クルクミンのシャント送達
【課題】クルクミンを患者に送達する方法を提供する。
【解決手段】患者として処置を受けるヒトを選択すること、少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、第１の内腔と患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することにより、脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法。長期間、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤は、脳脊髄液に送達されて、病原性物質と相互作用し、脳に対するその作用を減弱する。
【解決手段】患者として処置を受けるヒトを選択すること、少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、第１の内腔と患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することにより、脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法。長期間、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤は、脳脊髄液に送達されて、病原性物質と相互作用し、脳に対するその作用を減弱する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年１月２６日出願の係属中の出願米国特許出願第１２／３５９７１３号の一部継続出願である。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、クルクミンを患者に送達する方法、より具体的には、クルクミン剤を頭蓋内に導いてアルツハイマー病等のヒトの脳疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの脳組織は、頭蓋内の脳脊髄液に浮遊しており、脳動脈を通して送達される血液により栄養分を与えられている灰白質及び白質を含む。灰白質は、大脳皮質等のニューロンの接近して離間している細胞体を有し、下層の白質は、シグナルを他のニューロンに伝える密に詰まっている軸索を含んでいる。脳組織は、異なる密度を有し、約８０パーセントの頭蓋内容物を含み、血液及び脳脊髄液が、それぞれ通常約１０パーセント含まれる。
【０００４】
脳脊髄液は、脳室として知られている幾つかの連結されたチャンバで生成され、典型的には、１日あたり４回〜５回一新される。健常ヒトの脳脊髄液は、脳室を通して緩徐かつ継続的に流動し、脳動脈の脈動により推進され、脳組織及び脊柱の周囲を流動し、次いで小さな開口部を通じて、脳実質及び脳室を取り囲む髄膜の中層であるくも膜に流れ、そこで脳脊髄液は最終的に血流に再吸収される。
【０００５】
脳脊髄液に蓄積し得る神経毒又は他の病原性物質が原因である脳疾患が多数存在する。例えば、脳脊髄液中に見られ得るタンパク質アミロイドベータの凝集が、アルツハイマー病として知られている変性状態の原因であることが長い間認識されている。脳組織の微細な損傷が萎縮及び認知症として知られている脳機能の全体的な低下を導く。
【０００６】
Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎらによる米国特許第５，９８０，４８０号は、正常な身体プロセスの機能不全により有害物質が脳脊髄液中に保持されるという前提に基づいて、アルツハイマー病に起因する成人発症認知症を処置する方法及び装置について記載している。患者の脳脊髄液の一部を制御された速度で除去して、患者の身体が脳脊髄液を置換するのを促進し、それにより頭蓋内の任意の有害物質の濃度を希釈する。回収した脳脊髄液を、腹膜腔等の身体空間に戻す。１つの実施形態では、透析液チャンバが提供され、その壁は回収された脳脊髄液中の標的剤に特異的な抗体でコーティングされている。あるいは、抗体は、透析液引き込み口を通して透析液チャンバ内で定期的に交換され得るビーズ、ストランド、又は他の構造に結合している。
【０００７】
米国特許出願公開第２００９／０１３１８５０号では、Ｍａｒｋ Ｇｅｉｇｅｒは、脳脊髄液を清浄化及び濾過するための薬剤又は酵素を有する埋め込み式ポンプ及び濾過システムを開示している。二重内腔カテーテルの１つの内腔は、脳脊髄液を薬剤及び濾過リザーバに回収し、他の内腔は、処理された脳脊髄液を患者のくも膜下空間に戻す。
【０００８】
脳組織内に位置する近位端と、脳外部の患者内に位置する遠位端とを有する、又は全体が患者外部に位置する閉塞防止水頭症シャントが、Ｋｏｕｌｌｉｃｋらによる米国特許第７，５８２，０６８号に開示されている。シャントの近位端は、凝固又は組織成長がシャントの内腔を塞ぐ傾向のある薬剤溶出領域に閉塞防止剤又は抗閉塞剤を運ぶ。クルクミンを含む多数の考えられ得る抗閉塞医薬品が列挙されている。
【０００９】
クルクミンは、Ｓｈａｌａｂｙによる米国特許出願公開第２００８／０２４１３５２号に開示されているように、血管内ステントに適用されて、再狭窄を低減する。
【００１０】
フェノール性分子であるクルクミンは、ジフェルロイルメタン又は（Ｅ，Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５，−ジオンとしても既知である。クルクミンは、天然源である、ショウガ科（Zingiberaceae）の一員である多年生草本クルクマ・ロンガ（Curcuma longa L.）に由来する場合がある。スパイスのターメリックは、クルクマ・ロンガの根茎から抽出され、ヒンドゥー及び漢方医学で使用される伝統的な医学処置に長い間関連してきた。ターメリックは、これらの伝統的な処置方法において経口又は局所投与された。
【００１１】
Ｙａｎｇらによる「Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｂｅｔａ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｌｓ，Ｂｉｎｄｓ Ｐｌａｑｕｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．２８０，ｐｐ．５８９２〜５９０１（２００５）に記載されているように、クルクミンは、トランスジェニックマウスに餌として与えられた又は頸動脈に注入されている。この論文は、クルクミンがアルツハイマー病を予防又は恐らく治療し得るかどうかを調べるために、クルクミンについてヒト臨床試験を実施することを提案している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、ヒト脳脊髄液内の病原性物質を低減又は排除するための、より簡単で、より迅速で、かつより効率的な技術が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、長期間クルクミン剤を脳脊髄液に直接提供して、ヒトの脳における病原性物質の作用を減弱することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、脳にクルクミン剤を送達することにより認知症を処置することにある。
【００１５】
本発明の更なる目的は、標的神経毒が存在する又は潜在的に形成され得る身体領域にクルクミン剤を継続的に長期間送達して、アルツハイマー型認知症を緩和又は排除することにある。
【００１６】
本発明は、脳内の硬膜下又は髄膜下部位に送達されるクルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つが、アミロイドベータ等の神経毒及び他の病原体を低減又は排除して、脳疾患、特にアルツハイマー型認知症の発生を治療又は予防する可能性があるという認識に由来する。用語クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体は、以下に定義する。用語硬膜下は、本明細書で使用するとき、髄膜の硬膜の最外層の下に存在する全ての組織、流体、及び空間を含むことを意図し、したがって、上矢状洞、並びに灰白質、白質、及び脳室等の硬膜内洞を含む。用語髄膜下は、本明細書で使用するとき、髄膜の最内層である軟膜の下に存在する全てを含むことを意図し、換言すれば、用語髄膜下は、くも膜及び硬膜、並びにくも膜及び硬膜内の任意の空間又は洞を除外する。用語脳実質は、本明細書で使用するとき、灰白質、白質、及びその機能を提供する脳の他の本質的な部分を含むことを意図する。
【００１７】
本発明は、患者として処置を受けるヒトを選択すること、少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、第１の内腔と患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することにより、脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法を特徴とする。長期間、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤は、脳脊髄液に送達されて、病原性物質と相互作用して、脳に対するその作用を減弱する。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明に係る処置の目的のために患者が選択されるが、その理由は、脳疾患、好ましくはアルツハイマー病に罹患していると診断されたためである。好ましい実施形態では、クルクミンの脳組織濃度は、少なくとも０．１μＭ、より好ましくは少なくとも１μＭ、より好ましくは少なくとも５μＭ、より好ましくは少なくとも２０μＭに達する。
【００１９】
幾つかの実施形態では、カテーテルの近位端は、第１の硬膜下部位としての脳の脳室内に配置され、クルクミン剤と混合された脳脊髄液が第１の硬膜下部位に直接戻される。幾つかの他の実施形態では、クルクミン剤と混合された脳脊髄液は、患者の脳内の別の硬膜下部位に直接戻される。曝露された脳脊髄液は、第１のカテーテルの第２の内腔、又は第２のカテーテルの第２の内腔を通して戻される。
【００２０】
更なる実施形態では、クルクミン剤は、第１のカテーテルに連結されたリザーバから放出される。好ましくは、リザーバは、クルクミン剤を運ぶ取り外し可能なキャニスタを含み、そうでなければ、更なるクルクミン剤を添加して、処置期間を延長し得る又はクルクミン剤の投与量を増加させ得るように再充填可能である。１つの実施形態では、リザーバに連結された近位カテーテルは、クルクミン剤と混合された脳脊髄液を、腹膜腔等の患者内の別の部位に輸送する。別の実施形態では、クルクミン剤は、第１のカテーテルの少なくとも一部内に運ばれたコーティングから放出される。
【００２１】
更に別の実施形態では、方法は、第１の硬膜下部位とは異なる硬膜下部位において脳脊髄液をサンプリングすること、この脳脊髄液中のクルクミン剤の濃度を測定して、その脳組織濃度を推定することを更に含む。
【００２２】
本発明は、患者として処置を受けるヒトを選択すること、少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を患者の脳内の第１の硬膜下部位、好ましくは髄膜下部位に配置して、第１の内腔と患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することにより、脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防するシステム及び方法として表現することもできる。脳脊髄液は、第１の内腔を通して回収され、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤に脳脊髄液を曝露して、病原性物質と相互作用させ、脳に対するその作用を減弱する。曝露された脳脊髄液は、クルクミン剤の脳組織濃度が少なくとも０．１μＭに達するように患者に戻される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
以下に、図面を参照して本発明の好ましい実施形態をより詳細に説明する。
【図１Ａ】本発明の１つの実施形態に係る患者の脳内の脳室に位置する近位カテーテルを示す患者の透視断面図。
【図１Ｂ】本発明に係るクルクミン剤を送達するための二重内腔オマヤ型リザーバシステムの垂直断面図。
【図１Ｃ】本発明の別の実施形態に係る送達ポンプシステムの斜視図。
【図１Ｄ】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図３】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図４】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図５】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図６】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図７】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図８】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図９】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１０】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１１】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１２】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１３】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１４】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１５】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１６】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１７】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１８】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１９】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２０】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２１】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２２】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２３】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
用語「クルクミン剤」について、以下により詳細に記載する。近位カテーテル１２、リザーバ１４、及び遠位カテーテル１６を有する、本発明の１つの態様に係るシステム１０の一部を図１Ａに図示する。患者Ｐは、アルツハイマー病等の脳疾患を有すると診断された等、１以上の基準に基づいて選択される。リザーバ１４は、患者Ｐの頭皮下に埋め込まれ、この構造では脳室カテーテルとも呼ばれる近位カテーテル１２の先行部１８は、近位端２４の入口孔２２が右室ＲＶにおける脳脊髄液と連通するように第１の硬膜下部位に穿頭孔２０を通して定置される。あるいは、近位端２４は、患者Ｐの脳脊髄液と連通している左室ＬＶ又は他の硬膜下部位、好ましくは髄膜下部位に定置される。
【００２５】
この構造では、カテーテル１２は、近位端２４において入口孔２２と、及び遠位端２６においてリザーバ１４と連通している少なくとも第１の内腔を画定する。脳脊髄液は、第１の内腔を通してリザーバ１４に回収され、リザーバ１４には接近口３０を有する取り外し可能なキャニスタ２８が含まれる。好ましくは、クルクミン剤は、システム１０を埋め込む前にキャニスタ２８に充填され、次いで投与量のクルクミン剤を、接近口３０を通して針注入により広げる又は増やすことができる。キャニスタ２８はまた、必要に応じて取り外して再充填する、又は置換することができる。クルクミン剤は、長期間送達されて、１以上の病原性物質と相互作用し、患者の脳に対する病原性物質の作用を減弱する。好ましくは、クルクミン剤の所望の脳組織濃度は、以下に記載のように達成される。
【００２６】
遠位カテーテル１６は、本発明に係るクルクミン剤に曝露された脳脊髄液を、腹膜腔等の患者Ｐ内の別の部位に戻す。あるいは、本発明の別の態様に係るオマヤ型システム４０について図１Ｂに示すように、別の内腔が、曝露された脳脊髄液を硬膜下部位に戻す。それぞれ内腔４６及び４８を有する第１のカテーテル４２及び第２のカテーテル４４は、患者Ｐの頭蓋Ｓの穿頭孔５０を通過する。代替構造では、内腔４６及び４８は、単一カテーテルにより画定される。典型的には、第１のカテーテル４２の近位端５１は、第１の硬膜下部位に定置されて脳脊髄液を回収し、近位端５３は、脳の同じ空間、組織、又は領域であってもよく異なっていてもよい第２の硬膜下部位に定置されて、曝露された脳脊髄液を直接脳に戻す。別の構造では、クルクミン剤は、単に内腔４８を通して脳脊髄液に送達され、一方他の脳脊髄液は、サンプリング及び測定目的のために内腔４６を通して回収される。
【００２７】
システム４０は、毛細管を通過するとき濃度を上昇させることによりクルクミン剤の投与量を増加させる、Ｃｏｄｍａｎ ３０００一定流量巻毛細管装置等の装置に由来し得る、又はこの装置を使用し得る。別の装置は、送達される流体の流量を規定するための蛇行状経路を有するエッチングされたチップを備えるＡｒｃｈｉｍｅｄｅｓ装置である。両方の装置は、現在Ｒａｙｎｈａｍ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＣｏｄｍａｎ ＆ Ｓｈｕｒｔｌｅｆｆ，Ｉｎｃ．から市販されている。
【００２８】
図１Ｂに示すように、部分垂直断面図では、内腔４６は、ドーム型壁５６により画定される第１のチャンバ５２と連通し、内腔４８は、隔膜６０によりチャンバ５２から分離される、ドーム型壁５８により画定される第２のチャンバ５４と連通する。ドーム型壁５６及び５８は、別個に触知的に識別及び触接でき、それを通して流体を移動させる。ファントムに示されるような別の構造では、隔膜６０は、隔膜６０’として、両方のチャンバ５２及び５４を画定又は被覆する単一のドーム型壁６２まで上方に続く。いずれの構造でも、逆止弁を設けて、触接中チャンバ５２と５４との間の一方向のみに流体を流すこともできる。必要に応じて機械的又は電気機械的に活動化させるために、別個の「絞り弁（squeeze-bulb）」型チャンバを設けてもよい。
【００２９】
図１Ｂに更に図示するように、１つの構造のシステム４０は、チャンバ５２と連通する内腔７２及びチャンバ５４と連通する内腔７４を画定する多内腔カテーテル７０を含み、各チャンバ５２、５４について別々にかつ独立して、流体を遠隔で回収、送達、及び／又は戻すことができる。遠隔送達ポンプ９０は、図１Ｃに示すように利用して、患者Ｐの皮膚下に埋め込まれたカテーテル９２を通して１以上の内腔と連通することができる。好適なポンプの一例は、Ｒａｙｎｈａｍ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＣｏｄｍａｎ ＆ Ｓｈｕｒｔｌｅｆｆ，Ｉｎｃ．から現在市販されている可変負荷サイクルを有する圧電弁を備えるＣＯＤＭＡＮ Ｍｅｄｓｔｒｅａｍポンプである。他の種類のポンプ又は送達装置を利用して、本発明に従って所望の通り数日、数週間、又は数ヶ月間、脳脊髄液に直接クルクミン剤を提供することができる。
【００３０】
脳脊髄液は、１以上のリザーバ内で、又はクルクミン剤を含有するコーティング、表面又は多孔質基材と接触させることにより、本発明に係るクルクミン剤に曝露することができる。１つの構造では、好ましくは取り外し可能であり、かつ交換可能なカートリッジで運ばれる親水性、親油性膜がクルクミン剤を含有するゲルを捕捉して、脳脊髄液のみを流すことができる。最低気孔率を提供して、結合しているアミロイドベータ粒子又は他の結合している病原性物質等の粒子をその中に捕捉することができる。あるいは、参照することにより本明細書に組み込まれる「Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ Ｓｈｕｎｔ」と題されたＭａｕｇｅらの米国特許出願公開第２００６／０００４３１７号に開示されているもののように、クルクミン剤をシリコーン等のカテーテル材料に配合する、又は基材により機械的に封入する。直接脳脊髄液に溶出するように、カテーテルの長さの一部又は全てをクルクミン剤で「ドープ」してもよい。
【００３１】
カテーテル９２が別の内腔を画定せずにクルクミンに曝露した脳脊髄液を硬膜下部位に戻す構造では、曝露された脳脊髄液は、カテーテル９４により腹膜腔等の患者内の別の部位に戻される。クルクミン剤に曝露される前及び／又は後の脳脊髄液のサンプルは、引き込み口９６を通して到達する。あるいは、結合している病原性物質は、患者の脳脊髄液から定期的に回収され、試験又は安全に廃棄することができる。
【００３２】
用語「クルクミン剤」は、本明細書で使用するとき、以下及びその全文が参照することにより本明細書に組み込まれる２００９年１月２６日出願の「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された優先出願米国特許出願第１２／３５９，７１３号に定義されているように、「クルクミン」、「クルクミンハイブリッド」、及び／又は「クルクミン類似体」を含む。市販のクルクミンは、典型的には、３つの主な成分：クルクミン（７７％）、デメトキシクルクミン（１７％）及びビスデメトキシクルクミン（３％）を含み、これらは「クルクミノイド」と称されることが多い。本明細書で使用されるとき、用語「クルクミン」は、これら市販のクルクミンの３つの主な成分の任意の１つ又はそれ以上、及びこれらの剤の任意の活性誘導体を含む。これは、クルクミンの天然及び合成誘導体、並びにクルクミノイドを含み、また２つ以上のクルクミノイド又はクルクミン誘導体の任意の組み合わせを含む。クルクミン誘導体及びクルクミノイドには、参照により本明細書に特に組み込まれる米国特許出願公開第２００２００１９３８２号に開示されている誘導体が挙げられる。
【００３３】
アルツハイマー病を処置する能力を向上させるか又はあまり影響を与えないかのいずれかのクルクミン及びその機能的断片の修飾も、用語「クルクミン」に含まれる。そのような修飾には、例えば、１つ又はそれ以上の官能基の付加、削除、又は置換が挙げられる。これらの修飾は、クルクミン又はその機能的断片の構造、立体配座又は機能的活性を向上させるか又は有意に変更しないかのいずれかであろう。加えて、クルクミン又はその機能的断片は、その精製を補助し、その活性にあまり影響を与えないエピトープタグ又は他の配列の付加により修飾することができる。本明細書に使用されるとき、クルクミンに関連した用語「機能的断片」は、酸化を阻害する、又はアミロイドベータオリゴマーの形成を阻止するために維持するクルクミンの任意の部分を意味することが意図される。所望であれば、機能的断片は、酸化又はオリゴマー形成を阻害する能力と有利に協働する活性を有するクルクミンの領域を含むことができる。
【００３４】
クルクミンは、エタノール、アルカリ、ケトン、酢酸及びクロロホルムに可溶である。クルクミンは、水に不溶である。したがって、クルクミンは親油性であり、一般に脂質と容易に会合する。特定の実施形態において、クルクミンは、金属キレートとして配合することもできる。
【００３５】
本発明によれば、公知のクルクミン類似体を使用することもできる。本明細書で使用するとき、「クルクミン類似体」は、クルクミンに対する構造的類似性により、癌細胞に対してクルクミンと同様の抗増殖又はアポトーシス促進効果を示す化合物である。クルクミンと同様の抗癌効果を有し得るクルクミン類似体には、Ａｒ−トゥメロン（tumerone）、メチルクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ナトリウムクルクミネート（curcuminate）、ジベンゾイルメタン、アセチルクルクミン、フェルロイルメタン、テトラヒドロクルクミン、１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（クルクミン１）、１，７−ビス（ピペロニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（ピペロニルクルクミン）１，７−ビス（２−ヒドロキシナフチル）−１，６−ヘプタジエン−２，５−ジオン（２−ヒドロキシルナフチルクルクミン）、１，１−ビス（フェニル）−１，３，８，１０−ウンデカテトラエン−５，７−ジオン（シンナミルクルクミン）等が挙げられる（Ａｒａｕｊｏ ａｎｄ Ｌｅｏｎ，２００１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｊｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，２００２；またＩｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００２も参照）。クルクミン類似体としては、クルクミンの（Ｚ、Ｅ）及び（Ｚ、Ｚ）異性体などのクルクミン異性体を挙げてもよい。関連した実施形態において、クルクミンと同様の抗癌効果を有するクルクミン代謝産物も本発明に使用することができる。既知のクルクミン代謝産物には、テトラヒドロクルクミン及びヘキサヒドロクルクミンのグルクロニド（glucoronides）、及びジヒドロフェルラ酸が挙げられる。特定の実施形態において、クルクミン類似体又は代謝産物は、金属キレート、特に銅キレートとして配合することができる。他の好適なクルクミン誘導体、本発明に使用するのに好適なクルクミン類似体及びクルクミン代謝産物は、当業者に明らかであろう。
【００３６】
幾つかの実施形態において、クルクミン類似体は、米国特許出願公開第２００５／０１８１０３６号に見出されるものである。他の実施形態において、クルクミン類似体は、米国特許出願公開第２００６／００６７９９８号に見出されるものである。更に他の実施形態において、クルクミン類似体は、米国特許出願公開第２００５／０２６７２２１号に見出されるものである。
【００３７】
特定の態様において、１，７，−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジ−エン−３，５−ジオンは、本発明に使用してもよいクルクミンである。使用してもよい他のクルクミン類似体（クルクミノイド）には、例えば、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ジヒドロクルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ジヒドロキシテトラヒドロクルクミン、ヤクチノンＡ及びヤクチノンＢ、並びにそれらの塩、酸化剤、還元剤、配糖体及びそれらのエステルが挙げられる。それらの類似体は、その両方がその全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第２００３０１４７９７９号；及び米国特許第５，８９１，９２４号に記載されている。
【００３８】
本明細書に従って使用し得る他のクルクミン類似体（クルクミノイド）としては、ジヒドロキシクルクミン及びＮＤＧＡが挙げられる。クルクミン類似体の更なる例には、（ａ）フェルラ酸、（すなわち、４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸；３，４−メチレンジオキシ桂皮酸；及び３，４−ジメトキシ桂皮酸）；（ｂ）芳香族ケトン（すなわち、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン；ジンゲロン（zingerone）；−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル（methylenedioxyphenyly）−２−ブタノン；４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−３−ブテン−２−オン；４−ヒドロキシバレロフェノン；４−ヒドロキシベンジラクトン（benzylactone）；４−ヒドロキシベンゾフェノン；１，５−ビス（４−ジメチルアミノフェン−イル）−１，４−ペンタジエン−３−オン）；（ｃ）芳香族ジケトン（すなわち、６−ヒドロキシジベンゾイルメタン）（ｄ）コーヒー酸化合物（すなわち、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸）；（ｅ）桂皮酸；（ｆ）芳香族カルボン酸（すなわち、３，４−ジヒドロキシヒドロ桂皮酸；２−ヒドロキシ桂皮酸；３−ヒドロキシ桂皮酸及び４−ヒドロキシ桂皮酸）；（ｇ）芳香族ケトカルボン酸（すなわち、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸）；並びに（ｈ）芳香族アルコール（すなわち、４−ヒドロキシフェネチルアルコール）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用できるこれらの類似体及び他の代表的な類似体は、更に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第９５１８６０６号及び同第０１０４０１８８号に記載されている。
【００３９】
クルクミン又はその類似体は、植物から精製され、又は周知の、当業者により使用される方法を用いて化学的に合成され得る。植物由来のクルクミン及び／又はその類似体は、ショウガ科クルクマ属（Zingiberaceae Curcuma）、例えばクルクマ・ロンガ（Curcuma longa）（ターメリック）、クルクマ・アロマチカ（Curcuma aromatica）（野生ターメリック）、クルクマ・ゼドアリア（Curcuma zedoaria）（ゼドアリー（zedoary））、クルクマ・キサントリザ（Curcuma xanthorrhiza）、マンゴージンジャー（mango ginger）、インドネシアン・アロールート（Indonesian arrowroot）、イエロー・ゼドアリー（yellow zedoary）、ブラック・ゼドアリー（black zedoary）及びガランガル（galangal）などの植物からの抽出物により得ることができる。ターメリックからクルクミノイドを単離する方法は、当該技術分野にて周知である（Ｊａｎａｋｉ ａｎｄ Ｂｏｓｅ，１９６７）。また更に、クルクミンは商業的に入手してもよく、例えばクルクミンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から得てもよい。
【００４０】
本発明で使用するべきクルクミン及びその類似体の調製には、任意の従来の方法を使用することができる。例えば、クルクミンを本質的に含有する食品添加物であるターメリック色素（turmericoleoresin）は、ターメリック根茎の乾燥製品から、高温でエタノールにより、高温の油及び脂肪若しくはプロピレングリコールにより、又は室温〜高温でヘキサン若しくはアセトンにより、抽出して生成することができる。代替的に、それらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特開２０００−２３６８４３号、特開平１１−２３５１９２号及び特開平６−９４７９号、並びに米国特許出願第２００３０１４７９７９号に開示されている方法により生成することができる。
【００４１】
特定の実施形態では、少なくとも１種のクルクミン及び／又はその類似体の精製産物を、本明細書に従って脳脊髄液に送達してもよい。代替的に、薬学的又は食品として許容し得ない不純物を含有しない限り、その半精製又は粗製品を使用してもよい。
【００４２】
アミロイドベータに対するクルクミン類似体の有効性についての限られた試験が存在する。Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６５，９，Ｓｅｐｔ．２００２は、ＰＣ１２細胞にインビトロでアミロイドベータに対する保護を提供する能力について以下のクルクミン類似体を試験した結果を報告している（参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２．３５９，７１３号の図１ｄの番号３１〜３４を参照）。
４’’−（３’’’−メトキシ−４’’’ヒドロキシフェニル）−２’’−オキソ−３’’−エンブタニル３−（３’−メトキシ−４’ヒドロキシフェニル）プロピオネート（３１）；
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（デメトキシクルクミン）（３２）；
１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（ビスデメトキシクルクミン）、（３３）；及び、
１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヘプテン−３，５−ジオン（３４）。
【００４３】
Ｐａｒｋのデータの解析により、化合物（３１）〜（３４）のそれぞれは、クルクミンよりも強力なアミロイドベータに対する神経保護剤であり、化合物（３１）及び化合物（３４）は、５〜１０倍のオーダーでより強力であることが明らかとなる。したがって、好ましい実施形態において、各化合物（３１）〜（３４）は、クルクミンプロドラッグの製造及び使用のために、親化合物として単独で使用され、又は組み合わせて使用される。各親化合物は、Ｐａｒｋにて開示された方法により得てもよい。
【００４４】
他の実施形態では、クルクミンは、第２の親油性治療剤、好ましくはレスベラトロル等の別のポリフェノールと組み合わせられて、本明細書に従って脳脊髄液に送達される「クルクミンハイブリッド」を形成する。幾つかの実施形態では、クルクミンは、イチョウ抽出物、レスベラトロル、ヒスピジン、ゲニステイン、エラグ酸、１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、緑茶カテキンＥＧＣＧ、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）からなる群から選択される別の化合物との製剤で提供される。
【００４５】
本明細書に従って脳脊髄液に送達するための、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／３５９，７１３号に記載されているクルクミンハイブリッド及び類似体が多数存在する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２〜１６は、クルクミンと、様々な他の天然ポリフェノールとのハイブリッドである様々なクルクミン誘導体を開示する。これらの各誘導体は、クルクミンの中間のジケトン構造がフェノール基で置き換えられているトリフェノール化合物である。得られた化合物は、クルクミンの２つのフェノール間の間隔を保持し、また追加のポリフェノールのビフェノール間隔も所有している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２は、クルクミン、レスベラトロル、及び２つのクルクミン−レスベラトロルハイブリッドの構造を開示している。各ハイブリッドは、クルクミン及びレベラトロル（reveratrol）のそれぞれのフェノール間の間隔を保持している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図３は、クルクミン−レスベラトロルＩハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図４は、クルクミン−レスベラトロルＩＩハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図５は、中央フェノール基及び側部フェノール基のそれぞれにおいて３つのヒドロキシル基を有するクルクミン−レスベラトロルハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図６は、クルクミン、レスベラトロル及びこれらのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのフェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びジヒドロキシル中央フェノール基を提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図７は、図６のクルクミン−レスベラトロルハイブリッドの作製方法を開示する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図８は、図６のハイブリッドと同様であるが、ベースのクルクミン分子のメトキシ基が保持されている。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図９は、クルクミン、オキシレスベラトロル及びこれらのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのヒドロキシル／フェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びトリヒドロキシル中央フェノール基を提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１０は、クルクミン、ピセタノール及びこれらのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのヒドロキシル／フェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びトリヒドロキシル中央フェノール基を提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１１は、クルクミン−レスベラトロルハイブリッドの作製方法を開示し、天然化合物の全てのヒドロキシル／フェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びジヒドロキシル中央フェノール基を提供する。
【００４６】
参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１２は、クルクミン、ＢＤＭＣ、レスベラトロル、及びそのクルクミンハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのフェノールがハイブリッドで表され、ヒドロキシルデメトキシ側部フェノール基及びヒドロキシ又はジヒドロキシル中央フェノール基を提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１３は、ヒドロキシルデメトキシ側部フェノール基及びヒドロキシ中央フェノール基を有する、図１２の化合物の作製方法を提供する。図１３に示されるクルクミン類似体分子は、１−ヒドロキシル３，５−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンである。反応体の１つにおけるメトキシ基を単純に除去することにより、図１３に示すのと実質的に同様の方法で３，５−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンを作製することができる。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１４は、ヒドロキシルデメトキシ側部フェノール基及びジヒドロキシ中央フェノール基を有する、図１２の化合物の作製方法を提供する。図１４に示されるクルクミン類似体分子は、１，３−ジヒドロキシル４，６−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンである。
【００４７】
米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１５は、クルクミン、ピセタノール、及びこれらのハイブリッドを開示し、天然化合物のヒドロキシルの大部分がハイブリッドで表され、２つの天然化合物が共有している位置において、末端フェノール基にジヒドロキシル及び中央フェノール基に単一ヒドロキシルを提供する。Ｋｉｍ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．，２００７ Ｊａｎ；１０９５：４７３〜８２は、ピセタノール処理が、ＡｂによるＰＣ１２細胞の処理により誘導されるＲＯＳの細胞内蓄積を減弱し、ヌクレオソーム間ＤＮＡ断片化、核凝縮、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の切断、及びカスパーゼ−３の活性化を含むＡｂ−誘導性アポトーシス機構を阻害することを報告している。図１５に示されるクルクミン−ピセタノール類似体分子は、１−ヒドロキシル３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼンである。反応体の１つにおけるメトキシ基を単純に除去することにより、図１５に示すのと実質的に同様の方法で３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼンを作製することができる。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１６は、図１５の化合物の作製方法を提供する。
【００４８】
幾つかの実施形態では、
ａ）１−ヒドロキシル３，５−ビス（４’ヒドロキシルスチリル）ベンゼン、
ｂ）１，３−ジヒドロキシル４，６−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼン、
ｃ）１−ヒドロキシル３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼン、及び
ｄ）３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼン、からなる群から選択される少なくとも１つの構造を含むクルクミン類似体が利用される。
【００４９】
幾つかの実施形態では、１−ヒドロキシル３，５−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が利用される。幾つかの実施形態では、３，５−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が提供される。幾つかの実施形態では、１，３−ジヒドロキシル４，６−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が提供される。幾つかの実施形態では、１−ヒドロキシル３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が提供される。幾つかの実施形態では、３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が提供される。
【００５０】
本明細書に従って脳脊髄液に送達される更なるクルクミンハイブリッドは、米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１７〜２２に開示されており、参照することにより本明細書に組み込まれる。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１７は、クルクミン、３，３’，４’フィセチン及びクルクミン−３，３’，４’フィセチンハイブリッドの構造を開示し、クルクミン及び３，３’，４’フィセチン化合物のヒドロキシルの全てがハイブリッドで表され、末端フェノール基にジヒドロキシル及び各二重結合の代わりにヒドロキシルを提供する。Ｍａｈｅｒ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｒｅｓ．２００６ Ｏｃｔ；４０（１０）：１１０５〜１１は、一般にフィセチン、特に３，３’，４’フィセチンが強力な（低マイクロモル）神経栄養特性を有することを報告している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１８は、図１７のクルクミン−３，３’，４’フィセチンハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１９は、クルクミン、ホノキオール、及びクルクミン−ホノキオールハイブリッドの構造を開示し、クルクミン及びホノキオール化合物の全てのヒドロキシルはハイブリッドで表され、末端フェノール基に単一ヒドロキシル及び各二重結合の代わりにヒドロキシルを提供する。Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００２ Ａｐｒ ２２；１２（８）：１１６３〜６は、ホノキオールが強力な神経栄養特性を有することを報告している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２０は、図１９のクルクミン−ホノキオールハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２１は、図１３のホノキオールハイブリッドの作製方法を開示しており、天然化合物のヒドロキシルの全てはハイブリッドで表され、２つの天然化合物が共有している位置における末端フェノール基に単一ヒドロキシル、中央フェノール基にヒドロキシル、及び各クルクミン二重結合の代わりにヒドロキシルを提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２２は、図１５の３，３’，４’フィセチンハイブリッドの作製方法を開示しており、天然化合物のフェノールの全てはハイブリッドで表され、末端フェノール基に単一ヒドロキシル、２つの天然化合物が共有している位置におけるヒドロキシル中央フェノール基、及び各クルクミン二重結合の代わりに更なるヒドロキシルを提供する。
【００５１】
本発明に従って脳脊髄液に送達される別のクルクミンハイブリッドとしては、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／３５９，７１３号に開示されているようにメチレンブルーが挙げられる。米国特許出願第１２／３５９，７１３号に記されているように、クルクミン（又はＢＤＭＣ）の７炭素疎水性内側部は、メチレンブルーの非極性三環系内側部位と同じ長さを有する。更に、クルクミン（又はＢＤＭＣ）の７炭素疎水性内側部位は、メチレンブルーの非極性三環部の二重結合と機能的に類似の方式で離間している二重結合を通して共鳴をもたらす。更に、クルクミン（又はＢＤＭＣ）の側方ヒドロキシフェニル基の対は、空間的関係（ひいてはアミロイド結合能）及びクルクミンの中央二重結合との相互作用の両方を保つ方式でメチレンブルーに付加し得る。その結果は、クルクミン及びメチレンブルーの所望の品質の多くを有する分子（５０）である。この分子（５０）は、米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２９に示されており、２，６−ビス（４’，４’’ジヒドロキシフェニル），３．７−ビス（ジメチルアミノ）−フェンアザチオニウムクロリドと命名されている。したがって、本発明の別の実施形態では、本発明に従って脳脊髄液に送達されるクルクミン（又はＢＤＭＣ）とメチレンブルーとのハイブリッドが提供される。このＢＤＭＣとメチレンブルーとのハイブリッドは、米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２９に分子（５０）として示されている。
【００５２】
したがって、本発明の好ましい実施形態に適用されるように本発明の基本的な新規特徴を図示し、記載し、また指摘してきたが、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、当業者は、図示した装置の形態及び詳細、並びにその装置の操作において種々の削除、置換、及び変更を行い得ることが理解される。例えば、本発明の範囲内と同様の結果を得るために、実質的に同じ方法で、実質的に同じ機能を行う要素及び／又は工程の全ての組み合わせが明確に意図される。ある記載された実施形態の要素を別の実施形態の要素に置換することも十分意図され、想到される。また、図面は必ずしも縮尺通りではないが、実際には単に概念的なものである。よって、添付の請求項の範囲によって示されている通りに限り限定されることが意図される。
【００５３】
本明細書に引用される全ての発行済み特許、係属中の特許出願、刊行物、論文、書籍、又は任意の他の参照文献は、その全文が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５４】
〔実施の態様〕
（１） 脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法であって、
患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、前記第１の内腔と前記患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤を長期間前記脳脊髄液に送達して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することと、を含む、方法。
（２） 前記患者が、脳疾患を有すると診断されている、実施態様１に記載の方法。
（３） 前記患者が、アルツハイマー病を有すると診断されている、実施態様１に記載の方法。
（４） 前記カテーテルの前記近位端が、前記第１の硬膜下部位としての前記脳の脳室内に配置される、実施態様１に記載の方法。
（５） 前記クルクミン剤と混合された脳脊髄液が、前記第１の硬膜下部位に直接戻される、実施態様１に記載の方法。
（６） 前記クルクミン剤と混合された脳脊髄液が、前記患者の前記脳内の別の硬膜下部位に直接戻される、実施態様１に記載の方法。
（７） 前記クルクミン剤の脳組織濃度が、少なくとも０．１μＭに達する、実施態様１に記載の方法。
（８） 前記クルクミン剤の脳組織濃度が、少なくとも１μＭに達する、実施態様１に記載の方法。
（９） 前記クルクミン剤の脳組織濃度が、少なくとも５μＭに達する、実施態様１に記載の方法。
（１０） 前記クルクミン剤の脳組織濃度が、少なくとも２０μＭに達する、実施態様１に記載の方法。
【００５５】
（１１） 前記クルクミン剤が、前記第１のカテーテルに連結されているリザーバから放出される、実施態様１に記載の方法。
（１２） 前記リザーバに連結された近位カテーテルが、前記クルクミン剤と混合された脳脊髄液を、前記患者内の別の部位に輸送する、実施態様１１に記載の方法。
（１３） 前記リザーバが、クルクミン剤を運ぶ取り外し可能なキャニスタを含む、実施態様１１に記載の方法。
（１４） 前記クルクミン剤の少なくとも一部が、前記第１のカテーテルの少なくとも一部内に運ばれるコーティングから放出される、実施態様１に記載の方法。
（１５） 前記第１の硬膜下部位とは異なる硬膜下部位において脳脊髄液をサンプリングすることと、前記脳脊髄液中の前記クルクミン剤の濃度を測定することと、を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（１６） 脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法であって、
患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、前記第１の内腔と脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
前記第１の内腔を通して脳脊髄液を回収し、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つを含むクルクミン剤に脳脊髄液を曝露して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することと、
前記曝露された脳脊髄液を前記患者に戻すことであって、前記クルクミン剤の脳組織濃度が少なくとも０．１μＭに達する、ことと、を含む、方法。
（１７） 前記曝露された脳脊髄液が、前記第１のカテーテルの第２の内腔を通して前記患者に戻される、実施態様１６に記載の方法。
（１８） 前記曝露された脳脊髄液が、第２のカテーテルの内腔を通して前記患者に戻される、実施態様１６に記載の方法。
（１９） 前記第１の硬膜下部位とは異なる硬膜下部位において脳脊髄液をサンプリングすることと、前記脳脊髄液中の前記クルクミン剤の濃度を測定して、その脳組織濃度を推定することと、を更に含む、実施態様１６に記載の方法。
（２０） 脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳認知症を緩和する方法であって、
認知症と診断されている患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の髄膜下部位に配置して、前記第１の内腔と前記患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤を長期間前記脳脊髄液に送達して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することであって、前記クルクミン剤が、前記第１のカテーテルに連結されているリザーバから放出され、脳組織濃度が少なくとも１μＭに達する、ことと、を含む、方法。
【００５６】
（２１） 前記第１の硬膜下部位とは異なる硬膜下部位において脳脊髄液をサンプリングすることと、前記脳脊髄液中の前記クルクミン剤の濃度を測定して、その脳組織濃度を推定することと、を更に含む、実施態様２０に記載の方法。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２００９年１月２６日出願の係属中の出願米国特許出願第１２／３５９７１３号の一部継続出願である。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、クルクミンを患者に送達する方法、より具体的には、クルクミン剤を頭蓋内に導いてアルツハイマー病等のヒトの脳疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトの脳組織は、頭蓋内の脳脊髄液に浮遊しており、脳動脈を通して送達される血液により栄養分を与えられている灰白質及び白質を含む。灰白質は、大脳皮質等のニューロンの接近して離間している細胞体を有し、下層の白質は、シグナルを他のニューロンに伝える密に詰まっている軸索を含んでいる。脳組織は、異なる密度を有し、約８０パーセントの頭蓋内容物を含み、血液及び脳脊髄液が、それぞれ通常約１０パーセント含まれる。
【０００４】
脳脊髄液は、脳室として知られている幾つかの連結されたチャンバで生成され、典型的には、１日あたり４回〜５回一新される。健常ヒトの脳脊髄液は、脳室を通して緩徐かつ継続的に流動し、脳動脈の脈動により推進され、脳組織及び脊柱の周囲を流動し、次いで小さな開口部を通じて、脳実質及び脳室を取り囲む髄膜の中層であるくも膜に流れ、そこで脳脊髄液は最終的に血流に再吸収される。
【０００５】
脳脊髄液に蓄積し得る神経毒又は他の病原性物質が原因である脳疾患が多数存在する。例えば、脳脊髄液中に見られ得るタンパク質アミロイドベータの凝集が、アルツハイマー病として知られている変性状態の原因であることが長い間認識されている。脳組織の微細な損傷が萎縮及び認知症として知られている脳機能の全体的な低下を導く。
【０００６】
Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎらによる米国特許第５，９８０，４８０号は、正常な身体プロセスの機能不全により有害物質が脳脊髄液中に保持されるという前提に基づいて、アルツハイマー病に起因する成人発症認知症を処置する方法及び装置について記載している。患者の脳脊髄液の一部を制御された速度で除去して、患者の身体が脳脊髄液を置換するのを促進し、それにより頭蓋内の任意の有害物質の濃度を希釈する。回収した脳脊髄液を、腹膜腔等の身体空間に戻す。１つの実施形態では、透析液チャンバが提供され、その壁は回収された脳脊髄液中の標的剤に特異的な抗体でコーティングされている。あるいは、抗体は、透析液引き込み口を通して透析液チャンバ内で定期的に交換され得るビーズ、ストランド、又は他の構造に結合している。
【０００７】
米国特許出願公開第２００９／０１３１８５０号では、Ｍａｒｋ Ｇｅｉｇｅｒは、脳脊髄液を清浄化及び濾過するための薬剤又は酵素を有する埋め込み式ポンプ及び濾過システムを開示している。二重内腔カテーテルの１つの内腔は、脳脊髄液を薬剤及び濾過リザーバに回収し、他の内腔は、処理された脳脊髄液を患者のくも膜下空間に戻す。
【０００８】
脳組織内に位置する近位端と、脳外部の患者内に位置する遠位端とを有する、又は全体が患者外部に位置する閉塞防止水頭症シャントが、Ｋｏｕｌｌｉｃｋらによる米国特許第７，５８２，０６８号に開示されている。シャントの近位端は、凝固又は組織成長がシャントの内腔を塞ぐ傾向のある薬剤溶出領域に閉塞防止剤又は抗閉塞剤を運ぶ。クルクミンを含む多数の考えられ得る抗閉塞医薬品が列挙されている。
【０００９】
クルクミンは、Ｓｈａｌａｂｙによる米国特許出願公開第２００８／０２４１３５２号に開示されているように、血管内ステントに適用されて、再狭窄を低減する。
【００１０】
フェノール性分子であるクルクミンは、ジフェルロイルメタン又は（Ｅ，Ｅ）−１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５，−ジオンとしても既知である。クルクミンは、天然源である、ショウガ科（Zingiberaceae）の一員である多年生草本クルクマ・ロンガ（Curcuma longa L.）に由来する場合がある。スパイスのターメリックは、クルクマ・ロンガの根茎から抽出され、ヒンドゥー及び漢方医学で使用される伝統的な医学処置に長い間関連してきた。ターメリックは、これらの伝統的な処置方法において経口又は局所投与された。
【００１１】
Ｙａｎｇらによる「Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ｉｎｈｉｂｉｔｓ Ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ Ａｍｙｌｏｉｄ Ｂｅｔａ Ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ ａｎｄ Ｆｉｂｒｉｌｓ，Ｂｉｎｄｓ Ｐｌａｑｕｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｄｕｃｅｓ Ａｍｙｌｏｉｄ ｉｎ Ｖｉｖｏ」，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．ｖｏｌ．２８０，ｐｐ．５８９２〜５９０１（２００５）に記載されているように、クルクミンは、トランスジェニックマウスに餌として与えられた又は頸動脈に注入されている。この論文は、クルクミンがアルツハイマー病を予防又は恐らく治療し得るかどうかを調べるために、クルクミンについてヒト臨床試験を実施することを提案している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、ヒト脳脊髄液内の病原性物質を低減又は排除するための、より簡単で、より迅速で、かつより効率的な技術が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の目的は、長期間クルクミン剤を脳脊髄液に直接提供して、ヒトの脳における病原性物質の作用を減弱することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、脳にクルクミン剤を送達することにより認知症を処置することにある。
【００１５】
本発明の更なる目的は、標的神経毒が存在する又は潜在的に形成され得る身体領域にクルクミン剤を継続的に長期間送達して、アルツハイマー型認知症を緩和又は排除することにある。
【００１６】
本発明は、脳内の硬膜下又は髄膜下部位に送達されるクルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つが、アミロイドベータ等の神経毒及び他の病原体を低減又は排除して、脳疾患、特にアルツハイマー型認知症の発生を治療又は予防する可能性があるという認識に由来する。用語クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体は、以下に定義する。用語硬膜下は、本明細書で使用するとき、髄膜の硬膜の最外層の下に存在する全ての組織、流体、及び空間を含むことを意図し、したがって、上矢状洞、並びに灰白質、白質、及び脳室等の硬膜内洞を含む。用語髄膜下は、本明細書で使用するとき、髄膜の最内層である軟膜の下に存在する全てを含むことを意図し、換言すれば、用語髄膜下は、くも膜及び硬膜、並びにくも膜及び硬膜内の任意の空間又は洞を除外する。用語脳実質は、本明細書で使用するとき、灰白質、白質、及びその機能を提供する脳の他の本質的な部分を含むことを意図する。
【００１７】
本発明は、患者として処置を受けるヒトを選択すること、少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、第１の内腔と患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することにより、脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法を特徴とする。長期間、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤は、脳脊髄液に送達されて、病原性物質と相互作用して、脳に対するその作用を減弱する。
【００１８】
１つの実施形態では、本発明に係る処置の目的のために患者が選択されるが、その理由は、脳疾患、好ましくはアルツハイマー病に罹患していると診断されたためである。好ましい実施形態では、クルクミンの脳組織濃度は、少なくとも０．１μＭ、より好ましくは少なくとも１μＭ、より好ましくは少なくとも５μＭ、より好ましくは少なくとも２０μＭに達する。
【００１９】
幾つかの実施形態では、カテーテルの近位端は、第１の硬膜下部位としての脳の脳室内に配置され、クルクミン剤と混合された脳脊髄液が第１の硬膜下部位に直接戻される。幾つかの他の実施形態では、クルクミン剤と混合された脳脊髄液は、患者の脳内の別の硬膜下部位に直接戻される。曝露された脳脊髄液は、第１のカテーテルの第２の内腔、又は第２のカテーテルの第２の内腔を通して戻される。
【００２０】
更なる実施形態では、クルクミン剤は、第１のカテーテルに連結されたリザーバから放出される。好ましくは、リザーバは、クルクミン剤を運ぶ取り外し可能なキャニスタを含み、そうでなければ、更なるクルクミン剤を添加して、処置期間を延長し得る又はクルクミン剤の投与量を増加させ得るように再充填可能である。１つの実施形態では、リザーバに連結された近位カテーテルは、クルクミン剤と混合された脳脊髄液を、腹膜腔等の患者内の別の部位に輸送する。別の実施形態では、クルクミン剤は、第１のカテーテルの少なくとも一部内に運ばれたコーティングから放出される。
【００２１】
更に別の実施形態では、方法は、第１の硬膜下部位とは異なる硬膜下部位において脳脊髄液をサンプリングすること、この脳脊髄液中のクルクミン剤の濃度を測定して、その脳組織濃度を推定することを更に含む。
【００２２】
本発明は、患者として処置を受けるヒトを選択すること、少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を患者の脳内の第１の硬膜下部位、好ましくは髄膜下部位に配置して、第１の内腔と患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することにより、脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防するシステム及び方法として表現することもできる。脳脊髄液は、第１の内腔を通して回収され、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤に脳脊髄液を曝露して、病原性物質と相互作用させ、脳に対するその作用を減弱する。曝露された脳脊髄液は、クルクミン剤の脳組織濃度が少なくとも０．１μＭに達するように患者に戻される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
以下に、図面を参照して本発明の好ましい実施形態をより詳細に説明する。
【図１Ａ】本発明の１つの実施形態に係る患者の脳内の脳室に位置する近位カテーテルを示す患者の透視断面図。
【図１Ｂ】本発明に係るクルクミン剤を送達するための二重内腔オマヤ型リザーバシステムの垂直断面図。
【図１Ｃ】本発明の別の実施形態に係る送達ポンプシステムの斜視図。
【図１Ｄ】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図３】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図４】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図５】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図６】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図７】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図８】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図９】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１０】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１１】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１２】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１３】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１４】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１５】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１６】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１７】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１８】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図１９】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２０】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２１】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２２】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【図２３】「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された２００９年１月２６日出願の米国特許出願第１２／３５９，７１３号から参照することにより組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
用語「クルクミン剤」について、以下により詳細に記載する。近位カテーテル１２、リザーバ１４、及び遠位カテーテル１６を有する、本発明の１つの態様に係るシステム１０の一部を図１Ａに図示する。患者Ｐは、アルツハイマー病等の脳疾患を有すると診断された等、１以上の基準に基づいて選択される。リザーバ１４は、患者Ｐの頭皮下に埋め込まれ、この構造では脳室カテーテルとも呼ばれる近位カテーテル１２の先行部１８は、近位端２４の入口孔２２が右室ＲＶにおける脳脊髄液と連通するように第１の硬膜下部位に穿頭孔２０を通して定置される。あるいは、近位端２４は、患者Ｐの脳脊髄液と連通している左室ＬＶ又は他の硬膜下部位、好ましくは髄膜下部位に定置される。
【００２５】
この構造では、カテーテル１２は、近位端２４において入口孔２２と、及び遠位端２６においてリザーバ１４と連通している少なくとも第１の内腔を画定する。脳脊髄液は、第１の内腔を通してリザーバ１４に回収され、リザーバ１４には接近口３０を有する取り外し可能なキャニスタ２８が含まれる。好ましくは、クルクミン剤は、システム１０を埋め込む前にキャニスタ２８に充填され、次いで投与量のクルクミン剤を、接近口３０を通して針注入により広げる又は増やすことができる。キャニスタ２８はまた、必要に応じて取り外して再充填する、又は置換することができる。クルクミン剤は、長期間送達されて、１以上の病原性物質と相互作用し、患者の脳に対する病原性物質の作用を減弱する。好ましくは、クルクミン剤の所望の脳組織濃度は、以下に記載のように達成される。
【００２６】
遠位カテーテル１６は、本発明に係るクルクミン剤に曝露された脳脊髄液を、腹膜腔等の患者Ｐ内の別の部位に戻す。あるいは、本発明の別の態様に係るオマヤ型システム４０について図１Ｂに示すように、別の内腔が、曝露された脳脊髄液を硬膜下部位に戻す。それぞれ内腔４６及び４８を有する第１のカテーテル４２及び第２のカテーテル４４は、患者Ｐの頭蓋Ｓの穿頭孔５０を通過する。代替構造では、内腔４６及び４８は、単一カテーテルにより画定される。典型的には、第１のカテーテル４２の近位端５１は、第１の硬膜下部位に定置されて脳脊髄液を回収し、近位端５３は、脳の同じ空間、組織、又は領域であってもよく異なっていてもよい第２の硬膜下部位に定置されて、曝露された脳脊髄液を直接脳に戻す。別の構造では、クルクミン剤は、単に内腔４８を通して脳脊髄液に送達され、一方他の脳脊髄液は、サンプリング及び測定目的のために内腔４６を通して回収される。
【００２７】
システム４０は、毛細管を通過するとき濃度を上昇させることによりクルクミン剤の投与量を増加させる、Ｃｏｄｍａｎ ３０００一定流量巻毛細管装置等の装置に由来し得る、又はこの装置を使用し得る。別の装置は、送達される流体の流量を規定するための蛇行状経路を有するエッチングされたチップを備えるＡｒｃｈｉｍｅｄｅｓ装置である。両方の装置は、現在Ｒａｙｎｈａｍ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＣｏｄｍａｎ ＆ Ｓｈｕｒｔｌｅｆｆ，Ｉｎｃ．から市販されている。
【００２８】
図１Ｂに示すように、部分垂直断面図では、内腔４６は、ドーム型壁５６により画定される第１のチャンバ５２と連通し、内腔４８は、隔膜６０によりチャンバ５２から分離される、ドーム型壁５８により画定される第２のチャンバ５４と連通する。ドーム型壁５６及び５８は、別個に触知的に識別及び触接でき、それを通して流体を移動させる。ファントムに示されるような別の構造では、隔膜６０は、隔膜６０’として、両方のチャンバ５２及び５４を画定又は被覆する単一のドーム型壁６２まで上方に続く。いずれの構造でも、逆止弁を設けて、触接中チャンバ５２と５４との間の一方向のみに流体を流すこともできる。必要に応じて機械的又は電気機械的に活動化させるために、別個の「絞り弁（squeeze-bulb）」型チャンバを設けてもよい。
【００２９】
図１Ｂに更に図示するように、１つの構造のシステム４０は、チャンバ５２と連通する内腔７２及びチャンバ５４と連通する内腔７４を画定する多内腔カテーテル７０を含み、各チャンバ５２、５４について別々にかつ独立して、流体を遠隔で回収、送達、及び／又は戻すことができる。遠隔送達ポンプ９０は、図１Ｃに示すように利用して、患者Ｐの皮膚下に埋め込まれたカテーテル９２を通して１以上の内腔と連通することができる。好適なポンプの一例は、Ｒａｙｎｈａｍ，ＭａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓのＣｏｄｍａｎ ＆ Ｓｈｕｒｔｌｅｆｆ，Ｉｎｃ．から現在市販されている可変負荷サイクルを有する圧電弁を備えるＣＯＤＭＡＮ Ｍｅｄｓｔｒｅａｍポンプである。他の種類のポンプ又は送達装置を利用して、本発明に従って所望の通り数日、数週間、又は数ヶ月間、脳脊髄液に直接クルクミン剤を提供することができる。
【００３０】
脳脊髄液は、１以上のリザーバ内で、又はクルクミン剤を含有するコーティング、表面又は多孔質基材と接触させることにより、本発明に係るクルクミン剤に曝露することができる。１つの構造では、好ましくは取り外し可能であり、かつ交換可能なカートリッジで運ばれる親水性、親油性膜がクルクミン剤を含有するゲルを捕捉して、脳脊髄液のみを流すことができる。最低気孔率を提供して、結合しているアミロイドベータ粒子又は他の結合している病原性物質等の粒子をその中に捕捉することができる。あるいは、参照することにより本明細書に組み込まれる「Ｈｙｄｒｏｃｅｐｈａｌｕｓ Ｓｈｕｎｔ」と題されたＭａｕｇｅらの米国特許出願公開第２００６／０００４３１７号に開示されているもののように、クルクミン剤をシリコーン等のカテーテル材料に配合する、又は基材により機械的に封入する。直接脳脊髄液に溶出するように、カテーテルの長さの一部又は全てをクルクミン剤で「ドープ」してもよい。
【００３１】
カテーテル９２が別の内腔を画定せずにクルクミンに曝露した脳脊髄液を硬膜下部位に戻す構造では、曝露された脳脊髄液は、カテーテル９４により腹膜腔等の患者内の別の部位に戻される。クルクミン剤に曝露される前及び／又は後の脳脊髄液のサンプルは、引き込み口９６を通して到達する。あるいは、結合している病原性物質は、患者の脳脊髄液から定期的に回収され、試験又は安全に廃棄することができる。
【００３２】
用語「クルクミン剤」は、本明細書で使用するとき、以下及びその全文が参照することにより本明細書に組み込まれる２００９年１月２６日出願の「Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｂｌｕｅ−Ｃｕｒｃｕｍｉｎ Ａｎａｌｏｇ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ」と題された優先出願米国特許出願第１２／３５９，７１３号に定義されているように、「クルクミン」、「クルクミンハイブリッド」、及び／又は「クルクミン類似体」を含む。市販のクルクミンは、典型的には、３つの主な成分：クルクミン（７７％）、デメトキシクルクミン（１７％）及びビスデメトキシクルクミン（３％）を含み、これらは「クルクミノイド」と称されることが多い。本明細書で使用されるとき、用語「クルクミン」は、これら市販のクルクミンの３つの主な成分の任意の１つ又はそれ以上、及びこれらの剤の任意の活性誘導体を含む。これは、クルクミンの天然及び合成誘導体、並びにクルクミノイドを含み、また２つ以上のクルクミノイド又はクルクミン誘導体の任意の組み合わせを含む。クルクミン誘導体及びクルクミノイドには、参照により本明細書に特に組み込まれる米国特許出願公開第２００２００１９３８２号に開示されている誘導体が挙げられる。
【００３３】
アルツハイマー病を処置する能力を向上させるか又はあまり影響を与えないかのいずれかのクルクミン及びその機能的断片の修飾も、用語「クルクミン」に含まれる。そのような修飾には、例えば、１つ又はそれ以上の官能基の付加、削除、又は置換が挙げられる。これらの修飾は、クルクミン又はその機能的断片の構造、立体配座又は機能的活性を向上させるか又は有意に変更しないかのいずれかであろう。加えて、クルクミン又はその機能的断片は、その精製を補助し、その活性にあまり影響を与えないエピトープタグ又は他の配列の付加により修飾することができる。本明細書に使用されるとき、クルクミンに関連した用語「機能的断片」は、酸化を阻害する、又はアミロイドベータオリゴマーの形成を阻止するために維持するクルクミンの任意の部分を意味することが意図される。所望であれば、機能的断片は、酸化又はオリゴマー形成を阻害する能力と有利に協働する活性を有するクルクミンの領域を含むことができる。
【００３４】
クルクミンは、エタノール、アルカリ、ケトン、酢酸及びクロロホルムに可溶である。クルクミンは、水に不溶である。したがって、クルクミンは親油性であり、一般に脂質と容易に会合する。特定の実施形態において、クルクミンは、金属キレートとして配合することもできる。
【００３５】
本発明によれば、公知のクルクミン類似体を使用することもできる。本明細書で使用するとき、「クルクミン類似体」は、クルクミンに対する構造的類似性により、癌細胞に対してクルクミンと同様の抗増殖又はアポトーシス促進効果を示す化合物である。クルクミンと同様の抗癌効果を有し得るクルクミン類似体には、Ａｒ−トゥメロン（tumerone）、メチルクルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ナトリウムクルクミネート（curcuminate）、ジベンゾイルメタン、アセチルクルクミン、フェルロイルメタン、テトラヒドロクルクミン、１，７−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（クルクミン１）、１，７−ビス（ピペロニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（ピペロニルクルクミン）１，７−ビス（２−ヒドロキシナフチル）−１，６−ヘプタジエン−２，５−ジオン（２−ヒドロキシルナフチルクルクミン）、１，１−ビス（フェニル）−１，３，８，１０−ウンデカテトラエン−５，７−ジオン（シンナミルクルクミン）等が挙げられる（Ａｒａｕｊｏ ａｎｄ Ｌｅｏｎ，２００１；Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｊｏｈｎ ｅｔ ａｌ．，２００２；またＩｓｈｉｄａ ｅｔ ａｌ．，２００２も参照）。クルクミン類似体としては、クルクミンの（Ｚ、Ｅ）及び（Ｚ、Ｚ）異性体などのクルクミン異性体を挙げてもよい。関連した実施形態において、クルクミンと同様の抗癌効果を有するクルクミン代謝産物も本発明に使用することができる。既知のクルクミン代謝産物には、テトラヒドロクルクミン及びヘキサヒドロクルクミンのグルクロニド（glucoronides）、及びジヒドロフェルラ酸が挙げられる。特定の実施形態において、クルクミン類似体又は代謝産物は、金属キレート、特に銅キレートとして配合することができる。他の好適なクルクミン誘導体、本発明に使用するのに好適なクルクミン類似体及びクルクミン代謝産物は、当業者に明らかであろう。
【００３６】
幾つかの実施形態において、クルクミン類似体は、米国特許出願公開第２００５／０１８１０３６号に見出されるものである。他の実施形態において、クルクミン類似体は、米国特許出願公開第２００６／００６７９９８号に見出されるものである。更に他の実施形態において、クルクミン類似体は、米国特許出願公開第２００５／０２６７２２１号に見出されるものである。
【００３７】
特定の態様において、１，７，−ビス（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−１，６−ヘプタジ−エン−３，５−ジオンは、本発明に使用してもよいクルクミンである。使用してもよい他のクルクミン類似体（クルクミノイド）には、例えば、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、ジヒドロクルクミン、テトラヒドロクルクミン、ヘキサヒドロクルクミン、ジヒドロキシテトラヒドロクルクミン、ヤクチノンＡ及びヤクチノンＢ、並びにそれらの塩、酸化剤、還元剤、配糖体及びそれらのエステルが挙げられる。それらの類似体は、その両方がその全体において参照により本明細書に組み込まれる米国特許出願第２００３０１４７９７９号；及び米国特許第５，８９１，９２４号に記載されている。
【００３８】
本明細書に従って使用し得る他のクルクミン類似体（クルクミノイド）としては、ジヒドロキシクルクミン及びＮＤＧＡが挙げられる。クルクミン類似体の更なる例には、（ａ）フェルラ酸、（すなわち、４−ヒドロキシ−３−メトキシ桂皮酸；３，４−メチレンジオキシ桂皮酸；及び３，４−ジメトキシ桂皮酸）；（ｂ）芳香族ケトン（すなわち、４−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン；ジンゲロン（zingerone）；−４−（３，４−メチレンジオキシフェニル（methylenedioxyphenyly）−２−ブタノン；４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−３−ブテン−２−オン；４−ヒドロキシバレロフェノン；４−ヒドロキシベンジラクトン（benzylactone）；４−ヒドロキシベンゾフェノン；１，５−ビス（４−ジメチルアミノフェン−イル）−１，４−ペンタジエン−３−オン）；（ｃ）芳香族ジケトン（すなわち、６−ヒドロキシジベンゾイルメタン）（ｄ）コーヒー酸化合物（すなわち、３，４−ジヒドロキシ桂皮酸）；（ｅ）桂皮酸；（ｆ）芳香族カルボン酸（すなわち、３，４−ジヒドロキシヒドロ桂皮酸；２−ヒドロキシ桂皮酸；３−ヒドロキシ桂皮酸及び４−ヒドロキシ桂皮酸）；（ｇ）芳香族ケトカルボン酸（すなわち、４−ヒドロキシフェニルピルビン酸）；並びに（ｈ）芳香族アルコール（すなわち、４−ヒドロキシフェネチルアルコール）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明で使用できるこれらの類似体及び他の代表的な類似体は、更に、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第９５１８６０６号及び同第０１０４０１８８号に記載されている。
【００３９】
クルクミン又はその類似体は、植物から精製され、又は周知の、当業者により使用される方法を用いて化学的に合成され得る。植物由来のクルクミン及び／又はその類似体は、ショウガ科クルクマ属（Zingiberaceae Curcuma）、例えばクルクマ・ロンガ（Curcuma longa）（ターメリック）、クルクマ・アロマチカ（Curcuma aromatica）（野生ターメリック）、クルクマ・ゼドアリア（Curcuma zedoaria）（ゼドアリー（zedoary））、クルクマ・キサントリザ（Curcuma xanthorrhiza）、マンゴージンジャー（mango ginger）、インドネシアン・アロールート（Indonesian arrowroot）、イエロー・ゼドアリー（yellow zedoary）、ブラック・ゼドアリー（black zedoary）及びガランガル（galangal）などの植物からの抽出物により得ることができる。ターメリックからクルクミノイドを単離する方法は、当該技術分野にて周知である（Ｊａｎａｋｉ ａｎｄ Ｂｏｓｅ，１９６７）。また更に、クルクミンは商業的に入手してもよく、例えばクルクミンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．）から得てもよい。
【００４０】
本発明で使用するべきクルクミン及びその類似体の調製には、任意の従来の方法を使用することができる。例えば、クルクミンを本質的に含有する食品添加物であるターメリック色素（turmericoleoresin）は、ターメリック根茎の乾燥製品から、高温でエタノールにより、高温の油及び脂肪若しくはプロピレングリコールにより、又は室温〜高温でヘキサン若しくはアセトンにより、抽出して生成することができる。代替的に、それらは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる特開２０００−２３６８４３号、特開平１１−２３５１９２号及び特開平６−９４７９号、並びに米国特許出願第２００３０１４７９７９号に開示されている方法により生成することができる。
【００４１】
特定の実施形態では、少なくとも１種のクルクミン及び／又はその類似体の精製産物を、本明細書に従って脳脊髄液に送達してもよい。代替的に、薬学的又は食品として許容し得ない不純物を含有しない限り、その半精製又は粗製品を使用してもよい。
【００４２】
アミロイドベータに対するクルクミン類似体の有効性についての限られた試験が存在する。Ｐａｒｋ，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，６５，９，Ｓｅｐｔ．２００２は、ＰＣ１２細胞にインビトロでアミロイドベータに対する保護を提供する能力について以下のクルクミン類似体を試験した結果を報告している（参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２．３５９，７１３号の図１ｄの番号３１〜３４を参照）。
４’’−（３’’’−メトキシ−４’’’ヒドロキシフェニル）−２’’−オキソ−３’’−エンブタニル３−（３’−メトキシ−４’ヒドロキシフェニル）プロピオネート（３１）；
１−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）−７−（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（デメトキシクルクミン）（３２）；
１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１，６−ヘプタジエン−３，５−ジオン（ビスデメトキシクルクミン）、（３３）；及び、
１，７−ビス（４−ヒドロキシフェニル）−１−ヘプテン−３，５−ジオン（３４）。
【００４３】
Ｐａｒｋのデータの解析により、化合物（３１）〜（３４）のそれぞれは、クルクミンよりも強力なアミロイドベータに対する神経保護剤であり、化合物（３１）及び化合物（３４）は、５〜１０倍のオーダーでより強力であることが明らかとなる。したがって、好ましい実施形態において、各化合物（３１）〜（３４）は、クルクミンプロドラッグの製造及び使用のために、親化合物として単独で使用され、又は組み合わせて使用される。各親化合物は、Ｐａｒｋにて開示された方法により得てもよい。
【００４４】
他の実施形態では、クルクミンは、第２の親油性治療剤、好ましくはレスベラトロル等の別のポリフェノールと組み合わせられて、本明細書に従って脳脊髄液に送達される「クルクミンハイブリッド」を形成する。幾つかの実施形態では、クルクミンは、イチョウ抽出物、レスベラトロル、ヒスピジン、ゲニステイン、エラグ酸、１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３、緑茶カテキンＥＧＣＧ、及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）からなる群から選択される別の化合物との製剤で提供される。
【００４５】
本明細書に従って脳脊髄液に送達するための、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／３５９，７１３号に記載されているクルクミンハイブリッド及び類似体が多数存在する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２〜１６は、クルクミンと、様々な他の天然ポリフェノールとのハイブリッドである様々なクルクミン誘導体を開示する。これらの各誘導体は、クルクミンの中間のジケトン構造がフェノール基で置き換えられているトリフェノール化合物である。得られた化合物は、クルクミンの２つのフェノール間の間隔を保持し、また追加のポリフェノールのビフェノール間隔も所有している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２は、クルクミン、レスベラトロル、及び２つのクルクミン−レスベラトロルハイブリッドの構造を開示している。各ハイブリッドは、クルクミン及びレベラトロル（reveratrol）のそれぞれのフェノール間の間隔を保持している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図３は、クルクミン−レスベラトロルＩハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図４は、クルクミン−レスベラトロルＩＩハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図５は、中央フェノール基及び側部フェノール基のそれぞれにおいて３つのヒドロキシル基を有するクルクミン−レスベラトロルハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図６は、クルクミン、レスベラトロル及びこれらのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのフェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びジヒドロキシル中央フェノール基を提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図７は、図６のクルクミン−レスベラトロルハイブリッドの作製方法を開示する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図８は、図６のハイブリッドと同様であるが、ベースのクルクミン分子のメトキシ基が保持されている。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図９は、クルクミン、オキシレスベラトロル及びこれらのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのヒドロキシル／フェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びトリヒドロキシル中央フェノール基を提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１０は、クルクミン、ピセタノール及びこれらのハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのヒドロキシル／フェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びトリヒドロキシル中央フェノール基を提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１１は、クルクミン−レスベラトロルハイブリッドの作製方法を開示し、天然化合物の全てのヒドロキシル／フェノールがハイブリッドで表され、トリヒドロキシル側部フェノール基及びジヒドロキシル中央フェノール基を提供する。
【００４６】
参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１２は、クルクミン、ＢＤＭＣ、レスベラトロル、及びそのクルクミンハイブリッドを開示し、天然化合物の全てのフェノールがハイブリッドで表され、ヒドロキシルデメトキシ側部フェノール基及びヒドロキシ又はジヒドロキシル中央フェノール基を提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１３は、ヒドロキシルデメトキシ側部フェノール基及びヒドロキシ中央フェノール基を有する、図１２の化合物の作製方法を提供する。図１３に示されるクルクミン類似体分子は、１−ヒドロキシル３，５−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンである。反応体の１つにおけるメトキシ基を単純に除去することにより、図１３に示すのと実質的に同様の方法で３，５−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンを作製することができる。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１４は、ヒドロキシルデメトキシ側部フェノール基及びジヒドロキシ中央フェノール基を有する、図１２の化合物の作製方法を提供する。図１４に示されるクルクミン類似体分子は、１，３−ジヒドロキシル４，６−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンである。
【００４７】
米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１５は、クルクミン、ピセタノール、及びこれらのハイブリッドを開示し、天然化合物のヒドロキシルの大部分がハイブリッドで表され、２つの天然化合物が共有している位置において、末端フェノール基にジヒドロキシル及び中央フェノール基に単一ヒドロキシルを提供する。Ｋｉｍ，Ａｎｎ Ｎ Ｙ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．，２００７ Ｊａｎ；１０９５：４７３〜８２は、ピセタノール処理が、ＡｂによるＰＣ１２細胞の処理により誘導されるＲＯＳの細胞内蓄積を減弱し、ヌクレオソーム間ＤＮＡ断片化、核凝縮、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の切断、及びカスパーゼ−３の活性化を含むＡｂ−誘導性アポトーシス機構を阻害することを報告している。図１５に示されるクルクミン−ピセタノール類似体分子は、１−ヒドロキシル３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼンである。反応体の１つにおけるメトキシ基を単純に除去することにより、図１５に示すのと実質的に同様の方法で３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼンを作製することができる。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１６は、図１５の化合物の作製方法を提供する。
【００４８】
幾つかの実施形態では、
ａ）１−ヒドロキシル３，５−ビス（４’ヒドロキシルスチリル）ベンゼン、
ｂ）１，３−ジヒドロキシル４，６−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼン、
ｃ）１−ヒドロキシル３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼン、及び
ｄ）３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼン、からなる群から選択される少なくとも１つの構造を含むクルクミン類似体が利用される。
【００４９】
幾つかの実施形態では、１−ヒドロキシル３，５−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が利用される。幾つかの実施形態では、３，５−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が提供される。幾つかの実施形態では、１，３−ジヒドロキシル４，６−ビス（４’−ヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が提供される。幾つかの実施形態では、１−ヒドロキシル３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が提供される。幾つかの実施形態では、３，５−ビス（３’，４’−ジヒドロキシルスチリル）ベンゼンを含むクルクミン類似体が提供される。
【００５０】
本明細書に従って脳脊髄液に送達される更なるクルクミンハイブリッドは、米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１７〜２２に開示されており、参照することにより本明細書に組み込まれる。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１７は、クルクミン、３，３’，４’フィセチン及びクルクミン−３，３’，４’フィセチンハイブリッドの構造を開示し、クルクミン及び３，３’，４’フィセチン化合物のヒドロキシルの全てがハイブリッドで表され、末端フェノール基にジヒドロキシル及び各二重結合の代わりにヒドロキシルを提供する。Ｍａｈｅｒ，Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｒｅｓ．２００６ Ｏｃｔ；４０（１０）：１１０５〜１１は、一般にフィセチン、特に３，３’，４’フィセチンが強力な（低マイクロモル）神経栄養特性を有することを報告している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１８は、図１７のクルクミン−３，３’，４’フィセチンハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図１９は、クルクミン、ホノキオール、及びクルクミン−ホノキオールハイブリッドの構造を開示し、クルクミン及びホノキオール化合物の全てのヒドロキシルはハイブリッドで表され、末端フェノール基に単一ヒドロキシル及び各二重結合の代わりにヒドロキシルを提供する。Ｆｕｋｕｙａｍａ，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．２００２ Ａｐｒ ２２；１２（８）：１１６３〜６は、ホノキオールが強力な神経栄養特性を有することを報告している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２０は、図１９のクルクミン−ホノキオールハイブリッドの作製方法を開示している。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２１は、図１３のホノキオールハイブリッドの作製方法を開示しており、天然化合物のヒドロキシルの全てはハイブリッドで表され、２つの天然化合物が共有している位置における末端フェノール基に単一ヒドロキシル、中央フェノール基にヒドロキシル、及び各クルクミン二重結合の代わりにヒドロキシルを提供する。米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２２は、図１５の３，３’，４’フィセチンハイブリッドの作製方法を開示しており、天然化合物のフェノールの全てはハイブリッドで表され、末端フェノール基に単一ヒドロキシル、２つの天然化合物が共有している位置におけるヒドロキシル中央フェノール基、及び各クルクミン二重結合の代わりに更なるヒドロキシルを提供する。
【００５１】
本発明に従って脳脊髄液に送達される別のクルクミンハイブリッドとしては、参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許出願第１２／３５９，７１３号に開示されているようにメチレンブルーが挙げられる。米国特許出願第１２／３５９，７１３号に記されているように、クルクミン（又はＢＤＭＣ）の７炭素疎水性内側部は、メチレンブルーの非極性三環系内側部位と同じ長さを有する。更に、クルクミン（又はＢＤＭＣ）の７炭素疎水性内側部位は、メチレンブルーの非極性三環部の二重結合と機能的に類似の方式で離間している二重結合を通して共鳴をもたらす。更に、クルクミン（又はＢＤＭＣ）の側方ヒドロキシフェニル基の対は、空間的関係（ひいてはアミロイド結合能）及びクルクミンの中央二重結合との相互作用の両方を保つ方式でメチレンブルーに付加し得る。その結果は、クルクミン及びメチレンブルーの所望の品質の多くを有する分子（５０）である。この分子（５０）は、米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２９に示されており、２，６−ビス（４’，４’’ジヒドロキシフェニル），３．７−ビス（ジメチルアミノ）−フェンアザチオニウムクロリドと命名されている。したがって、本発明の別の実施形態では、本発明に従って脳脊髄液に送達されるクルクミン（又はＢＤＭＣ）とメチレンブルーとのハイブリッドが提供される。このＢＤＭＣとメチレンブルーとのハイブリッドは、米国特許出願第１２／３５９，７１３号の図２９に分子（５０）として示されている。
【００５２】
したがって、本発明の好ましい実施形態に適用されるように本発明の基本的な新規特徴を図示し、記載し、また指摘してきたが、本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく、当業者は、図示した装置の形態及び詳細、並びにその装置の操作において種々の削除、置換、及び変更を行い得ることが理解される。例えば、本発明の範囲内と同様の結果を得るために、実質的に同じ方法で、実質的に同じ機能を行う要素及び／又は工程の全ての組み合わせが明確に意図される。ある記載された実施形態の要素を別の実施形態の要素に置換することも十分意図され、想到される。また、図面は必ずしも縮尺通りではないが、実際には単に概念的なものである。よって、添付の請求項の範囲によって示されている通りに限り限定されることが意図される。
【００５３】
本明細書に引用される全ての発行済み特許、係属中の特許出願、刊行物、論文、書籍、又は任意の他の参照文献は、その全文が参照することにより本明細書に組み込まれる。
【００５４】
〔実施の態様〕
（１） 脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法であって、
患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、前記第１の内腔と前記患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤を長期間前記脳脊髄液に送達して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することと、を含む、方法。
（２） 前記患者が、脳疾患を有すると診断されている、実施態様１に記載の方法。
（３） 前記患者が、アルツハイマー病を有すると診断されている、実施態様１に記載の方法。
（４） 前記カテーテルの前記近位端が、前記第１の硬膜下部位としての前記脳の脳室内に配置される、実施態様１に記載の方法。
（５） 前記クルクミン剤と混合された脳脊髄液が、前記第１の硬膜下部位に直接戻される、実施態様１に記載の方法。
（６） 前記クルクミン剤と混合された脳脊髄液が、前記患者の前記脳内の別の硬膜下部位に直接戻される、実施態様１に記載の方法。
（７） 前記クルクミン剤の脳組織濃度が、少なくとも０．１μＭに達する、実施態様１に記載の方法。
（８） 前記クルクミン剤の脳組織濃度が、少なくとも１μＭに達する、実施態様１に記載の方法。
（９） 前記クルクミン剤の脳組織濃度が、少なくとも５μＭに達する、実施態様１に記載の方法。
（１０） 前記クルクミン剤の脳組織濃度が、少なくとも２０μＭに達する、実施態様１に記載の方法。
【００５５】
（１１） 前記クルクミン剤が、前記第１のカテーテルに連結されているリザーバから放出される、実施態様１に記載の方法。
（１２） 前記リザーバに連結された近位カテーテルが、前記クルクミン剤と混合された脳脊髄液を、前記患者内の別の部位に輸送する、実施態様１１に記載の方法。
（１３） 前記リザーバが、クルクミン剤を運ぶ取り外し可能なキャニスタを含む、実施態様１１に記載の方法。
（１４） 前記クルクミン剤の少なくとも一部が、前記第１のカテーテルの少なくとも一部内に運ばれるコーティングから放出される、実施態様１に記載の方法。
（１５） 前記第１の硬膜下部位とは異なる硬膜下部位において脳脊髄液をサンプリングすることと、前記脳脊髄液中の前記クルクミン剤の濃度を測定することと、を更に含む、実施態様１に記載の方法。
（１６） 脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法であって、
患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、前記第１の内腔と脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
前記第１の内腔を通して脳脊髄液を回収し、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つを含むクルクミン剤に脳脊髄液を曝露して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することと、
前記曝露された脳脊髄液を前記患者に戻すことであって、前記クルクミン剤の脳組織濃度が少なくとも０．１μＭに達する、ことと、を含む、方法。
（１７） 前記曝露された脳脊髄液が、前記第１のカテーテルの第２の内腔を通して前記患者に戻される、実施態様１６に記載の方法。
（１８） 前記曝露された脳脊髄液が、第２のカテーテルの内腔を通して前記患者に戻される、実施態様１６に記載の方法。
（１９） 前記第１の硬膜下部位とは異なる硬膜下部位において脳脊髄液をサンプリングすることと、前記脳脊髄液中の前記クルクミン剤の濃度を測定して、その脳組織濃度を推定することと、を更に含む、実施態様１６に記載の方法。
（２０） 脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳認知症を緩和する方法であって、
認知症と診断されている患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の髄膜下部位に配置して、前記第１の内腔と前記患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤を長期間前記脳脊髄液に送達して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することであって、前記クルクミン剤が、前記第１のカテーテルに連結されているリザーバから放出され、脳組織濃度が少なくとも１μＭに達する、ことと、を含む、方法。
【００５６】
（２１） 前記第１の硬膜下部位とは異なる硬膜下部位において脳脊髄液をサンプリングすることと、前記脳脊髄液中の前記クルクミン剤の濃度を測定して、その脳組織濃度を推定することと、を更に含む、実施態様２０に記載の方法。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法であって、
患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、前記第１の内腔と前記患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤を長期間前記脳脊髄液に送達して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することと、を含む、方法。
【請求項２】
脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法であって、
患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、前記第１の内腔と脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
前記第１の内腔を通して脳脊髄液を回収し、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つを含むクルクミン剤に脳脊髄液を曝露して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することと、
前記曝露された脳脊髄液を前記患者に戻すことであって、前記クルクミン剤の脳組織濃度が少なくとも０．１μＭに達する、ことと、を含む、方法。
【請求項３】
脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳認知症を緩和する方法であって、
認知症と診断されている患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の髄膜下部位に配置して、前記第１の内腔と前記患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤を長期間前記脳脊髄液に送達して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することであって、前記クルクミン剤が、前記第１のカテーテルに連結されているリザーバから放出され、脳組織濃度が少なくとも１μＭに達する、ことと、を含む、方法。
【請求項１】
脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法であって、
患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、前記第１の内腔と前記患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤を長期間前記脳脊髄液に送達して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することと、を含む、方法。
【請求項２】
脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳疾患を緩和又は予防する方法であって、
患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の硬膜下部位に配置して、前記第１の内腔と脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
前記第１の内腔を通して脳脊髄液を回収し、クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つを含むクルクミン剤に脳脊髄液を曝露して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することと、
前記曝露された脳脊髄液を前記患者に戻すことであって、前記クルクミン剤の脳組織濃度が少なくとも０．１μＭに達する、ことと、を含む、方法。
【請求項３】
脳脊髄液中の病原性物質の存在に関連するヒトの脳認知症を緩和する方法であって、
認知症と診断されている患者として処置を受けるヒトを選択することと、
少なくとも第１の内腔を有する第１のカテーテルの近位端を前記患者の脳内の第１の髄膜下部位に配置して、前記第１の内腔と前記患者の脳脊髄液との間に開放型連通を確立することと、
クルクミン、クルクミンハイブリッド、及びクルクミン類似体のうちの少なくとも１つから選択されるクルクミン剤を長期間前記脳脊髄液に送達して、前記病原性物質と相互作用させ、前記脳に対する前記病原性物質の作用を減弱することであって、前記クルクミン剤が、前記第１のカテーテルに連結されているリザーバから放出され、脳組織濃度が少なくとも１μＭに達する、ことと、を含む、方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【公開番号】特開２０１１−１５７３５７（Ｐ２０１１−１５７３５７Ａ）
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１１−１６２９０（Ｐ２０１１−１６２９０）
【出願日】平成２３年１月２８日（２０１１．１．２８）
【出願人】（５００１４０４１５）コドマン・アンド・シャートレフ・インコーポレイテッド (34)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｏｄｍａｎ ＆ Ｓｈｕｒｔｌｅｆｆ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】３２５ Ｐａｒａｍｏｕｎｔ Ｄｒｉｖｅ， Ｒａｙｎｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２７６７−０３５０， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−１６２９０（Ｐ２０１１−１６２９０）
【出願日】平成２３年１月２８日（２０１１．１．２８）
【出願人】（５００１４０４１５）コドマン・アンド・シャートレフ・インコーポレイテッド (34)
【氏名又は名称原語表記】Ｃｏｄｍａｎ ＆ Ｓｈｕｒｔｌｅｆｆ， Ｉｎｃ．
【住所又は居所原語表記】３２５ Ｐａｒａｍｏｕｎｔ Ｄｒｉｖｅ， Ｒａｙｎｈａｍ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２７６７−０３５０， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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