グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体からなる縫合糸
【課題】本発明は、強度と柔軟性に優れ、縫合糸にした時の結節点がタイトになりほどけにくい（結紮安定性に優れた）グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体及びその製法を提供する。また、該共重合体を用いた縫合糸を提供する。
【解決手段】グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位をモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で含むグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体であって、該共重合体の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール）におけるδ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）とδ４．２０〜４．３０のシグナル（Ｂ）の積分比（Ｂ／Ａ）が１〜１０であり、グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位の合計モル量に対して炭素数５以下のジオール化合物を0.1〜0.4mol%の範囲で含有することを特徴とする共重合体。
【解決手段】グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位をモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で含むグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体であって、該共重合体の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール）におけるδ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）とδ４．２０〜４．３０のシグナル（Ｂ）の積分比（Ｂ／Ａ）が１〜１０であり、グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位の合計モル量に対して炭素数５以下のジオール化合物を0.1〜0.4mol%の範囲で含有することを特徴とする共重合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強度と結紮安定性に優れたグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体からなる縫合糸に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体は、グリコリドとε−カプロラクトンとの開環重合により得られ、生体吸収性高分子として注目されている。そのため、外科用物品、特にモノフィラメント縫合糸として有用である。
【０００３】
特許文献１には、強度及び柔軟性を両立するため、１，６−ヘキサンジオールの存在下、１段階重合法を用いてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体（ＧＡ／ＣＬ＝８０／２０〜６５／３５）を製造する方法、及び２段階重合法を用いてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体（ＧＡ／ＣＬ＝８０／２０〜６５／３５）を製造する方法が記載されている。しかし、これらの方法で得られる共重合体からなる縫合糸は、生理的食塩水に一定時間浸漬した後（即ち、加水分解後）の結紮安定性が低いため、術後に結紮部分（結節点）が緩んでしまうという問題がある。
【０００４】
特許文献２には、ラウリルアルコール等の水酸基化合物を反応系に添加して、グリコリドとε−カプロラクトンから分子量の制御されたグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造する方法が記載されている。しかし、ラウリルアルコールに代表される直鎖状飽和脂肪族アルコールは一官能性であるため、反応時に片末端にモノマーが反応されていくため分子量制御には効果があるが、柔軟性制御には効果がない。また、一官能性アルコールは、常温で固化しやすく扱いやすさに難があり、重合反応物への溶解性も乏しい。
【０００５】
特許文献３には、モノオール化合物又はジオール化合物の存在下、ε−カプロラクトン及びグリコリドを順に開環重合して、ポリ（ε−カプロラクトン）セグメント（Ａ）及びポリグリコール酸セグメント（Ｂ）からなるブロック共重合体（ＧＡ／ＣＬ＝５０／５０〜９５／５）を、溶融紡糸した後、延伸してモノフィラメントが得られることが記載されている。このモノフィラメントは、引張強度、柔軟性、結紮安定性に優れることが記載されている。しかし、創傷治癒など治癒に必要な期間、強度を保持し、治癒終了後は速やかに縫合糸が体内に吸収すべきであるが、このモノフィラメントは分解性が低いため吸収期間が長くなり創傷治癒後も長期に体内に残存するため、異物反応や炎症反応を引き起こす可能性がある。
【０００６】
特許文献４には、モノフィラメント縫合糸の結紮安定性を向上させるため、ジエチレングリコールの存在下、グリコリド／ε−カプロラクトン（ＧＡ／ＣＬ＝７０／３０〜３０／７０）のプレポリマーを製造し、これをグリコリドと重合させて（二段階重合）、グリコリド／ε−カプロラクトンの結晶性共重合体を製造する方法が記載されている。
【０００７】
また、特許文献５には、一官能性重合開始剤（ドデカノール等）及び二官能性重合開始剤（ジエチレングリコール等）を用いて、ｐ−ジオキサノンを用いる第１段の単独重合と、グリコリドを用いる第２段のブロック共重合により（２段階重合）、結晶化速度の速いポリラクトン共重合体を製造することが記載されている。
【０００８】
確かに、特許文献４及び５の二段階重合では、各段階で加えるモノマー種、量により、ポリマーのブロック性を制御することが可能である。しかしながら、この方法で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体は結紮保持性が低く、緩みやすい性質を有している。
【０００９】
このように、従来のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を縫合糸として使用した場合、必ずしも柔軟性、結紮安定性を得ることができないのが現状である。
【特許文献１】特公平3-43906号公報
【特許文献２】特許第3075665号明細書
【特許文献３】特許第3712849号明細書
【特許文献４】特開平4-213320号公報
【特許文献５】特開2004-131692号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、強度と柔軟性に優れ、縫合糸とした時の結節点がタイトになりほどけにくい（結紮安定性に優れた）グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体、及びその製法を提供することを目的とする。また、該共重合体を用いた縫合糸を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記の課題を解決するため鋭意研究をおこなった結果、グリコリドとε−カプロラクトンの重合時の開始剤（例えば、ジエチレングリコール）を所定量に制御することにより、ポリマー分子の配列及び縫合糸の柔軟性を制御できることを見いだした。具体的には、開始剤の量をグリコリドとε−カプロラクトンの合計モル量に対し、０．１〜０．４mol%にすることで、優れた強度と柔軟性を実現できることを見いだした。これにより、この縫合糸の結節点はタイトとなりほどけにくいものとなり結紮安定性が大幅に向上した。かかる知見に基づき、さらに研究を重ねて本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は下記のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体、その製法、及び縫合糸に関する。
【００１３】
項１．グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位をモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で含むグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体であって、該共重合体の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール）におけるδ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）とδ４．２０〜４．３０のシグナル（Ｂ）の積分比（Ｂ／Ａ）が１〜１０であり、グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位の合計モル量に対して炭素数５以下のジオール化合物を0.1〜0.4mol%の範囲で含有することを特徴とする共重合体。
【００１４】
項２．項１に記載のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を溶融紡糸して得られる縫合糸。
【００１５】
項３．縫合糸を結紮引張強度の70％の強度で単結節した後、37℃、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)で、1週間浸漬した後の結び目の大きさが、結紮直後の結び目の大きさに対して1.2倍以下である項２に記載の縫合糸。
【００１６】
項４．縫合糸がモノフィラメントであり、直線的引張強度が400MPa以上、結紮引張強度が200MPa以上であり、ヤング率が2.0GPa以下である項２に記載の縫合糸。
【００１７】
項５．オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造する方法であって、該炭素数５以下のジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol%用いることを特徴とする製造方法。
【００１８】
項６．前記項５に記載の製造方法により得られるグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体。
【００１９】
項７．グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体からなる縫合糸を製造する方法であって、
（１）オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造し（該炭素数５以下のジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol%用いる）、及び
（２）得られた共重合体を溶融紡糸した後、延伸して縫合糸を得る、
ことを特徴とする製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体からなる縫合糸は、強度と柔軟性に優れしかも結紮安定性に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２２】
本発明のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体は、グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位をモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で含み、該共重合体の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール）におけるδ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）とδ４．２０〜４．３０のシグナル（Ｂ）の積分比(B/A)が1〜10であることを特徴とする。
【００２３】
ここで、δ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）は、ε−カプロラクトンがブロック的に開環重合した構造におけるカルボニル炭素のγ位の炭素上のプロトンとして帰属される。δ4.20〜4.30のシグナル（Ｂ）は、ε−カプロラクトンとグリコリドがランダム的に開環重合した構造におけるカルボニル炭素のγ位の炭素上のプロトンとして帰属される。具体的には、実施例１を参照。
【００２４】
上記シグナルＡとシグナルＢの積分比(B/A)は、好ましくは2〜8であり、より好ましくは3〜7である。
【００２５】
本発明のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体は、オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造する方法であり、該ジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol％用いることを特徴とする。
【００２６】
グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比は、好ましくは70/30〜80/20、より好ましくは72.5/27.5〜77.5/22.5である。グリコリドが７０モル％未満であると縫合糸の強度が低くなり、８０モル％を越えると縫合糸の柔軟性が乏しくなるため好ましくない。
【００２７】
本反応で用いる触媒としては、オクチル酸スズが好適である。オクチル酸スズの使用量は、仕込みモノマー全量に対して、10〜200ｐｐｍ程度（スズ金属換算で3〜59ｐｐｍ程度）、好ましくは25〜100ｐｐｍ程度（スズ金属換算で7〜29ｐｐｍ程度）である。
【００２８】
炭素数５以下のジオール化合物としては、本反応の環状エステルの開環重合の反応性が高く、減圧下でも揮発しない比較的沸点の高い溶液が選択される。具体的には、ジエチレングリコール、（１，２−又は１，３−）プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、1, 3-ブタンジオール、2, 3-ブタンジオール、1, 5-ペンタンジオール、1, 2-ペンタンジオール等が例示される。好ましくは、ジエチレングリコールである。なお、炭素数６を越えると固体となるため添加量の調整が容易でなく、また得られる縫合糸の結紮保持性が低下する傾向にあるため好ましくない（例えば、比較例５，７）。
【００２９】
炭素数５以下のジオール化合物の使用量は、グリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して、0.1〜0.4 mol％、好ましくは0.15〜0.35 mol％である。炭素数５以下のジオール化合物は、上記の範囲から選択されるが、該ジオール化合物の増加とともに共重合体の分子配列はランダム性が増加し、それに伴い融点も低下する。例えば、0.1 mol％未満の場合は縫合糸とした場合に固くて結紮性に乏しくなり、0.4 mol％を越えると柔軟性が高すぎてゴム状となり所望の引張及び結節強度、引張及び結節弾性率等が得られない。
【００３０】
また、炭素数５以下のジオール化合物を用いないか或いは使用量が少ない場合は、グリコリド／ε−カプロラクトンの仕込み比に対して、得られる共重合体の重合比が一致せず、所望の重合比の共重合体を製造することが困難であった。しかし、上記の範囲で該ジオール化合物を用いることにより、原料の仕込み比と共重合体の重合比がほぼ同一となり、重合比の制御が容易になる。なお、重合の際添加する該ジオール化合物はほぼ全量反応し、共重合体中に残る。
【００３１】
本反応の反応温度は、通常150〜190℃、好ましくは160〜180℃である。温度が低いほど重合時の着色が抑えられ、重合組成比を制御しやすいため好ましい。反応圧力は、不活性ガス雰囲気下であれば減圧でも常圧でもよい。反応時間は、24〜240時間、好ましくは72〜168時間である。
【００３２】
本反応は、１段階の重合反応からなり、２段階重合反応で得られる共重合体（縫合糸）と比較して、結紮保持性が大きく向上する（例えば実施例１〜３と比較例６，７を参照）。
【００３３】
得られた重合体は、溶融状態のまま減圧して、又は、冷却、粉砕した後、減圧下で加熱することにより未反応モノマーを除去することが好ましい。
【００３４】
モノフィラメント縫合糸は、得られた重合体を溶融紡糸してフィラメント状にした後延伸する。溶融紡糸は、２２０〜２７０℃の温度範囲で行うことができる。溶融紡糸の際、紡糸ノズルから吐出されたフィラメントを、吐出後およそ１〜３０秒以内に、-50〜50℃の冷却媒体中に浸漬して冷却することが好ましい。冷却媒体には、水、炭化水素化合物類、アルコール類、空気、窒素ガス、アルゴン等の不活性ガス等公知のものを使用できる。
【００３５】
紡糸により得られた未延伸フィラメントは、およそ２０〜８０℃の温度にて３〜１０倍に延伸することができる。また、モノフィラメントの経時的な収縮を抑制する目的で、100〜150℃にてアニーリングをすることができる。
【００３６】
モノフィラメントの太さには特に制限はないが、通常、直径が０．００５〜２ｍｍである。好ましくは０．０２〜１ｍｍである。
【００３７】
本発明のモノフィラメント縫合糸は、優れた機械的強度及び柔軟性を有し、適度の加水分解性を有し、かつ結紮安定性の高い、外科用吸収性縫合糸として好適である。モノフィラメントは、少なくとも400 MPa（好ましくは400〜1000 MPa）の直線的引張強度、少なくとも200 MPa（好ましくは200〜600 MPa）の結紮引張強度を示し、優れた強度を有する。ヤング率は、2.0 GPa以下（好ましくは0.2〜2.0 GPa）であり、十分な柔軟性を有する。加水分解性、すなわち、37 ℃、pH 7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)中に1週間浸漬した後の直線的引張強度の残率（元の引張強度に対する割合）は、50〜90 ％であり、さらに好ましくは60〜80 ％である。また、同加水分解試験での結紮強度の残率は、30〜70 ％、さらに好ましくは40〜60 ％である。本モノフィラメント縫合糸は、身体の種々の部位に適用することが可能である。
【００３８】
本発明の分解性モノフィラメント縫合糸は結紮安定性が良好で、一度作った結紮の結び目が緩くなることがない。従来知られているモノフィラメント縫合糸はいずれも結び目が大きくなりやすく、結び目の安定性（結紮安定性）が乏しいため、手術者は縫合糸に多数個の結び目を作る必要があった。本発明のモノフィラメントは、小さく安定し易い結び目を作ることが容易であり、１回の結び目を作るだけで十分結紮は安定する。
【００３９】
さらに、一般的に、結び目を作ったフィラメントは、結び目を作る前よりも引張強度が低下する。従来知られているモノフィラメントは、結び目を作らない時の引張強度（直線的引張強度）に比べて、結び目を作った時の引張強度（結紮引張強度）は約3〜5割程度に低下することが知られている。この傾向は結び目の回数が多くなるほど顕著になる。
【００４０】
これに対し、本発明のモノフィラメントの結紮強度は、直線的引張強度の5〜6割程度の低下に過ぎない上、上述のとおり、従来のモノフィラメントに比べて少ない結び目で、結紮を安定させることが可能なので、実際の手術に使用した場合、十分な結紮強度を保証することができ、手術の安全保証の点から、極めて有効である。
【００４１】
本発明の分解性モノフィラメントは、公知の方法により医療用成形物に成形加工される。医療用成形物として、モノフィラメント状縫合糸、骨補強用板、外科用網状体、徐放性薬剤、再生医療用足場材料等が挙げられる。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本明細書に記載の下記の評価は、次のようにして行った。
【００４３】
＜共重合体のブロック性及びランダム性の評価＞
共重合体のブロック性及びランダム性は、図１のNMRチャートにおけるシグナルＡとシグナルＢの比の積分比（Ｂ／Ａ）として評価した。この数値が大きくなるほどランダム性が大きくなることを示す。
(4.20〜4.30ppm積分値(シグナルB))／(4.09〜4.17ppm積分値(シグナルA))
【００４４】
＜共重合体の重合比の評価＞
共重合体の重合比は、図１のNMRチャートにおける4.75〜5.1ppm積分値と1.7ppm積分値との比から評価した。
グリコリド／ε−カプロラクトン＝(4.75〜5.1ppm積分値)／(1.7ppm積分値)
【００４５】
＜結紮強度＞
モノフィラメント縫合糸を結紮引張強度の70％の力で単結節、即ち結び目を１つ形成する。その後、引張試験機のチャックに対してチャック間距離10 cmで縫合糸の両端を固定する。試験速度100 mm/minで引張試験を実施し、縫合糸が結紮点で破断した際の強度を結紮引張強度とする。
【００４６】
＜柔軟性の評価＞
縫合糸の直線的引張試験におけるひずみ0.1％と0.2％に対応する引張強度を、それぞれσ1、σ2としたとき。引張強度の差(σ2-σ1)をひずみの差で除したときに算出される引張弾性率から柔軟性を評価する。
引張弾性率(柔軟性, MPa)＝(σ2−σ1)／(0.2−0.1)
【００４７】
＜結紮安定性の評価＞
モノフィラメント縫合糸を結紮引張強度の70％の強度で単結節した後、37℃、ｐＨ7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)中に1週間浸漬した後の結紮安定性、即ち、結節直後とＰＢＳ処理後の結び目の大きさの変化を以下の基準で評価した。
【００４８】
ここで、結び目の大きさとは、形成した結び目部分について、軸を中心として６０゜ずつ回転させ、垂直な方向から見た結び目の輪郭で囲まれた部分（図４、図５参照）の面積をそれぞれ測定し、得られた６つの面積の平均値を意味する。
【００４９】
ランクA: 結び目に緩みがなく、切れにくい。結び目の大きさは結紮直後の大きさに比較して1.2倍以下である。
【００５０】
ランクB: 結び目に緩みはないが、切れやすい。結び目の大きさは結紮直後の大きさに比較して1.2倍以下である。
【００５１】
ランクC: 結び目に緩みが大きく、結び目の間に空間が容易に見られる。結び目の大きさは結紮直後の大きさに比較して1.2倍以上である。
【００５２】
実施例１
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド2,000 g(17.23 mol)、ε-カプロラクトン636.5 mL(5.74 mol)、ジエチレングリコール5.5 mL(グリコリドとカプロラクトンの合計モル量に対し0.25 mol%)加えた。常温にて12時間真空脱気した後、窒素置換を行い、オクチル酸スズを0.212 g(0.52 mmol)加えた。数時間真空脱気後、窒素置換を行い、160℃のオイルバス中で撹拌しながら窒素気流下で重合を行った。系内の粘性が上昇したら撹拌を停止し、継続して160℃にて7日間重合を実施した。重合終了後、ポリマーを粉砕してペレットとし、乾燥ペレットを用いてポリマー物性及び縫合糸物性を測定した。その結果を表１に示す。
【００５３】
柔軟性の高いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、結紮安定性に優れ(Aランク)、強度も高かった。
【００５４】
実施例２及び３
実施例１と同様の重合方法にて、重合開始剤を以下のように変更し、160℃、7日間重合を行った。なお、重合開始剤のmol%は、グリコリドとε−カプロラクトンの合計モル量に対する値である。以下同じ。
【００５５】
実施例２ 重合開始剤：プロピレングリコール 0.25 mol%
実施例３ 重合開始剤：1,4-ブタンジオール 0.25 mol%
上記2種につき、それぞれ柔軟性の高いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、結紮安定性に優れ(Aランク)、結紮引張強度は高かった。その結果を表１に示す。なお、GLはグリコリドを、CLはε−カプロラクトンを表す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
比較例１及び２
実施例１と同様の重合方法にて、重合開始剤（ジエチレングリコール)の量を以下のように変更し、160 ℃、7日間重合を行った。
【００５８】
比較例１ 重合開始剤：ジエチレングリコール 0.05 mol％
仕込み比と重合比が一致せず、柔軟性の低い、硬いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、結紮安定性(加水分解後)に乏しく(Bランク)、結紮引張強度は低かった。その結果を表２に示す。
【００５９】
比較例２ 重合開始剤：ジエチレングリコール 5.0 mol％
仕込み比と重合比はほぼ一致したが、柔軟性の高い、ゴム状のポリマーが得られた。ポリマーは紡糸試験にて糸の形状として加工することができなかった。
【００６０】
比較例３
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド2,000 g(17.23 mol)、ε-カプロラクトン636.5 mL(5.74 mol)加えた。常温にて12時間真空脱気した後、窒素置換を行い、オクチル酸スズを0.795 g(1.95 mmol)加えた。その後の操作は実施例１と同様にし、160 ℃、7日間窒素気流下で重合を実施し、ポリマー物性を測定した。その結果を表２に示す。
【００６１】
仕込み比と重合比が一致せず、柔軟性の乏しい、硬いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、引張及び結紮引張強度が低く、加水分解後の結紮安定性も乏しかった(Bランク)。
【００６２】
比較例４
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド2,000 g(17.23 mol)、ε-カプロラクトン636.5 mL(5.74 mol)加えた。常温にて12時間真空脱気した後、窒素置換を行い、オクチル酸スズを0.212 g(0.52 mmol)加えた。その後の操作については実施例1と同様にし、200 ℃、7日間重合窒素気流下で重合を実施し、ポリマー物性を測定した。その結果を表２に示す。
【００６３】
→仕込み比と重合比が一致せず、柔軟性の乏しい、硬いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、引張及び結紮引張強度が低く、加水分解後の結紮安定性も乏しかった(Bランク)。
【００６４】
比較例５（特許文献１の実施例１(１段階重合)の追試）
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド2,000 g(17.23mol)、ε-カプロラクトン636.5 mL(5.74 mol)、1, 6-ヘキサンジオール2.72 g(0.1 mol%)及びオクタン酸第一スズ(0.33 mol溶液1.15 mL)を仕込んだ。フラスコ内の圧力を低下させてトルエンを蒸発させ、フラスコ内を窒素置換と真空脱気した後、乾燥窒素にて系内圧力を大気圧の3/4に調節した。系内圧力が変化しないように封を行い、反応容器を100 ℃に予熱したオイルバス中に浸漬して15分間撹拌した。その後、温度を150 ℃に上げて15分間加熱し、さらにオイルバスを190 ℃に上げて18時間重合を続けた。重合したポリマーを単離して冷却し、粉砕後減圧下で16時間加熱することによって、未反応モノマーを除去し、精製ポリマーを得た。その結果を表２に示す。
【００６５】
ポリマーは着色が多く、加熱劣化していた。縫合糸は柔軟(弾性率が低い)であるが、加水分解後の結紮安定性はBランクであった。
【００６６】
比較例６（特許文献1の実施例４(２段階重合)の追試）
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド156.5 g(1.35 mol)、ε-カプロラクトン349 mL(3.15 mol)、グリコール酸0.441 g(5.80 mmol)及びオクタン酸第一スズ(0.33 M溶液1.10 mL)を仕込んだ。フラスコ内の圧力を低下させてトルエンを蒸発させ、反応容器内を窒素置換と真空脱気した後、乾燥窒素にて系内圧力を1気圧に調節した。反応容器をオイルバス中120 ℃に加熱し、10分保持した。その後、30分かけてオイルバスを200 ℃まで加熱し、200 ℃到達後20分反応させた。オイルバスを150 ℃まで放冷し、撹拌を中止して反応容器をオイルバスから取り出した。次いで、反応容器にグリコリド928.0 g(8.00 mol)、ε-カプロラクトン228 g(2.00 mol)を加えて、再度120 ℃にて10分間撹拌した。その後、15分間かけてオイルバス温度を205 ℃まで上昇し、205 ℃にて4時間重合した。その結果を表２に示す。
【００６７】
この場合、縫合糸は柔軟(弾性率が低い)であるが、結紮安定性は乏しく、Cランクであった。
【００６８】
比較例７（特許文献１の実施例７(２段階重合)の追試）
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド150 g(1.29 mol)、ε-カプロラクトン342 g(3.0 mol)、1, 6-ヘキサンジオール0.51 g(4.29 mmol)及びオクタン酸第一スズ(0.33 M溶液3.24 mL)を仕込んだ。反応容器内の圧力を低下させてトルエンを蒸発させ、反応容器内を窒素置換と真空脱気した後、乾燥窒素にて系内圧力を1気圧に調節した。反応容器をオイルバス中190 ℃に加熱し、35分保持した。その後、30分かけてオイルバスを120 ℃まで放冷し、次いでフラスコ反応容器にグリコリド865.5 g(7.71 mol)、ε-カプロラクトン97.5 g(0.855 mol)を加えた。120 ℃にて40分間撹拌した後、15分間かけてオイルバス温度を190 ℃まで上昇し、190 ℃にて2.5時間重合した。その結果を表２に示す。
【００６９】
得られたポリマーを加工したモノフィラメント縫合糸の引張強度及び結紮引張強度は高いが、弾性率が高く、硬い物性である。また、加水分解後の結紮安定性も乏しかった(Cランク)。
【００７０】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】実施例１で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体1H NMRチャートである。
【図２】実施例１で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体からなる縫合糸の加水分解１週間後の結紮時写真である。
【図３】比較例６で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体からなる縫合糸の加水分解１週間後の結紮時写真である。
【図４】実施例１で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体からなる縫合糸の加水分解１週間後の結紮時写真（図２）における、結び目の大きさを表示する。
【図５】比較例６で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体からなる縫合糸の加水分解１週間後の結紮時写真（図３）における、結び目の大きさを表示する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、強度と結紮安定性に優れたグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体からなる縫合糸に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体は、グリコリドとε−カプロラクトンとの開環重合により得られ、生体吸収性高分子として注目されている。そのため、外科用物品、特にモノフィラメント縫合糸として有用である。
【０００３】
特許文献１には、強度及び柔軟性を両立するため、１，６−ヘキサンジオールの存在下、１段階重合法を用いてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体（ＧＡ／ＣＬ＝８０／２０〜６５／３５）を製造する方法、及び２段階重合法を用いてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体（ＧＡ／ＣＬ＝８０／２０〜６５／３５）を製造する方法が記載されている。しかし、これらの方法で得られる共重合体からなる縫合糸は、生理的食塩水に一定時間浸漬した後（即ち、加水分解後）の結紮安定性が低いため、術後に結紮部分（結節点）が緩んでしまうという問題がある。
【０００４】
特許文献２には、ラウリルアルコール等の水酸基化合物を反応系に添加して、グリコリドとε−カプロラクトンから分子量の制御されたグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造する方法が記載されている。しかし、ラウリルアルコールに代表される直鎖状飽和脂肪族アルコールは一官能性であるため、反応時に片末端にモノマーが反応されていくため分子量制御には効果があるが、柔軟性制御には効果がない。また、一官能性アルコールは、常温で固化しやすく扱いやすさに難があり、重合反応物への溶解性も乏しい。
【０００５】
特許文献３には、モノオール化合物又はジオール化合物の存在下、ε−カプロラクトン及びグリコリドを順に開環重合して、ポリ（ε−カプロラクトン）セグメント（Ａ）及びポリグリコール酸セグメント（Ｂ）からなるブロック共重合体（ＧＡ／ＣＬ＝５０／５０〜９５／５）を、溶融紡糸した後、延伸してモノフィラメントが得られることが記載されている。このモノフィラメントは、引張強度、柔軟性、結紮安定性に優れることが記載されている。しかし、創傷治癒など治癒に必要な期間、強度を保持し、治癒終了後は速やかに縫合糸が体内に吸収すべきであるが、このモノフィラメントは分解性が低いため吸収期間が長くなり創傷治癒後も長期に体内に残存するため、異物反応や炎症反応を引き起こす可能性がある。
【０００６】
特許文献４には、モノフィラメント縫合糸の結紮安定性を向上させるため、ジエチレングリコールの存在下、グリコリド／ε−カプロラクトン（ＧＡ／ＣＬ＝７０／３０〜３０／７０）のプレポリマーを製造し、これをグリコリドと重合させて（二段階重合）、グリコリド／ε−カプロラクトンの結晶性共重合体を製造する方法が記載されている。
【０００７】
また、特許文献５には、一官能性重合開始剤（ドデカノール等）及び二官能性重合開始剤（ジエチレングリコール等）を用いて、ｐ−ジオキサノンを用いる第１段の単独重合と、グリコリドを用いる第２段のブロック共重合により（２段階重合）、結晶化速度の速いポリラクトン共重合体を製造することが記載されている。
【０００８】
確かに、特許文献４及び５の二段階重合では、各段階で加えるモノマー種、量により、ポリマーのブロック性を制御することが可能である。しかしながら、この方法で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体は結紮保持性が低く、緩みやすい性質を有している。
【０００９】
このように、従来のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を縫合糸として使用した場合、必ずしも柔軟性、結紮安定性を得ることができないのが現状である。
【特許文献１】特公平3-43906号公報
【特許文献２】特許第3075665号明細書
【特許文献３】特許第3712849号明細書
【特許文献４】特開平4-213320号公報
【特許文献５】特開2004-131692号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、強度と柔軟性に優れ、縫合糸とした時の結節点がタイトになりほどけにくい（結紮安定性に優れた）グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体、及びその製法を提供することを目的とする。また、該共重合体を用いた縫合糸を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記の課題を解決するため鋭意研究をおこなった結果、グリコリドとε−カプロラクトンの重合時の開始剤（例えば、ジエチレングリコール）を所定量に制御することにより、ポリマー分子の配列及び縫合糸の柔軟性を制御できることを見いだした。具体的には、開始剤の量をグリコリドとε−カプロラクトンの合計モル量に対し、０．１〜０．４mol%にすることで、優れた強度と柔軟性を実現できることを見いだした。これにより、この縫合糸の結節点はタイトとなりほどけにくいものとなり結紮安定性が大幅に向上した。かかる知見に基づき、さらに研究を重ねて本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は下記のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体、その製法、及び縫合糸に関する。
【００１３】
項１．グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位をモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で含むグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体であって、該共重合体の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール）におけるδ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）とδ４．２０〜４．３０のシグナル（Ｂ）の積分比（Ｂ／Ａ）が１〜１０であり、グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位の合計モル量に対して炭素数５以下のジオール化合物を0.1〜0.4mol%の範囲で含有することを特徴とする共重合体。
【００１４】
項２．項１に記載のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を溶融紡糸して得られる縫合糸。
【００１５】
項３．縫合糸を結紮引張強度の70％の強度で単結節した後、37℃、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)で、1週間浸漬した後の結び目の大きさが、結紮直後の結び目の大きさに対して1.2倍以下である項２に記載の縫合糸。
【００１６】
項４．縫合糸がモノフィラメントであり、直線的引張強度が400MPa以上、結紮引張強度が200MPa以上であり、ヤング率が2.0GPa以下である項２に記載の縫合糸。
【００１７】
項５．オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造する方法であって、該炭素数５以下のジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol%用いることを特徴とする製造方法。
【００１８】
項６．前記項５に記載の製造方法により得られるグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体。
【００１９】
項７．グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体からなる縫合糸を製造する方法であって、
（１）オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造し（該炭素数５以下のジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol%用いる）、及び
（２）得られた共重合体を溶融紡糸した後、延伸して縫合糸を得る、
ことを特徴とする製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体からなる縫合糸は、強度と柔軟性に優れしかも結紮安定性に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２２】
本発明のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体は、グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位をモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で含み、該共重合体の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール）におけるδ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）とδ４．２０〜４．３０のシグナル（Ｂ）の積分比(B/A)が1〜10であることを特徴とする。
【００２３】
ここで、δ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）は、ε−カプロラクトンがブロック的に開環重合した構造におけるカルボニル炭素のγ位の炭素上のプロトンとして帰属される。δ4.20〜4.30のシグナル（Ｂ）は、ε−カプロラクトンとグリコリドがランダム的に開環重合した構造におけるカルボニル炭素のγ位の炭素上のプロトンとして帰属される。具体的には、実施例１を参照。
【００２４】
上記シグナルＡとシグナルＢの積分比(B/A)は、好ましくは2〜8であり、より好ましくは3〜7である。
【００２５】
本発明のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体は、オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造する方法であり、該ジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol％用いることを特徴とする。
【００２６】
グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比は、好ましくは70/30〜80/20、より好ましくは72.5/27.5〜77.5/22.5である。グリコリドが７０モル％未満であると縫合糸の強度が低くなり、８０モル％を越えると縫合糸の柔軟性が乏しくなるため好ましくない。
【００２７】
本反応で用いる触媒としては、オクチル酸スズが好適である。オクチル酸スズの使用量は、仕込みモノマー全量に対して、10〜200ｐｐｍ程度（スズ金属換算で3〜59ｐｐｍ程度）、好ましくは25〜100ｐｐｍ程度（スズ金属換算で7〜29ｐｐｍ程度）である。
【００２８】
炭素数５以下のジオール化合物としては、本反応の環状エステルの開環重合の反応性が高く、減圧下でも揮発しない比較的沸点の高い溶液が選択される。具体的には、ジエチレングリコール、（１，２−又は１，３−）プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、1, 3-ブタンジオール、2, 3-ブタンジオール、1, 5-ペンタンジオール、1, 2-ペンタンジオール等が例示される。好ましくは、ジエチレングリコールである。なお、炭素数６を越えると固体となるため添加量の調整が容易でなく、また得られる縫合糸の結紮保持性が低下する傾向にあるため好ましくない（例えば、比較例５，７）。
【００２９】
炭素数５以下のジオール化合物の使用量は、グリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して、0.1〜0.4 mol％、好ましくは0.15〜0.35 mol％である。炭素数５以下のジオール化合物は、上記の範囲から選択されるが、該ジオール化合物の増加とともに共重合体の分子配列はランダム性が増加し、それに伴い融点も低下する。例えば、0.1 mol％未満の場合は縫合糸とした場合に固くて結紮性に乏しくなり、0.4 mol％を越えると柔軟性が高すぎてゴム状となり所望の引張及び結節強度、引張及び結節弾性率等が得られない。
【００３０】
また、炭素数５以下のジオール化合物を用いないか或いは使用量が少ない場合は、グリコリド／ε−カプロラクトンの仕込み比に対して、得られる共重合体の重合比が一致せず、所望の重合比の共重合体を製造することが困難であった。しかし、上記の範囲で該ジオール化合物を用いることにより、原料の仕込み比と共重合体の重合比がほぼ同一となり、重合比の制御が容易になる。なお、重合の際添加する該ジオール化合物はほぼ全量反応し、共重合体中に残る。
【００３１】
本反応の反応温度は、通常150〜190℃、好ましくは160〜180℃である。温度が低いほど重合時の着色が抑えられ、重合組成比を制御しやすいため好ましい。反応圧力は、不活性ガス雰囲気下であれば減圧でも常圧でもよい。反応時間は、24〜240時間、好ましくは72〜168時間である。
【００３２】
本反応は、１段階の重合反応からなり、２段階重合反応で得られる共重合体（縫合糸）と比較して、結紮保持性が大きく向上する（例えば実施例１〜３と比較例６，７を参照）。
【００３３】
得られた重合体は、溶融状態のまま減圧して、又は、冷却、粉砕した後、減圧下で加熱することにより未反応モノマーを除去することが好ましい。
【００３４】
モノフィラメント縫合糸は、得られた重合体を溶融紡糸してフィラメント状にした後延伸する。溶融紡糸は、２２０〜２７０℃の温度範囲で行うことができる。溶融紡糸の際、紡糸ノズルから吐出されたフィラメントを、吐出後およそ１〜３０秒以内に、-50〜50℃の冷却媒体中に浸漬して冷却することが好ましい。冷却媒体には、水、炭化水素化合物類、アルコール類、空気、窒素ガス、アルゴン等の不活性ガス等公知のものを使用できる。
【００３５】
紡糸により得られた未延伸フィラメントは、およそ２０〜８０℃の温度にて３〜１０倍に延伸することができる。また、モノフィラメントの経時的な収縮を抑制する目的で、100〜150℃にてアニーリングをすることができる。
【００３６】
モノフィラメントの太さには特に制限はないが、通常、直径が０．００５〜２ｍｍである。好ましくは０．０２〜１ｍｍである。
【００３７】
本発明のモノフィラメント縫合糸は、優れた機械的強度及び柔軟性を有し、適度の加水分解性を有し、かつ結紮安定性の高い、外科用吸収性縫合糸として好適である。モノフィラメントは、少なくとも400 MPa（好ましくは400〜1000 MPa）の直線的引張強度、少なくとも200 MPa（好ましくは200〜600 MPa）の結紮引張強度を示し、優れた強度を有する。ヤング率は、2.0 GPa以下（好ましくは0.2〜2.0 GPa）であり、十分な柔軟性を有する。加水分解性、すなわち、37 ℃、pH 7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)中に1週間浸漬した後の直線的引張強度の残率（元の引張強度に対する割合）は、50〜90 ％であり、さらに好ましくは60〜80 ％である。また、同加水分解試験での結紮強度の残率は、30〜70 ％、さらに好ましくは40〜60 ％である。本モノフィラメント縫合糸は、身体の種々の部位に適用することが可能である。
【００３８】
本発明の分解性モノフィラメント縫合糸は結紮安定性が良好で、一度作った結紮の結び目が緩くなることがない。従来知られているモノフィラメント縫合糸はいずれも結び目が大きくなりやすく、結び目の安定性（結紮安定性）が乏しいため、手術者は縫合糸に多数個の結び目を作る必要があった。本発明のモノフィラメントは、小さく安定し易い結び目を作ることが容易であり、１回の結び目を作るだけで十分結紮は安定する。
【００３９】
さらに、一般的に、結び目を作ったフィラメントは、結び目を作る前よりも引張強度が低下する。従来知られているモノフィラメントは、結び目を作らない時の引張強度（直線的引張強度）に比べて、結び目を作った時の引張強度（結紮引張強度）は約3〜5割程度に低下することが知られている。この傾向は結び目の回数が多くなるほど顕著になる。
【００４０】
これに対し、本発明のモノフィラメントの結紮強度は、直線的引張強度の5〜6割程度の低下に過ぎない上、上述のとおり、従来のモノフィラメントに比べて少ない結び目で、結紮を安定させることが可能なので、実際の手術に使用した場合、十分な結紮強度を保証することができ、手術の安全保証の点から、極めて有効である。
【００４１】
本発明の分解性モノフィラメントは、公知の方法により医療用成形物に成形加工される。医療用成形物として、モノフィラメント状縫合糸、骨補強用板、外科用網状体、徐放性薬剤、再生医療用足場材料等が挙げられる。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本明細書に記載の下記の評価は、次のようにして行った。
【００４３】
＜共重合体のブロック性及びランダム性の評価＞
共重合体のブロック性及びランダム性は、図１のNMRチャートにおけるシグナルＡとシグナルＢの比の積分比（Ｂ／Ａ）として評価した。この数値が大きくなるほどランダム性が大きくなることを示す。
(4.20〜4.30ppm積分値(シグナルB))／(4.09〜4.17ppm積分値(シグナルA))
【００４４】
＜共重合体の重合比の評価＞
共重合体の重合比は、図１のNMRチャートにおける4.75〜5.1ppm積分値と1.7ppm積分値との比から評価した。
グリコリド／ε−カプロラクトン＝(4.75〜5.1ppm積分値)／(1.7ppm積分値)
【００４５】
＜結紮強度＞
モノフィラメント縫合糸を結紮引張強度の70％の力で単結節、即ち結び目を１つ形成する。その後、引張試験機のチャックに対してチャック間距離10 cmで縫合糸の両端を固定する。試験速度100 mm/minで引張試験を実施し、縫合糸が結紮点で破断した際の強度を結紮引張強度とする。
【００４６】
＜柔軟性の評価＞
縫合糸の直線的引張試験におけるひずみ0.1％と0.2％に対応する引張強度を、それぞれσ1、σ2としたとき。引張強度の差(σ2-σ1)をひずみの差で除したときに算出される引張弾性率から柔軟性を評価する。
引張弾性率(柔軟性, MPa)＝(σ2−σ1)／(0.2−0.1)
【００４７】
＜結紮安定性の評価＞
モノフィラメント縫合糸を結紮引張強度の70％の強度で単結節した後、37℃、ｐＨ7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)中に1週間浸漬した後の結紮安定性、即ち、結節直後とＰＢＳ処理後の結び目の大きさの変化を以下の基準で評価した。
【００４８】
ここで、結び目の大きさとは、形成した結び目部分について、軸を中心として６０゜ずつ回転させ、垂直な方向から見た結び目の輪郭で囲まれた部分（図４、図５参照）の面積をそれぞれ測定し、得られた６つの面積の平均値を意味する。
【００４９】
ランクA: 結び目に緩みがなく、切れにくい。結び目の大きさは結紮直後の大きさに比較して1.2倍以下である。
【００５０】
ランクB: 結び目に緩みはないが、切れやすい。結び目の大きさは結紮直後の大きさに比較して1.2倍以下である。
【００５１】
ランクC: 結び目に緩みが大きく、結び目の間に空間が容易に見られる。結び目の大きさは結紮直後の大きさに比較して1.2倍以上である。
【００５２】
実施例１
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド2,000 g(17.23 mol)、ε-カプロラクトン636.5 mL(5.74 mol)、ジエチレングリコール5.5 mL(グリコリドとカプロラクトンの合計モル量に対し0.25 mol%)加えた。常温にて12時間真空脱気した後、窒素置換を行い、オクチル酸スズを0.212 g(0.52 mmol)加えた。数時間真空脱気後、窒素置換を行い、160℃のオイルバス中で撹拌しながら窒素気流下で重合を行った。系内の粘性が上昇したら撹拌を停止し、継続して160℃にて7日間重合を実施した。重合終了後、ポリマーを粉砕してペレットとし、乾燥ペレットを用いてポリマー物性及び縫合糸物性を測定した。その結果を表１に示す。
【００５３】
柔軟性の高いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、結紮安定性に優れ(Aランク)、強度も高かった。
【００５４】
実施例２及び３
実施例１と同様の重合方法にて、重合開始剤を以下のように変更し、160℃、7日間重合を行った。なお、重合開始剤のmol%は、グリコリドとε−カプロラクトンの合計モル量に対する値である。以下同じ。
【００５５】
実施例２ 重合開始剤：プロピレングリコール 0.25 mol%
実施例３ 重合開始剤：1,4-ブタンジオール 0.25 mol%
上記2種につき、それぞれ柔軟性の高いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、結紮安定性に優れ(Aランク)、結紮引張強度は高かった。その結果を表１に示す。なお、GLはグリコリドを、CLはε−カプロラクトンを表す。
【００５６】
【表１】
【００５７】
比較例１及び２
実施例１と同様の重合方法にて、重合開始剤（ジエチレングリコール)の量を以下のように変更し、160 ℃、7日間重合を行った。
【００５８】
比較例１ 重合開始剤：ジエチレングリコール 0.05 mol％
仕込み比と重合比が一致せず、柔軟性の低い、硬いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、結紮安定性(加水分解後)に乏しく(Bランク)、結紮引張強度は低かった。その結果を表２に示す。
【００５９】
比較例２ 重合開始剤：ジエチレングリコール 5.0 mol％
仕込み比と重合比はほぼ一致したが、柔軟性の高い、ゴム状のポリマーが得られた。ポリマーは紡糸試験にて糸の形状として加工することができなかった。
【００６０】
比較例３
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド2,000 g(17.23 mol)、ε-カプロラクトン636.5 mL(5.74 mol)加えた。常温にて12時間真空脱気した後、窒素置換を行い、オクチル酸スズを0.795 g(1.95 mmol)加えた。その後の操作は実施例１と同様にし、160 ℃、7日間窒素気流下で重合を実施し、ポリマー物性を測定した。その結果を表２に示す。
【００６１】
仕込み比と重合比が一致せず、柔軟性の乏しい、硬いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、引張及び結紮引張強度が低く、加水分解後の結紮安定性も乏しかった(Bランク)。
【００６２】
比較例４
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド2,000 g(17.23 mol)、ε-カプロラクトン636.5 mL(5.74 mol)加えた。常温にて12時間真空脱気した後、窒素置換を行い、オクチル酸スズを0.212 g(0.52 mmol)加えた。その後の操作については実施例1と同様にし、200 ℃、7日間重合窒素気流下で重合を実施し、ポリマー物性を測定した。その結果を表２に示す。
【００６３】
→仕込み比と重合比が一致せず、柔軟性の乏しい、硬いポリマーが得られた。ポリマーを紡糸して得られたモノフィラメント縫合糸は、引張及び結紮引張強度が低く、加水分解後の結紮安定性も乏しかった(Bランク)。
【００６４】
比較例５（特許文献１の実施例１(１段階重合)の追試）
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド2,000 g(17.23mol)、ε-カプロラクトン636.5 mL(5.74 mol)、1, 6-ヘキサンジオール2.72 g(0.1 mol%)及びオクタン酸第一スズ(0.33 mol溶液1.15 mL)を仕込んだ。フラスコ内の圧力を低下させてトルエンを蒸発させ、フラスコ内を窒素置換と真空脱気した後、乾燥窒素にて系内圧力を大気圧の3/4に調節した。系内圧力が変化しないように封を行い、反応容器を100 ℃に予熱したオイルバス中に浸漬して15分間撹拌した。その後、温度を150 ℃に上げて15分間加熱し、さらにオイルバスを190 ℃に上げて18時間重合を続けた。重合したポリマーを単離して冷却し、粉砕後減圧下で16時間加熱することによって、未反応モノマーを除去し、精製ポリマーを得た。その結果を表２に示す。
【００６５】
ポリマーは着色が多く、加熱劣化していた。縫合糸は柔軟(弾性率が低い)であるが、加水分解後の結紮安定性はBランクであった。
【００６６】
比較例６（特許文献1の実施例４(２段階重合)の追試）
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド156.5 g(1.35 mol)、ε-カプロラクトン349 mL(3.15 mol)、グリコール酸0.441 g(5.80 mmol)及びオクタン酸第一スズ(0.33 M溶液1.10 mL)を仕込んだ。フラスコ内の圧力を低下させてトルエンを蒸発させ、反応容器内を窒素置換と真空脱気した後、乾燥窒素にて系内圧力を1気圧に調節した。反応容器をオイルバス中120 ℃に加熱し、10分保持した。その後、30分かけてオイルバスを200 ℃まで加熱し、200 ℃到達後20分反応させた。オイルバスを150 ℃まで放冷し、撹拌を中止して反応容器をオイルバスから取り出した。次いで、反応容器にグリコリド928.0 g(8.00 mol)、ε-カプロラクトン228 g(2.00 mol)を加えて、再度120 ℃にて10分間撹拌した。その後、15分間かけてオイルバス温度を205 ℃まで上昇し、205 ℃にて4時間重合した。その結果を表２に示す。
【００６７】
この場合、縫合糸は柔軟(弾性率が低い)であるが、結紮安定性は乏しく、Cランクであった。
【００６８】
比較例７（特許文献１の実施例７(２段階重合)の追試）
撹拌羽を付属した3Lセパラブルフラスコにグリコリド150 g(1.29 mol)、ε-カプロラクトン342 g(3.0 mol)、1, 6-ヘキサンジオール0.51 g(4.29 mmol)及びオクタン酸第一スズ(0.33 M溶液3.24 mL)を仕込んだ。反応容器内の圧力を低下させてトルエンを蒸発させ、反応容器内を窒素置換と真空脱気した後、乾燥窒素にて系内圧力を1気圧に調節した。反応容器をオイルバス中190 ℃に加熱し、35分保持した。その後、30分かけてオイルバスを120 ℃まで放冷し、次いでフラスコ反応容器にグリコリド865.5 g(7.71 mol)、ε-カプロラクトン97.5 g(0.855 mol)を加えた。120 ℃にて40分間撹拌した後、15分間かけてオイルバス温度を190 ℃まで上昇し、190 ℃にて2.5時間重合した。その結果を表２に示す。
【００６９】
得られたポリマーを加工したモノフィラメント縫合糸の引張強度及び結紮引張強度は高いが、弾性率が高く、硬い物性である。また、加水分解後の結紮安定性も乏しかった(Cランク)。
【００７０】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【００７１】
【図１】実施例１で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体1H NMRチャートである。
【図２】実施例１で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体からなる縫合糸の加水分解１週間後の結紮時写真である。
【図３】比較例６で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体からなる縫合糸の加水分解１週間後の結紮時写真である。
【図４】実施例１で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体からなる縫合糸の加水分解１週間後の結紮時写真（図２）における、結び目の大きさを表示する。
【図５】比較例６で得られたグリコリドカプロラクトン共重合体からなる縫合糸の加水分解１週間後の結紮時写真（図３）における、結び目の大きさを表示する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位をモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で含むグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体であって、該共重合体の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール）におけるδ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）とδ４．２０〜４．３０のシグナル（Ｂ）の積分比（Ｂ／Ａ）が１〜１０であり、グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位の合計モル量に対して炭素数５以下のジオール化合物を0.1〜0.4mol%の範囲で含有することを特徴とする共重合体。
【請求項２】
請求項１に記載のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を溶融紡糸して得られる縫合糸。
【請求項３】
縫合糸を結紮引張強度の70％の強度で単結節した後、37℃、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)で、1週間浸漬した後の結び目の大きさが、結紮直後の結び目の大きさに対して1.2倍以下である請求項２に記載の縫合糸。
【請求項４】
縫合糸がモノフィラメントであり、直線的引張強度が400MPa以上、結紮引張強度が200MPa以上であり、ヤング率が2.0GPa以下である請求項２に記載の縫合糸。
【請求項５】
オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造する方法であって、該炭素数５以下のジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol%用いることを特徴とする製造方法。
【請求項６】
前記請求項５に記載の製造方法により得られるグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体。
【請求項７】
グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体からなる縫合糸を製造する方法であって、
（１）オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造し（該炭素数５以下のジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol%用いる）、及び
（２）得られた共重合体を溶融紡糸した後、延伸して縫合糸を得る、
ことを特徴とする製造方法。
【請求項１】
グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位をモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で含むグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体であって、該共重合体の１Ｈ−ＮＭＲ（溶媒：1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロイソプロパノール）におけるδ４．０９〜４．１７のシグナル（Ａ）とδ４．２０〜４．３０のシグナル（Ｂ）の積分比（Ｂ／Ａ）が１〜１０であり、グリコリド単位及びε−カプロラクトン単位の合計モル量に対して炭素数５以下のジオール化合物を0.1〜0.4mol%の範囲で含有することを特徴とする共重合体。
【請求項２】
請求項１に記載のグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を溶融紡糸して得られる縫合糸。
【請求項３】
縫合糸を結紮引張強度の70％の強度で単結節した後、37℃、pH7.4のリン酸緩衝食塩水(PBS)で、1週間浸漬した後の結び目の大きさが、結紮直後の結び目の大きさに対して1.2倍以下である請求項２に記載の縫合糸。
【請求項４】
縫合糸がモノフィラメントであり、直線的引張強度が400MPa以上、結紮引張強度が200MPa以上であり、ヤング率が2.0GPa以下である請求項２に記載の縫合糸。
【請求項５】
オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造する方法であって、該炭素数５以下のジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol%用いることを特徴とする製造方法。
【請求項６】
前記請求項５に記載の製造方法により得られるグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体。
【請求項７】
グリコリド／ε−カプロラクトン共重合体からなる縫合糸を製造する方法であって、
（１）オクチル酸スズ及び炭素数５以下のジオール化合物の存在下、グリコリド及びε−カプロラクトンをモル比７０：３０〜８０：２０の範囲で反応させてグリコリド／ε−カプロラクトン共重合体を製造し（該炭素数５以下のジオール化合物をグリコリド及びε−カプロラクトンの合計モル量に対して0.1〜0.4mol%用いる）、及び
（２）得られた共重合体を溶融紡糸した後、延伸して縫合糸を得る、
ことを特徴とする製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【公開番号】特開２０１１−６４９６（Ｐ２０１１−６４９６Ａ）
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２３９３１４（Ｐ２００７−２３９３１４）
【出願日】平成１９年９月１４日（２００７．９．１４）
【出願人】（０００００１３３９）グンゼ株式会社 (919)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月１４日（２００７．９．１４）
【出願人】（０００００１３３９）グンゼ株式会社 (919)
【Ｆターム（参考）】
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