スチリル化合物およびその医薬用途
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はロイコトリエン拮抗作用、ロイコトリエン阻害作用、さらに、５−リポキシゲナーゼ阻害作用および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害作用、ロイコトリエンＢ4 生合成抑制作用、ヒト白血球遊走抑制作用、キマーゼ阻害作用、ヒスタミン遊離阻害作用、抗ヒスタミン作用等を有する新規かつ医薬として有用なスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アラキドン酸の代謝系により生じる種々のロイコトリエン、トロンボキサンＡ2 、プロスタグランジン等はアレルギー、炎症、喘息等を引き起こすケミカルメディエーターとして知られている。さらに、これらのケミカルメディエーターのアンバランスが種々の病気を誘導すると考えられ、特に、アラキドン酸カスケードにおけるこれらのケミカルメディエーターの拮抗剤および／または生合成阻害剤を医薬として開発することが実用的な面から期待されている。なかでも、ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼを通して合成され、ケミカルメディエーターとして重要な役割を有しており、特に、ロイコトリエンＣ4 ，Ｄ4 およびＥ4 はアナフィラキシーの遅反応性物質（slow-reactingsubstanceof anaphylaxis:SRS-A) の構成成分であり、気管支喘息などのアレルギーや炎症の重要なメディエーターである。したがって、ロイコトリエン拮抗作用を有する化合物は気管支喘息などのアレルギーや炎症の処置等に有用である。特開昭６２−１４５０４９号公報、同６２−１４２１６８号公報および同６２−５３９６７号公報には、ある種のスチリル化合物、チアゾール化合物およびフェニルアルケニルキノリン化合物のそれぞれがロイコトリエン拮抗作用、ロイコトリエン合成阻害作用を有することが開示されている。また、特開昭６１−５０９７７号公報にはロイコトリエン拮抗剤としてＮ−〔４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル〕−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドが開示されている。さらに、特開昭６０−１４２９６８号公報には、免疫性の抗炎症性および抗アレルギー作用を有するある種のジアジン−エテニルフェニルオキサミン酸化合物が、特開昭５６−１４５２８０号公報には、５−リポキシゲナーゼ阻害剤である６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジニイル）−２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンがＳＲＳ−Ａの生合成や遊離を抑制し、抗アレルギー剤として有用であることが開示されている。しかしながら、ロイコトリエンやＳＲＳ−Ａ拮抗作用および生合成抑制作用を有する薬剤はわずかしか知られておらず、実用的に用いられているものはまだない。さらに、ロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ4 ）は種々の炎症（痛風など）におけるケミカルメディエーターであり、ヒト白血球に対する強い遊走作用を有し、LTB4と炎症の関連性について報告されている。その上、多量の白血球の凝集により、心筋梗塞を増悪させるとも言われており、このため５−リポキシゲナーゼ阻害剤やロイコトリエンＢ4 生合成阻害剤が炎症や心筋梗塞の悪化を防ぐことができるものと期待されている。上記の様に、種々のケミカルメディエーターの拮抗剤や、これらケミカルメディエーターの生合成に関与する酵素の阻害剤として特異的に作用する種々の化合物が合成されているが、医薬として十分に適用されているものはない。一方、ヒスタミンもアレルギーや炎症発現の重要な原因物質であることは周知の通りである。近年、肥満細胞顆粒内に存在し、ＩｇＥレセプターを介してヒスタミン顆粒の放出に関与するキマーゼ(chymase: キモトリプシン型プロテアーゼ）が研究されるに至って、このキマーゼを阻害することにより、ヒスタミン等のケミカルメディエーターの遊離を抑制する新しいタイプの抗アレルギー剤の創製も検討されている。したがって、複数のケミカルメディエーターを制御できる単独の薬剤の開発やアレルギー、喘息または炎症の予防および治療が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は顕著で持続性のロイコトリエン拮抗作用またはロイコトリエン阻害作用を有し、さらにまた、経口投与によりすぐれた吸収を示すスチリル化合物に関する。さらに、本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害作用、ＬＴＢ4 生合成阻害作用、ヒト白血球遊走抑制作用、キマーゼ阻害作用、ヒスタミン遊離阻害作用および抗ヒスタミン作用を有するスチリル化合物に関する。また、本発明は本発明のスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはエステルの有効量を含有する医薬組成物に関する。
【０００４】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化５】
〔式中、Ａは水素、式（ａ）
−Ｎ（Ｒ1 ）（Ｒ2 ） （ａ）
（Ｒ1 ，Ｒ2 は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルを示すか、Ｒ1 ，Ｒ2 は互いに結合して隣接する窒素原子と共に環を形成する基を示す。）により表わされるアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボキシアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアルカノイルアミノ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、式（ｂ），（ｃ）および（ｄ）
【化６】
【化７】
【化８】
（Ｒ3 ，Ｒ4 は同一または異なって水素、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸基、アルキル、アラルキルを示す。）により表わされるジフェニルメチルから選ばれる置換基の少なくとも１個を有しているシクロアルキル、アリール、ヘテロ環、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、フェニル環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノから選ばれるフェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノを、Ａｌｋ1 ，Ａｌｋ2 は同一または異なって単結合、アルキレン、アルケニレンを、Ｘ1 ，Ｘ2 は単結合、酸素、−Ｓ（Ｏ）n −（ｎは０，１，２の整数を示す。）、−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−ＣＯＮ（Ｒ6 ）−，−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ8 ）−（Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルを、Ｒ8 は水素、アルキル、アシルを示す。）を、環Ｙはアリール、ヘテロ芳香環、芳香環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノから選ばれる置換基の少なくとも１個を有しているアリール、ヘテロ芳香環を、Ｂは単結合、炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン、炭素数２〜８個のアルケニレンまたは炭素数３〜７個のシクロアルキレンを、Ｚは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルを示す。〕により表わされるスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはそのエステルに関する。
【０００５】一般式（Ｉ）の各記号を定義により説明すると、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、アルキルとは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを、ハロアルキルとは前記アルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルなどを、アルコキシとは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを、シクロアルキルとは炭素数３〜７個のシクロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを、炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルエチレン、ジエチルエチレン、ジメチルトリメチレン、ジエチルトリメチレン、ジメチルテトラメチレン、ジエチルテトラメチレンなどを、アルキレンとは炭素数１〜２０個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンであって、炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンに加えて、さらにノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン、ヘキサデカメチレン、ヘプタデカメチレン、オクタデカメチレン、ノナデカメチレン、イコサメチレンなどを、炭素数２〜８個のアルケニレンとはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、オクテニレンなどを、アルケニレンとは炭素数２〜２０個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニレンであって、炭素数２〜８個のアルケニレンに加えて、さらにノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン、トリデセニレン、テトラデセニレン、ペンタデセニレン、ヘキサデセニレン、ヘプタデセニレン、オクタデセニレン、ノナデセニレン、イコセニレンなどを、アルケニルとは炭素数２〜８個のアルケニルであって、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニルなどを、アルケニルオキシとは炭素数２〜８個のアルケニル部を有するものであって、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、オクテニルオキシなどを、アルキニルとは炭素数２〜８個のアルキニルであって、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、オクチニルなどを、アラルキルとは置換基としてハロゲン、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノを１〜３個を有していてもよいベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどを、アシルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピパロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリルなどを、アルキルチオとはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオなどを、アルカノイルアミノとはアルカノイル部が低級アルキルで置換されていてもよいものであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、３−エチルバレリルアミノなどを、カルボキシアルカノイルアミノとはアルカノイル部が炭素数２〜８個のアルキルで置換されていてもよいものであって、カルボキシアセチルアミノ、カルボキシプロピオニルアミノ、カルボキシブチリルアミノ、カルボキシバレリルアミノ、３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピオニルアミノ、３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノなどを、アリールとはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを、モノアルキルカルバモイルとはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、第３級ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルなどを、ジアルキルカルバモイルとはジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジ第３級ブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−第３級ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルなどを、ヘテロ環とはピロリジニル、ピペリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサジニル、ベンズチアジニル、キノリルなどを、ヘテロ芳香環とはチエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキシゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサン、ベンズオキサジン、ベンズチアジンなどを、Ｒ1 ，Ｒ2 が隣接する窒素原子とともに環を形成する基とは、該窒素原子のほかに、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を有していてもよい環状アミノ基があげられ、たとえば１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、１−ホモピぺラジニルなどの５〜７員環飽和環状アミノ化合物が含まれ、また該環状アミノ基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、かかる置換基としてはハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルバモイル、カルボキシアルカノイルアミノ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、式（ｂ），（ｃ）および（ｄ）
【化９】
【化１０】
【化１１】
（Ｒ3 ，Ｒ4 は同一または異なって水素、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸基、アルキル、アラルキルを示す。）により表わされるジフェニルメチルなどをあげることができる。
【０００６】本発明のスチリル化合物の塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの無機酸または有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属との塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属との塩、第４級アンモニウム塩、リジン塩などのアミノ酸との塩、トリエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩などのアミンとの塩などの医薬上許容されうる塩があげられる。
【０００７】本発明のスチリル化合物のエステルとは、アルキル、アラルキル、生体内で加水分解されうるエステル残基で、生体内で容易に分解して遊離のカルボン酸またはその塩としうるものであって、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシアルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのエステル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルアルキルエステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアルコキシアルキルエステルまたは５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチルエステル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルなどのアミノアルキルエステル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピルなどのアルキルアミノアルキルエステル、モルホリノエチルなどのモルホリノアルキルエステル、ピペリジノエチルなどのピペリジノアルキルエステル、メチルフェニルアミノなどのアルキルフェニルアミノエステルなどをあげることができる。
【０００８】さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の対応する水和物およびその他の溶媒和物も包含するものである。一般式（Ｉ）の化合物において幾何異性体が存在するが、たとえば（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。本発明中、特に好ましい幾何異性体は（Ｅ）体の化合物である。一般式（Ｉ）の化合物において不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオマーおよび個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるもである。本発明の好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ｙがピリジルの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはそのエステルがあげられる。
【０００９】さらに、好ましい化合物の１群としては、（ａ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｂ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトキシ）メチルピリジン（ｃ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｄ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｅ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｆ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｇ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｈ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｉ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｊ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｋ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｌ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（６−フェニルヘキシル）ピリジン（ｍ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−エチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｎ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｏ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｐ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−イソペンチルオキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｑ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（５−フェニルペンチルオキシ）ピリジン（ｒ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−エチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（ｓ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（ｔ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン、または（ｕ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−イソペンチルオキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジンなどがあげられる。
【００１０】さらに、好ましい化合物の他の１群としては(1) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル〕ブトキシ｝メチルピリジン(2) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔４−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕ブトキシ｝メチルピリジン(3) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン(4) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン(5) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン(6) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン(7) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン(8) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン(9) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン(10)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン(11)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン(12)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン(13)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン、または(14)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェノキシ）プロポキシ〕メチルピリジンなどがあげられる。
【００１１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式(II)
【化１２】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式(III)
【化１３】
または、一般式(IV)
【化１４】
〔式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）中、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素を、Ｒ8はアルキルを示し、Ｂは前記と同義である。〕により表わされる環状酸無水物または酸ハライドとを反応させ、必要によりエステルを加水分解するか、得られたカルボン酸化合物を生体内で加水分解しうるエステル化合物に導くことにより製造することができる。環状酸無水物（ＩＩＩ）との反応は溶媒として１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素などが用いられ、氷冷下から使用する溶媒の沸点までの温度で、好ましくは室温から６０℃で行なわれる。酸ハライド（ＩＶ）との反応は、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの温度で行なわれる。エステルの加水分解反応は、たとえば、水と混和しうる溶媒中、酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、常法により実施される。
【００１２】また、カルボン酸のエステル化反応は、一般式（Ｉ）のカルボン酸化合物と一般式（Ｖ）
Ｒ−Ｘ3 （Ｖ）
〔式中、Ｒはアルキル、アラルキル、生体内で加水分解されうるエステル残基を、Ｘ3 はハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）、有機スルホニルオキシ基（メチルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなど）を示す。〕により表わされる化合物を常法により反応させることにより行なうことができる。また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｘがスルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ2 −）である化合物は、Ｘが−Ｓ−の化合物を適当な溶媒中、酸化剤（過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜臭素酸ナトリウム、過酸化水素など）の存在下に、酸化反応に付すことにより製造することができる。
【００１３】本発明の合成中間体である一般式(II)の化合物は、一般(VI)
【化１５】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を還元することによって製造することができる。還元反応は、通常、酸性条件下で亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ(II)などと反応させるか、または接触還元法あるいは金属水素化物（たとえばナトリウムヒドロスルフィッド、亜二チオン酸ナトリウム）と反応させることにより行なうことができる。
一般式(VI)の中間体化合物は、一般式(VII)
【化１６】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式(VIII)
【化１７】
（式中、Ｚは前記と同義である。）により表わされる化合物とをウィッティヒ反応にしたがって反応させることにより製造することができる。一般式(VIII)の化合物は、たとえばトリフェニルホスフィンとニトロフェニルハライド（フェニル環がＺによって置換されていてもよい）を、水酸化アルカリ、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、有機リチウム、アルカリ金属炭酸塩などの塩基とともに反応することによって得られたホスホニウム化合物を処理することによって製造することができる。また、一般式(VIII)の化合物は、トリフェニルホスファイトから得られたホスホネート化合物を経て製造することができる。ウィッティヒ反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水およびこれらの混合溶媒中、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの温度で１〜１０時間かけて行なわれる。
【００１４】また、一般式(VI)の中間体化合物は、一般式(IX)
【化１８】
（式中、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルなどの反応性基を示し、他の各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式（Ｘ）
Ａ−Ｘ1 −Ａｌｋ1 −Ｘ 2−Ｈ （Ｘ）
（式中、記号は前記と同義である。）により表わされる化合物とを反応させることによって製造することができる。反応は適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中で行なわれる。また、反応を適当な塩基（アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミドなど）の存在下に室温から使用する溶媒の沸点温度で行なうと好都合である。
【００１５】特に、一般式(VI)の中間体化合物のうち、Ｘ1 ，Ｘ 2が単結合であり、Alk2ががエチレンである化合物は、次のStep（１）〜（３）の方法によって合成することができる。
Step（１）：一般式(XI)Ａ−Ａｌｋ1 −ＣＨＯ (XI)（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式(XII)
【化１９】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）により表わされる化合物をウィッティヒ反応に従って反応することによって一般式(XIII)
【化２０】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得ることができる。ウィッティヒ反応は、上記と同様の方法により行なうことができ、好ましくは、溶媒としてテトラヒドロフラン中、塩基として水酸化ナトリウムの存在下、４〜６時間室温にて行なうことができる。
Step（２）：Step（１）で得られた一般式(XIII)の化合物をアセトキシ化することによって一般式(XIV)
【化２１】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、次いで接触還元することによって一般式(XV)
【化２２】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、さらに加水分解することによって一般式(XVI)
【化２３】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物をうることができる。アセトキシ化反応において、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水およびこれらの混合溶媒などが用いられ、アセトキシ化剤としては酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、無水酢酸などが用いることができる。好ましくは、アセトキシ化反応はエタノール−ジメチルスルホキシドの混合溶媒中、１０〜２４時間、８０℃で酢酸ナトリウムとともに反応することによって行なうことができる。接触還元において、溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、水、酢酸およびこれらの混合溶媒などが用いられ、触媒として白金、パラジウム、ニッケルなどが用いることができる。好ましくは、接触還元は触媒としてパラジウム−炭素の存在下、アルコール−水−酢酸の混合溶媒中、２〜１１時間、室温で行なうことができる。加水分解反応において、触媒としてメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、水およびこれらの混合溶媒などが用いられ、塩基としてアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属炭酸塩などを用いることができる。好ましくは、加水分解反応はメタノール−水の混合溶媒中、水素化カリウムの存在下、１〜４時間還流することによって行なうことができる。
Step（３）：Step（２）によって得られた一般式(XVI)の化合物をハロゲン化することによって一般式(XVII)
【化２４】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、次いでトリフェニルホスフィンと反応することによって一般式(XVIII)
【化２５】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、さらにニトロベンズアルデヒドとともにウィッティヒ化反応に付すことによって、一般式(VI)の化合物をうることができる。 ハロゲン化反応は、溶媒としてクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などが用いられ、ハロゲン化剤としてチオニルクロライド、三臭化リン、塩化水素溶液、臭化水素溶液などを用いることができる。好ましくは、ハロゲン化反応はクロロホルム中、チオニルクロライドの存在下、１〜２時間加熱下に行なうことができる。トリフェニルホスフィンとの反応は、炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などの溶媒中、室温から使用する溶媒の沸点までの温度で、好ましくはトルエン中、５〜２０時間還流下に行なうことができる。ウィッティヒ反応において、ホスホニウム塩化合物をイリド化合物に変換するための塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、有機リチウム、アルカリ金属炭酸塩などがあげられ、溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロント性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水およびこれらの混合溶媒などが用いることができる。その上、イリドとしてトリフェニルホスフィンから誘導されるイリドも同様に用いることができ、ウィッティヒ反応の変法としてトリフェニルホスファイトから誘導されるホスホネートイリドも用いることができる。好ましくはウィッティヒ反応の変法は、塩基として水素化ナトリウムの存在下に、ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒中、−１０〜−５℃で行ない、得られたイリド化合物を室温で０．５〜２時間放置した後、一般式（ｅ）
【化２６】
（式中、Ｚは前記と同義である。）により表わされるニトロベンズアミド化合物を室温で滴下し、さらに室温にて５〜１０時間放置することにより行なうことができる。
【００１６】さらに、一般式(VI)の中間体化合物のうち、Ｘ1 が単結合、Ｘ 2が酸素、Ａｌｋ 2が単結合であり、Ｙがピリジルである化合物は、次のStep（４）〜（６）の方法によって合成することができる。
Step（４）：一般式(XIX)Ａ−Ａｌｋ1 −Ｈａｌ (XIX)（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式(XX)
【化２７】
（式中、Ｙは前記と同義である。）により表わされる化合物を、水素化ナトリウム／ジメチルスルホキシド中で反応させることによって、一般式(XXI)
【化２８】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、さらに酸化することによって、一般式(XXII)
【化２９】
（式中、Ｙ’はＮ−オキシ化ピリジンを示し、他の記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得ることができる。化合物(XIX) と化合物(XX)との反応は窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基の存在下、室温から使用される溶媒の沸点までの温度で０．５〜１０時間で行なわれる。好ましくは、７０℃に保持した水素化ナトリウムのジメチルスルホキシド溶液を０．５〜１時間攪拌し、室温まで冷した後、混合液に化合物(XX)を添加し、同温度で０．５〜１時間攪拌する。次いで、ジメチルスルホキシドに対して１当量のテトラヒドロフランを加え氷冷する。その反応液に化合物(XIX)を添加し、同温度で１〜２時間、さらに室温にて４〜５時間攪拌する。反応終了後、クロロホルムを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトにより精製すると、目的物として化合物(XXI) が得られる。酸化反応は酢酸などの適当な溶媒中、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、過酸化水素などの酸化剤の存在下、１〜５０時間、１０〜１００℃で行なうことができる。好ましくは、化合物(XXI) と３０％過酸化水素を８５〜９０℃で６〜４８時間反応させ、次いで、化合物(XXI) と１当量のｍ−クロロ過安息香酸を室温で１〜２４時間反応させることによって、化合物(XXII)を得ることができる。
Step（５）：Step（４）によって得られた一般式(XXII)の化合物とアセトキシ化剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、無水酢酸など）を適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水およびこれらの混合溶媒など）中で反応させることによって、一般式(XXIII)
【化３０】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得ることができる。好ましくは、化合物(XXII)を無水酢酸中、１〜３時間還流下に反応することによって化合物(XXIII) を得ることができる。
Step（６）：Step（５）によって得られた一般式(XXIII) の化合物は加水分解反応、ハロゲン化反応、次いでウィッティヒ反応に付すことによって一般式(VI)の化合物に変換することができる。この加水分解反応、ハロゲン化反応およびウィッティヒ反応は、いずれも前記と同様の方法によって行なうことができる。
【００１７】本発明化合物には幾何異性体が存在するが、これも分別結晶、クロマトグラフィーなどの常法によりその（Ｅ）体、（Ｚ）体に分離することができる。本発明化合物において不斉炭素が存在する場合には、通常、ラセミ体、ジアステレオマーとして製造されるが、これは分別結晶、クロマトグラフィーなどの常法により光学異性体に光学分割することができる。また、光学活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造することもできる。一般式（Ｉ）の化合物は所望により、常法に従って塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グリコール酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、第４級アンモニウム水酸塩などの第４級アンモニウム塩形成剤、リジンなどのアミノ酸、トリエチルアミン、ジエタノールアミンなどのアミンと処理することによって、前記した医薬上許容されうる塩とすることができる。一般式（Ｉ）の化合物の対応するエステル化合物は、化合物（Ｉ）のカルボン酸化合物とハロゲン化または有機スルホニルオキシ化された対応するエステル残基とを常法により反応させることによって得ることができる。また、一般式（Ｉ）のうちのカルボン酸化合物は化合物（Ｉ）の対応するエステル化合物から常法によりうることができる。
【００１８】本発明化合物を医薬として用いる場合には、好ましくは、医薬上許容されうる適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの医薬製剤用添加物と混合して、錠剤、顆粒、粉末、カプセル剤、注射剤、軟膏および坐剤などの形態で、経口または非経口的に投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより変化しうるが、通常、成人１日当たり経口投与として５〜３００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与することができる。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００２０】実施例１（１）窒素気流下、ジメチルスルホキシド３０ｍｌに６０％水素化ナトリウム１．１ｇを懸濁し、７０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、室温にもどし、４−（４−メチルフェニル）ブタノール４．１ｇを加えて、３０分間攪拌する。これにテトラヒドロフラン４０ｍｌを加え、０℃まで冷却する。この反応液に６−クロロメチル−２−ホルミルピリジン3.9 ｇのテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌを滴下する。滴下後、同温度で３０分間攪拌し、さらに室温で４時間攪拌する。反応終了後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すると油状の残査を得る。残査をクロロホルム−メタノール（１００：１）を展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトにかけて精製すると６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチル−２−ホルミルピリジン１．３ｇを得る。次いで窒素気流下、３−ニトロベンジルクロリドとトリフェニルホスフィンより調製したウィッティヒ試薬１．９４ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌する。これにリチウムビストリメチルシリルアミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液５ｍｌをゆっくりと滴下する。滴下後、室温までもどして、先に得られた６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチル−２−ホルミルピリジン１．３ｇをこの反応液に加え、さらに５時間攪拌する。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。残査をクロロホルム−メタノール（１００：１）の展開溶媒にてシリカゲルカラムクロマトにより精製すると、２−〔（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．３６ｇおよび２−〔（Ｚ）−２−（３−ニトロフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．２５ｇをそれぞれ油状物として得る。
（２）２−〔（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン１．６ｇにメタノール１０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物３ｇのメタノール溶液１０ｍｌを加え、３．５時間還流下に反応する。反応後、溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水にてアルカリにする。酢酸エチルを加え、セライト濾過後、有機層を分離し水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると粗体油状物１．６ｇを得る。さらに、カラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム、次いでクロロホルム：エタノール＝５０：１〕にて精製すると、油状物として２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン１．２５ｇが得られる。また、２−〔（Ｚ）−２−（３−ニトロフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジンを用いて同様に反応処理すると、油状物として２−〔（Ｚ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジンが得られる。
（３）２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン１．２５ｇ、２，２−ジエチル無水コハク酸1.05ｇ、酢酸ナトリウム０．６ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌの混液を還流下５時間反応する。反応後、溶媒を留去する。水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残査へイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取する。さらにエタノールより再結晶すると、融点１４１〜１４２℃の白色結晶として、２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル）エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．６３ｇが得られる。
【００２１】実施例２実施例１（２）により得られた２−〔（Ｚ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン１．７ｇ、２，２−ジエチル無水コハク酸１．１ｇ、酢酸ナトリウム０．７５ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌを使用し、実施例１（３）と同様に反応、処理を行なう。得られた結晶を５０％含水アルコールより再結晶すると融点１１４〜１１６℃の白色結晶として、２−｛（Ｚ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．８６ｇが得られる。
【００２２】実施例３２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルチオ〕メチルピリジン２．９７ｇ、２，２−ジエチル無水コハク酸１．６ｇ、酢酸ナトリウム０．８５ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌを使用し、実施例１（３）と同様に反応、処理を行なう。得られた結晶を５０％含水エタノールより再結晶すると、融点１５０〜１５１℃の白色結晶として、２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル）エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルチオ〕メチルピリジン２．４ｇが得られる。
【００２３】実施例４２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル）エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルチオ〕メチルピリジン１．０ｇをジクロルメタン１５ｍｌに溶解し、室温でメタクロロ過安息香酸０．３９ｇを加える。さらに７時間攪拌後、反応液を炭酸水素ナトリウムで水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残査にイソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取する。得られた粗体をメタノールに溶解後、活性炭を加え濾過し、溶媒を留去する。残査にイソプロピルエーテルを加え、濾過すると、融点１３２〜１３４℃の白色結晶として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルスルフィニル〕メチルピリジン０．８４ｇが得られる。
【００２４】実施例５２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルスルフィニル〕メチルピリジン０．５４ｇ、メタクロロ過安息香酸０．２１ｇおよびジクロロメタン１０ｍｌを使用し、実施例４と同様に反応、処理を行なう。得られた残査にエタノールを加え結晶を濾取すると、融点１５５〜１５７℃（分解）の白色結晶として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルスルホニル〕メチルピリジン・１／２水和物０．１６ｇが得られる。
【００２５】実施例６２−｛（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．４３ｇ、２，２−ジメチル無水グルタル酸０．２４ｇ、酢酸ナトリウム０．３１ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌを実施例１（３）と同様に反応、処理を行なう。得られた残査にイソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサンを加え濾取する。さらにクロロホルムに溶解し、濾過し、溶媒を留去する。残査にイソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサンを加えて濾取すると、融点１４１〜１４２℃の白色結晶として２−｛（Ｅ）−２−（３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．３ｇが得られる。
【００２６】実施例７２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．１５ｇをクロロホルム６ｍｌに溶解し、チオニルクロライド０．１５ｇを加え、混液を還流下４０分間反応する。反応後、溶媒を留去し、残査にエタノール６ｍｌを加え、１０分間還流する。溶媒を留去後、残査に希水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。有機層をクロロホルムで溶解し、エタノール性塩酸を加えて溶媒を留去すると、アモルファス状固形物として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−エトキシカルボニル−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・塩酸塩・１／２水和物０．１４ｇが得られる。
NMR(CDCl3), δ ppm(base): 8.3(1H,s), 7.2-7.60(9H,m), 7.06(4H,s), 4.65(2H,s), 4.24(2H,q), 3.60(2H,m), 2.65(4H,m), 2.30(3H,s), 1.70(8H,m), 1.30(3H,t), 0.95(6H,q)
【００２７】実施例８２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−ブロモフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．４３ｇ、２−シクロヘキシル無水コハク酸０．２４ｇ、酢酸ナトリウム０．１６ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌの混液を還流下２時間反応する。実施例１（３）と同様に反応、処理を行ない、得られた結晶を５０％含水エタノールから再結晶すると、融点１６４〜１６６℃（分解）の白色結晶として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブロモフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．３８ｇが得られる。
【００２８】実施例９２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．３５ｇ、トリエチルアミン０．０９ｇおよびジクロロメタン５ｍｌの混液に氷冷下、コハク酸モノエチルクロライド０．１５ｇを加える。室温で３０分間攪拌後、反応液を水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると油状物０．４ｇが得られる。さらにカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム、次いでクロロホルム：エタノール＝５０：１〕にて精製する。得られた油状物をクロロホルムに溶解し、エタノール性塩酸を加え、溶媒を留去する。残査にイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取する。さらにエタノール、イソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると、融点１００〜１０５℃（分解）の淡黄色結晶として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−エトキシカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・塩酸塩・５／２水和物０．３ｇが得られる。
【００２９】実施例１〜９のいずれかの方法を用いて以下の化合物をうることができる。
◎ ２−｛（Ｚ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェノキシ）メチルピリジン、融点１３４〜１３５℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点１４６〜１４８℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１１８〜１２１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点２０３〜２０４℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点１４４〜１４６℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−第３級ブチルフェノキシ）メチルピリジン、融点１８０〜１８２℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（２−メチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点１５４〜１５５℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１１０〜１１３℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３−メチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点１６０〜１６１℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）メチルピリジン、融点１８１〜１８３℃
【００３０】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３−フェニルプロピルチオ）メチルピリジン・１／２水和物、融点１３３〜１３４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−シクロヘキシルブトキシ）メチルピリジン、融点１７１〜１７３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−シクロヘキシルブトキシ）メチルピリジン、融点１６８〜１７０℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１３８〜１４０℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトキシ）メチルピリジン・１／２水和物、融点１２６〜１２７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１４７〜１４９℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１２４〜１２６℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３，４−ジメチルフェノキシ）メチルピリジン・１／４水和物、融点１７５〜１７７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１３９〜１４１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−第３級ブチルフェノキシ）メチルピリジン・１／４水和物、融点１６０〜１６３℃（分解）
【００３１】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェノキシ）メチルピリジン、融点１６１〜１６３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェノキシ）メチルピリジン、融点１７７〜１７９℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−４−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１５６〜１５７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１４５〜１４７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブロモフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１４０〜１４１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３−フェニルプロポキシ）メチルピリジン・１／４水和物、融点１８１〜１８２℃（分解）
◎ ２−〔（Ｅ）−２−（３−エトキサリルアミノフェニル）エテニル〕−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニルチオ）メチルピリジン・塩酸塩・１／４水和物、融点１４０〜１４３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシル）アセチルアミノフェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトシキ）メチルピリジン・２水和物、融点１１７〜１２０℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１１９〜１２２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン
【００３２】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１１６〜１１８℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・３／２水和物、融点１２０〜１２４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１２３〜１２４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヘキシルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１２７〜１２９℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシル）アセチルアミノフェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１６７〜１６９℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピぺラジニル｝メチルピリジン・１／２水和物、融点１６５〜１６７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−ジフェニルメチル−１−ピぺラジニル）メチルピリジン、融点１７１〜１７３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−１−ピぺラジニル〕メチルピリジン、融点１６３〜１６４℃（分解）
【００３３】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロベンジル）−１−ピぺラジニル〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１３５〜１３８℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−ピぺラジニル〕メチルピリジン、融点１３９〜１４２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点８２〜８５℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）ピぺリジノ〕メチルピリジン、融点１１５〜１１８℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３−ピリジルメチル）−１−ピぺラジニル〕メチルピリジン・１水和物、融点８７〜８９℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔１−（フェニルエチル）−４−ピぺリジニルカルバモイル〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（１−ピロリジニル）メチルピリジン・１水和物、融点１６１〜１６３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニル−１−ブテニル）ピリジン、融点１４８〜１４９℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕メチルピリジン、融点１６７〜１６９℃（分解）
◎ ２−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−４’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１１４〜１１５℃
【００３４】◎ ３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−３’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１１９〜１２１℃◎ ３−（１−カルボキシシクロペンチルアセチルアミノ）−３’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン・１／２水和物、融点９６〜９９℃◎ ３−（１−カルボキシシクロヘキシルアセチルアミノ）−３’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１０２〜１０５℃◎ ３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−３’−〔４−（４−ｎ−ブチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１２２〜１２５℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１３０〜１３４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１２２〜１２４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロペンチルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１１８〜１２１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−アリルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・３／２水和物、融点１０８〜１１２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１６０〜１６２℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−クロロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１３２〜１３３℃（分解）
【００３５】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロペンチルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１３２〜１３４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシルアセチルアミノフェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１３０〜１３２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロペンチルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１２９〜１３１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１２０〜１２２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・３／４水和物、融点１１２〜１１５℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１４０〜１４１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１３０〜１３１℃（分解）
◎ ３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−３’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシメチル〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１０５〜１０７℃◎ ３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−３’−〔４−（４−ｎ−ブチルフェニル）ブトキシメチル〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１０９〜１１１℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１２０〜１２２℃（分解）
【００３６】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（６−フェニルヘキシル）ピリジン、融点１６０〜１６１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−エチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−イソペンチルオキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（５−フェニルペンチルオキシ）ピリジン、融点１３６〜１３７℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−エチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−イソペンチルオキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン
【００３７】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ｎ−ブチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３−ｎ−ブトキシフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（２−ｎ−ブトキシフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−（２−フェニルエトキシ）フェニルブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−（３−ピリジルメチルオキシ）フェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−７−〔４−（４−エチルフェニル）ブチル〕キノリン
【００３８】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−７−〔３−（４−エチルフェニル）プロポキシ〕キノリン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−７−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕キノリン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−７−（４−フェニルブトキシ）メチルキノリン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−第３級ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロプロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロブチルメトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン
【００３９】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−（２−プロピオニルオキシ）フェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン
【００４０】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェノキシ）プロポキシ〕メチルピリジン
【００４１】実施例１０：カプセル剤 実施例１の化合物 ２０ｇ 微結晶セルロース ６５ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ 乳糖 ２２ｇ ポリビニルピロリドン ３ｇ 全 量 １３０ｇ上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセル１０００カプセルに充填した。１カプセル中に実施例１の化合物２０ｍｇを含有する。
【００４２】実施例１１：散剤 実施例１の化合物 ５０ｇ 微結晶セルロース ４００ｇ トウモロコシデンプン ５５０ｇ 全 量 １０００ｇ実施例１の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させたのち、乾燥した。これをトウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤として、実施例１の化合物の２０倍散剤を調製した。
【００４３】実施例１２：錠剤 実施例１の化合物 １０ｇ トウモロコシデンプン １０ｇ 乳糖 ２０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ 微結晶セルロース ３５ｇ ポリビニルピロリドン ５ｇ タルク １０ｇ 全 量 １００ｇ実施例１の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させたのち、乾燥した。これにトウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて、常法により顆粒化した。これを滑沢剤としてタルクを加えて混合したのち、１錠１００ｍｇの錠剤に打錠した。１錠中には実施例１の化合物１０ｍｇを含有する。
【００４４】実施例１３：注射剤 実施例１の化合物 １０ｇ 可溶化剤Nikkol HCO-60 （日光ケミカル社製品名） ３７ｇ ゴマ油 ２ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ プロピレングリコール ４０ｇ リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．０） １００ｇ 蒸留水 全 量 １０００ｇ実施例１の化合物、Nikkol HCO-60 、ゴマ油および半量のプロピレングリコールを混合して約８０℃で加温溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナトリウムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水を約８０℃に加温して加え、全量１０００ｍｌの水溶液とした。この水溶液を２ｍｌのアンプルに文注して熔閉したのち、加温滅菌した。１管中、実施例１の化合物２０ｍｇを含有する。
【００４５】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）のスチリル化合物の優れたロイコトリエン拮抗作用を以下の実験例により詳述する。実験例中、本発明の試験化合物は以下の通りである。
化合物Ａ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトキシ）メチルピリジン・１／２水和物化合物Ｂ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｃ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物化合物Ｄ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｅ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物化合物Ｆ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｇ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｈ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｉ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｊ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシスフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・３／２水和物化合物Ｋ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物また、比較化合物は以下の通りである。
化合物Ｌ：１−〔２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ）フェニル〕エタン（ＬＹ１７１８８３）
【００４６】薬理実験例１：摘出モルモット回腸におけるロイコトリエンＤ（ＬＴＤ4 ）拮抗作用溶温３７℃で空気を通気したタイロード液を入れた１０ｍｌ容マグヌス管中に、０．７５ｇの負荷をかけて約２ｃｍの長さのモルモット回腸標本を懸垂した。標本の下端は固定し、上端をトランスジューサー（ＣＰ−２Ｕ−３３、ミドリ精密）に連結して５×１０-9ｇ／ｍｌのＬＴＤ4 による等張性の収縮を記録計にて記録した。試験化合物液はＬＴＤ4 添加２分前に加え、ＬＴＤ4 によるモルモット回腸の収縮抑制を調べた。試験化合物の効果を、ＬＴＤ4 による収縮を５０％抑制する濃度（ＩＣ50；ｇ／ｍｌ）として表わした。その結果を第１表に示す。
【００４７】薬理実験例２：ロイコトリエンＤ4 誘発モルモット気管支収縮に対する作用体重４００〜５００ｇのモルモットを１群５匹とした。被検化合物を経口投与して４５分後、ウレタンを腹腔内投与して麻酔した。麻酔して１５分後、動物の胸部を開孔し、人工呼吸を５０回／分の割合で陽圧的に行なった。この動物に１μｇ／ｋｇのロイコトリエンＤ4 を静脈内投与し、生じた気管支収縮反応をコンゼットーロスラー法（Konzett and Rossler,Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp.Path.Pharmah. 195, 71 巻（1940年））の変法（Japan.J.Pharmacol. 44, 381(1987年））を用い、気道抵抗の上昇として測定した。気管支収縮率は気道を完全に閉塞した時の送気圧を最大収縮（１００％）とし、被検化合物の抑制率は以下の式から算出した。
被検化合物の抑制率（％）＝(1−被検化合物投与群の平均気管支収縮率／対照群の平均気管支収縮率）×100被検化合物の効果は収縮抑制率を５０％にするのに必要な投与量をＥＤ50として表した。その結果を第１表に示す。
【００４８】
第 １ 表──────────────────────────────────── 摘出モルモット回腸における ロイコトリエンＤ4 誘導 化合物 ロイコトリエンＤ4 拮抗作用 モルモット気管支収縮に 対する作用 〔ＩＣ50（ｇ／ｍｌ）〕 〔ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ）〕
P.O. i.v.──────────────────────────────────── Ａ 2.2×10-9 1.3 0.037 Ｂ 1.1×10-10 0.8 0.0054 Ｃ 2.5×10-9 0.7 0.03 Ｄ 6.6×10-11 1.0 0.0023 Ｅ 6.0×10-10 1.9 0.006 Ｆ 4.0×10-10 2.2 0.014 Ｇ 3.6×10-10 1.6 0.0012 Ｈ 1.8×10-10 2.0 * 0.01 Ｉ 7.6×10-11 2.5 * 0.0023 Ｊ 9.0×10-11 0.46 0.0046 Ｋ 3.1×10-10 0.25 0.0036 Ｌ 2.5×10-8 22.0 0.28 ────────────────────────────────────表中、＊はＬＴＤ4 静脈内投与３時間前に被検化合物を経口投与したものである。
【００４９】実験例：急性毒性本発明の実施例１の化合物をｄｄＹ系雄性マウス群に腹腔内または経口的に１回投与し、１０日後、リッチフィールドーウイルコクソン方法（ Litchfield-Wilcoxon method)によって５０％致死量（ＬＤ50）値を決定した。その結果、腹腔内投与、経口投与でのＬＤ50はそれぞれ＞３００ｍｇ／ｋｇ、＞１０００ｍｇ／ｋｇであった。
【００５０】以上の実験例および各種薬理実験から明らかなように、本発明の一般式（Ｉ）のスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはエステルは、顕著で持続性のロイコトリエン拮抗作用またはロイコトリエン阻害作用を有し、さらにまた、経口投与により優れた吸収を示す。さらに、本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害作用および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害作用、ＬＴＢ4 生合成阻害作用、ヒト白血球遊走抑制作用、キマーゼ阻害作用、ヒスタミン遊離阻害作用および抗ヒスタミン作用を有する。したがって、本発明の化合物は気管支喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性関節炎、アレルギー性結膜炎、枯草熱、じん麻疹、食物、鎮痛、解熱、リウマチ、血栓症、冠血管障害、虚血性心疾患、消化性または十二指腸潰瘍などに対する予防、治療薬として有用である。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はロイコトリエン拮抗作用、ロイコトリエン阻害作用、さらに、５−リポキシゲナーゼ阻害作用および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害作用、ロイコトリエンＢ4 生合成抑制作用、ヒト白血球遊走抑制作用、キマーゼ阻害作用、ヒスタミン遊離阻害作用、抗ヒスタミン作用等を有する新規かつ医薬として有用なスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはエステルに関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】アラキドン酸の代謝系により生じる種々のロイコトリエン、トロンボキサンＡ2 、プロスタグランジン等はアレルギー、炎症、喘息等を引き起こすケミカルメディエーターとして知られている。さらに、これらのケミカルメディエーターのアンバランスが種々の病気を誘導すると考えられ、特に、アラキドン酸カスケードにおけるこれらのケミカルメディエーターの拮抗剤および／または生合成阻害剤を医薬として開発することが実用的な面から期待されている。なかでも、ロイコトリエンは５−リポキシゲナーゼを通して合成され、ケミカルメディエーターとして重要な役割を有しており、特に、ロイコトリエンＣ4 ，Ｄ4 およびＥ4 はアナフィラキシーの遅反応性物質（slow-reactingsubstanceof anaphylaxis:SRS-A) の構成成分であり、気管支喘息などのアレルギーや炎症の重要なメディエーターである。したがって、ロイコトリエン拮抗作用を有する化合物は気管支喘息などのアレルギーや炎症の処置等に有用である。特開昭６２−１４５０４９号公報、同６２−１４２１６８号公報および同６２−５３９６７号公報には、ある種のスチリル化合物、チアゾール化合物およびフェニルアルケニルキノリン化合物のそれぞれがロイコトリエン拮抗作用、ロイコトリエン合成阻害作用を有することが開示されている。また、特開昭６１−５０９７７号公報にはロイコトリエン拮抗剤としてＮ−〔４−オキソ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−８−イル〕−４−（４−フェニルブトキシ）ベンズアミドが開示されている。さらに、特開昭６０−１４２９６８号公報には、免疫性の抗炎症性および抗アレルギー作用を有するある種のジアジン−エテニルフェニルオキサミン酸化合物が、特開昭５６−１４５２８０号公報には、５−リポキシゲナーゼ阻害剤である６−（１２−ヒドロキシ−５，１０−ドデカジニイル）−２，３，５−トリメチル−１，４−ベンゾキノンがＳＲＳ−Ａの生合成や遊離を抑制し、抗アレルギー剤として有用であることが開示されている。しかしながら、ロイコトリエンやＳＲＳ−Ａ拮抗作用および生合成抑制作用を有する薬剤はわずかしか知られておらず、実用的に用いられているものはまだない。さらに、ロイコトリエンＢ4 （ＬＴＢ4 ）は種々の炎症（痛風など）におけるケミカルメディエーターであり、ヒト白血球に対する強い遊走作用を有し、LTB4と炎症の関連性について報告されている。その上、多量の白血球の凝集により、心筋梗塞を増悪させるとも言われており、このため５−リポキシゲナーゼ阻害剤やロイコトリエンＢ4 生合成阻害剤が炎症や心筋梗塞の悪化を防ぐことができるものと期待されている。上記の様に、種々のケミカルメディエーターの拮抗剤や、これらケミカルメディエーターの生合成に関与する酵素の阻害剤として特異的に作用する種々の化合物が合成されているが、医薬として十分に適用されているものはない。一方、ヒスタミンもアレルギーや炎症発現の重要な原因物質であることは周知の通りである。近年、肥満細胞顆粒内に存在し、ＩｇＥレセプターを介してヒスタミン顆粒の放出に関与するキマーゼ(chymase: キモトリプシン型プロテアーゼ）が研究されるに至って、このキマーゼを阻害することにより、ヒスタミン等のケミカルメディエーターの遊離を抑制する新しいタイプの抗アレルギー剤の創製も検討されている。したがって、複数のケミカルメディエーターを制御できる単独の薬剤の開発やアレルギー、喘息または炎症の予防および治療が望まれている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は顕著で持続性のロイコトリエン拮抗作用またはロイコトリエン阻害作用を有し、さらにまた、経口投与によりすぐれた吸収を示すスチリル化合物に関する。さらに、本発明は５−リポキシゲナーゼ阻害作用および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害作用、ＬＴＢ4 生合成阻害作用、ヒト白血球遊走抑制作用、キマーゼ阻害作用、ヒスタミン遊離阻害作用および抗ヒスタミン作用を有するスチリル化合物に関する。また、本発明は本発明のスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはエステルの有効量を含有する医薬組成物に関する。
【０００４】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化５】
〔式中、Ａは水素、式（ａ）
−Ｎ（Ｒ1 ）（Ｒ2 ） （ａ）
（Ｒ1 ，Ｒ2 は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルを示すか、Ｒ1 ，Ｒ2 は互いに結合して隣接する窒素原子と共に環を形成する基を示す。）により表わされるアミノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロ環、環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボキシアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアルカノイルアミノ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、式（ｂ），（ｃ）および（ｄ）
【化６】
【化７】
【化８】
（Ｒ3 ，Ｒ4 は同一または異なって水素、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸基、アルキル、アラルキルを示す。）により表わされるジフェニルメチルから選ばれる置換基の少なくとも１個を有しているシクロアルキル、アリール、ヘテロ環、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、フェニル環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノから選ばれるフェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノを、Ａｌｋ1 ，Ａｌｋ2 は同一または異なって単結合、アルキレン、アルケニレンを、Ｘ1 ，Ｘ2 は単結合、酸素、−Ｓ（Ｏ）n −（ｎは０，１，２の整数を示す。）、−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−ＣＯＮ（Ｒ6 ）−，−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ8 ）−（Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルを、Ｒ8 は水素、アルキル、アシルを示す。）を、環Ｙはアリール、ヘテロ芳香環、芳香環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノから選ばれる置換基の少なくとも１個を有しているアリール、ヘテロ芳香環を、Ｂは単結合、炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン、炭素数２〜８個のアルケニレンまたは炭素数３〜７個のシクロアルキレンを、Ｚは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルを示す。〕により表わされるスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはそのエステルに関する。
【０００５】一般式（Ｉ）の各記号を定義により説明すると、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素を、アルキルとは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルであって、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第２級ブチル、第３級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどを、ハロアルキルとは前記アルキルに１〜５個のハロゲンが置換したものであり、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルなどを、アルコキシとは炭素数１〜６個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシであって、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第２級ブトキシ、第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを、シクロアルキルとは炭素数３〜７個のシクロアルキルであって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを、炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンとはメチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、ジメチルメチレン、ジエチルメチレン、ジメチルエチレン、ジエチルエチレン、ジメチルトリメチレン、ジエチルトリメチレン、ジメチルテトラメチレン、ジエチルテトラメチレンなどを、アルキレンとは炭素数１〜２０個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンであって、炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキレンに加えて、さらにノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン、ヘキサデカメチレン、ヘプタデカメチレン、オクタデカメチレン、ノナデカメチレン、イコサメチレンなどを、炭素数２〜８個のアルケニレンとはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、オクテニレンなどを、アルケニレンとは炭素数２〜２０個の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルケニレンであって、炭素数２〜８個のアルケニレンに加えて、さらにノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン、トリデセニレン、テトラデセニレン、ペンタデセニレン、ヘキサデセニレン、ヘプタデセニレン、オクタデセニレン、ノナデセニレン、イコセニレンなどを、アルケニルとは炭素数２〜８個のアルケニルであって、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニルなどを、アルケニルオキシとは炭素数２〜８個のアルケニル部を有するものであって、ビニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、オクテニルオキシなどを、アルキニルとは炭素数２〜８個のアルキニルであって、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、オクチニルなどを、アラルキルとは置換基としてハロゲン、炭素数１〜８個のアルキル、炭素数１〜８個のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノを１〜３個を有していてもよいベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルなどを、アシルとはアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、ピパロイル、ベンゾイル、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリルなどを、アルキルチオとはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第２級ブチルチオ、第３級ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオなどを、アルカノイルアミノとはアルカノイル部が低級アルキルで置換されていてもよいものであって、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、バレリルアミノ、ピバロイルアミノ、３−エチルバレリルアミノなどを、カルボキシアルカノイルアミノとはアルカノイル部が炭素数２〜８個のアルキルで置換されていてもよいものであって、カルボキシアセチルアミノ、カルボキシプロピオニルアミノ、カルボキシブチリルアミノ、カルボキシバレリルアミノ、３−カルボキシ−２，２−ジメチルプロピオニルアミノ、３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノなどを、アリールとはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどを、モノアルキルカルバモイルとはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、イソブチルカルバモイル、第３級ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイルなどを、ジアルキルカルバモイルとはジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル、ジイソプロピルカルバモイル、ジブチルカルバモイル、ジイソブチルカルバモイル、ジ第３級ブチルカルバモイル、ジペンチルカルバモイル、ジヘキシルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−第３級ブチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルカルバモイルなどを、ヘテロ環とはピロリジニル、ピペリジル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサニル、ベンズオキサジニル、ベンズチアジニル、キノリルなどを、ヘテロ芳香環とはチエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキシゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾジオキサン、ベンズオキサジン、ベンズチアジンなどを、Ｒ1 ，Ｒ2 が隣接する窒素原子とともに環を形成する基とは、該窒素原子のほかに、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子を有していてもよい環状アミノ基があげられ、たとえば１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−ピペラジニル、１−ホモピぺラジニルなどの５〜７員環飽和環状アミノ化合物が含まれ、また該環状アミノ基は置換可能な位置に置換基を有していてもよく、かかる置換基としてはハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、アシル、カルバモイル、カルボキシアルカノイルアミノ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、式（ｂ），（ｃ）および（ｄ）
【化９】
【化１０】
【化１１】
（Ｒ3 ，Ｒ4 は同一または異なって水素、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸基、アルキル、アラルキルを示す。）により表わされるジフェニルメチルなどをあげることができる。
【０００６】本発明のスチリル化合物の塩としては塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、アスコルビン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩などの無機酸または有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属との塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属との塩、第４級アンモニウム塩、リジン塩などのアミノ酸との塩、トリエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩などのアミンとの塩などの医薬上許容されうる塩があげられる。
【０００７】本発明のスチリル化合物のエステルとは、アルキル、アラルキル、生体内で加水分解されうるエステル残基で、生体内で容易に分解して遊離のカルボン酸またはその塩としうるものであって、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−ピバロイルオキシエチルなどのアルカノイルオキシアルキルエステル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−エトキシカルボニルオキシエチルなどのアルコキシカルボニルオキシアルキルエステル、フタリジル、ジメトキシフタリジルなどのエステル、カルバモイルメチル、カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルメチルなどのカルバモイルアルキルエステル、メトキシメチル、メトキシエチルなどのアルコキシアルキルエステルまたは５−メチル−１，３−ジオキソレン−２−オン−４−イルメチルエステル、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピルなどのアミノアルキルエステル、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、ジエチルアミノプロピルなどのアルキルアミノアルキルエステル、モルホリノエチルなどのモルホリノアルキルエステル、ピペリジノエチルなどのピペリジノアルキルエステル、メチルフェニルアミノなどのアルキルフェニルアミノエステルなどをあげることができる。
【０００８】さらに、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の対応する水和物およびその他の溶媒和物も包含するものである。一般式（Ｉ）の化合物において幾何異性体が存在するが、たとえば（Ｅ）体、（Ｚ）体およびその混合物のいずれも本発明に包含されるものである。本発明中、特に好ましい幾何異性体は（Ｅ）体の化合物である。一般式（Ｉ）の化合物において不斉炭素が存在する場合には、そのラセミ体、ジアステレオマーおよび個々の光学異性体のいずれも本発明に包含されるもである。本発明の好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）の化合物中、環Ｙがピリジルの化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはそのエステルがあげられる。
【０００９】さらに、好ましい化合物の１群としては、（ａ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｂ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトキシ）メチルピリジン（ｃ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｄ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｅ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｆ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｇ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｈ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｉ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｊ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｋ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｌ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（６−フェニルヘキシル）ピリジン（ｍ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−エチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｎ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｏ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｐ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−イソペンチルオキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｑ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（５−フェニルペンチルオキシ）ピリジン（ｒ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−エチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（ｓ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（ｔ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン、または（ｕ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−イソペンチルオキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジンなどがあげられる。
【００１０】さらに、好ましい化合物の他の１群としては(1) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル〕ブトキシ｝メチルピリジン(2) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔４−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕ブトキシ｝メチルピリジン(3) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン(4) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン(5) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン(6) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン(7) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン(8) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン(9) ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン(10)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン(11)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン(12)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン(13)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン、または(14)２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェノキシ）プロポキシ〕メチルピリジンなどがあげられる。
【００１１】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、一般式(II)
【化１２】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式(III)
【化１３】
または、一般式(IV)
【化１４】
〔式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）中、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素を、Ｒ8はアルキルを示し、Ｂは前記と同義である。〕により表わされる環状酸無水物または酸ハライドとを反応させ、必要によりエステルを加水分解するか、得られたカルボン酸化合物を生体内で加水分解しうるエステル化合物に導くことにより製造することができる。環状酸無水物（ＩＩＩ）との反応は溶媒として１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素などが用いられ、氷冷下から使用する溶媒の沸点までの温度で、好ましくは室温から６０℃で行なわれる。酸ハライド（ＩＶ）との反応は、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基または炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの無機塩基の存在下または非存在下、不活性溶媒中、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの温度で行なわれる。エステルの加水分解反応は、たとえば、水と混和しうる溶媒中、酸（塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸など）またはアルカリ（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、常法により実施される。
【００１２】また、カルボン酸のエステル化反応は、一般式（Ｉ）のカルボン酸化合物と一般式（Ｖ）
Ｒ−Ｘ3 （Ｖ）
〔式中、Ｒはアルキル、アラルキル、生体内で加水分解されうるエステル残基を、Ｘ3 はハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素など）、有機スルホニルオキシ基（メチルスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなど）を示す。〕により表わされる化合物を常法により反応させることにより行なうことができる。また、一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｘがスルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ2 −）である化合物は、Ｘが−Ｓ−の化合物を適当な溶媒中、酸化剤（過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜臭素酸ナトリウム、過酸化水素など）の存在下に、酸化反応に付すことにより製造することができる。
【００１３】本発明の合成中間体である一般式(II)の化合物は、一般(VI)
【化１５】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を還元することによって製造することができる。還元反応は、通常、酸性条件下で亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ(II)などと反応させるか、または接触還元法あるいは金属水素化物（たとえばナトリウムヒドロスルフィッド、亜二チオン酸ナトリウム）と反応させることにより行なうことができる。
一般式(VI)の中間体化合物は、一般式(VII)
【化１６】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式(VIII)
【化１７】
（式中、Ｚは前記と同義である。）により表わされる化合物とをウィッティヒ反応にしたがって反応させることにより製造することができる。一般式(VIII)の化合物は、たとえばトリフェニルホスフィンとニトロフェニルハライド（フェニル環がＺによって置換されていてもよい）を、水酸化アルカリ、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、有機リチウム、アルカリ金属炭酸塩などの塩基とともに反応することによって得られたホスホニウム化合物を処理することによって製造することができる。また、一般式(VIII)の化合物は、トリフェニルホスファイトから得られたホスホネート化合物を経て製造することができる。ウィッティヒ反応は、通常ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水およびこれらの混合溶媒中、−１０℃から使用する溶媒の沸点までの温度で１〜１０時間かけて行なわれる。
【００１４】また、一般式(VI)の中間体化合物は、一般式(IX)
【化１８】
（式中、Ｌは塩素、臭素、ヨウ素、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルなどの反応性基を示し、他の各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式（Ｘ）
Ａ−Ｘ1 −Ａｌｋ1 −Ｘ 2−Ｈ （Ｘ）
（式中、記号は前記と同義である。）により表わされる化合物とを反応させることによって製造することができる。反応は適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチルエチルケトン、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）中で行なわれる。また、反応を適当な塩基（アルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属アミドなど）の存在下に室温から使用する溶媒の沸点温度で行なうと好都合である。
【００１５】特に、一般式(VI)の中間体化合物のうち、Ｘ1 ，Ｘ 2が単結合であり、Alk2ががエチレンである化合物は、次のStep（１）〜（３）の方法によって合成することができる。
Step（１）：一般式(XI)Ａ−Ａｌｋ1 −ＣＨＯ (XI)（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式(XII)
【化１９】
（式中、Ｈａｌはハロゲンを示し、他の記号は前記と同義である。）により表わされる化合物をウィッティヒ反応に従って反応することによって一般式(XIII)
【化２０】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得ることができる。ウィッティヒ反応は、上記と同様の方法により行なうことができ、好ましくは、溶媒としてテトラヒドロフラン中、塩基として水酸化ナトリウムの存在下、４〜６時間室温にて行なうことができる。
Step（２）：Step（１）で得られた一般式(XIII)の化合物をアセトキシ化することによって一般式(XIV)
【化２１】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、次いで接触還元することによって一般式(XV)
【化２２】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、さらに加水分解することによって一般式(XVI)
【化２３】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物をうることができる。アセトキシ化反応において、溶媒としてジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水およびこれらの混合溶媒などが用いられ、アセトキシ化剤としては酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、無水酢酸などが用いることができる。好ましくは、アセトキシ化反応はエタノール−ジメチルスルホキシドの混合溶媒中、１０〜２４時間、８０℃で酢酸ナトリウムとともに反応することによって行なうことができる。接触還元において、溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、水、酢酸およびこれらの混合溶媒などが用いられ、触媒として白金、パラジウム、ニッケルなどが用いることができる。好ましくは、接触還元は触媒としてパラジウム−炭素の存在下、アルコール−水−酢酸の混合溶媒中、２〜１１時間、室温で行なうことができる。加水分解反応において、触媒としてメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、水およびこれらの混合溶媒などが用いられ、塩基としてアルカリ金属水素化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、アルカリ金属炭酸塩などを用いることができる。好ましくは、加水分解反応はメタノール−水の混合溶媒中、水素化カリウムの存在下、１〜４時間還流することによって行なうことができる。
Step（３）：Step（２）によって得られた一般式(XVI)の化合物をハロゲン化することによって一般式(XVII)
【化２４】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、次いでトリフェニルホスフィンと反応することによって一般式(XVIII)
【化２５】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、さらにニトロベンズアルデヒドとともにウィッティヒ化反応に付すことによって、一般式(VI)の化合物をうることができる。 ハロゲン化反応は、溶媒としてクロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などが用いられ、ハロゲン化剤としてチオニルクロライド、三臭化リン、塩化水素溶液、臭化水素溶液などを用いることができる。好ましくは、ハロゲン化反応はクロロホルム中、チオニルクロライドの存在下、１〜２時間加熱下に行なうことができる。トリフェニルホスフィンとの反応は、炭化水素系溶媒（ベンゼン、トルエンなど）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などの溶媒中、室温から使用する溶媒の沸点までの温度で、好ましくはトルエン中、５〜２０時間還流下に行なうことができる。ウィッティヒ反応において、ホスホニウム塩化合物をイリド化合物に変換するための塩基としては、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコラート、アルカリ金属アミド、有機リチウム、アルカリ金属炭酸塩などがあげられ、溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロント性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水およびこれらの混合溶媒などが用いることができる。その上、イリドとしてトリフェニルホスフィンから誘導されるイリドも同様に用いることができ、ウィッティヒ反応の変法としてトリフェニルホスファイトから誘導されるホスホネートイリドも用いることができる。好ましくはウィッティヒ反応の変法は、塩基として水素化ナトリウムの存在下に、ジメチルホルムアミドとテトラヒドロフランの混合溶媒中、−１０〜−５℃で行ない、得られたイリド化合物を室温で０．５〜２時間放置した後、一般式（ｅ）
【化２６】
（式中、Ｚは前記と同義である。）により表わされるニトロベンズアミド化合物を室温で滴下し、さらに室温にて５〜１０時間放置することにより行なうことができる。
【００１６】さらに、一般式(VI)の中間体化合物のうち、Ｘ1 が単結合、Ｘ 2が酸素、Ａｌｋ 2が単結合であり、Ｙがピリジルである化合物は、次のStep（４）〜（６）の方法によって合成することができる。
Step（４）：一般式(XIX)Ａ−Ａｌｋ1 −Ｈａｌ (XIX)（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物と一般式(XX)
【化２７】
（式中、Ｙは前記と同義である。）により表わされる化合物を、水素化ナトリウム／ジメチルスルホキシド中で反応させることによって、一般式(XXI)
【化２８】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得、さらに酸化することによって、一般式(XXII)
【化２９】
（式中、Ｙ’はＮ−オキシ化ピリジンを示し、他の記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得ることができる。化合物(XIX) と化合物(XX)との反応は窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの適当な溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの塩基の存在下、室温から使用される溶媒の沸点までの温度で０．５〜１０時間で行なわれる。好ましくは、７０℃に保持した水素化ナトリウムのジメチルスルホキシド溶液を０．５〜１時間攪拌し、室温まで冷した後、混合液に化合物(XX)を添加し、同温度で０．５〜１時間攪拌する。次いで、ジメチルスルホキシドに対して１当量のテトラヒドロフランを加え氷冷する。その反応液に化合物(XIX)を添加し、同温度で１〜２時間、さらに室温にて４〜５時間攪拌する。反応終了後、クロロホルムを展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトにより精製すると、目的物として化合物(XXI) が得られる。酸化反応は酢酸などの適当な溶媒中、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム、過酸化水素などの酸化剤の存在下、１〜５０時間、１０〜１００℃で行なうことができる。好ましくは、化合物(XXI) と３０％過酸化水素を８５〜９０℃で６〜４８時間反応させ、次いで、化合物(XXI) と１当量のｍ−クロロ過安息香酸を室温で１〜２４時間反応させることによって、化合物(XXII)を得ることができる。
Step（５）：Step（４）によって得られた一般式(XXII)の化合物とアセトキシ化剤（酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、無水酢酸など）を適当な溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、水およびこれらの混合溶媒など）中で反応させることによって、一般式(XXIII)
【化３０】
（式中、各記号は前記と同義である。）により表わされる化合物を得ることができる。好ましくは、化合物(XXII)を無水酢酸中、１〜３時間還流下に反応することによって化合物(XXIII) を得ることができる。
Step（６）：Step（５）によって得られた一般式(XXIII) の化合物は加水分解反応、ハロゲン化反応、次いでウィッティヒ反応に付すことによって一般式(VI)の化合物に変換することができる。この加水分解反応、ハロゲン化反応およびウィッティヒ反応は、いずれも前記と同様の方法によって行なうことができる。
【００１７】本発明化合物には幾何異性体が存在するが、これも分別結晶、クロマトグラフィーなどの常法によりその（Ｅ）体、（Ｚ）体に分離することができる。本発明化合物において不斉炭素が存在する場合には、通常、ラセミ体、ジアステレオマーとして製造されるが、これは分別結晶、クロマトグラフィーなどの常法により光学異性体に光学分割することができる。また、光学活性な原料化合物を用いて光学異性体を製造することもできる。一般式（Ｉ）の化合物は所望により、常法に従って塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、マンデル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、グリコール酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸などの有機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、第４級アンモニウム水酸塩などの第４級アンモニウム塩形成剤、リジンなどのアミノ酸、トリエチルアミン、ジエタノールアミンなどのアミンと処理することによって、前記した医薬上許容されうる塩とすることができる。一般式（Ｉ）の化合物の対応するエステル化合物は、化合物（Ｉ）のカルボン酸化合物とハロゲン化または有機スルホニルオキシ化された対応するエステル残基とを常法により反応させることによって得ることができる。また、一般式（Ｉ）のうちのカルボン酸化合物は化合物（Ｉ）の対応するエステル化合物から常法によりうることができる。
【００１８】本発明化合物を医薬として用いる場合には、好ましくは、医薬上許容されうる適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの医薬製剤用添加物と混合して、錠剤、顆粒、粉末、カプセル剤、注射剤、軟膏および坐剤などの形態で、経口または非経口的に投与することができる。投与量は、患者の年齢、体重、症状などにより変化しうるが、通常、成人１日当たり経口投与として５〜３００ｍｇ程度であり、これを一回または数回に分けて投与することができる。
【００１９】
【実施例】以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００２０】実施例１（１）窒素気流下、ジメチルスルホキシド３０ｍｌに６０％水素化ナトリウム１．１ｇを懸濁し、７０℃で３０分間加熱攪拌する。その後、室温にもどし、４−（４−メチルフェニル）ブタノール４．１ｇを加えて、３０分間攪拌する。これにテトラヒドロフラン４０ｍｌを加え、０℃まで冷却する。この反応液に６−クロロメチル−２−ホルミルピリジン3.9 ｇのテトラヒドロフラン溶液４０ｍｌを滴下する。滴下後、同温度で３０分間攪拌し、さらに室温で４時間攪拌する。反応終了後、反応液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出し、水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すると油状の残査を得る。残査をクロロホルム−メタノール（１００：１）を展開溶媒としてシリカゲルカラムクロマトにかけて精製すると６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチル−２−ホルミルピリジン１．３ｇを得る。次いで窒素気流下、３−ニトロベンジルクロリドとトリフェニルホスフィンより調製したウィッティヒ試薬１．９４ｇをテトラヒドロフラン５ｍｌに懸濁し、氷冷攪拌する。これにリチウムビストリメチルシリルアミドの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液５ｍｌをゆっくりと滴下する。滴下後、室温までもどして、先に得られた６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチル−２−ホルミルピリジン１．３ｇをこの反応液に加え、さらに５時間攪拌する。反応終了後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下に濃縮する。残査をクロロホルム−メタノール（１００：１）の展開溶媒にてシリカゲルカラムクロマトにより精製すると、２−〔（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．３６ｇおよび２−〔（Ｚ）−２−（３−ニトロフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．２５ｇをそれぞれ油状物として得る。
（２）２−〔（Ｅ）−２−（３−ニトロフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン１．６ｇにメタノール１０ｍｌを加え、塩化第一スズ・２水和物３ｇのメタノール溶液１０ｍｌを加え、３．５時間還流下に反応する。反応後、溶媒を留去し、水酸化ナトリウム水にてアルカリにする。酢酸エチルを加え、セライト濾過後、有機層を分離し水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると粗体油状物１．６ｇを得る。さらに、カラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム、次いでクロロホルム：エタノール＝５０：１〕にて精製すると、油状物として２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン１．２５ｇが得られる。また、２−〔（Ｚ）−２−（３−ニトロフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジンを用いて同様に反応処理すると、油状物として２−〔（Ｚ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジンが得られる。
（３）２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン１．２５ｇ、２，２−ジエチル無水コハク酸1.05ｇ、酢酸ナトリウム０．６ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌの混液を還流下５時間反応する。反応後、溶媒を留去する。水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残査へイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取する。さらにエタノールより再結晶すると、融点１４１〜１４２℃の白色結晶として、２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル）エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．６３ｇが得られる。
【００２１】実施例２実施例１（２）により得られた２−〔（Ｚ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン１．７ｇ、２，２−ジエチル無水コハク酸１．１ｇ、酢酸ナトリウム０．７５ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌを使用し、実施例１（３）と同様に反応、処理を行なう。得られた結晶を５０％含水アルコールより再結晶すると融点１１４〜１１６℃の白色結晶として、２−｛（Ｚ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．８６ｇが得られる。
【００２２】実施例３２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルチオ〕メチルピリジン２．９７ｇ、２，２−ジエチル無水コハク酸１．６ｇ、酢酸ナトリウム０．８５ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌを使用し、実施例１（３）と同様に反応、処理を行なう。得られた結晶を５０％含水エタノールより再結晶すると、融点１５０〜１５１℃の白色結晶として、２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル）エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルチオ〕メチルピリジン２．４ｇが得られる。
【００２３】実施例４２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル）エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルチオ〕メチルピリジン１．０ｇをジクロルメタン１５ｍｌに溶解し、室温でメタクロロ過安息香酸０．３９ｇを加える。さらに７時間攪拌後、反応液を炭酸水素ナトリウムで水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残査にイソプロピルエーテルを加え析出する結晶を濾取する。得られた粗体をメタノールに溶解後、活性炭を加え濾過し、溶媒を留去する。残査にイソプロピルエーテルを加え、濾過すると、融点１３２〜１３４℃の白色結晶として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルスルフィニル〕メチルピリジン０．８４ｇが得られる。
【００２４】実施例５２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルスルフィニル〕メチルピリジン０．５４ｇ、メタクロロ過安息香酸０．２１ｇおよびジクロロメタン１０ｍｌを使用し、実施例４と同様に反応、処理を行なう。得られた残査にエタノールを加え結晶を濾取すると、融点１５５〜１５７℃（分解）の白色結晶として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブチルスルホニル〕メチルピリジン・１／２水和物０．１６ｇが得られる。
【００２５】実施例６２−｛（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．４３ｇ、２，２−ジメチル無水グルタル酸０．２４ｇ、酢酸ナトリウム０．３１ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌを実施例１（３）と同様に反応、処理を行なう。得られた残査にイソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサンを加え濾取する。さらにクロロホルムに溶解し、濾過し、溶媒を留去する。残査にイソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサンを加えて濾取すると、融点１４１〜１４２℃の白色結晶として２−｛（Ｅ）−２−（３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．３ｇが得られる。
【００２６】実施例７２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．１５ｇをクロロホルム６ｍｌに溶解し、チオニルクロライド０．１５ｇを加え、混液を還流下４０分間反応する。反応後、溶媒を留去し、残査にエタノール６ｍｌを加え、１０分間還流する。溶媒を留去後、残査に希水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。有機層をクロロホルムで溶解し、エタノール性塩酸を加えて溶媒を留去すると、アモルファス状固形物として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−エトキシカルボニル−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・塩酸塩・１／２水和物０．１４ｇが得られる。
NMR(CDCl3), δ ppm(base): 8.3(1H,s), 7.2-7.60(9H,m), 7.06(4H,s), 4.65(2H,s), 4.24(2H,q), 3.60(2H,m), 2.65(4H,m), 2.30(3H,s), 1.70(8H,m), 1.30(3H,t), 0.95(6H,q)
【００２７】実施例８２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−ブロモフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．４３ｇ、２−シクロヘキシル無水コハク酸０．２４ｇ、酢酸ナトリウム０．１６ｇおよびジメトキシエタン１０ｍｌの混液を還流下２時間反応する。実施例１（３）と同様に反応、処理を行ない、得られた結晶を５０％含水エタノールから再結晶すると、融点１６４〜１６６℃（分解）の白色結晶として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブロモフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．３８ｇが得られる。
【００２８】実施例９２−〔（Ｅ）−２−（３−アミノフェニル）エテニル〕−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン０．３５ｇ、トリエチルアミン０．０９ｇおよびジクロロメタン５ｍｌの混液に氷冷下、コハク酸モノエチルクロライド０．１５ｇを加える。室温で３０分間攪拌後、反応液を水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去すると油状物０．４ｇが得られる。さらにカラムクロマトグラフィー〔溶出溶媒：クロロホルム、次いでクロロホルム：エタノール＝５０：１〕にて精製する。得られた油状物をクロロホルムに溶解し、エタノール性塩酸を加え、溶媒を留去する。残査にイソプロピルエーテルを加え、析出する結晶を濾取する。さらにエタノール、イソプロピルエーテルの混合溶媒で再結晶すると、融点１００〜１０５℃（分解）の淡黄色結晶として２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−エトキシカルボニルプロピオニルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・塩酸塩・５／２水和物０．３ｇが得られる。
【００２９】実施例１〜９のいずれかの方法を用いて以下の化合物をうることができる。
◎ ２−｛（Ｚ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェノキシ）メチルピリジン、融点１３４〜１３５℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点１４６〜１４８℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１１８〜１２１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点２０３〜２０４℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点１４４〜１４６℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−第３級ブチルフェノキシ）メチルピリジン、融点１８０〜１８２℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（２−メチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点１５４〜１５５℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１１０〜１１３℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３−メチルフェニルチオ）メチルピリジン、融点１６０〜１６１℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）メチルピリジン、融点１８１〜１８３℃
【００３０】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３−フェニルプロピルチオ）メチルピリジン・１／２水和物、融点１３３〜１３４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−シクロヘキシルブトキシ）メチルピリジン、融点１７１〜１７３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−シクロヘキシルブトキシ）メチルピリジン、融点１６８〜１７０℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１３８〜１４０℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトキシ）メチルピリジン・１／２水和物、融点１２６〜１２７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１４７〜１４９℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１２４〜１２６℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３，４−ジメチルフェノキシ）メチルピリジン・１／４水和物、融点１７５〜１７７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１３９〜１４１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−第３級ブチルフェノキシ）メチルピリジン・１／４水和物、融点１６０〜１６３℃（分解）
【００３１】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェノキシ）メチルピリジン、融点１６１〜１６３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（４−カルボキシ−４−メチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−メチルフェノキシ）メチルピリジン、融点１７７〜１７９℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−４−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１５６〜１５７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１４５〜１４７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブロモフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１４０〜１４１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（３−フェニルプロポキシ）メチルピリジン・１／４水和物、融点１８１〜１８２℃（分解）
◎ ２−〔（Ｅ）−２−（３−エトキサリルアミノフェニル）エテニル〕−６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニルチオ）メチルピリジン・塩酸塩・１／４水和物、融点１４０〜１４３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシル）アセチルアミノフェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトシキ）メチルピリジン・２水和物、融点１１７〜１２０℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１１９〜１２２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン
【００３２】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１１６〜１１８℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・３／２水和物、融点１２０〜１２４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１２３〜１２４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヘキシルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１２７〜１２９℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシル）アセチルアミノフェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１６７〜１６９℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔（４−クロロフェニル）フェニルメチル〕−１−ピぺラジニル｝メチルピリジン・１／２水和物、融点１６５〜１６７℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−ジフェニルメチル−１−ピぺラジニル）メチルピリジン、融点１７１〜１７３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル−１−ピぺラジニル〕メチルピリジン、融点１６３〜１６４℃（分解）
【００３３】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロベンジル）−１−ピぺラジニル〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１３５〜１３８℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニルスルホニル）−１−ピぺラジニル〕メチルピリジン、融点１３９〜１４２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔２−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）エトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点８２〜８５℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）ピぺリジノ〕メチルピリジン、融点１１５〜１１８℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３−ピリジルメチル）−１−ピぺラジニル〕メチルピリジン・１水和物、融点８７〜８９℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔１−（フェニルエチル）−４−ピぺリジニルカルバモイル〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（１−ピロリジニル）メチルピリジン・１水和物、融点１６１〜１６３℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニル−１−ブテニル）ピリジン、融点１４８〜１４９℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イル）メトキシ〕メチルピリジン、融点１６７〜１６９℃（分解）
◎ ２−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−４’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１１４〜１１５℃
【００３４】◎ ３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−３’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１１９〜１２１℃◎ ３−（１−カルボキシシクロペンチルアセチルアミノ）−３’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン・１／２水和物、融点９６〜９９℃◎ ３−（１−カルボキシシクロヘキシルアセチルアミノ）−３’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１０２〜１０５℃◎ ３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−３’−〔４−（４−ｎ−ブチルフェニル）ブトキシ〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１２２〜１２５℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１３０〜１３４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１２２〜１２４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロペンチルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１１８〜１２１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−アリルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・３／２水和物、融点１０８〜１１２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１６０〜１６２℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−クロロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１３２〜１３３℃（分解）
【００３５】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロペンチルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１３２〜１３４℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロヘキシルアセチルアミノフェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１３０〜１３２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（１−カルボキシシクロペンチルアセチルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１２９〜１３１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロプロピルメトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン、融点１２０〜１２２℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・３／４水和物、融点１１２〜１１５℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１４０〜１４１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物、融点１３０〜１３１℃（分解）
◎ ３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−３’−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシメチル〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１０５〜１０７℃◎ ３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）−３’−〔４−（４−ｎ−ブチルフェニル）ブトキシメチル〕−（Ｅ）−スチルベン、融点１０９〜１１１℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物、融点１２０〜１２２℃（分解）
【００３６】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（６−フェニルヘキシル）ピリジン、融点１６０〜１６１℃（分解）
◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−エチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−イソペンチルオキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（５−フェニルペンチルオキシ）ピリジン、融点１３６〜１３７℃◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−エチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−イソペンチルオキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン
【００３７】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ｎ−ブチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３−ｎ−ブトキシフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（２−ｎ−ブトキシフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−（２−フェニルエトキシ）フェニルブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−（３−ピリジルメチルオキシ）フェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−７−〔４−（４−エチルフェニル）ブチル〕キノリン
【００３８】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−７−〔３−（４−エチルフェニル）プロポキシ〕キノリン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−７−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕キノリン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−７−（４−フェニルブトキシ）メチルキノリン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−第３級ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロプロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−シクロブチルメトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン
【００３９】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−（２−プロピオニルオキシ）フェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン
【００４０】◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン◎ ２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェノキシ）プロポキシ〕メチルピリジン
【００４１】実施例１０：カプセル剤 実施例１の化合物 ２０ｇ 微結晶セルロース ６５ｇ トウモロコシデンプン ２０ｇ 乳糖 ２２ｇ ポリビニルピロリドン ３ｇ 全 量 １３０ｇ上記成分を常法により顆粒化したのち、ゼラチン硬カプセル１０００カプセルに充填した。１カプセル中に実施例１の化合物２０ｍｇを含有する。
【００４２】実施例１１：散剤 実施例１の化合物 ５０ｇ 微結晶セルロース ４００ｇ トウモロコシデンプン ５５０ｇ 全 量 １０００ｇ実施例１の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させたのち、乾燥した。これをトウモロコシデンプンと混合し、常法により散剤として、実施例１の化合物の２０倍散剤を調製した。
【００４３】実施例１２：錠剤 実施例１の化合物 １０ｇ トウモロコシデンプン １０ｇ 乳糖 ２０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ 微結晶セルロース ３５ｇ ポリビニルピロリドン ５ｇ タルク １０ｇ 全 量 １００ｇ実施例１の化合物をアセトンに溶解し、次いでこれを微結晶セルロースに吸着させたのち、乾燥した。これにトウモロコシデンプン、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウムを混合し、次いでポリビニルピロリドンの水溶液を結合剤として加えて、常法により顆粒化した。これを滑沢剤としてタルクを加えて混合したのち、１錠１００ｍｇの錠剤に打錠した。１錠中には実施例１の化合物１０ｍｇを含有する。
【００４４】実施例１３：注射剤 実施例１の化合物 １０ｇ 可溶化剤Nikkol HCO-60 （日光ケミカル社製品名） ３７ｇ ゴマ油 ２ｇ 塩化ナトリウム ９ｇ プロピレングリコール ４０ｇ リン酸緩衝液（０．１Ｍ、ｐＨ６．０） １００ｇ 蒸留水 全 量 １０００ｇ実施例１の化合物、Nikkol HCO-60 、ゴマ油および半量のプロピレングリコールを混合して約８０℃で加温溶解し、これにリン酸緩衝液および塩化ナトリウムとプロピレングリコールを予め溶解した蒸留水を約８０℃に加温して加え、全量１０００ｍｌの水溶液とした。この水溶液を２ｍｌのアンプルに文注して熔閉したのち、加温滅菌した。１管中、実施例１の化合物２０ｍｇを含有する。
【００４５】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）のスチリル化合物の優れたロイコトリエン拮抗作用を以下の実験例により詳述する。実験例中、本発明の試験化合物は以下の通りである。
化合物Ａ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトキシ）メチルピリジン・１／２水和物化合物Ｂ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｃ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物化合物Ｄ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｅ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／４水和物化合物Ｆ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｇ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｈ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｉ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン化合物Ｊ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシスフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・３／２水和物化合物Ｋ：２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン・１／２水和物また、比較化合物は以下の通りである。
化合物Ｌ：１−〔２−ヒドロキシ−３−プロピル−４−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ブトキシ）フェニル〕エタン（ＬＹ１７１８８３）
【００４６】薬理実験例１：摘出モルモット回腸におけるロイコトリエンＤ（ＬＴＤ4 ）拮抗作用溶温３７℃で空気を通気したタイロード液を入れた１０ｍｌ容マグヌス管中に、０．７５ｇの負荷をかけて約２ｃｍの長さのモルモット回腸標本を懸垂した。標本の下端は固定し、上端をトランスジューサー（ＣＰ−２Ｕ−３３、ミドリ精密）に連結して５×１０-9ｇ／ｍｌのＬＴＤ4 による等張性の収縮を記録計にて記録した。試験化合物液はＬＴＤ4 添加２分前に加え、ＬＴＤ4 によるモルモット回腸の収縮抑制を調べた。試験化合物の効果を、ＬＴＤ4 による収縮を５０％抑制する濃度（ＩＣ50；ｇ／ｍｌ）として表わした。その結果を第１表に示す。
【００４７】薬理実験例２：ロイコトリエンＤ4 誘発モルモット気管支収縮に対する作用体重４００〜５００ｇのモルモットを１群５匹とした。被検化合物を経口投与して４５分後、ウレタンを腹腔内投与して麻酔した。麻酔して１５分後、動物の胸部を開孔し、人工呼吸を５０回／分の割合で陽圧的に行なった。この動物に１μｇ／ｋｇのロイコトリエンＤ4 を静脈内投与し、生じた気管支収縮反応をコンゼットーロスラー法（Konzett and Rossler,Naunyn-Schmiedebergs Arch.exp.Path.Pharmah. 195, 71 巻（1940年））の変法（Japan.J.Pharmacol. 44, 381(1987年））を用い、気道抵抗の上昇として測定した。気管支収縮率は気道を完全に閉塞した時の送気圧を最大収縮（１００％）とし、被検化合物の抑制率は以下の式から算出した。
被検化合物の抑制率（％）＝(1−被検化合物投与群の平均気管支収縮率／対照群の平均気管支収縮率）×100被検化合物の効果は収縮抑制率を５０％にするのに必要な投与量をＥＤ50として表した。その結果を第１表に示す。
【００４８】
第 １ 表──────────────────────────────────── 摘出モルモット回腸における ロイコトリエンＤ4 誘導 化合物 ロイコトリエンＤ4 拮抗作用 モルモット気管支収縮に 対する作用 〔ＩＣ50（ｇ／ｍｌ）〕 〔ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ）〕
P.O. i.v.──────────────────────────────────── Ａ 2.2×10-9 1.3 0.037 Ｂ 1.1×10-10 0.8 0.0054 Ｃ 2.5×10-9 0.7 0.03 Ｄ 6.6×10-11 1.0 0.0023 Ｅ 6.0×10-10 1.9 0.006 Ｆ 4.0×10-10 2.2 0.014 Ｇ 3.6×10-10 1.6 0.0012 Ｈ 1.8×10-10 2.0 * 0.01 Ｉ 7.6×10-11 2.5 * 0.0023 Ｊ 9.0×10-11 0.46 0.0046 Ｋ 3.1×10-10 0.25 0.0036 Ｌ 2.5×10-8 22.0 0.28 ────────────────────────────────────表中、＊はＬＴＤ4 静脈内投与３時間前に被検化合物を経口投与したものである。
【００４９】実験例：急性毒性本発明の実施例１の化合物をｄｄＹ系雄性マウス群に腹腔内または経口的に１回投与し、１０日後、リッチフィールドーウイルコクソン方法（ Litchfield-Wilcoxon method)によって５０％致死量（ＬＤ50）値を決定した。その結果、腹腔内投与、経口投与でのＬＤ50はそれぞれ＞３００ｍｇ／ｋｇ、＞１０００ｍｇ／ｋｇであった。
【００５０】以上の実験例および各種薬理実験から明らかなように、本発明の一般式（Ｉ）のスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはエステルは、顕著で持続性のロイコトリエン拮抗作用またはロイコトリエン阻害作用を有し、さらにまた、経口投与により優れた吸収を示す。さらに、本発明の化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害作用および／またはシクロオキシゲナーゼ阻害作用、ＬＴＢ4 生合成阻害作用、ヒト白血球遊走抑制作用、キマーゼ阻害作用、ヒスタミン遊離阻害作用および抗ヒスタミン作用を有する。したがって、本発明の化合物は気管支喘息、慢性気管支炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性関節炎、アレルギー性結膜炎、枯草熱、じん麻疹、食物、鎮痛、解熱、リウマチ、血栓症、冠血管障害、虚血性心疾患、消化性または十二指腸潰瘍などに対する予防、治療薬として有用である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】 一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ａはフェニル、環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボキシアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアルカノイルアミノ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、式（ｂ），（ｃ）および（ｄ）
【化２】
【化３】
【化４】
（Ｒ3 ，Ｒ4 は同一または異なって水素、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸基、アルキル、アラルキルを示す。）により表わされるジフェニルメチルから選ばれる置換基の少なくとも１個を有しているフェニルを、Ａｌｋ1 ，Ａｌｋ2 は同一または異なって単結合、アルキレン、アルケニレンを、Ｘ1 ，Ｘ2 は単結合、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０，１，２の整数を示す。）、−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−ＣＯＮ（Ｒ6 ）−，−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ8 ）−（Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルを、Ｒ8 は水素、アルキル、アシルを示す。）を、環Ｙはピリジル、芳香環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノから選ばれる置換基の少なくとも１個を有しているピリジルを、Ｂは単結合、炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン、炭素数２〜８個のアルケニレンまたは炭素数３〜７個のシクロアルキレンを、Ｚは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルを示す。但し、Ａｌｋ1 、Ａｌｋ2 、Ｘ1 およびＸ2 は同時に単結合ではない。〕により表されるスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはそのエステル。
【請求項２】 下記（ａ）〜（ｕ）から選ばれる請求項（１）記載の化合ア（ａ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｂ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトキシ）メチルピリジン（ｃ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｄ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｅ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｆ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトシキ〕メチルピリジン（ｇ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｈ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｉ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｊ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｋ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｌ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（６−フェニルヘキシル）ピリジン（ｍ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−エチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｎ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｏ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｐ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−イソぺンチルオキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｑ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（５−フェニルペンチルオキシ）ピリジン（ｒ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−エチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（ｓ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（ｔ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン、または（ｕ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−イソペンチルオキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン
【請求項３】 下記（１）〜（１４）から選ばれる請求項（１）記載の化合物。
（１）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル〕ブトキシ｝メチルピリジン（２）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔４−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕ブトキシ｝メチルピリジン（３）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（４）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（５）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（６）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（７）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（８）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（９）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（１０）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（１１）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（１２）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン（１３）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン、または（１４）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェノキシ）プロポキシ〕メチルピリジン
【請求項４】 請求項（１）〜（３）記載の化合物またはその塩もしくはそのエステルを有効成分として含有することを特徴とするロイコトリエン拮抗剤。
【請求項１】 一般式（Ｉ）
【化１】
〔式中、Ａはフェニル、環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、水酸基、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルケニルオキシ、アルキニル、アラルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アシル、カルバモイル、モノアルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、カルボキシアルカノイルアミノ、アルコキシカルボニルアルカノイルアミノ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、式（ｂ），（ｃ）および（ｄ）
【化２】
【化３】
【化４】
（Ｒ3 ，Ｒ4 は同一または異なって水素、ハロゲン、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、水酸基、アルキル、アラルキルを示す。）により表わされるジフェニルメチルから選ばれる置換基の少なくとも１個を有しているフェニルを、Ａｌｋ1 ，Ａｌｋ2 は同一または異なって単結合、アルキレン、アルケニレンを、Ｘ1 ，Ｘ2 は単結合、酸素、−Ｓ（Ｏ）ｎ−（ｎは０，１，２の整数を示す。）、−ＣＯ−，−Ｎ（Ｒ5 ）−，−ＣＯＮ（Ｒ6 ）−，−Ｎ（Ｒ7 ）ＣＯ−，−ＣＨ（ＯＲ8 ）−（Ｒ5 ，Ｒ6 ，Ｒ7 は同一または異なって水素、アルキル、アラルキルを、Ｒ8 は水素、アルキル、アシルを示す。）を、環Ｙはピリジル、芳香環上にハロゲン、ニトロ、アミノ、水酸基、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、シアノから選ばれる置換基の少なくとも１個を有しているピリジルを、Ｂは単結合、炭素数１〜８個の直鎖状もしくは分枝鎖状アルキレン、炭素数２〜８個のアルケニレンまたは炭素数３〜７個のシクロアルキレンを、Ｚは水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニルを示す。但し、Ａｌｋ1 、Ａｌｋ2 、Ｘ1 およびＸ2 は同時に単結合ではない。〕により表されるスチリル化合物またはその医薬上許容しうる塩もしくはそのエステル。
【請求項２】 下記（ａ）〜（ｕ）から選ばれる請求項（１）記載の化合ア（ａ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソプロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｂ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（４−フェニルブトキシ）メチルピリジン（ｃ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｄ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｅ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｆ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エチルフェニル）ブトシキ〕メチルピリジン（ｇ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−エトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｈ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ブトキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｉ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロポキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｊ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−プロピルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｋ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−イソペンチルオキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（ｌ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（６−フェニルヘキシル）ピリジン（ｍ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−エチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｎ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｏ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｐ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−イソぺンチルオキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（ｑ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−（５−フェニルペンチルオキシ）ピリジン（ｒ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−エチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（ｓ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（ｔ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ｎ−ブトキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン、または（ｕ）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−イソペンチルオキシフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン
【請求項３】 下記（１）〜（１４）から選ばれる請求項（１）記載の化合物。
（１）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔４−（３−ピリジルメトキシ）フェニル〕ブトキシ｝メチルピリジン（２）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−｛４−〔４−（３−（１−イミダゾリル）プロポキシ）フェニル〕ブトキシ｝メチルピリジン（３）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（４）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（５）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（６）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ブトキシ〕メチルピリジン（７）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（８）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）ヘキシル〕ピリジン（９）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（１０）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔６−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ヘキシル〕ピリジン（１１）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔５−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン（１２）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチルフェニル）ブトキシ〕ピリジン（１３）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔４−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）ペンチルオキシ〕ピリジン、または（１４）２−｛（Ｅ）−２−〔３−（３−カルボキシ−３−エチルバレリルアミノ）フェニル〕エテニル｝−６−〔３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ第３級ブチルフェノキシ）プロポキシ〕メチルピリジン
【請求項４】 請求項（１）〜（３）記載の化合物またはその塩もしくはそのエステルを有効成分として含有することを特徴とするロイコトリエン拮抗剤。
【特許番号】第２８３２９２３号
【登録日】平成１０年（１９９８）１０月２日
【発行日】平成１０年（１９９８）１２月９日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平３−１９８６７９
【出願日】平成３年（１９９１）７月１２日
【公開番号】特開平５−９１７５
【公開日】平成５年（１９９３）１月１９日
【審査請求日】平成８年（１９９６）４月２５日
【出願人】（０００００６７２５）吉富製薬株式会社 (92)
【参考文献】
【文献】特開 昭６０−１４２９６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 昭６２−１４５０４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 昭６２−１４２１６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平２−２７５８５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許４８８６８０１（ＵＳ，Ａ）
【文献】米国特許４６８１８８４（ＵＳ，Ａ）
【文献】米国特許４９６２２０３（ＵＳ，Ａ）
【登録日】平成１０年（１９９８）１０月２日
【発行日】平成１０年（１９９８）１２月９日
【国際特許分類】
【出願日】平成３年（１９９１）７月１２日
【公開番号】特開平５−９１７５
【公開日】平成５年（１９９３）１月１９日
【審査請求日】平成８年（１９９６）４月２５日
【出願人】（０００００６７２５）吉富製薬株式会社 (92)
【参考文献】
【文献】特開 昭６０−１４２９６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 昭６２−１４５０４９（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 昭６２−１４２１６８（ＪＰ，Ａ）
【文献】特開 平２−２７５８５７（ＪＰ，Ａ）
【文献】米国特許４８８６８０１（ＵＳ，Ａ）
【文献】米国特許４６８１８８４（ＵＳ，Ａ）
【文献】米国特許４９６２２０３（ＵＳ，Ａ）
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