グリシジルフタルイミドの製造法
【課題】グリシジルフタルイミド又はその光学活性体の製造法の提供。
【解決手段】フタルイミドのアルカリ金属塩とエピハロヒドリン又はその光学活性体をアルコール溶媒中で反応させるか；あるいはフタルイミドとエピハロヒドリン又はその光学活性体を有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又は第４級アンモニウム塩の存在下、反応させ、Ｎ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより環化反応を行う。
【解決手段】フタルイミドのアルカリ金属塩とエピハロヒドリン又はその光学活性体をアルコール溶媒中で反応させるか；あるいはフタルイミドとエピハロヒドリン又はその光学活性体を有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又は第４級アンモニウム塩の存在下、反応させ、Ｎ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより環化反応を行う。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬、生理活性物質の合成中間体として重要なグリシジルフタルイミド、殊にグリシジルフタルイミドの光学活性体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリシジルフタルイミド、殊にグリシジルフタルイミドの光学活性体は、各種光学活性な医薬品製造において重要な合成中間体としての利用が見込まれる。
一般に光学活性な医薬品およびその中間体には９８％ｅｅ以上の光学純度が求められている。従って、グリシジルフタルイミドの光学活性体を高い光学純度でかつ容易に製造する方法の確立が重要な課題である。
これまでに、グリシジルフタルイミドのラセミ体の一般的な製造手法として、フタルイミドカリウムをエピクロロヒドリンのラセミ体溶媒中で還流させる方法（非特許文献１参照）や、ＤＭＦ溶媒中、フタルイミドカリウムとエピクロロヒドリンのラセミ体を等量ずつ用いて反応させる方法（非特許文献２参照）などが開発されている。更に、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウムおよび炭酸カリウム存在下、フタルイミドとエピクロロヒドリンを反応させる際にマイクロ波オーブンを用いられることを特徴とする製造法（非特許文献３参照）も開発されている。
一方、グリシジルフタルイミドの光学活性体の製造方法としては、フタルイミドを光学活性なエピクロロヒドリン溶媒中で還流することによって光学活性なＮ-（３-クロロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを得て、これを単離精製し、更にテトラヒドロフラン溶媒中、水素化ナトリウムを加えて環化させる方法（例えば、特許文献１参照）が報告されている。また、（Ｓ）−グリシジルフタルイミドについて、特許文献２に開示はあるものの、その具体的製法が示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５６０８１１０号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／２４３９３号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Yoshihito HAYASHI等著 ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）117巻，p11220-11229（1995年）
【非特許文献２】Maryam ZAKERINIA等著 ヘルベチカ キミカ アクタ（Helv.Chim.Acta）73巻，p912-915（1990年）
【非特許文献３】Dariusz Bogdal等著 シンレット(Synlett)，p873-874(1996年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のラセミ体合成の手法を用いて、フタルイミドカリウムと溶媒量のエピハロヒドリンの光学活性体を還流させる（非特許文献１）と、エピハロヒドリンの光学純度が低下し、その結果グリシジルフタルイミドの光学純度が低下する。またＤＭＦ溶媒中、エピクロロヒドリンの光学活性体（９９％ｅｅ）とフタルイミドカリウムを反応させるとラセミ化が進行するため、得られたグリシジルフタルイミドの光学活性体の光学純度（６３％ｅｅ）は満足できるものではない（比較例１参照）。
一方、フタルイミドを用いてマイクロ波オーブン中で反応させる手法（非特許文献３）は、満足できる収率（５０％）で得られていない。
エピクロロヒドリンの光学活性体とフタルイミドを還流下で反応させる手法（例えば、特許文献１参照）では、中間体のＮ-（３-クロロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを単離精製する必要があるのみならず、その収率およびグリシジルフタルイミドの収率も低く、満足できるものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、アルコール溶媒存在下、エピクロロヒドリンの光学活性体とフタルイミドのアルカリ金属塩を反応させることにより、グリシジルフタルイミドの光学活性体が高収率、かつ高光学純度で得られることを見出した。また、同様にして、エピクロロヒドリンのラセミ体とフタルイミドのアルカリ金属塩を反応させることにより、グリシジルフタルイミドのラセミ体を簡便に収率良く得ることができることも判明した。
また、フタルイミドとエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または４級アンモニウム塩の存在下反応させ、得られるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドに金属アルコキシドを用いて閉環させることにより、グリシジルフタルイミドのラセミ体または光学活性体を簡便に収率良く、そして光学活性体においては高光学純度で得ることができることも判明した。
【０００７】
即ち、本発明は、下記式（１）
【化１】
で表わされるグリシジルフタルイミドの製造法において、
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を表す。）
で表されるフタルイミドのアルカリ金属塩と、下記式（３）
【化３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるエピハロヒドリンをアルコール溶媒中で反応させるか；あるいは
フタルイミドとエピハロヒドリン（３）を有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または下記式（４）
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｎ+Ｘ- （４）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに異なっていてもよい炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、そしてＸ−は塩素イオン、臭素イオン、よう素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸イオンを表す。）
で表される第４級アンモニウム塩の存在下、反応させ、下記式（５）
【化４】
（式中、Ｘは前掲と同じ。）
で表されるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより環化反応させることを特徴とする該グリシジルフタルイミド（１）の製造法に関する。
【０００８】
本発明は、またフタルイミドのアルカリ金属塩（２）とエピハロヒドリン（３）をアルコール溶媒中で反応させることを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）の製造法に関する（以下この発明を便宜上、方法Ａに関する発明と略記する。）。
本発明は、特にフタルイミドのアルカリ金属塩（２）に対して、エピハロヒドリン（３）の光学活性体をアルコール溶媒中で反応させることを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）の光学活性体の製造法に関する。
【０００９】
本発明は、また方法Ａにおいて、第４級アンモニウム塩（４）を添加することを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）またはその光学活性体の製造法にも関する。
【００１０】
本発明は、またフタルイミドとエピハロヒドリン（３）を有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または第４級アンモニウム塩（４）の存在下、反応させ、Ｎ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）を得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより環化反応を行うことを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）の製造法にも関する（以下この発明を便宜上、方法Ｂに関する発明と略記する。）。
また、本発明は、上記方法Ｂの第一のステップにより得られるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）を単離することなく、反応系にアルカリ金属アルコキシドを加えて、いわゆるワンポットで第二のステップである環化反応を行うことを特徴とする、グリシジルフタルイミド（１）の製造法に関する。
【００１１】
更に、本発明は、有機溶媒中において、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または第４級アンモニウム塩（４）の存在下、フタルイミドとエピハロヒドリン（３）とを縮合反応させることを特徴とするＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）の製造法にも関する。
【００１２】
本発明は、特に方法Ｂにおいて、エピハロヒドリン（３）が光学活性体であること、あるいは光学活性なエピハロヒドリンがエピクロロヒドリンであることを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）の光学活性体の製造法に関する。更には、これらの光学活性なエピハロヒドリンを用いるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）の光学活性体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、グリシジルフタルイミド、特にその光学活性体を高収率、高光学純度で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
方法（Ａ）で用いられるフタルイミドのアルカリ金属塩（２）は、イミドの窒素原子にアルカリ金属原子が結合したものであり、フタルイミドナトリウム、フタルイミドカリウム、フタルイミドセシウムなどが挙げられるが、フタルイミドカリウムが望ましい。
方法（Ａ）で用いられるエピハロヒドリン（３）としては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリンおよびエピヨードヒドリン、特にそれらの光学活性体が挙げられるが、特に好ましくはエピクロロヒドリンの光学活性体である。
エピハロヒドリンの使用量は、フタルイミドのアルカリ金属塩（２）に対して１〜４当量であり、好ましくは２〜３当量である。
方法（Ａ）で用いられるアルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノールなどの１級アルコール類、イソプロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ヘキサノール、シクロヘキサノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノールなどの２級アルコール類や、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノールなどの３級アルコール類などが挙げられるが、好ましくは２級および３級アルコール類であり、更に好ましくはイソプロパノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールである。
アルコール溶媒の使用量は、フタルイミドのアルカリ金属塩（２）に対して２〜２０倍（ｗ／ｗ）が適量である。
【００１５】
方法（Ａ）で用いられる第４級アンモニウム塩（４）の具体例としては、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ジアリルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ｎ−オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、よう化テトラｎ−ブチルアンモニウム、よう化β−メチルコリン、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよびフェニルトリメチルアンモニウムヒドロキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
方法（Ａ）の反応は、第４級アンモニウム塩（４）を添加することにより反応が加速され、目的物のグリシジルフタルイミド（１）あるいはその光学活性体の収率を向上させることができる。
第４級アンモニウム塩（４）の量は、フタルイミドのアルカリ金属塩（２）に対して触媒量でよく、０．００５〜０．１当量が好ましい。
【００１６】
方法（Ａ）の反応温度は−１０〜６０℃が好ましく、更に好ましくは０〜３０℃である。−１０℃未満では反応が抑制されるので適切ではない。また、反応温度が６０℃を超えると、副反応が進行して収率低下の原因となったり、使用されるエピハロヒドリンが光学活性体の場合、エピハロヒドリンの光学活性体のラセミ化が進行して、得られるグリシジルフタルイミド（１）の光学活性体の光学純度が低下するなど、好ましくない。
方法（Ａ）に関する発明の利点は、反応終了後にアルコール溶媒を留去し、抽出溶媒を加えて水洗するという、非常に簡便な操作で目的のグリシジルフタルイミド（１）、殊にその光学活性体が高収率で、かつ高光学純度で得られることにある。抽出溶媒としては、目的物（１）が溶解する非水溶性有機溶媒であれば特に限定されず、酢酸メチル、酢酸エチルなどの酢酸エステルや、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒などが挙げられる。必要であれば、晶析およびカラムクロマトグラフィーなどの精製を行ってもよい。
【００１７】
次に方法（Ｂ）について説明する。
方法（Ｂ）で用いられる式（３）で表されるエピハロヒドリンの具体例としては、発明方法Ａで用いられるものと同じである。エピハロヒドリン（３）の使用量は、フタルイミドに対して好ましくは１〜３当量であり、より好ましくは１〜２当量である。
【００１８】
方法（Ｂ）で用いられるアルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなどが挙げられ、アルカリ炭酸水素塩としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸水素セシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩は、含水物または無水物のどちらを用いてもよいが、グリシジルフタルイミド（１）の光学活性体が所望であれば、無水物が好ましい。
アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩の量は、フタルイミドに対して化学量論量または触媒量のどちらでもよく、０．０１〜３当量が好ましい。
方法Ｂで用いられる第４級アンモニウム塩（４）の具体例としては、発明方法Ａで用いられるものと同じである。
第４級アンモニウム塩（４）の量は、フタルイミドに対して触媒量でよく、０．００５〜０．１当量が好ましい。第４級アンモニウム塩（４）を上記アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩と併用することにより、本反応（Ｂ）がより促進され、より高収率で目的物（１）を得ることができる。
【００１９】
方法（Ｂ）で用いられる有機溶媒は、フタルイミドやエピハロヒドリン（３）と反応するもの（アミン類、カルボン酸類、グリシジル基）以外であれば特に限定されないが、グリシジルフタルイミド（１）の光学活性体が所望であれば、アルコール類、エーテル類またはこれらの混合溶媒が好ましく用いられる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１-プロパノール、１-ブタノール、１-ペンタノール、１-ヘキサノールなどの１級アルコール類、イソプロパノール、２-ブタノール、２-ペンタノール、３-ペンタノール、２-ヘキサノール、シクロヘキサノール、２-ヘプタノール、３-ヘプタノールなどの２級アルコール類や、ｔｅｒｔ-ブタノール、ｔｅｒｔ-ペンタノールなどの３級アルコール類などが挙げられるが、好ましくはメタノール、イソプロパノール、およびｔｅｒｔ-ブタノールである。一方、エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル、１，２-ジメトキシエタン、１，４-ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが挙げられるが、好ましくはＴＨＦおよび１，４-ジオキサンである。
【００２０】
溶媒の混合比については特に限定されない。溶媒の量は、フタルイミドに対して２〜２０倍（ｗ／ｗ）が好ましい。
【００２１】
方法（Ｂ）の第二ステップで用いられるアルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ-プロポキシド、カリウムｎ-プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ-ブトキシド、カリウムｎ-ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-アミラート、カリウムｔｅｒｔ-アミラート、ナトリウムｎ-ヘキシラート、およびカリウムｎ-ヘキシラートなどが好ましく挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
アルカリ金属アルコキシドは、フタルイミドとエピハロヒドリン（３）との縮合反応が完結してＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）得られてから添加される。フタルイミドとエピハロヒドリン（３）との縮合反応時にアルカリ金属アルコキシドを添加すると、副生成物の増加により目的物の収率が低下し、特に光学活性体が所望の場合は光学純度が低下する（比較例５参照）。アルカリ金属アルコキシド添加方法は、そのまま数回に分けて加える方法や、本反応で使用するアルコール系またはエーテル系に溶解させてからゆっくりと加える方法などが挙げられる。
方法（Ｂ）の反応温度は−１０〜６０℃が好ましく、更に好ましくは０〜５０℃である。
【００２３】
アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または第４級アンモニウム塩（４）の存在下、有機溶媒中で、好ましくはアルコール系またはエーテル溶媒中でフタルイミドとエピハロヒドリン（３）またはその光学活性体とを反応させ、生成物を晶析または、カラムクロマトグラフィー等の手段により単離精製することによってＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）を高収率またはその光学活性体を高収率、高光学純度で得ることができる。従って、この化合物（５）は、グリシジルフタルイミドおよび他の有用な物質の中間製造原料として極めて重要である。
【００２４】
方法（Ｂ）に関する発明の第一の利点は、比較的安価な原料を安価な溶媒中で反応を行うことができ、反応終了後は溶媒を留去した後に抽出溶媒を加えて水洗するという、非常に簡便な後処理操作で目的のグリシジルフタルイミド（１）、殊にその光学活性体が高純度かつ高光学純度で得ることができることである。この場合、抽出溶媒としては、目的物（１）が溶解する非水溶性有機溶媒であれば特に限定されず、酢酸メチル、酢酸エチルなどの酢酸エステルや、塩化メチレン、クロロホルム、１，２-ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒などを用いることができ、必要に応じ、晶析およびカラムクロマトグラフィーなどの精製を行うことができる。
また、第二の利点として、フタルイミドとエピハロヒドリン（３）またはその光学活性体を反応させることによって得られるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）またはその光学活性体の単離精製を行わずに、そのままアルカリ金属アルコキシドを加えることによって目的のグリシジルフタルイミド（１）またはその光学活性体を得ることができる点にある。
【実施例】
【００２５】
以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
反応槽にフタルイミドカリウム５０．０ｇ（０．２７ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム５．００ｇ（０．０２７ｍｏｌ）、イソプロパノール（５００ｍＬ）を入れて１０℃に冷却した後に（Ｒ）−エピクロロヒドリン７４．９ｇ（０．８１ｍｏｌ）を加えた。冷却したまま４６時間撹拌を行った後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル２５０ｍＬを加え、水２５０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去後、（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（光学純度９７％ｅｅ）を得、更に酢酸エチル−ヘキサンより晶析することによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミド４５．６ｇ（収率８３％、光学純度９８％ｅｅ）を白色結晶として得た。
融点 １００−１０２℃
比旋光度 ［α］D25 −９．７°（ｃ２．０，ＣＨＣｌ3）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ）δ２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．２７−７．９１（ｍ，４Ｈ）
【００２７】
なお、光学純度（％ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー法を用い、そのエリア比より算出した。その条件を以下に示す。
カラム：ダイセル化学工業（株）製 ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ ＡＤ（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０（ｖ／ｖ））
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
保持時間：（Ｓ）体＝１７．９分、（Ｒ）体＝２５．５分
【００２８】
実施例２
反応槽にフタルイミドカリウム５．００ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム０．５０ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５０ｍＬ）を入れた後に（Ｓ）−エピクロロヒドリン６．５３ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２４時間撹拌を行った後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル３０ｍＬを加え、水２０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去することによって目的の（Ｓ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値３．９５ｇ、収率７２％、光学純度９７％ｅｅ）を白色固体として得た。
【００２９】
実施例３
反応槽にフタルイミドカリウム５．００ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム０．５０ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）を入れた後に（Ｒ）−エピクロロヒドリン９．９９ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１５時間撹拌を行った後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル３０ｍＬを加え、水２０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去することによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値３．７４ｇ、収率６８％、光学純度９９％ｅｅ）を白色固体として得た。
【００３０】
比較例１
反応槽にフタルイミドカリウム５．００ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム０．５０ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた後に（Ｒ）−エピクロロヒドリン５．００ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌を行った後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル３０ｍＬを加え、水２０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去することによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値４．４８ｇ、収率８２％、光学純度６３％ｅｅ）を白色固体として得た。
以下に比較例１と同様な反応において、種々の溶媒を用いたときの比較例を示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
実施例４
反応槽にフタルイミド２００．０ｇ（１．３６ｍｏｌ）、（Ｓ）−エピクロロヒドリン２２６．４ｇ（２．４５ｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム１４．４０ｇ（０．１３６ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム２５．２４ｇ（０．１３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール１．２Ｌを入れて２５℃で、２２時間反応させることによってＮ-（３-クロロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドの粗体溶液を得た。温度を１５℃まで冷却した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１８３．０ｇ（１．６３ｍｏｌ）とイソプロパノール０．８Ｌの混合溶液を２時間かけて滴下し、そのままの温度で更に２時間攪拌した。溶媒の留去後、濃縮残渣に酢酸エチル１．３Ｌを加え、水０．６５Ｌで洗浄した。酢酸エチルの留去後、（Ｓ）−グリシジルフタルイミドの粗体を得、更に酢酸エチル−ヘキサンより晶析することによって目的の（Ｓ）−グリシジルフタルイミド２０６．３ｇ（収率７５％、化学純度９９％、光学純度９８％ｅｅ）を白色結晶として得た。
（Ｓ）−グリシジルフタルイミド
融点 ９９−１０１℃
比旋光度 ［α］Ｄ２５ ＋１１．０°（ｃ２．０，ＣＨＣｌ３）
【００３３】
Ｎ-（３-クロロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ２．８３（ｄ，１Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８９（ｍ，４Ｈ）
【００３４】
実施例５
反応槽にフタルイミド２．００ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エピクロロヒドリン２．５２ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム１４４ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム２５２ｍｇ（１．３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール１３ｍＬを入れて室温下、１５時間反応を行った。未反応エピクロロヒドリンの留去後、イソプロパノール１３ｍＬを加えて２０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１．８３ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）とイソプロパノール７ｍＬの混合溶液をゆっくり滴下し、２０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル１３ｍＬを加え、水７ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去することによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値２．１６ｇ、収率７８％、光学純度９８％ｅｅ）を白色結晶として得た。
以下に実施例５と同様な反応操作において、種々の有機溶媒、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムと共にアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩を用いた際の実施例を示す。
【００３５】
【表２】
なお、実施例１３では、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムのみを用いた。アルカリ金属アルコキシドの添加方法としては、実施例７では、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）を滴下し、実施例８ではカリウムtert-ブトキシドをそのまま数回に分けて添加した。
【００３６】
実施例１４
反応槽にフタルイミド２．００ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エピクロロヒドリン２．２６ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム０．７２ｇ（６．８０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．４６ｇ（１．３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール１３ｍＬを入れて５０℃、２３時間反応を行った後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１．８３ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液をゆっくり滴下し、２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、後処理をすることによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値２．２１ｇ、収率８０％、光学純度９８％ｅｅ）を白色結晶として得た。
【００３７】
比較例５
反応槽にフタルイミド２．００ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム２５２ｍｇ（１．３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール２５ｍＬを入れて氷冷した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド３．０５ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、更に（Ｒ）−エピクロロヒドリン２．５２ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を加えて室温下、２６時間反応を行った。反応終了後、後処理をすることにより目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値０．４５ｇ、収率１７％、光学純度９６％ｅｅ）を黄色高粘性体として得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品や農薬、生理活性物質の合成中間体として重要なグリシジルフタルイミド、殊にグリシジルフタルイミドの光学活性体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリシジルフタルイミド、殊にグリシジルフタルイミドの光学活性体は、各種光学活性な医薬品製造において重要な合成中間体としての利用が見込まれる。
一般に光学活性な医薬品およびその中間体には９８％ｅｅ以上の光学純度が求められている。従って、グリシジルフタルイミドの光学活性体を高い光学純度でかつ容易に製造する方法の確立が重要な課題である。
これまでに、グリシジルフタルイミドのラセミ体の一般的な製造手法として、フタルイミドカリウムをエピクロロヒドリンのラセミ体溶媒中で還流させる方法（非特許文献１参照）や、ＤＭＦ溶媒中、フタルイミドカリウムとエピクロロヒドリンのラセミ体を等量ずつ用いて反応させる方法（非特許文献２参照）などが開発されている。更に、ヨウ化テトラｎ−ブチルアンモニウムおよび炭酸カリウム存在下、フタルイミドとエピクロロヒドリンを反応させる際にマイクロ波オーブンを用いられることを特徴とする製造法（非特許文献３参照）も開発されている。
一方、グリシジルフタルイミドの光学活性体の製造方法としては、フタルイミドを光学活性なエピクロロヒドリン溶媒中で還流することによって光学活性なＮ-（３-クロロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを得て、これを単離精製し、更にテトラヒドロフラン溶媒中、水素化ナトリウムを加えて環化させる方法（例えば、特許文献１参照）が報告されている。また、（Ｓ）−グリシジルフタルイミドについて、特許文献２に開示はあるものの、その具体的製法が示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】米国特許第５６０８１１０号明細書
【特許文献２】国際公開第９９／２４３９３号パンフレット
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Yoshihito HAYASHI等著 ジャーナル オブ ザ アメリカン ケミカル ソサイエティ（J.Am.Chem.Soc.）117巻，p11220-11229（1995年）
【非特許文献２】Maryam ZAKERINIA等著 ヘルベチカ キミカ アクタ（Helv.Chim.Acta）73巻，p912-915（1990年）
【非特許文献３】Dariusz Bogdal等著 シンレット(Synlett)，p873-874(1996年）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のラセミ体合成の手法を用いて、フタルイミドカリウムと溶媒量のエピハロヒドリンの光学活性体を還流させる（非特許文献１）と、エピハロヒドリンの光学純度が低下し、その結果グリシジルフタルイミドの光学純度が低下する。またＤＭＦ溶媒中、エピクロロヒドリンの光学活性体（９９％ｅｅ）とフタルイミドカリウムを反応させるとラセミ化が進行するため、得られたグリシジルフタルイミドの光学活性体の光学純度（６３％ｅｅ）は満足できるものではない（比較例１参照）。
一方、フタルイミドを用いてマイクロ波オーブン中で反応させる手法（非特許文献３）は、満足できる収率（５０％）で得られていない。
エピクロロヒドリンの光学活性体とフタルイミドを還流下で反応させる手法（例えば、特許文献１参照）では、中間体のＮ-（３-クロロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを単離精製する必要があるのみならず、その収率およびグリシジルフタルイミドの収率も低く、満足できるものではない。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、アルコール溶媒存在下、エピクロロヒドリンの光学活性体とフタルイミドのアルカリ金属塩を反応させることにより、グリシジルフタルイミドの光学活性体が高収率、かつ高光学純度で得られることを見出した。また、同様にして、エピクロロヒドリンのラセミ体とフタルイミドのアルカリ金属塩を反応させることにより、グリシジルフタルイミドのラセミ体を簡便に収率良く得ることができることも判明した。
また、フタルイミドとエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または４級アンモニウム塩の存在下反応させ、得られるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドに金属アルコキシドを用いて閉環させることにより、グリシジルフタルイミドのラセミ体または光学活性体を簡便に収率良く、そして光学活性体においては高光学純度で得ることができることも判明した。
【０００７】
即ち、本発明は、下記式（１）
【化１】
で表わされるグリシジルフタルイミドの製造法において、
下記式（２）
【化２】
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を表す。）
で表されるフタルイミドのアルカリ金属塩と、下記式（３）
【化３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるエピハロヒドリンをアルコール溶媒中で反応させるか；あるいは
フタルイミドとエピハロヒドリン（３）を有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または下記式（４）
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｎ+Ｘ- （４）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに異なっていてもよい炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、そしてＸ−は塩素イオン、臭素イオン、よう素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸イオンを表す。）
で表される第４級アンモニウム塩の存在下、反応させ、下記式（５）
【化４】
（式中、Ｘは前掲と同じ。）
で表されるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより環化反応させることを特徴とする該グリシジルフタルイミド（１）の製造法に関する。
【０００８】
本発明は、またフタルイミドのアルカリ金属塩（２）とエピハロヒドリン（３）をアルコール溶媒中で反応させることを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）の製造法に関する（以下この発明を便宜上、方法Ａに関する発明と略記する。）。
本発明は、特にフタルイミドのアルカリ金属塩（２）に対して、エピハロヒドリン（３）の光学活性体をアルコール溶媒中で反応させることを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）の光学活性体の製造法に関する。
【０００９】
本発明は、また方法Ａにおいて、第４級アンモニウム塩（４）を添加することを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）またはその光学活性体の製造法にも関する。
【００１０】
本発明は、またフタルイミドとエピハロヒドリン（３）を有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または第４級アンモニウム塩（４）の存在下、反応させ、Ｎ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）を得、次いで、アルカリ金属アルコキシドにより環化反応を行うことを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）の製造法にも関する（以下この発明を便宜上、方法Ｂに関する発明と略記する。）。
また、本発明は、上記方法Ｂの第一のステップにより得られるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）を単離することなく、反応系にアルカリ金属アルコキシドを加えて、いわゆるワンポットで第二のステップである環化反応を行うことを特徴とする、グリシジルフタルイミド（１）の製造法に関する。
【００１１】
更に、本発明は、有機溶媒中において、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または第４級アンモニウム塩（４）の存在下、フタルイミドとエピハロヒドリン（３）とを縮合反応させることを特徴とするＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）の製造法にも関する。
【００１２】
本発明は、特に方法Ｂにおいて、エピハロヒドリン（３）が光学活性体であること、あるいは光学活性なエピハロヒドリンがエピクロロヒドリンであることを特徴とするグリシジルフタルイミド（１）の光学活性体の製造法に関する。更には、これらの光学活性なエピハロヒドリンを用いるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）の光学活性体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、グリシジルフタルイミド、特にその光学活性体を高収率、高光学純度で製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
方法（Ａ）で用いられるフタルイミドのアルカリ金属塩（２）は、イミドの窒素原子にアルカリ金属原子が結合したものであり、フタルイミドナトリウム、フタルイミドカリウム、フタルイミドセシウムなどが挙げられるが、フタルイミドカリウムが望ましい。
方法（Ａ）で用いられるエピハロヒドリン（３）としては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリンおよびエピヨードヒドリン、特にそれらの光学活性体が挙げられるが、特に好ましくはエピクロロヒドリンの光学活性体である。
エピハロヒドリンの使用量は、フタルイミドのアルカリ金属塩（２）に対して１〜４当量であり、好ましくは２〜３当量である。
方法（Ａ）で用いられるアルコール溶媒としては、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノールなどの１級アルコール類、イソプロパノール、２−ブタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−ヘキサノール、シクロヘキサノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノールなどの２級アルコール類や、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ペンタノールなどの３級アルコール類などが挙げられるが、好ましくは２級および３級アルコール類であり、更に好ましくはイソプロパノール、２−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールである。
アルコール溶媒の使用量は、フタルイミドのアルカリ金属塩（２）に対して２〜２０倍（ｗ／ｗ）が適量である。
【００１５】
方法（Ａ）で用いられる第４級アンモニウム塩（４）の具体例としては、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ジアリルジメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ｎ−オクチルトリメチルアンモニウム、臭化ステアリルトリメチルアンモニウム、臭化セチルジメチルエチルアンモニウム、よう化テトラｎ−ブチルアンモニウム、よう化β−メチルコリン、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムおよびフェニルトリメチルアンモニウムヒドロキシドなどが挙げられるが、これらに限定されない。
方法（Ａ）の反応は、第４級アンモニウム塩（４）を添加することにより反応が加速され、目的物のグリシジルフタルイミド（１）あるいはその光学活性体の収率を向上させることができる。
第４級アンモニウム塩（４）の量は、フタルイミドのアルカリ金属塩（２）に対して触媒量でよく、０．００５〜０．１当量が好ましい。
【００１６】
方法（Ａ）の反応温度は−１０〜６０℃が好ましく、更に好ましくは０〜３０℃である。−１０℃未満では反応が抑制されるので適切ではない。また、反応温度が６０℃を超えると、副反応が進行して収率低下の原因となったり、使用されるエピハロヒドリンが光学活性体の場合、エピハロヒドリンの光学活性体のラセミ化が進行して、得られるグリシジルフタルイミド（１）の光学活性体の光学純度が低下するなど、好ましくない。
方法（Ａ）に関する発明の利点は、反応終了後にアルコール溶媒を留去し、抽出溶媒を加えて水洗するという、非常に簡便な操作で目的のグリシジルフタルイミド（１）、殊にその光学活性体が高収率で、かつ高光学純度で得られることにある。抽出溶媒としては、目的物（１）が溶解する非水溶性有機溶媒であれば特に限定されず、酢酸メチル、酢酸エチルなどの酢酸エステルや、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒などが挙げられる。必要であれば、晶析およびカラムクロマトグラフィーなどの精製を行ってもよい。
【００１７】
次に方法（Ｂ）について説明する。
方法（Ｂ）で用いられる式（３）で表されるエピハロヒドリンの具体例としては、発明方法Ａで用いられるものと同じである。エピハロヒドリン（３）の使用量は、フタルイミドに対して好ましくは１〜３当量であり、より好ましくは１〜２当量である。
【００１８】
方法（Ｂ）で用いられるアルカリ金属炭酸塩としては、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸セシウムなどが挙げられ、アルカリ炭酸水素塩としては、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、および炭酸水素セシウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属炭酸水素塩は、含水物または無水物のどちらを用いてもよいが、グリシジルフタルイミド（１）の光学活性体が所望であれば、無水物が好ましい。
アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩の量は、フタルイミドに対して化学量論量または触媒量のどちらでもよく、０．０１〜３当量が好ましい。
方法Ｂで用いられる第４級アンモニウム塩（４）の具体例としては、発明方法Ａで用いられるものと同じである。
第４級アンモニウム塩（４）の量は、フタルイミドに対して触媒量でよく、０．００５〜０．１当量が好ましい。第４級アンモニウム塩（４）を上記アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩と併用することにより、本反応（Ｂ）がより促進され、より高収率で目的物（１）を得ることができる。
【００１９】
方法（Ｂ）で用いられる有機溶媒は、フタルイミドやエピハロヒドリン（３）と反応するもの（アミン類、カルボン酸類、グリシジル基）以外であれば特に限定されないが、グリシジルフタルイミド（１）の光学活性体が所望であれば、アルコール類、エーテル類またはこれらの混合溶媒が好ましく用いられる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール、１-プロパノール、１-ブタノール、１-ペンタノール、１-ヘキサノールなどの１級アルコール類、イソプロパノール、２-ブタノール、２-ペンタノール、３-ペンタノール、２-ヘキサノール、シクロヘキサノール、２-ヘプタノール、３-ヘプタノールなどの２級アルコール類や、ｔｅｒｔ-ブタノール、ｔｅｒｔ-ペンタノールなどの３級アルコール類などが挙げられるが、好ましくはメタノール、イソプロパノール、およびｔｅｒｔ-ブタノールである。一方、エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル、１，２-ジメトキシエタン、１，４-ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）などが挙げられるが、好ましくはＴＨＦおよび１，４-ジオキサンである。
【００２０】
溶媒の混合比については特に限定されない。溶媒の量は、フタルイミドに対して２〜２０倍（ｗ／ｗ）が好ましい。
【００２１】
方法（Ｂ）の第二ステップで用いられるアルカリ金属アルコキシドとしては、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムｎ-プロポキシド、カリウムｎ-プロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、ナトリウムｎ-ブトキシド、カリウムｎ-ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ-アミラート、カリウムｔｅｒｔ-アミラート、ナトリウムｎ-ヘキシラート、およびカリウムｎ-ヘキシラートなどが好ましく挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
アルカリ金属アルコキシドは、フタルイミドとエピハロヒドリン（３）との縮合反応が完結してＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）得られてから添加される。フタルイミドとエピハロヒドリン（３）との縮合反応時にアルカリ金属アルコキシドを添加すると、副生成物の増加により目的物の収率が低下し、特に光学活性体が所望の場合は光学純度が低下する（比較例５参照）。アルカリ金属アルコキシド添加方法は、そのまま数回に分けて加える方法や、本反応で使用するアルコール系またはエーテル系に溶解させてからゆっくりと加える方法などが挙げられる。
方法（Ｂ）の反応温度は−１０〜６０℃が好ましく、更に好ましくは０〜５０℃である。
【００２３】
アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または第４級アンモニウム塩（４）の存在下、有機溶媒中で、好ましくはアルコール系またはエーテル溶媒中でフタルイミドとエピハロヒドリン（３）またはその光学活性体とを反応させ、生成物を晶析または、カラムクロマトグラフィー等の手段により単離精製することによってＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）を高収率またはその光学活性体を高収率、高光学純度で得ることができる。従って、この化合物（５）は、グリシジルフタルイミドおよび他の有用な物質の中間製造原料として極めて重要である。
【００２４】
方法（Ｂ）に関する発明の第一の利点は、比較的安価な原料を安価な溶媒中で反応を行うことができ、反応終了後は溶媒を留去した後に抽出溶媒を加えて水洗するという、非常に簡便な後処理操作で目的のグリシジルフタルイミド（１）、殊にその光学活性体が高純度かつ高光学純度で得ることができることである。この場合、抽出溶媒としては、目的物（１）が溶解する非水溶性有機溶媒であれば特に限定されず、酢酸メチル、酢酸エチルなどの酢酸エステルや、塩化メチレン、クロロホルム、１，２-ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒などを用いることができ、必要に応じ、晶析およびカラムクロマトグラフィーなどの精製を行うことができる。
また、第二の利点として、フタルイミドとエピハロヒドリン（３）またはその光学活性体を反応させることによって得られるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド（５）またはその光学活性体の単離精製を行わずに、そのままアルカリ金属アルコキシドを加えることによって目的のグリシジルフタルイミド（１）またはその光学活性体を得ることができる点にある。
【実施例】
【００２５】
以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
反応槽にフタルイミドカリウム５０．０ｇ（０．２７ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム５．００ｇ（０．０２７ｍｏｌ）、イソプロパノール（５００ｍＬ）を入れて１０℃に冷却した後に（Ｒ）−エピクロロヒドリン７４．９ｇ（０．８１ｍｏｌ）を加えた。冷却したまま４６時間撹拌を行った後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル２５０ｍＬを加え、水２５０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去後、（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（光学純度９７％ｅｅ）を得、更に酢酸エチル−ヘキサンより晶析することによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミド４５．６ｇ（収率８３％、光学純度９８％ｅｅ）を白色結晶として得た。
融点 １００−１０２℃
比旋光度 ［α］D25 −９．７°（ｃ２．０，ＣＨＣｌ3）
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，２７０ＭＨｚ）δ２．７０（ｄｄ，１Ｈ），２．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．２１−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），７．２７−７．９１（ｍ，４Ｈ）
【００２７】
なお、光学純度（％ｅｅ）は高速液体クロマトグラフィー法を用い、そのエリア比より算出した。その条件を以下に示す。
カラム：ダイセル化学工業（株）製 ＣＨＩＲＡＬＰＡＣ ＡＤ（０．４６ｃｍφ×２５ｃｍＬ）
移動相：ｎ−ヘキサン／イソプロパノール（９０／１０（ｖ／ｖ））
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
検出器：ＵＶ２２０ｎｍ
保持時間：（Ｓ）体＝１７．９分、（Ｒ）体＝２５．５分
【００２８】
実施例２
反応槽にフタルイミドカリウム５．００ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム０．５０ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（５０ｍＬ）を入れた後に（Ｓ）−エピクロロヒドリン６．５３ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で２４時間撹拌を行った後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル３０ｍＬを加え、水２０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去することによって目的の（Ｓ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値３．９５ｇ、収率７２％、光学純度９７％ｅｅ）を白色固体として得た。
【００２９】
実施例３
反応槽にフタルイミドカリウム５．００ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム０．５０ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）を入れた後に（Ｒ）−エピクロロヒドリン９．９９ｇ（８１．０ｍｍｏｌ）を加えた。２０℃で１５時間撹拌を行った後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル３０ｍＬを加え、水２０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去することによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値３．７４ｇ、収率６８％、光学純度９９％ｅｅ）を白色固体として得た。
【００３０】
比較例１
反応槽にフタルイミドカリウム５．００ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム０．５０ｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）を入れた後に（Ｒ）−エピクロロヒドリン５．００ｇ（５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌を行った後、溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル３０ｍＬを加え、水２０ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去することによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値４．４８ｇ、収率８２％、光学純度６３％ｅｅ）を白色固体として得た。
以下に比較例１と同様な反応において、種々の溶媒を用いたときの比較例を示す。
【００３１】
【表１】
【００３２】
実施例４
反応槽にフタルイミド２００．０ｇ（１．３６ｍｏｌ）、（Ｓ）−エピクロロヒドリン２２６．４ｇ（２．４５ｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム１４．４０ｇ（０．１３６ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム２５．２４ｇ（０．１３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール１．２Ｌを入れて２５℃で、２２時間反応させることによってＮ-（３-クロロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドの粗体溶液を得た。温度を１５℃まで冷却した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１８３．０ｇ（１．６３ｍｏｌ）とイソプロパノール０．８Ｌの混合溶液を２時間かけて滴下し、そのままの温度で更に２時間攪拌した。溶媒の留去後、濃縮残渣に酢酸エチル１．３Ｌを加え、水０．６５Ｌで洗浄した。酢酸エチルの留去後、（Ｓ）−グリシジルフタルイミドの粗体を得、更に酢酸エチル−ヘキサンより晶析することによって目的の（Ｓ）−グリシジルフタルイミド２０６．３ｇ（収率７５％、化学純度９９％、光学純度９８％ｅｅ）を白色結晶として得た。
（Ｓ）−グリシジルフタルイミド
融点 ９９−１０１℃
比旋光度 ［α］Ｄ２５ ＋１１．０°（ｃ２．０，ＣＨＣｌ３）
【００３３】
Ｎ-（３-クロロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミド
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，２７０ＭＨｚ）δ２．８３（ｄ，１Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．０１（ｍ，２Ｈ），４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８９（ｍ，４Ｈ）
【００３４】
実施例５
反応槽にフタルイミド２．００ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エピクロロヒドリン２．５２ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム１４４ｍｇ（１．３６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム２５２ｍｇ（１．３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール１３ｍＬを入れて室温下、１５時間反応を行った。未反応エピクロロヒドリンの留去後、イソプロパノール１３ｍＬを加えて２０℃に冷却した。カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１．８３ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）とイソプロパノール７ｍＬの混合溶液をゆっくり滴下し、２０℃で１時間攪拌した。溶媒を留去し、濃縮残渣に酢酸エチル１３ｍＬを加え、水７ｍＬで洗浄した。酢酸エチルを留去することによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値２．１６ｇ、収率７８％、光学純度９８％ｅｅ）を白色結晶として得た。
以下に実施例５と同様な反応操作において、種々の有機溶媒、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムと共にアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩を用いた際の実施例を示す。
【００３５】
【表２】
なお、実施例１３では、塩化ベンジルトリメチルアンモニウムのみを用いた。アルカリ金属アルコキシドの添加方法としては、実施例７では、ナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）を滴下し、実施例８ではカリウムtert-ブトキシドをそのまま数回に分けて添加した。
【００３６】
実施例１４
反応槽にフタルイミド２．００ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−エピクロロヒドリン２．２６ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）、無水炭酸ナトリウム０．７２ｇ（６．８０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム０．４６ｇ（１．３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール１３ｍＬを入れて５０℃、２３時間反応を行った後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド１．８３ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール溶液をゆっくり滴下し、２０℃で１時間攪拌した。反応終了後、後処理をすることによって目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値２．２１ｇ、収率８０％、光学純度９８％ｅｅ）を白色結晶として得た。
【００３７】
比較例５
反応槽にフタルイミド２．００ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム２５２ｍｇ（１．３６ｍｏｌ）、およびイソプロパノール２５ｍＬを入れて氷冷した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド３．０５ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を数回に分けて加え、更に（Ｒ）−エピクロロヒドリン２．５２ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）を加えて室温下、２６時間反応を行った。反応終了後、後処理をすることにより目的の（Ｒ）−グリシジルフタルイミドの粗体（定量値０．４５ｇ、収率１７％、光学純度９６％ｅｅ）を黄色高粘性体として得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式
【化１】
で表わされるグリシジルフタルイミドの製造法において、
第一のステップとして、フタルイミドと下記式（３）
【化２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または下記式（４）
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｎ+Ｘ- （４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は互いに異なっていてもよい炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、そしてＸ-は塩素イオン、臭素イオン、よう素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸イオンを表す。）
で表される第４級アンモニウム塩の存在下、反応させ、下記式（５）
【化３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを得、第二のステップとして、アルカリ金属アルコキシドにより環化反応させることを特徴とする該グリシジルフタルイミド（１）の製造法。
【請求項２】
第一のステップおよび第二のステップをワンポットにて行うことを特徴とする請求項１に記載のグリシジルフタルイミドの製造法。
【請求項３】
エピハロヒドリンが光学活性体である請求項１または２に記載のグリシジルフタルイミドの光学活性体の製造法。
【請求項４】
エピハロヒドリンまたはエピハロヒドリンの光学活性体のハロゲンが塩素である請求項１〜３のいずれかに記載のグリシジルフタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項５】
有機溶媒がアルコール系またはエーテル系溶媒である請求項１〜４のいずれかに記載のグリシジルフタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項６】
アルコール系溶媒がメタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ-ブタノールであり、エーテル系溶媒がテトラヒドロフランまたは１，４-ジオキサンである請求項５に記載のグリシジルフタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項７】
フタルイミドと下記式（３）
【化４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または下記式（４）
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｎ+Ｘ- （４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は互いに異なっていてもよい炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、そしてＸ-は塩素イオン、臭素イオン、よう素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸イオンを表す。）
で表される第４級アンモニウム塩の存在下、反応させることを特徴とする下記式（５）
【化５】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドの製造法。
【請求項８】
エピハロヒドリンが光学活性体である請求項７に記載のＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドの光学活性体の製造法。
【請求項９】
エピハロヒドリンまたはエピハロヒドリンの光学活性体のハロゲンが塩素である請求項７または８に記載のＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項１０】
有機溶媒がアルコール系またはエーテル系溶媒である請求項７〜９のいずれかに記載のＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項１１】
アルコール系溶媒がメタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ-ブタノールであり、エーテル系溶媒がテトラヒドロフランまたは１，４-ジオキサンである請求項１０に記載のＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項１】
下記式
【化１】
で表わされるグリシジルフタルイミドの製造法において、
第一のステップとして、フタルイミドと下記式（３）
【化２】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または下記式（４）
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｎ+Ｘ- （４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は互いに異なっていてもよい炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、そしてＸ-は塩素イオン、臭素イオン、よう素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸イオンを表す。）
で表される第４級アンモニウム塩の存在下、反応させ、下記式（５）
【化３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドを得、第二のステップとして、アルカリ金属アルコキシドにより環化反応させることを特徴とする該グリシジルフタルイミド（１）の製造法。
【請求項２】
第一のステップおよび第二のステップをワンポットにて行うことを特徴とする請求項１に記載のグリシジルフタルイミドの製造法。
【請求項３】
エピハロヒドリンが光学活性体である請求項１または２に記載のグリシジルフタルイミドの光学活性体の製造法。
【請求項４】
エピハロヒドリンまたはエピハロヒドリンの光学活性体のハロゲンが塩素である請求項１〜３のいずれかに記載のグリシジルフタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項５】
有機溶媒がアルコール系またはエーテル系溶媒である請求項１〜４のいずれかに記載のグリシジルフタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項６】
アルコール系溶媒がメタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ-ブタノールであり、エーテル系溶媒がテトラヒドロフランまたは１，４-ジオキサンである請求項５に記載のグリシジルフタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項７】
フタルイミドと下記式（３）
【化４】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるエピハロヒドリンを有機溶媒中で、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩または下記式（４）
Ｒ1Ｒ2Ｒ3Ｒ4Ｎ+Ｘ- （４）
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は互いに異なっていてもよい炭素数１〜１６のアルキル基、アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を表し、そしてＸ-は塩素イオン、臭素イオン、よう素イオン、硫酸水素イオンまたは水酸イオンを表す。）
で表される第４級アンモニウム塩の存在下、反応させることを特徴とする下記式（５）
【化５】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で表されるＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドの製造法。
【請求項８】
エピハロヒドリンが光学活性体である請求項７に記載のＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドの光学活性体の製造法。
【請求項９】
エピハロヒドリンまたはエピハロヒドリンの光学活性体のハロゲンが塩素である請求項７または８に記載のＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項１０】
有機溶媒がアルコール系またはエーテル系溶媒である請求項７〜９のいずれかに記載のＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【請求項１１】
アルコール系溶媒がメタノール、イソプロパノールまたはｔｅｒｔ-ブタノールであり、エーテル系溶媒がテトラヒドロフランまたは１，４-ジオキサンである請求項１０に記載のＮ-（３-ハロ-２-ヒドロキシプロピル）フタルイミドまたはその光学活性体の製造法。
【公開番号】特開２００９−１８５０４７（Ｐ２００９−１８５０４７Ａ）
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−９２１３０（Ｐ２００９−９２１３０）
【出願日】平成２１年４月６日（２００９．４．６）
【分割の表示】特願２００３−３３１８７５（Ｐ２００３−３３１８７５）の分割
【原出願日】平成１５年９月２４日（２００３．９．２４）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年８月２０日（２００９．８．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月６日（２００９．４．６）
【分割の表示】特願２００３−３３１８７５（Ｐ２００３−３３１８７５）の分割
【原出願日】平成１５年９月２４日（２００３．９．２４）
【出願人】（０００１０８９９３）ダイソー株式会社 (229)
【Ｆターム（参考）】
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