チアゾロピリミジンの製造方法
式Ｉ：
【化１】
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の、式IV：
【化２】
[式中、Ｌは脱離基を表す]の化合物からの製造方法。
【化１】
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の、式IV：
【化２】
[式中、Ｌは脱離基を表す]の化合物からの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾロピリミジン化合物の製造方法、該方法に用いられる中間体化合物、そうして製造されたチアゾロピリミジン化合物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
我々の公開ＰＣＴ特許明細書 WO 01/25242 において、我々は、一般式(Ｉ)：
【化１】
の薬学的に活性な化合物、およびその薬学的に許容される塩ならびにそれらの溶媒和物、およびそれらの製造方法を記載している。このような方法は、式：
【化２】
[式中、Ｌは、脱離基、例えば塩素である]の化合物を、アミン：ＨＮＲ２Ｒ３で処理することを含む。
【０００３】
我々は、式Ｉの化合物の有益な製造方法を発明した。この新規の方法は、チアゾール窒素原子の保護を含み、WO 01/25242 に記載された先行技術の方法と比較して最終生成物の改善された収率を与える。上記の式の化合物の一例として、塩素脱離基のＮＲ２Ｒ３による置換を行い、次に、２−アミノ基をカルボニル基に変換した場合、全収率は約４０％であった。対照的に、脱離基Ｌが塩素である下記の式IVの化合物から出発して同じ生成物を得た場合、全収率は約７０％であった。
【発明の開示】
【０００４】
従って、本発明の第１の態様において、我々は、式(Ｉ)：
【化３】
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、またはアリールもしくはヘテロアリール(両者は、所望によりハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、後者の４個の基は、所望により、
(ａ) ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ) ３員環から８員環(所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望によりＣ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンによって置換されている)；または
(ｃ) アリールもしくはヘテロアリール(それぞれは、所望によりハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)；
から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環系を形成し、該環系は、所望によりフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、またはＣ１−Ｃ６アルキル(それ自体、所望によりハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；そして
それぞれのＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表す]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
【０００５】
式IV：
【化４】
[式中、Ｌは脱離基である]の化合物を、適切な反応条件下で、チアゾール窒素保護基試薬と接触させ、式III：
【化５】
[式中、ＰＧは保護基である]の化合物を形成し、
式IIIの化合物を、式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと反応させ、式II：
【化６】
の化合物を形成し、式IIの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得て、そして同時にもしくは連続してその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換すること；
を含む方法を提供する。
【０００６】
慣用の脱離基は、当業者に明らかであり、例えば“Advanced Organic Chemistry”, 4th edition, J. March, Wiley-Interscience (1992)に開示されている。このような基は、ハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素を含む。塩素は、本発明の使用に望ましい脱離基である。
【０００７】
さらなる保護は、式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミン(例えば、ここでＲ２および／またはＲ３はヒドロキシもしくはアミノを含む)について提供され得る。非制限的な例として、我々は、実施例３(ｄ)に、特定のジオールが導入され、化合物(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミンを介して保護されることを記載している。
【０００８】
慣用の保護基は、当業者に明らかである。保護で得られた生成物が安定なほど、後段の保護基の除去が困難となる傾向があることは明らかである。さらに、保護後に得られた生成物には、標準的な方法によって単離するのに十分なほど安定でないものもある。官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に十分に記載されている。
【０００９】
適切な加水分解条件下での除去を含む、式Ｉの化合物を提供するための示された変換のための適切な保護基の例[角括弧で示された適切な保護基を伴う]は、メトキシメチル [クロロメチル メチル エーテル]、特にエトキシメチル [クロロメチル エチル エーテル または ジエトキシメタン]、ベンジルオキシメチル [ベンジル クロロメチル エーテル]、ピバロイルオキシメチル [クロロメチル ピバレート]、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル [塩化 ２−(トリメチルシリル)エトキシメチル]、１−(エトキシ)エチル [エチル ビニル エーテル]、および２−テトラヒドロピラニル [３,４−ジヒドロ−(２Ｈ)−ピラン]である。上記に挙げた個々の保護基およびその使用は、それぞれ、本発明の特定の独立の態様を表す。非水性条件下での２−(フェニルスルホニル)エチル保護基 [フェニル ビニル スルホン]の塩基による除去はこれらの変換を達成する適切な方法である。
【００１０】
該方法はまた、適切な保護基の除去のための接触還元法にも適する。このような保護基は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、およびベンジルオキシメチルを含む。保護基としてのアリルは、金属を用いる条件下で除去されることが可能であり、４−メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、およびジ(４−メトキシフェニル)メチルを酸化条件下で除去されることが可能である。アシル、ベンゾイル、ピロリジニルメチル、および尿素型保護基は、適切な加水分解条件下で除去されることが可能な他の例である。代表的なクロロホルメート試薬は、カルバメート保護基を得ることはなく、例えばベンジルクロロホルメート試薬はベンジル保護基を得ることが分かっている。
【００１１】
本明細書の内容において、異なる指定をしない限り、アルキル基もしくはアルケニル基、または置換基におけるアルキル部分もしくはアルケニル部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。ヘテロアリール基は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環を含む。例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フランを含む。
【００１２】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明の方法は、全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物で用いられ得る。当業者は、適切な中間体化合物を選択して、−ＮＲ２Ｒ３およびＲ１(適切ならば)に適切な立体異性体を導入し得る。
【００１３】
特定の式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１が所望により置換されているベンジルを表すものである。より特定的には、Ｒ１はベンジルまたはベンジル(１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはハロゲン原子によって置換されている)を表す。
【００１４】
Ｒ２およびＲ３が、所望によりＯ、ＳもしくはＮＲ８から選択される１個以上の原子を含む、１個以上の３員環〜８員環によって置換されている基を表すとき、このような基の例は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリンを含む。
【００１５】
便宜的には、Ｒ２もしくはＲ３の一方が水素であり、他方がヒドロキシおよび１個以上のメチルもしくはエチルによって置換されているＣ１−Ｃ８アルキルである。より便宜的には、Ｒ２もしくはＲ３の一方が水素であり、他方がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２である。Ｒ２もしくはＲ３の一方が水素であり、他方がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨであるとき、得られた式(Ｉ)の化合物は、特に(Ｒ)異性体の形態である。
【００１６】
本発明の方法に使用するための式Ｉの特定の化合物は、Ｒ１が(２,３−ジフルオロフェニル)メチルを表し、かつＲ２およびＲ３が一体となって所望により−ＯＲ４(ここでＲ４は水素またはＣ１−６アルキルを表す)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ１−８アルキルを表すものを含む。
【００１７】
式Ｉのさらなる特定の化合物は、式Ia：
【化７】
[式中、それぞれのＲＸは、水素、Ｃ１−４アルキル(所望によりヒドロキシによって置換されている)、アミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ、または−ＣＯＮＲ２から独立して選択され、ただし両方のＲＸが水素またはアミノではない]の化合物を含む。
【００１８】
本発明のより特定の化合物は、それぞれのＲＸが、水素およびヒドロキシメチルから独立して選択され、ただし両方のＲＸが水素ではない化合物である。
【００１９】
本発明はまた、上記の化合物の新規の塩、すなわち一方のＲＸが水素であり、他方がヒドロキシメチルである化合物のカリウム塩(実施例２参照)、および両方のＲＸがヒドロキシメチルである化合物のナトリウム塩およびカリウム塩(実施例３および４)の両方を提供する。
【００２０】
式IIの化合物は新規であり、そして本発明のさらなる態様を表す。
式IIの化合物の脱保護を介した式Ｉの化合物の製造は新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
式IIIの化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
【００２１】
式IIIの化合物と式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの反応を介した式IIの化合物の製造は新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
式IVの化合物は新規であり(７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンを除く)、本発明のさらなる態様を表す。それらは、便宜的には、式Ｖ：
【化８】
の化合物を、脱離基Ｌを提供する試薬と反応させることによって製造される。
【００２２】
このような反応は、本発明のさらなる独立の態様を表す。
式Ｖの化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を表す。それらは、便宜的には、式VI：
【化９】
の化合物を、ハロゲン化ハロカルボニルスルフェニルと反応させることによって製造される。便宜的には、ハロゲン原子は塩素および臭素から独立して選択され、塩素が望ましいハロゲン原子であり、そして塩化クロロカルボニルスルフェニルが望ましい試薬である。
【００２３】
このような反応は、本発明のさらなる独立の態様を表す。
式VIの化合物は新規であり、本発明のさらなる独立の態様を表し、それらは、便宜的には式VII：
【化１０】
の化合物を、式：Ｌ−Ｒ１(ここでＬは脱離基であり、Ｒ１は上記で定義した通りである)の化合物と反応させることによって製造される。
【００２４】
このような反応は、式VIIの化合物とＬ−Ｒ１(ここでＬは臭素であり、そしてＲ１は(２,３−ジフルオロフェニル)メチルである)の化合物との反応において既知であり、これは我々の WO 03/24966 において開示されている。
【００２５】
式VIIの化合物は、便宜的には、一水和物(実施例１(ａ)参照)として提供され、例えば Aldrich、Acros、またはLancasterより市販されている。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、我々は、式Ｖの化合物から、式IV、III、IIの化合物を介して、上記で示した方法を用いた式Ｉの化合物の製造を提供する。
本発明のさらなる態様において、我々は、式VIの化合物から、式Ｖ、IV、III、IIの化合物を介して、上記で示した方法を用いた式Ｉの化合物の製造を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、我々は、式VIIの化合物から、式VI、Ｖ、IV、III、IIの化合物を介して、上記で示した方法を用いた式Ｉの化合物の製造を提供する。
本発明を下記の実施例によって説明するが、これは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００２８】
実施例１
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
(ａ) ６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール
【化１１】
水(９２０ml)およびテトラヒドロフラン(３００ml)の混合物中の、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン 一水和物(６７.７ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液(４６〜４８％w/w；２４ml)を、次に水(４０ml)を加えた。得られた濁った薄い黄色の溶液を、２０℃まで冷却した後、２,３−ジフルオロ臭化ベンジル(８３.０ｇ)を、２５分にわたって均一に加え、白色の沈殿物を得た。混合物を環境温度で３.５時間撹拌し、生成物を集め、水(６８ml)およびテトラヒドロフラン(２４ml)の混合物で２回洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(１０１.８９ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 11.45 (1H, br.s), 7.44 (1H, t), 7.34 (1H, m), 7.15 (1H, m), 6.58 (2H, br.s), 5.01 (1H, s), 4.39 (2H, s).
【００２９】
(ｂ) ７−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ][１,３]オキサチアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−オン
【化１２】
テトラヒドロフラン(９６ml)中の、６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール(９.５８ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、塩化 クロロカルボニルスルフェニル(４.８９ｇ)を、７分にわたって加え、次にテトラヒドロフラン(２ml)を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって集め、テトラヒドロフラン(１９ml)で２回洗浄し、表題化合物を薄い黄色の固体として得た(１１.３１ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.89 (1H, br.s), 7.45 (1H, t), 7.34 (1H, m), 7.16 (1H, m), 5.82 (1H, br.s), 4.39 (2H, s).
【００３０】
(ｃ) ７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン
【化１３】
アセトニトリル(２５ml)中の７−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ][１,３]オキサチアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−オン(５.０３ｇ)および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(２.５８ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、５０℃で、始めにＮ,Ｎ−ジエチルアニリン(２.４６ｇ)を、次にアセトニトリル(５ml)を加え、次にオキシ塩化リン(７.４１ｇ)を、次にアセトニトリル(５ml)を加えた。反応混合物を還流温度まで加熱し、この温度で３６時間保った後、環境温度まで冷却し、水(２５ml)に、５０℃で３０分にわたって撹拌しながら添加した。反応容器をさらにアセトニトリル(５ml)ですすいで洗い出した混合物に加えた後、７５℃に加熱し、２５℃まで、＜０.５℃／分でゆっくりと冷却した。得られた混合物を２５℃で３０分間保ち、次に濾過によって集め、水(２５ml)で４回洗浄し、表題化合物を灰白色の固体として得た(３.５ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.45 (1H, t), 7.38 (1H, m), 7.22 (1H, m), 4.50 (2H, s), 3.43 (1H, br.s).
【００３１】
(ｄ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン
【化１４】
【００３２】
(i) トルエン(４０ml)中の、７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン(５ｇ)、およびｐ−トルエンスルホン酸(２９.４mg)の懸濁液に、撹拌しながら、６０℃で、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.８３ｇ)を１時間にわたって加えた。反応混合物を６０℃で２時間保ち、次に０.５℃／分で、環境温度まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０ml)を始めに反応混合物に加えた後、１時間撹拌した。静置した相を分離し、有機溶液をさらに飽和塩水(２０ml)で処理した。塩水相を除去し、トルエン(２ml)を残った有機相に加え、７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンの透明な橙色の溶液を得た(４４.５ml)。
【００３３】
(ii) 透明な橙色の溶液の一部(１０ml)に、テトラヒドロフラン(５ml)、炭酸ナトリウム(０.７０ｇ)、および(Ｄ)−アラニノール(０.４９ｇ)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら、６０℃で１.５時間加熱し、次に、さらに６５℃で２４時間加熱した。水(１０ml)を６０℃で反応混合物に加え、撹拌を１時間続けた。静置した水相を除去し、シクロヘキサン(１５ml)を、撹拌しながら、反応混合物を１時間にわたって６０℃で生成物が結晶化するまで加えた。得られた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌し、０.２５℃／分で環境温度まで冷却し、次に０〜５℃まで冷却した。結晶化した生成物を単離し、トルエン(３ml)で２回洗浄し、表題化合物を灰白色の固体として得た(１.１５ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.50 (1H, br.s), 7.41 (1H, t), 7.33 (1H, m), 7.15 (1H, m), 5.54 (1H, d), 4.76 (1H, br.s), 4.44 (2H, s), 4.22 (1H, br.m), 4.00 (1H, d), 3.56 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.71 (1H, m), 1.90 (1H, br.d), 1.62 (2H, br.d), 1.48 (2H, br.m), 1.10 (3H, d).
【００３４】
(ｅ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン
【化１５】
アセトニトリル(２００ml)、水(３６ml)およびテトラヒドロフラン(３０ml)中の、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン(１０.０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、６５℃で、１Ｍ 塩酸(２３.２５ml)を、３時間にわたって加えた。添加の際に生成物が結晶化した。混合物を２５℃まで冷却し、生成物を濾過によって集め、始めに水(３０ml)で、次にアセトニトリル(３０ml)で洗浄し、表題化合物を灰白色の固体として得た(７.７９ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 12.41 (1H, br.s), 7.35 (3H, m), 7.15 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.21 (1H, br.m), 3.44 (1H, m), 3.37 (1H, m), 1.09 (3H, d).
【００３５】
実施例２
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩
(ａ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン
【化１６】
ブチロニトリル(１５０ml)中の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン(３１.６２ｇ)[上記の実施例１(ｃ)で製造]の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(１６ml, １.０eq)を加え、溶液を形成した。ブチロニトリルのライン洗浄を行った(１０ml)。フェニルビニルスルホン(２０ｇ, １.３eq)を、別のフラスコ中でブチロニトリル(８０ml)に溶解し、この溶液を容器に加え、次にブチロニトリル(７０ml)でライン洗浄した。橙色の溶液の内部温度を１００℃まで加熱した。１８時間後、ＨＰＬＣにより、出発物質がほぼ完全に消費されたことが示された(３.３６％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが残っている)＊。この時点で、さらなるジイソプロピルエチルアミン(１６ml, １.０eq)を混合物に５０℃で加え、次に、ブチロニトリルの少量のライン洗浄(５ml)を行った。Ｄ−アラニノール(９.２５ml, １.３eq)を加え、次に、ブチロニトリルの少量のライン洗浄(５ml)を行った。６.５時間後、ＨＰＬＣにより、反応中間体の変換がほぼ完了したことが示された(２.５２％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが残っていた)。反応物を１００から５０℃まで６.５時間にわたって冷却し、５０℃で窒素下６４時間保った。均一なサンプルを得るために、反応物を１００℃まで再度加熱した(ＨＰＬＣによると１.１９％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが存在)。反応物を１００から５０℃まで１時間にわたって冷却し、水(２００ml)を加えた。沈殿を観察した。混合物を５０℃から２０℃まで２時間にわたって冷却した。沈殿物を２０℃で１時間熟成させ、濾過によって集めた。該‘ケーキ’を、１：１の水／ブチロニトリル(７０ml)で２回、次にブチロニトリル(３５ml)で洗浄した。次に固体をフィルター上で３０分間乾燥し、集め、真空オーブン中で５０℃で終夜乾燥した。薄黄色の固体、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンを、収率８８％で得た(４４.３３ｇ, ＨＰＬＣ領域＝９８.７５％)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.09 (d, 3H), 1.25 (m, 1H), 3.37 (dquin, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.82 (d, 2H).
【００３６】
(ｂ) 中間体：７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンの単離
水を混合物に５０℃で加える(＊の時点)以外、上記の(ａ)で記載された方法に従って達成され得る。次に混合物を室温まで冷却し、沈殿を生成させる。それを濾過によって単離する。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 3.86 (t, 2H), 4.21(t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.83 (d, 2H).
【００３７】
(ｃ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩の製造
【化１７】
プロパン−２−オール(２５.５ml)中の、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン(２.０ｇ, １.０eq)[上記の実施例２(ａ)で製造]の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、窒素下、カリウム ｔ−ブトキシド(０.４４９, １.０５eq)を加えた。得られた懸濁液の内部の温度を７５〜７８℃(還流)まで加熱した。この温度で１.５時間後、水(４.５ml)を加え、反応物を溶液とした。反応物を７５〜７８℃まで再度加熱した後、ＨＰＬＣ分析でサンプリングした。このサンプルは、出発物質がほぼ完全に消費されたことを示した(０.３６％の５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが残っている)。反応物を冷却し、５０℃で、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン, カリウム塩(２mg)の種晶を加え、次に室温まで冷却した。沈殿を室温で１時間熟成させた後、濾過した。該ケーキをプロパン−２−オール(３×４ml)で洗浄した。白色の固体を集め、真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥した。この方法で、６３％(０.９６ｇ)の白色の固体が得られた。それは高純度であった(ＨＰＬＣ領域により９９.６５％)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.06 (d, 3H), 3.26-3.43 (m, 2H), 4.09 (quin, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.65 (bs, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.12 (q, 1H), 7.28 (q, 1H), 7.37 (t, 1H).
あるいは、実施例１(ｅ)の化合物を、水酸化カリウムと反応させ、表題化合物を得てもよい。
【００３８】
実施例３
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, ナトリウム塩
(ａ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]−７−[(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
【化１８】
ブチロニトリル(１５ml)中の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン[実施例１の段階(ａ)から(ｃ)に示された通りに製造](１.０ｇ, １.０eq)の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、窒素下、ジイソプロピルエチルアミン(０.５ml, １.０eq)を加え、溶液を形成した。フェニルビニルスルホン(０.６３ｇ, １.３eq)を、容器に加えた。橙色の溶液の内部温度を１００℃に加熱した。１８時間後、ＨＰＬＣにより出発物質がほぼ完全に消費されたことが示された(０.９３％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンを残っている)。この時点で、さらにジイソプロピルエチルアミン(０.５ml, １.０eq)を、混合物に５０℃で加え、次に(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミン(０.６３ｇ, １.５eq)を加えた。(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミンは、J. Nat. Prod, 1999, 62, 963-968 に開示されている。１００℃で終夜撹拌した後、ＨＰＬＣにより反応中間体の消費が不完全であることが示された(３２.５６％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが残っていた)。さらに、(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミン(０.２１ｇ, ０.５eq)を加えた。反応をさらに４日間１００℃で行い、ＨＰＬＣにより、＜１０％の中間体が示された(７.８０％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン、および１３.４２％の５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン（アセトニドは反応液中で開裂していた）)。反応物を１００から５０℃まで冷却した。５０℃で水(１０ml)を加えた。沈殿は観察されなかった。層を分離し、有機層を水(１０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、橙色の油状物を得た。シリカのクロマトグラフィーによって精製を行い、２０〜３０％ 酢酸エチル／ｉ−ヘキサンでシリカから溶出し、白色の固体を得た。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.27 (s, 3H), 1.33 (s,3H), 1.36 (s, 3H), 3.67 (d, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.14 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.81 (d, 2H).
【００３９】
(ｂ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
【化１９】
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]−７−[(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン(０.１９ｇ)を、窒素下で、ＴＨＦ(２ml)および１Ｍ ＨＣｌ(２ml)と共に撹拌した。室温で１時間撹拌後、ＨＰＬＣにより、脱保護が完了したことが示された(０.４８％の出発物質が残っている)。混合物に、酢酸ｉ−プロピル(５ml)および水(２ml)を加えた。下層の水層を除き、酢酸ｉ−プロピル(２×７.５ml)で２回洗浄した。合わせた有機物を水(２×１０ml)で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色の固体を収率８８％で得た(０.１５６ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.25 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.57 (t, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.84 (d, 2H).
【００４０】
(ｃ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, ナトリウム塩
【化２０】
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン(０.１５ｇ, １.０eq)に、ナトリウム ｔ−ブトキシド(０.０２８ｇ, １.１eq)を加えた。２つの固体を窒素でパージした。プロパン−２−オール(２ml)を加え、室温で懸濁液を得た。反応物を加熱し、黄色の溶液を得た。１時間還流後、サンプルをＨＰＬＣ分析にかけ、反応の完了が示された(１.３９％の出発物質が残っているのみ)。反応物を室温まで冷却し、沈殿が観察された。生成物を濾過し、プロパン−２−オール(〜１ml)で洗浄した。集めた白色の固体を真空オーブン中で４０℃で乾燥し、収率８１％で得た(０.０９１ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.22 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.05 (t, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.36 (t, 2H).
【００４１】
実施例４
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩
メタノール(２０ml)中の、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン(０.８８１ｇ, ２.１３mmol)に、ＫＯＭｅ(０.１６５ｇ, ２.３４mmol, １.１eq)を加え、混合物を還流した。さらなるメタノール(１０ml)を加え、溶液を得た。溶液を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた固体を真空で乾燥した。これより表題化合物を得た(０.８２８ｇ, ８６％)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.25 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.8-5.2 (2H, broad s), 5.06 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.38 (2H, m)
あるいは、実施例３(ｃ)の化合物をカリウム ｔ−ブトキシドと反応させ、表題化合物を得てもよい。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チアゾロピリミジン化合物の製造方法、該方法に用いられる中間体化合物、そうして製造されたチアゾロピリミジン化合物、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
我々の公開ＰＣＴ特許明細書 WO 01/25242 において、我々は、一般式(Ｉ)：
【化１】
の薬学的に活性な化合物、およびその薬学的に許容される塩ならびにそれらの溶媒和物、およびそれらの製造方法を記載している。このような方法は、式：
【化２】
[式中、Ｌは、脱離基、例えば塩素である]の化合物を、アミン：ＨＮＲ２Ｒ３で処理することを含む。
【０００３】
我々は、式Ｉの化合物の有益な製造方法を発明した。この新規の方法は、チアゾール窒素原子の保護を含み、WO 01/25242 に記載された先行技術の方法と比較して最終生成物の改善された収率を与える。上記の式の化合物の一例として、塩素脱離基のＮＲ２Ｒ３による置換を行い、次に、２−アミノ基をカルボニル基に変換した場合、全収率は約４０％であった。対照的に、脱離基Ｌが塩素である下記の式IVの化合物から出発して同じ生成物を得た場合、全収率は約７０％であった。
【発明の開示】
【０００４】
従って、本発明の第１の態様において、我々は、式(Ｉ)：
【化３】
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、またはアリールもしくはヘテロアリール(両者は、所望によりハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、後者の４個の基は、所望により、
(ａ) ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ) ３員環から８員環(所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望によりＣ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンによって置換されている)；または
(ｃ) アリールもしくはヘテロアリール(それぞれは、所望によりハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)；
から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環系を形成し、該環系は、所望によりフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、またはＣ１−Ｃ６アルキル(それ自体、所望によりハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；そして
それぞれのＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表す]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
【０００５】
式IV：
【化４】
[式中、Ｌは脱離基である]の化合物を、適切な反応条件下で、チアゾール窒素保護基試薬と接触させ、式III：
【化５】
[式中、ＰＧは保護基である]の化合物を形成し、
式IIIの化合物を、式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと反応させ、式II：
【化６】
の化合物を形成し、式IIの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得て、そして同時にもしくは連続してその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換すること；
を含む方法を提供する。
【０００６】
慣用の脱離基は、当業者に明らかであり、例えば“Advanced Organic Chemistry”, 4th edition, J. March, Wiley-Interscience (1992)に開示されている。このような基は、ハロゲン原子、例えば塩素もしくは臭素を含む。塩素は、本発明の使用に望ましい脱離基である。
【０００７】
さらなる保護は、式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミン(例えば、ここでＲ２および／またはＲ３はヒドロキシもしくはアミノを含む)について提供され得る。非制限的な例として、我々は、実施例３(ｄ)に、特定のジオールが導入され、化合物(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミンを介して保護されることを記載している。
【０００８】
慣用の保護基は、当業者に明らかである。保護で得られた生成物が安定なほど、後段の保護基の除去が困難となる傾向があることは明らかである。さらに、保護後に得られた生成物には、標準的な方法によって単離するのに十分なほど安定でないものもある。官能基の保護および脱保護は、“Protective Groups in Organic Synthesis”, 2nd edition, T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に十分に記載されている。
【０００９】
適切な加水分解条件下での除去を含む、式Ｉの化合物を提供するための示された変換のための適切な保護基の例[角括弧で示された適切な保護基を伴う]は、メトキシメチル [クロロメチル メチル エーテル]、特にエトキシメチル [クロロメチル エチル エーテル または ジエトキシメタン]、ベンジルオキシメチル [ベンジル クロロメチル エーテル]、ピバロイルオキシメチル [クロロメチル ピバレート]、２−(トリメチルシリル)エトキシメチル [塩化 ２−(トリメチルシリル)エトキシメチル]、１−(エトキシ)エチル [エチル ビニル エーテル]、および２−テトラヒドロピラニル [３,４−ジヒドロ−(２Ｈ)−ピラン]である。上記に挙げた個々の保護基およびその使用は、それぞれ、本発明の特定の独立の態様を表す。非水性条件下での２−(フェニルスルホニル)エチル保護基 [フェニル ビニル スルホン]の塩基による除去はこれらの変換を達成する適切な方法である。
【００１０】
該方法はまた、適切な保護基の除去のための接触還元法にも適する。このような保護基は、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、およびベンジルオキシメチルを含む。保護基としてのアリルは、金属を用いる条件下で除去されることが可能であり、４−メトキシベンジル、２,４−ジメトキシベンジル、およびジ(４−メトキシフェニル)メチルを酸化条件下で除去されることが可能である。アシル、ベンゾイル、ピロリジニルメチル、および尿素型保護基は、適切な加水分解条件下で除去されることが可能な他の例である。代表的なクロロホルメート試薬は、カルバメート保護基を得ることはなく、例えばベンジルクロロホルメート試薬はベンジル保護基を得ることが分かっている。
【００１１】
本明細書の内容において、異なる指定をしない限り、アルキル基もしくはアルケニル基、または置換基におけるアルキル部分もしくはアルケニル部分は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アリール基は、フェニルおよびナフチルを含む。ヘテロアリール基は、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、５員もしくは６員の芳香環を含む。例は、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イミダゾール、フランを含む。
【００１２】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明の方法は、全ての幾何異性体および光学異性体、ならびにラセミ体を含むそれらの混合物で用いられ得る。当業者は、適切な中間体化合物を選択して、−ＮＲ２Ｒ３およびＲ１(適切ならば)に適切な立体異性体を導入し得る。
【００１３】
特定の式(Ｉ)の化合物は、Ｒ１が所望により置換されているベンジルを表すものである。より特定的には、Ｒ１はベンジルまたはベンジル(１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシもしくはハロゲン原子によって置換されている)を表す。
【００１４】
Ｒ２およびＲ３が、所望によりＯ、ＳもしくはＮＲ８から選択される１個以上の原子を含む、１個以上の３員環〜８員環によって置換されている基を表すとき、このような基の例は、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジンおよびモルホリンを含む。
【００１５】
便宜的には、Ｒ２もしくはＲ３の一方が水素であり、他方がヒドロキシおよび１個以上のメチルもしくはエチルによって置換されているＣ１−Ｃ８アルキルである。より便宜的には、Ｒ２もしくはＲ３の一方が水素であり、他方がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨ、Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２である。Ｒ２もしくはＲ３の一方が水素であり、他方がＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨ(Ｅｔ)ＣＨ２ＯＨであるとき、得られた式(Ｉ)の化合物は、特に(Ｒ)異性体の形態である。
【００１６】
本発明の方法に使用するための式Ｉの特定の化合物は、Ｒ１が(２,３−ジフルオロフェニル)メチルを表し、かつＲ２およびＲ３が一体となって所望により−ＯＲ４(ここでＲ４は水素またはＣ１−６アルキルを表す)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているＣ１−８アルキルを表すものを含む。
【００１７】
式Ｉのさらなる特定の化合物は、式Ia：
【化７】
[式中、それぞれのＲＸは、水素、Ｃ１−４アルキル(所望によりヒドロキシによって置換されている)、アミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ、または−ＣＯＮＲ２から独立して選択され、ただし両方のＲＸが水素またはアミノではない]の化合物を含む。
【００１８】
本発明のより特定の化合物は、それぞれのＲＸが、水素およびヒドロキシメチルから独立して選択され、ただし両方のＲＸが水素ではない化合物である。
【００１９】
本発明はまた、上記の化合物の新規の塩、すなわち一方のＲＸが水素であり、他方がヒドロキシメチルである化合物のカリウム塩(実施例２参照)、および両方のＲＸがヒドロキシメチルである化合物のナトリウム塩およびカリウム塩(実施例３および４)の両方を提供する。
【００２０】
式IIの化合物は新規であり、そして本発明のさらなる態様を表す。
式IIの化合物の脱保護を介した式Ｉの化合物の製造は新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
式IIIの化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
【００２１】
式IIIの化合物と式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミンとの反応を介した式IIの化合物の製造は新規であり、本発明のさらなる態様を表す。
式IVの化合物は新規であり(７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンを除く)、本発明のさらなる態様を表す。それらは、便宜的には、式Ｖ：
【化８】
の化合物を、脱離基Ｌを提供する試薬と反応させることによって製造される。
【００２２】
このような反応は、本発明のさらなる独立の態様を表す。
式Ｖの化合物は新規であり、本発明のさらなる態様を表す。それらは、便宜的には、式VI：
【化９】
の化合物を、ハロゲン化ハロカルボニルスルフェニルと反応させることによって製造される。便宜的には、ハロゲン原子は塩素および臭素から独立して選択され、塩素が望ましいハロゲン原子であり、そして塩化クロロカルボニルスルフェニルが望ましい試薬である。
【００２３】
このような反応は、本発明のさらなる独立の態様を表す。
式VIの化合物は新規であり、本発明のさらなる独立の態様を表し、それらは、便宜的には式VII：
【化１０】
の化合物を、式：Ｌ−Ｒ１(ここでＬは脱離基であり、Ｒ１は上記で定義した通りである)の化合物と反応させることによって製造される。
【００２４】
このような反応は、式VIIの化合物とＬ−Ｒ１(ここでＬは臭素であり、そしてＲ１は(２,３−ジフルオロフェニル)メチルである)の化合物との反応において既知であり、これは我々の WO 03/24966 において開示されている。
【００２５】
式VIIの化合物は、便宜的には、一水和物(実施例１(ａ)参照)として提供され、例えば Aldrich、Acros、またはLancasterより市販されている。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、我々は、式Ｖの化合物から、式IV、III、IIの化合物を介して、上記で示した方法を用いた式Ｉの化合物の製造を提供する。
本発明のさらなる態様において、我々は、式VIの化合物から、式Ｖ、IV、III、IIの化合物を介して、上記で示した方法を用いた式Ｉの化合物の製造を提供する。
【００２７】
本発明のさらなる態様において、我々は、式VIIの化合物から、式VI、Ｖ、IV、III、IIの化合物を介して、上記で示した方法を用いた式Ｉの化合物の製造を提供する。
本発明を下記の実施例によって説明するが、これは本発明を制限するものではない。
【実施例】
【００２８】
実施例１
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
(ａ) ６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール
【化１１】
水(９２０ml)およびテトラヒドロフラン(３００ml)の混合物中の、４−アミノ−６−ヒドロキシ−２−メルカプトピリミジン 一水和物(６７.７ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液(４６〜４８％w/w；２４ml)を、次に水(４０ml)を加えた。得られた濁った薄い黄色の溶液を、２０℃まで冷却した後、２,３−ジフルオロ臭化ベンジル(８３.０ｇ)を、２５分にわたって均一に加え、白色の沈殿物を得た。混合物を環境温度で３.５時間撹拌し、生成物を集め、水(６８ml)およびテトラヒドロフラン(２４ml)の混合物で２回洗浄し、表題化合物を白色固体として得た(１０１.８９ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 11.45 (1H, br.s), 7.44 (1H, t), 7.34 (1H, m), 7.15 (1H, m), 6.58 (2H, br.s), 5.01 (1H, s), 4.39 (2H, s).
【００２９】
(ｂ) ７−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ][１,３]オキサチアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−オン
【化１２】
テトラヒドロフラン(９６ml)中の、６−アミノ−２−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−４−ピリミジノール(９.５８ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、塩化 クロロカルボニルスルフェニル(４.８９ｇ)を、７分にわたって加え、次にテトラヒドロフラン(２ml)を加えた。反応混合物を４０分間撹拌し、得られた沈殿物を濾過によって集め、テトラヒドロフラン(１９ml)で２回洗浄し、表題化合物を薄い黄色の固体として得た(１１.３１ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.89 (1H, br.s), 7.45 (1H, t), 7.34 (1H, m), 7.16 (1H, m), 5.82 (1H, br.s), 4.39 (2H, s).
【００３０】
(ｃ) ７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン
【化１３】
アセトニトリル(２５ml)中の７−アミノ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ][１,３]オキサチアゾロ[５,４−ｄ]ピリミジン−２−オン(５.０３ｇ)および塩化ベンジルトリメチルアンモニウム(２.５８ｇ)の懸濁液に、撹拌しながら、５０℃で、始めにＮ,Ｎ−ジエチルアニリン(２.４６ｇ)を、次にアセトニトリル(５ml)を加え、次にオキシ塩化リン(７.４１ｇ)を、次にアセトニトリル(５ml)を加えた。反応混合物を還流温度まで加熱し、この温度で３６時間保った後、環境温度まで冷却し、水(２５ml)に、５０℃で３０分にわたって撹拌しながら添加した。反応容器をさらにアセトニトリル(５ml)ですすいで洗い出した混合物に加えた後、７５℃に加熱し、２５℃まで、＜０.５℃／分でゆっくりと冷却した。得られた混合物を２５℃で３０分間保ち、次に濾過によって集め、水(２５ml)で４回洗浄し、表題化合物を灰白色の固体として得た(３.５ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.45 (1H, t), 7.38 (1H, m), 7.22 (1H, m), 4.50 (2H, s), 3.43 (1H, br.s).
【００３１】
(ｄ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン
【化１４】
【００３２】
(i) トルエン(４０ml)中の、７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン(５ｇ)、およびｐ−トルエンスルホン酸(２９.４mg)の懸濁液に、撹拌しながら、６０℃で、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン(１.８３ｇ)を１時間にわたって加えた。反応混合物を６０℃で２時間保ち、次に０.５℃／分で、環境温度まで冷却した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液(２０ml)を始めに反応混合物に加えた後、１時間撹拌した。静置した相を分離し、有機溶液をさらに飽和塩水(２０ml)で処理した。塩水相を除去し、トルエン(２ml)を残った有機相に加え、７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンの透明な橙色の溶液を得た(４４.５ml)。
【００３３】
(ii) 透明な橙色の溶液の一部(１０ml)に、テトラヒドロフラン(５ml)、炭酸ナトリウム(０.７０ｇ)、および(Ｄ)−アラニノール(０.４９ｇ)を加えた。反応混合物を、撹拌しながら、６０℃で１.５時間加熱し、次に、さらに６５℃で２４時間加熱した。水(１０ml)を６０℃で反応混合物に加え、撹拌を１時間続けた。静置した水相を除去し、シクロヘキサン(１５ml)を、撹拌しながら、反応混合物を１時間にわたって６０℃で生成物が結晶化するまで加えた。得られた混合物を６０℃でさらに２時間撹拌し、０.２５℃／分で環境温度まで冷却し、次に０〜５℃まで冷却した。結晶化した生成物を単離し、トルエン(３ml)で２回洗浄し、表題化合物を灰白色の固体として得た(１.１５ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 7.50 (1H, br.s), 7.41 (1H, t), 7.33 (1H, m), 7.15 (1H, m), 5.54 (1H, d), 4.76 (1H, br.s), 4.44 (2H, s), 4.22 (1H, br.m), 4.00 (1H, d), 3.56 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.34 (1H, m), 2.71 (1H, m), 1.90 (1H, br.d), 1.62 (2H, br.d), 1.48 (2H, br.m), 1.10 (3H, d).
【００３４】
(ｅ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン
【化１５】
アセトニトリル(２００ml)、水(３６ml)およびテトラヒドロフラン(３０ml)中の、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−(テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル)チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン(１０.０ｇ)の溶液に、撹拌しながら、６５℃で、１Ｍ 塩酸(２３.２５ml)を、３時間にわたって加えた。添加の際に生成物が結晶化した。混合物を２５℃まで冷却し、生成物を濾過によって集め、始めに水(３０ml)で、次にアセトニトリル(３０ml)で洗浄し、表題化合物を灰白色の固体として得た(７.７９ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 12.41 (1H, br.s), 7.35 (3H, m), 7.15 (1H, m), 4.73 (1H, m), 4.40 (2H, m), 4.21 (1H, br.m), 3.44 (1H, m), 3.37 (1H, m), 1.09 (3H, d).
【００３５】
実施例２
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩
(ａ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン
【化１６】
ブチロニトリル(１５０ml)中の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン(３１.６２ｇ)[上記の実施例１(ｃ)で製造]の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、ジイソプロピルエチルアミン(１６ml, １.０eq)を加え、溶液を形成した。ブチロニトリルのライン洗浄を行った(１０ml)。フェニルビニルスルホン(２０ｇ, １.３eq)を、別のフラスコ中でブチロニトリル(８０ml)に溶解し、この溶液を容器に加え、次にブチロニトリル(７０ml)でライン洗浄した。橙色の溶液の内部温度を１００℃まで加熱した。１８時間後、ＨＰＬＣにより、出発物質がほぼ完全に消費されたことが示された(３.３６％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが残っている)＊。この時点で、さらなるジイソプロピルエチルアミン(１６ml, １.０eq)を混合物に５０℃で加え、次に、ブチロニトリルの少量のライン洗浄(５ml)を行った。Ｄ−アラニノール(９.２５ml, １.３eq)を加え、次に、ブチロニトリルの少量のライン洗浄(５ml)を行った。６.５時間後、ＨＰＬＣにより、反応中間体の変換がほぼ完了したことが示された(２.５２％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが残っていた)。反応物を１００から５０℃まで６.５時間にわたって冷却し、５０℃で窒素下６４時間保った。均一なサンプルを得るために、反応物を１００℃まで再度加熱した(ＨＰＬＣによると１.１９％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが存在)。反応物を１００から５０℃まで１時間にわたって冷却し、水(２００ml)を加えた。沈殿を観察した。混合物を５０℃から２０℃まで２時間にわたって冷却した。沈殿物を２０℃で１時間熟成させ、濾過によって集めた。該‘ケーキ’を、１：１の水／ブチロニトリル(７０ml)で２回、次にブチロニトリル(３５ml)で洗浄した。次に固体をフィルター上で３０分間乾燥し、集め、真空オーブン中で５０℃で終夜乾燥した。薄黄色の固体、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンを、収率８８％で得た(４４.３３ｇ, ＨＰＬＣ領域＝９８.７５％)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.09 (d, 3H), 1.25 (m, 1H), 3.37 (dquin, 2H), 3.80 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.20 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.75 (t, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.55 (t, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.82 (d, 2H).
【００３６】
(ｂ) 中間体：７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンの単離
水を混合物に５０℃で加える(＊の時点)以外、上記の(ａ)で記載された方法に従って達成され得る。次に混合物を室温まで冷却し、沈殿を生成させる。それを濾過によって単離する。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 3.86 (t, 2H), 4.21(t, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.55 (t, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.83 (d, 2H).
【００３７】
(ｃ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩の製造
【化１７】
プロパン−２−オール(２５.５ml)中の、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン(２.０ｇ, １.０eq)[上記の実施例２(ａ)で製造]の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、窒素下、カリウム ｔ−ブトキシド(０.４４９, １.０５eq)を加えた。得られた懸濁液の内部の温度を７５〜７８℃(還流)まで加熱した。この温度で１.５時間後、水(４.５ml)を加え、反応物を溶液とした。反応物を７５〜７８℃まで再度加熱した後、ＨＰＬＣ分析でサンプリングした。このサンプルは、出発物質がほぼ完全に消費されたことを示した(０.３６％の５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが残っている)。反応物を冷却し、５０℃で、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン, カリウム塩(２mg)の種晶を加え、次に室温まで冷却した。沈殿を室温で１時間熟成させた後、濾過した。該ケーキをプロパン−２−オール(３×４ml)で洗浄した。白色の固体を集め、真空オーブン中、５０℃で終夜乾燥した。この方法で、６３％(０.９６ｇ)の白色の固体が得られた。それは高純度であった(ＨＰＬＣ領域により９９.６５％)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.06 (d, 3H), 3.26-3.43 (m, 2H), 4.09 (quin, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.65 (bs, 1H), 5.59 (d, 1H), 7.12 (q, 1H), 7.28 (q, 1H), 7.37 (t, 1H).
あるいは、実施例１(ｅ)の化合物を、水酸化カリウムと反応させ、表題化合物を得てもよい。
【００３８】
実施例３
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, ナトリウム塩
(ａ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]−７−[(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
【化１８】
ブチロニトリル(１５ml)中の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン[実施例１の段階(ａ)から(ｃ)に示された通りに製造](１.０ｇ, １.０eq)の懸濁液に、撹拌しながら、室温で、窒素下、ジイソプロピルエチルアミン(０.５ml, １.０eq)を加え、溶液を形成した。フェニルビニルスルホン(０.６３ｇ, １.３eq)を、容器に加えた。橙色の溶液の内部温度を１００℃に加熱した。１８時間後、ＨＰＬＣにより出発物質がほぼ完全に消費されたことが示された(０.９３％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンを残っている)。この時点で、さらにジイソプロピルエチルアミン(０.５ml, １.０eq)を、混合物に５０℃で加え、次に(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミン(０.６３ｇ, １.５eq)を加えた。(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミンは、J. Nat. Prod, 1999, 62, 963-968 に開示されている。１００℃で終夜撹拌した後、ＨＰＬＣにより反応中間体の消費が不完全であることが示された(３２.５６％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オンが残っていた)。さらに、(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミン(０.２１ｇ, ０.５eq)を加えた。反応をさらに４日間１００℃で行い、ＨＰＬＣにより、＜１０％の中間体が示された(７.８０％の７−クロロ−５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２−(３Ｈ)−オン、および１３.４２％の５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン（アセトニドは反応液中で開裂していた）)。反応物を１００から５０℃まで冷却した。５０℃で水(１０ml)を加えた。沈殿は観察されなかった。層を分離し、有機層を水(１０ml)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、橙色の油状物を得た。シリカのクロマトグラフィーによって精製を行い、２０〜３０％ 酢酸エチル／ｉ−ヘキサンでシリカから溶出し、白色の固体を得た。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.27 (s, 3H), 1.33 (s,3H), 1.36 (s, 3H), 3.67 (d, 2H), 3.82 (t, 2H), 4.14 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.34 (t, 2H), 7.54 (t, 2H), 7.66 (t, 1H), 7.81 (d, 2H).
【００３９】
(ｂ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン
【化１９】
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]−７−[(２,２,５−トリメチル−１,３−ジオキサン−５−イル)アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン(０.１９ｇ)を、窒素下で、ＴＨＦ(２ml)および１Ｍ ＨＣｌ(２ml)と共に撹拌した。室温で１時間撹拌後、ＨＰＬＣにより、脱保護が完了したことが示された(０.４８％の出発物質が残っている)。混合物に、酢酸ｉ−プロピル(５ml)および水(２ml)を加えた。下層の水層を除き、酢酸ｉ−プロピル(２×７.５ml)で２回洗浄した。合わせた有機物を水(２×１０ml)で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色の固体を収率８８％で得た(０.１５６ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.25 (s, 3H), 3.60 (m, 4H), 3.80 (t, 2H), 4.15 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.68 (t, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.34 (t, 2H), 7.57 (t, 2H), 7.67 (t, 1H), 7.84 (d, 2H).
【００４０】
(ｃ) ５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, ナトリウム塩
【化２０】
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]−３−[２−(フェニルスルホニル)エチル]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン(０.１５ｇ, １.０eq)に、ナトリウム ｔ−ブトキシド(０.０２８ｇ, １.１eq)を加えた。２つの固体を窒素でパージした。プロパン−２−オール(２ml)を加え、室温で懸濁液を得た。反応物を加熱し、黄色の溶液を得た。１時間還流後、サンプルをＨＰＬＣ分析にかけ、反応の完了が示された(１.３９％の出発物質が残っているのみ)。反応物を室温まで冷却し、沈殿が観察された。生成物を濾過し、プロパン−２−オール(〜１ml)で洗浄した。集めた白色の固体を真空オーブン中で４０℃で乾燥し、収率８１％で得た(０.０９１ｇ)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.22 (s, 3H), 3.40 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.80 (s, 1H), 5.05 (t, 2H), 7.17 (m, 1H), 7.36 (t, 2H).
【００４１】
実施例４
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩
メタノール(２０ml)中の、５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン(０.８８１ｇ, ２.１３mmol)に、ＫＯＭｅ(０.１６５ｇ, ２.３４mmol, １.１eq)を加え、混合物を還流した。さらなるメタノール(１０ml)を加え、溶液を得た。溶液を冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、得られた固体を真空で乾燥した。これより表題化合物を得た(０.８２８ｇ, ８６％)。
1H NMR: δ (DMSO-d6) 1.25 (3H, s), 3.52 (2H, m), 3.62 (2H, m), 4.37 (2H, s), 4.8-5.2 (2H, broad s), 5.06 (1H, s), 7.15 (1H, m), 7.38 (2H, m)
あるいは、実施例３(ｃ)の化合物をカリウム ｔ−ブトキシドと反応させ、表題化合物を得てもよい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、またはアリールもしくはヘテロアリール(両者は、所望によりハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、後者の４個の基は、所望により、
(ａ) ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ) ３員環から８員環(所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望によりＣ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンによって置換されている)；または
(ｃ) アリールもしくはヘテロアリール(それぞれは、所望によりハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)；
から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環系を形成し、該環系は、所望によりフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、またはＣ１−Ｃ６アルキル(それ自体、所望によりハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；そして
それぞれのＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表す]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式IV：
【化２】
[式中、Ｌは脱離基である]の化合物を、適切な反応条件下で、チアゾール窒素保護基試薬と接触させ、式III：
【化３】
[式中、ＰＧは保護基である]の化合物を形成し、
式IIIの化合物を、式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと反応させ、式II：
【化４】
の化合物を形成し、式IIの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得て、そして同時にもしくは連続してその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換すること；
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が所望により置換されたベンジル基を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２もしくはＲ３の一方が水素であり、他方がヒドロキシおよび１個以上のメチルもしくはエチルによって置換されているＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１もしくは請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ia：
【化５】
[式中、それぞれのＲＸが、水素、Ｃ１−４アルキル(所望によりヒドロキシによって置換されている)、アミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ、または−ＣＯＮＲ２から独立して選択され、ただしＲＸの両方が水素またはアミノではない]の化合物を製造するための、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
それぞれのＲＸは、水素およびヒドロキシメチルから独立して選択され、ただしＲＸの両方が水素ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式II：
【化６】
[式中、ＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１は、請求項１に記載した意味を有する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
式III：
【化７】
[式中、ＰＧ、Ｌ、およびＲ１は、請求項１で記載した意味を有する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
式IV：
【化８】
[式中、Ｌは塩素以外の脱離基であり、そしてＲ１は請求項１に記載した意味を有する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
式Ｖ：
【化９】
[式中、Ｒ１は、請求項１に記載した意味を有する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩；
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, ナトリウム塩；および
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩；
から選択される化合物。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、それぞれの基は、所望によりハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、またはアリールもしくはヘテロアリール(両者は、所望によりハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、またはＣ３−Ｃ７炭素環、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニルもしくはＣ２−Ｃ６アルキニルを表し、後者の４個の基は、所望により、
(ａ) ハロゲン原子、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＯＲ７、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＲ１０、−ＳＯ２Ｒ１０、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９；
(ｂ) ３員環から８員環(所望によりＯ、Ｓ、ＮＲ８から選択される１個以上の原子を含み、かつそれ自体、所望によりＣ１−Ｃ３−アルキルまたはハロゲンによって置換されている)；または
(ｃ) アリールもしくはヘテロアリール(それぞれは、所望によりハロゲン原子、シアノ、ニトロ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＣＯＲ９、−ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、Ｃ１−Ｃ６アルキル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)；
から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１１、および−ＮＲ１２Ｒ１３から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１４、および−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されているか、
または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一体となって、所望により酸素および窒素原子から選択されるさらなるヘテロ原子を含む、４員から７員の飽和複素環式環系を形成し、該環系は、所望によりフェニル、−ＯＲ１４、−ＣＯＯＲ１４、−ＮＲ１５Ｒ１６、−ＣＯＮＲ１５Ｒ１６、−ＮＲ１５ＣＯＲ１６、−ＳＯＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５ＳＯ２Ｒ１６、またはＣ１−Ｃ６アルキル(それ自体、所望によりハロゲン原子および−ＮＲ１５Ｒ１６および−ＯＲ１７から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されている)から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；
Ｒ１０は、水素原子、またはＣ１−Ｃ６−アルキルもしくはフェニルを表し、後者の２つの基は、所望によりハロゲン原子、フェニル、−ＯＲ１７および−ＮＲ１５Ｒ１６から独立して選択される１個以上の置換基によって置換されており；そして
それぞれのＲ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７は、独立して、水素原子、またはＣ１−Ｃ６アルキルもしくはフェニルを表す]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法であって、
式IV：
【化２】
[式中、Ｌは脱離基である]の化合物を、適切な反応条件下で、チアゾール窒素保護基試薬と接触させ、式III：
【化３】
[式中、ＰＧは保護基である]の化合物を形成し、
式IIIの化合物を、式：ＨＮＲ２Ｒ３のアミンと反応させ、式II：
【化４】
の化合物を形成し、式IIの化合物を脱保護し、式Ｉの化合物を得て、そして同時にもしくは連続してその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換すること；
を含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が所望により置換されたベンジル基を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒ２もしくはＲ３の一方が水素であり、他方がヒドロキシおよび１個以上のメチルもしくはエチルによって置換されているＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１もしくは請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ia：
【化５】
[式中、それぞれのＲＸが、水素、Ｃ１−４アルキル(所望によりヒドロキシによって置換されている)、アミノ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、−Ｎ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＨＳＯ２Ｒ、または−ＣＯＮＲ２から独立して選択され、ただしＲＸの両方が水素またはアミノではない]の化合物を製造するための、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
それぞれのＲＸは、水素およびヒドロキシメチルから独立して選択され、ただしＲＸの両方が水素ではない、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式II：
【化６】
[式中、ＰＧ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ１は、請求項１に記載した意味を有する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
式III：
【化７】
[式中、ＰＧ、Ｌ、およびＲ１は、請求項１で記載した意味を有する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
式IV：
【化８】
[式中、Ｌは塩素以外の脱離基であり、そしてＲ１は請求項１に記載した意味を有する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
式Ｖ：
【化９】
[式中、Ｒ１は、請求項１に記載した意味を有する]の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[(１Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩；
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, ナトリウム塩；および
５−[[(２,３−ジフルオロフェニル)メチル]チオ]−７−[[２−ヒドロキシ−１−(ヒドロキシメチル)−１−メチルエチル]アミノ]チアゾロ[４,５−ｄ]ピリミジン−２(３Ｈ)−オン, カリウム塩；
から選択される化合物。
【公表番号】特表２００７−５１３１３１（Ｐ２００７−５１３１３１Ａ）
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２００９（Ｐ２００６−５４２００９）
【出願日】平成１６年１２月２日（２００４．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５０７２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５６５６３
【国際公開日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２日（２００４．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００５０７２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５６５６３
【国際公開日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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