スルファニル誘導体、及び合成中間体としてのその使用
本出願は、式（Ｉ）のスルファニル誘導体と、特に薬学的に活性な化合物メスナを調製するための合成中間体としての、その使用とに関する。式（Ｉ）において、Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；Ｍ＋は、水素、ナトリウム、二ナトリウム、カリウム、二カリウム、アンモニウム（ＮＨ４）＋、二アンモニウム、第４級アンモニウム、カルシウム、又はマグネシウムである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいスルファニル誘導体と、特に薬学的に活性な化合物を調製するための、合成中間体としてのその使用とに関する。
【背景技術】
【０００２】
メスナ（２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム）という一般名でも知られている２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム塩（１：１）（ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａ）は、いくつかの疾患を治療するための治療薬として有用であることが証明されており、粘液溶解活性（米国特許第３，５７６，８３５号）を有するものとして知られているが、抗ウイルス薬、特に抗インフルエンザ薬としても知られている（特許ＥＰ１５９６８５１Ｂ）。組織の切開が行われる外科的処置でのメスナの局所使用が、知られている（特許ＥＰ０９３０８７８Ｂ）。メスナ（ｍｅｓｎａ）は、イホスファミドでの腫瘍疾患の治療の際、尿路を尿毒症状から保護する（米国特許第６，３２２，８１２号）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、メスナを調製するための代替方法を今回見出した。
【０００４】
本発明者らは、安全で経済的な経路を使用してメスナを調製するための、改善された方法を今回見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｍ＋は、水素、ナトリウム、二ナトリウム、カリウム、二カリウム、アンモニウム（ＮＨ４）＋、二アンモニウム、第４級アンモニウム、カルシウム、又はマグネシウムである）。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
通常、Ｍ＋は、水素、ナトリウム、又は二ナトリウムである。
【０００７】
通常、本発明の化合物は、２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸及びその塩である。通常、本発明の化合物は、２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸及びその塩でもある。
【０００８】
本発明の好ましい化合物は、２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩である（（Ｃ６Ｈ１１Ｎ３Ｓ４Ｏ６）２Ｎａ２）。
【０００９】
本発明の別の好ましい化合物は、２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩である（（Ｃ５Ｈ８Ｓ４Ｏ７）２Ｎａ２）。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、塩、任意の薬学的に許容される塩；通常はアルカリ塩；好ましくはナトリウム、二ナトリウム、カリウム、二カリウム、アンモニウム（ＮＨ４）＋、二アンモニウム、第４級アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩の形をとることができる。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、二ナトリウム塩の形をとる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、下記の通りである。
【化２】
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物の形をとることができる。そのような溶媒和物には、例えば水和物やアルコキシドなどが含まれる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、非常に安定であり、合成中間体として使用することができる。特に本発明の化合物の加水分解は、メスナ及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）をもたらす。
【００１４】
本発明の化合物は、（キサントゲン酸エチル）Ｏ−エチルエステルカルボノジチオ酸、カリウム塩と、（２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム）２−ブロモ−エタンスルホン酸ナトリウム塩とのカップリングによって、エチル−２−スルホエチルエステルキサントゲン酸ナトリウム塩を得た後、ラジカル反応によって２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩を生成することにより、得ることができる。２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩を得るには、グアニジンを上述の反応媒体に添加する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、特に薬学的に活性な化合物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物の、合成中間体としての使用に関する。
【００１６】
第１の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、メスナの合成に使用される。
【００１７】
メスナは、式（Ｉ）の化合物の加水分解の後、単離することによって得ることができる。
【００１８】
合成中間体として一般式（Ｉ）の化合物を使用することにより、メスナは、短く単純な経路及び主に安全で経済的でもある経路を使用して、高収率（少なくとも８０％）及び高純度（少なくとも８５％、通常は９０％超、好ましくは９５％超）で生成される。
【００１９】
本発明は、発明を例示するためのみの働きをする以下の実施例から、より良く理解されよう。当業者なら、本発明の精神又は範囲を超えることなく、以下の実施例の通常の変更及び修正を行うことができることが理解されよう。
【実施例】
【００２０】
（例１）
エチル−２−スルホエチルエステルキサントゲン酸ナトリウム塩の調製
Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム（３×９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、１．５時間ごとに少量ずつ、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム（０．４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かした溶液に添加する。反応混合物を、窒素雰囲気下、合計で６時間、８５℃に加熱する。冷却後、懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥することによって、オフホワイトの固体が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．６７（ｑ，２Ｈ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）。
【００２１】
（例２）
２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩の調製
例１で得られたエチル−２−スルホエチルエステルキサントゲン酸ナトリウム塩（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に添加し、加熱還流（８５℃）する。次いで過酸化ラウロイルを少量ずつ（８×１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３日間にわたって反応混合物に添加する。冷却後、得られた固体を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄し、その後、ジクロロメタンで洗浄し、次いで空気乾燥する。
【００２２】
上述の固体（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、穏やかに加熱還流する（１Ｈ ＮＭＲ分析により化合物は安定）。次いで水（約０．５ｍｌ）を添加することにより、完全な溶液とし、還流を２時間継続する（１Ｈ ＮＭＲ分析により化合物は安定）。溶液を一晩冷やすことにより、懸濁液が得られ、これを濾過する。白色固体を冷エタノール（１ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥することにより、精製された化合物７５ｍｇ（７５％回収）が得られる。化合物は、１Ｈ ＮＭＲ分析により純粋である。
融点：２８４．８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．０８（４Ｈ，ｍ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）５１．４、２６．８
【００２３】
（例３）
例２で得られた化合物からのメスナの調製
例２で得られた化合物（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌する。得られた反応混合物を、８０℃で３時間加熱する。この時間の後、反応混合物を冷やし、その後、過剰な溶媒を、減圧下で蒸発させることによって除去する。次いで得られた白色固体を、窒素雰囲気下、エタノール（４０ｍｌ）で摩砕することにより、白色懸濁液が得られ、次いでこれに氷酢酸（２．４ｍｌ）を添加する。次いで５分間撹拌した後、懸濁液を素早く濾過し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、短時間吸引乾燥する。次いで得られた白色固体を３０分間真空乾燥（４０℃）し、その結果、メスナは、１Ｈ ＮＭＲによれば少量の不純物（０．１％未満）しか含有しない白色固体２．０ｇとして得られる。
【００２４】
この方法は、高純度プロファイルの活性成分、メスナをもたらす。
【００２５】
出発材料（エチル−２−スルホエチルエステルキサントゲン酸ナトリウム塩）は、安全で、使用が容易である。実際、この材料は爆発性化合物ではないので、この材料の使用は特定の予防措置を必要としない。主にこの方法によれば、チオ尿素やスルホ−エチル−チオ尿素などの危険な合成中間体の使用を回避することが可能になる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．０８（４Ｈ，ｍ）。
【００２６】
（例４）
２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩の調製
例１で得られたキサントゲン酸ナトリウム塩（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に添加し、加熱還流する（８５℃）。次いでグアニジン（１．２５当量）を添加する。次いで過酸化ラウロイルを少量ずつ（８×１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３日間にわたって反応混合物に添加する。冷却後、得られた固体を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄し、その後ジクロロメタンで洗浄し、次いで空気乾燥する。
【００２７】
（例５）
例４で得られた化合物からのメスナの調製
例４で得られた化合物を、例２に記述された方法によって再結晶させる。得られた化合物は、例３に記述された調製方法により、メスナをもたらす。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新しいスルファニル誘導体と、特に薬学的に活性な化合物を調製するための、合成中間体としてのその使用とに関する。
【背景技術】
【０００２】
メスナ（２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム）という一般名でも知られている２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム塩（１：１）（ＨＳＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｎａ）は、いくつかの疾患を治療するための治療薬として有用であることが証明されており、粘液溶解活性（米国特許第３，５７６，８３５号）を有するものとして知られているが、抗ウイルス薬、特に抗インフルエンザ薬としても知られている（特許ＥＰ１５９６８５１Ｂ）。組織の切開が行われる外科的処置でのメスナの局所使用が、知られている（特許ＥＰ０９３０８７８Ｂ）。メスナ（ｍｅｓｎａ）は、イホスファミドでの腫瘍疾患の治療の際、尿路を尿毒症状から保護する（米国特許第６，３２２，８１２号）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、メスナを調製するための代替方法を今回見出した。
【０００４】
本発明者らは、安全で経済的な経路を使用してメスナを調製するための、改善された方法を今回見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｍ＋は、水素、ナトリウム、二ナトリウム、カリウム、二カリウム、アンモニウム（ＮＨ４）＋、二アンモニウム、第４級アンモニウム、カルシウム、又はマグネシウムである）。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
通常、Ｍ＋は、水素、ナトリウム、又は二ナトリウムである。
【０００７】
通常、本発明の化合物は、２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸及びその塩である。通常、本発明の化合物は、２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸及びその塩でもある。
【０００８】
本発明の好ましい化合物は、２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩である（（Ｃ６Ｈ１１Ｎ３Ｓ４Ｏ６）２Ｎａ２）。
【０００９】
本発明の別の好ましい化合物は、２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩である（（Ｃ５Ｈ８Ｓ４Ｏ７）２Ｎａ２）。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、塩、任意の薬学的に許容される塩；通常はアルカリ塩；好ましくはナトリウム、二ナトリウム、カリウム、二カリウム、アンモニウム（ＮＨ４）＋、二アンモニウム、第４級アンモニウム、カルシウム、マグネシウムの塩の形をとることができる。より好ましくは、式（Ｉ）の化合物は、二ナトリウム塩の形をとる。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、下記の通りである。
【化２】
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の範囲内に含まれる溶媒和物の形をとることができる。そのような溶媒和物には、例えば水和物やアルコキシドなどが含まれる。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、非常に安定であり、合成中間体として使用することができる。特に本発明の化合物の加水分解は、メスナ及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）をもたらす。
【００１４】
本発明の化合物は、（キサントゲン酸エチル）Ｏ−エチルエステルカルボノジチオ酸、カリウム塩と、（２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム）２−ブロモ−エタンスルホン酸ナトリウム塩とのカップリングによって、エチル−２−スルホエチルエステルキサントゲン酸ナトリウム塩を得た後、ラジカル反応によって２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩を生成することにより、得ることができる。２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩を得るには、グアニジンを上述の反応媒体に添加する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、特に薬学的に活性な化合物を調製するための、一般式（Ｉ）の化合物の、合成中間体としての使用に関する。
【００１６】
第１の実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物は、メスナの合成に使用される。
【００１７】
メスナは、式（Ｉ）の化合物の加水分解の後、単離することによって得ることができる。
【００１８】
合成中間体として一般式（Ｉ）の化合物を使用することにより、メスナは、短く単純な経路及び主に安全で経済的でもある経路を使用して、高収率（少なくとも８０％）及び高純度（少なくとも８５％、通常は９０％超、好ましくは９５％超）で生成される。
【００１９】
本発明は、発明を例示するためのみの働きをする以下の実施例から、より良く理解されよう。当業者なら、本発明の精神又は範囲を超えることなく、以下の実施例の通常の変更及び修正を行うことができることが理解されよう。
【実施例】
【００２０】
（例１）
エチル−２−スルホエチルエステルキサントゲン酸ナトリウム塩の調製
Ｏ−エチルキサントゲン酸カリウム（３×９５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、１．５時間ごとに少量ずつ、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム（０．４２ｇ、２．００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かした溶液に添加する。反応混合物を、窒素雰囲気下、合計で６時間、８５℃に加熱する。冷却後、懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥することによって、オフホワイトの固体が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）４．６７（ｑ，２Ｈ）、３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｔ，３Ｈ）。
【００２１】
（例２）
２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩の調製
例１で得られたエチル−２−スルホエチルエステルキサントゲン酸ナトリウム塩（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に添加し、加熱還流（８５℃）する。次いで過酸化ラウロイルを少量ずつ（８×１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３日間にわたって反応混合物に添加する。冷却後、得られた固体を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄し、その後、ジクロロメタンで洗浄し、次いで空気乾燥する。
【００２２】
上述の固体（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁し、穏やかに加熱還流する（１Ｈ ＮＭＲ分析により化合物は安定）。次いで水（約０．５ｍｌ）を添加することにより、完全な溶液とし、還流を２時間継続する（１Ｈ ＮＭＲ分析により化合物は安定）。溶液を一晩冷やすことにより、懸濁液が得られ、これを濾過する。白色固体を冷エタノール（１ｍＬ）で洗浄し、吸引乾燥することにより、精製された化合物７５ｍｇ（７５％回収）が得られる。化合物は、１Ｈ ＮＭＲ分析により純粋である。
融点：２８４．８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．０８（４Ｈ，ｍ）
１３Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）５１．４、２６．８
【００２３】
（例３）
例２で得られた化合物からのメスナの調製
例２で得られた化合物（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）に溶解し、窒素雰囲気下室温で撹拌する。得られた反応混合物を、８０℃で３時間加熱する。この時間の後、反応混合物を冷やし、その後、過剰な溶媒を、減圧下で蒸発させることによって除去する。次いで得られた白色固体を、窒素雰囲気下、エタノール（４０ｍｌ）で摩砕することにより、白色懸濁液が得られ、次いでこれに氷酢酸（２．４ｍｌ）を添加する。次いで５分間撹拌した後、懸濁液を素早く濾過し、エタノール（２０ｍｌ）で洗浄し、短時間吸引乾燥する。次いで得られた白色固体を３０分間真空乾燥（４０℃）し、その結果、メスナは、１Ｈ ＮＭＲによれば少量の不純物（０．１％未満）しか含有しない白色固体２．０ｇとして得られる。
【００２４】
この方法は、高純度プロファイルの活性成分、メスナをもたらす。
【００２５】
出発材料（エチル−２−スルホエチルエステルキサントゲン酸ナトリウム塩）は、安全で、使用が容易である。実際、この材料は爆発性化合物ではないので、この材料の使用は特定の予防措置を必要としない。主にこの方法によれば、チオ尿素やスルホ−エチル−チオ尿素などの危険な合成中間体の使用を回避することが可能になる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ６）δ（ｐｐｍ）３．２６（４Ｈ，ｍ）、３．０８（４Ｈ，ｍ）。
【００２６】
（例４）
２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩の調製
例１で得られたキサントゲン酸ナトリウム塩（０．２０ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）に添加し、加熱還流する（８５℃）。次いでグアニジン（１．２５当量）を添加する。次いで過酸化ラウロイルを少量ずつ（８×１５７ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、３日間にわたって反応混合物に添加する。冷却後、得られた固体を濾過し、１，２−ジクロロエタンで洗浄し、その後ジクロロメタンで洗浄し、次いで空気乾燥する。
【００２７】
（例５）
例４で得られた化合物からのメスナの調製
例４で得られた化合物を、例２に記述された方法によって再結晶させる。得られた化合物は、例３に記述された調製方法により、メスナをもたらす。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、及びその塩
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｍ＋は、水素、ナトリウム、二ナトリウム、カリウム、二カリウム、アンモニウム（ＮＨ４）＋、二アンモニウム、第４級アンモニウム、カルシウム、又はマグネシウムである）。
【請求項２】
ＸがＮ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩である、請求項１又は３に記載の化合物。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、及びその塩
【化１】
（式中、
Ｘは、Ｏ又はＮ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２であり；
Ｍ＋は、水素、ナトリウム、二ナトリウム、カリウム、二カリウム、アンモニウム（ＮＨ４）＋、二アンモニウム、第４級アンモニウム、カルシウム、又はマグネシウムである）。
【請求項２】
ＸがＮ−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＯである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
２−（２−スルホ−エチルスルファニルグアニジノスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
２−（２−スルホ−エチルスルファニルカルボニルスルファニル）−エタンスルホン酸の二ナトリウム塩である、請求項１又は３に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１０−５３５１６８（Ｐ２０１０−５３５１６８Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１８６０７（Ｐ２０１０−５１８６０７）
【出願日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１９１１９
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５０７０７３９１８）ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム (70)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１７日（２００８．７．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５９３９６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１９１１９
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５０７０７３９１８）ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム (70)
【Ｆターム（参考）】
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