チオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物
【課題】医薬品として供し得るデンドリマー の提供。
【解決手段】 次式（Ｉ）
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙはチオグリコシド型シアル酸残基を示し、ｌは０〜２の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、ｋは０又は１の数を示し、ｋが０のときは３−ｍは１である）で表されるチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物。
【解決手段】 次式（Ｉ）
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙはチオグリコシド型シアル酸残基を示し、ｌは０〜２の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、ｋは０又は１の数を示し、ｋが０のときは３−ｍは１である）で表されるチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及び該デンドリマー化合物を有効成分として含有する医薬に関する。より詳細には、チオグリコシド型シアル酸を結合させたデンドリマー化合物であって、インフルエンザウィルスによる感染阻害活性を有するデンドリマー化合物、及び該デンドリマー化合物を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
デンドリマーとは、ギリシャ語の「ｄｅｎｄｒａ」（樹木）を語源とする規則正しく分岐した樹状高分子化合物の総称である。デンドリマーによる球状のナノメートルスケールの空間は、様々な官能基を組み込むことで比較的自由にデザイン可能であることから、ナノテクノロジーの分野において、新規デンドリマーのデザインが現在盛んに行われている。
特に、近年、生体機能分野におけるデンドリマーの利用が著しく、生体系における外部刺激に応答するデンドリマー、ＤＤＳ（薬物送達システム）に利用可能なデンドリマー、分子センサーとして機能し得るデンドリマーなど、多面的にその有効性を生かすべく研究が進んでいる。
【０００３】
なかでも、生体に対する外部環境からの干渉、特に、細菌やウィルスなどの感染に対する有効な防御ツールとしてデンドリマーの利用は、特に、注目を浴びている。
例えば、腸管出血性大腸菌Ｏ−１５７が産生するベロ毒素による生体への攻撃を有効に防御し得るデンドリマーの開発などが行われている。腸管出血性大腸菌Ｏ−１５７が産生するベロ毒素は、赤痢菌由来のシガ毒素と類似した細菌毒素のＡＢ５ファミリーに属するタンパク質である。これらの毒素は、腎臓細胞上のグロボトリオシルセラミド（Ｇｂ３、Ｇａｌα１−４Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃβ１−Ｃｅｒ）中のグロボ３糖部分を認識し、接着することにより細胞内に取込まれ毒性を示すことが報告されている。
【０００４】
すでに、本発明者らは、当該グロボ３糖を結合したカルボシランデンドリマー をコア骨格とするクラスター化合物を合成し、それに強いベロ毒素阻害活性があることを報告している（非特許文献１及び２、並びに特許文献１及び２参照）。
【０００５】
また、本発明者らは、各種糖鎖含有カルボシランデンドリマー化合物に関する知見に基づいて（非特許文献３参照）、インフルエンザウィルス等のウィルス表面に存在するヘマグルチニンを特異的に接着し、生体に対するウィルス感染を防止し得る物質として、シアリルラクトース含有デンドリマーを開示した（特許文献２参照）。さらに、生体内における適合性および安全性に優れたアミド結合を介して糖鎖を結合するデンドリマーの開示も行っている（特許文献３参照）。
一方、医薬品としてはすでに、インフルエンザ膜タンパク質のイオンチャンネル阻害剤(シンメトレルR(アマンタジン))やシアリダーゼの阻害剤(タミフルR(リン酸オセルタミビル)とリレンザR(ザナミビル))が、インフルエンザの特効薬として処方されている。しかしながら、これらの特効薬は何れも天然物とは異なるため、その耐性ウィルスの出現が危惧されており、近年、シンメトレルRやタミフルRに対する耐性ウィルスが出現した事例の報告もある。
【０００６】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｕｏｋａ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０：７８３９-７８４２ １９９９
【非特許文献２】Ｎｉsｈｉｋａｗａ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ＵＳＡ．９９：７６６９-７６７４ ２００２
【非特許文献３】Ｍａｔｓｕｏｋａら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，７１：２７０９-２７１３ １９９８
【特許文献１】特開２００４−１０７２３０
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ０２／０２５８８
【特許文献３】特開２００３−２１２８９３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、耐性ウィルスの出現を抑制し、かつ、インフルエンザウィルスの感染防御に効果を示すデンドリマー化合物の提供を目的とする。
さらに、本発明は、該デンドリマー化合物を有効成分として含有する医薬の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記事情に鑑み、耐性ウィルスの出現を抑制し、かつ、インフルエンザウィルスの感染防御に効果を示すデンドリマーの開発において鋭意研究を行った結果、チオグリコシド結合型のシアル酸を結合させたデンドリマーがインフルエンザの感染を有効に阻害し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、次式（Ｉ）
【化５】
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙはチオグリコシド型シアル酸残基を示し、ｌは０〜２の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、ｋは０又は１の数を示し、ｋが０のときは３−ｍは１である）で表されるチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物を提供す
る。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物は、抗ウィルス活性、特に、抗インフルエンザ活性を有し、かつ、耐性ウィルスの出現を低率に抑える効果を示す化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（Ｉ）中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよいが、炭素又はケイ素が好ましく、ケイ素が最も好ましい。
【００１２】
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なった炭化水素基を示すが、炭素数３〜６のアルキル基、フェニル基、ビニル基、及びアリル基のいずれかが好ましく、このうち炭素数３〜４のアルキル基が最も好ましい。
【００１３】
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なった炭化水素基を示すが、炭素数３〜１２のアルキレン基、アルケニレン基及びアルコキシレン基（オキシアルキレン基）のいずれかが好ましく、このうち炭素数３〜４のアルコキシレン基（オキシアルキレン基）が最も好ましい。
【００１４】
Ｙは、ＮｅｕＡｃ（Ｎ−アセチルノイラミン酸：Ｎ−ａｃｅｔｙｌｎｅｕｒａｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ、Ｎｅｕ５Ａｃ）又は、ＮｅｕＧｃ（Ｎ−グリコリルノイラミン酸：Ｎ−ｇｌｙｃｏｌｙｌｎｅｕｒａｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ、Ｎｅｕ５Ｇｃ）であり、特に下記化学式（ＩＩ）で表されるチオグリコシド型アセチルノイラミン酸残基が好ましい。
【００１５】
【化６】
（ＩＩ）
【００１６】
ｌは０〜２の整数が好ましく、ｍは０〜２のまでの整数が好ましく、ｋは０または１の数を示し、ｋが０のときは３−ｍは１である。
【００１７】
式（Ｉ）のシアリルラクトサミン結合デンドリマー化合物の構造は、ｋ、ｌ、ｍ、ｎの組み合わせに応じて種々の構造を取り得るが代表的な化学式は下記のようになる。
【００１８】
【化７】
（式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃにおいてＹはチオグリコシド結合型シアル酸残基を示す）
【００１９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
【００２０】
【化８】
【００２１】
上記式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ｘ２は反応脱離性のメルカプト保護基を示し、Ｙは、チオグリコシド型シアル酸である。
【００２２】
すなわち、式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化デンドリマー と式（ＩＶ）で表されるスルフィド化合物とを反応させ、必要に応じてチオグリコシド型シアル酸残基の保護基を脱離させることにより本発明の式（Ｉ）の化合物が製造できる。
【００２３】
式（ＩＶ）のシアル酸チオグリコシド誘導体は、下記のスキーム１に従い合成した。
【化９】
スキーム１
シアル酸１(この場合は、Ｎｅｕ５Ａｃ) を、水酸基のＯ−アセチル化およびカルボキシル基のメチル化により、完全保護糖２へと変換した。次にアノメリック位に脱離基を有するβ−クロロ体を経て、ＳＮ２型求核置換反応によりα−チオアセチル体３へと誘導した。その後、脱アセチル化条件下においてチオレートアニオンを生じさせ、ペンテニルブロミドとの求核置換反応によりチオグリコシド４とした。最後に、末端の二重結合へのチオ酢酸のラジカル付加を行い、デンドリマーに導入するためのシアル酸誘導体５を得た。
【００２４】
Ｘ１のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｘ２の
メルカプト保護基としてはアセチル基等のアルカノイル基、ベンジル基等が好ましい。ま
た、Ａの水酸基の保護基としては、アセチル基等のアシル基、ベンジル基、トリメチルシ
リル基等の有機ケイ素等が挙げられるが、アセチル基が好ましい。
【００２５】
式（ＩＩＩ）のハロゲン化デンドリマー は、下記のスキーム２に従い合成した。
【化１０】
スキーム２
３分岐型カルボシランデンドリマーのトリオール６（ｌが１で、Ｒ１がフェニル基の場合）を、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成反応によりアリルエーテルとして伸長させた後、末端二重結合に対するヒドロキシル化、メシル化、ブロモ化の順に官能基の変換を行い、メチレン鎖長を伸長させたデンドリマー９を得た。また、１０（ｌが０の場合）、１１（ｌが２で、Ｒ１がメチル基の場合）など、式（ＩＩＩ）で示されるその他ハロゲン化デンドリマーも同様の手順により調製した。
【００２６】
式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、１２）と式（ＩＶ）の化合物（例えば、５）の反応は、例えばナトリウムメトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。また、Ｙの保護基の脱離は例えばナトリウムメトキシド等の塩基を用いた加水分解により行うことができる。この過程を下記スキーム３に示す。
【化１１】
スキーム３
以上の行程により、式（Ｉ）の化合物（例えば、１６，１７，１８）を得た。
【００２７】
得られた本発明の式（Ｉ）の化合物は、洗浄、各種クロマトグラフィー、ゲル濾過等に
より精製することができる。
【００２８】
本発明の化合物を有効成分として含有せしめることにより、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルス感染の予防及び治療剤を調製することができる。
上記薬剤は、一般式（Ｉ）で表されるチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物、その薬剤上許容される塩又はそれらの水和物のうち、１又は複数の種類を含有してもよい。また、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物を製剤化する場合には、製剤中、通常、０．１〜５０質量％、好ましくは、０．５〜２０質量％となるように含有される。
【００２９】
本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療薬として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、コラーゲン、ヒト血清アルブミン、有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース等などが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
【００３０】
本発明に係る医薬組成物は、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
【００３１】
注射に適する医薬組成物には、滅菌された注射可能な溶液又は分散媒を、使用時に調製するための滅菌水溶液（水溶性の）又は分散媒及び滅菌されたパウダーが含まれる。静脈内の投与に関し、適切な担体には生理食塩水、静菌水、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。注射剤として使用する場合、組成物は滅菌的でなくてはならず、また、シリンジを用いて投与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。該組成物は、調剤及び保存の間、化学変化及び腐食等に対して安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物由来のコンタミネーションを防止する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。例えば、レクチンなどのコーティング剤を用い、分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどは、微生物のコンタミネーションの防止に対して使用可能である。また、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムのような等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。吸着を遅らせることができる組成物には、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。
【００３２】
滅菌的な注射可能溶液は、必要な成分を単独で、又は他の成分と組み合わせた後に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、滅菌することで調製される。一般に、分散媒は、基本的な分散培地及び上述したその他の必要成分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌的な注射可能な溶液を調製するための滅菌的パウダーの調製方法には、活性な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
【００３３】
経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
【００３４】
本発明の化合物は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
【００３５】
本発明の化合物による特定の疾患の予防又は治療において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
【００３６】
医薬組成物又は製剤は、一定の投与量を保証すべく、均一単位投与量により構成されなくてはならない。単位投与量は、患者の治療に有効な一回の投与量を含み、薬剤的に受容可能な担体と共に製剤化された一単位のことである。本発明の単位投与量を決定する場合には、製剤化される化合物の物理的、化学的特徴、期待される治療上の効果、及び該化合物に特有な製剤化における留意事項等により影響を受ける。
【００３７】
本発明の医薬組成物はキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
【００３８】
キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。
【００３９】
また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からな成るキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
【００４０】
さらに、本発明には、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルスに感染した、又は感染する危険性のある哺乳動物の該感染症に関する予防又は治療方法も含まれる。
ここで「治療」とは、ウィルスに感染するおそれがあるか又は感染した哺乳動物において、該感染症の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【００４１】
以下に実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
チオアセチル誘導体（２２）の合成
チオアセチル誘導体（２２）を下記のスキーム４に従って合成した。
【化１１】
スキーム４
【００４３】
メチル（ｎ−ペンテニル−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）オネート（２０）
アルゴン雰囲気下、既知の２−α−チオアセチル体（１９）（２．２６ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、５−ブロモ−１−ペンテン（９７４μＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸カリウム（５６８ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に戻し、一晩撹拌した。その後、酢酸（４７０μＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を加え余剰な炭酸カリウムを処理し、反応液を濃縮した。続いて、アルゴン雰囲気下、その残渣をピリジン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で無水酢酸（２０ｍＬ）を滴下後、反応系を室温に戻し、一晩撹拌した。その反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２：３（ｖ／ｖ）トルエン−酢酸エチル，シリカゲル３００ ｍＬ］で精製し、ペンテニルチオグリコシド誘導体（２０）（１．９９ｇ，８４．２％）を得た（表１参照）。
【表１】
【００４４】
ｎ−ペンテニル−５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド（２１）
アルゴン雰囲気下、ペンテニルチオグリコシド２０（３００ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）を１Ｍ ナトリウムメトキシド・メタノール溶液に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。その後、０．５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１５：１８０ ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉として脱保護されたペンテニルチオグリコシド２１（１９９ｍｇ，１００％）を得た（表２参照）。
【表２】
【００４５】
メチル（５−アセチルチオ−ペンチル−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）オネート（２２）
アルゴン雰囲気下、ペンテニルチオグリコシド誘導体２０（１．７５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．４ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸（７．４ｍＬ，１０３．５３ｍｍｏｌ）を加え、加熱し５０℃とした。そこでＡＩＢＮ（９９６ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。その後、氷冷下でシクロヘキセン（２０．９ｍＬ，２０６．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して数分間撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［トルエン→酢酸エチル，シリカゲル３００ ｍＬ］で精製し、チオアセチル誘導体２２（１．９８ｇ，１００％）を得た（表３参照）。
【表３】
【００４６】
【化１２】
【００４７】
Ｆａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（２６）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（１９２ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）、およびＦａｎ（０）３−Ｂｒデンドリマー２３（２３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ），０．８ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（１７．５ ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（５０ μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下で無水酢酸（１．５ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（１：１（ｖ／ｖ），２ ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［４０：１ ｖ／ｖ］クロロホルム−メタノール，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、Ｆａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（８１ｍｇ，８０．２％）を得た。また、シアル酸のダイマー（３５ｍｇ）を副生成物として得た（表４及び表５参照）。
【表４】
【００４８】
【表５】
【００４９】
アルゴン雰囲気下、Ｆａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（３６．６ｍｇ，１７．７９ μＭ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、０．５Ｍ ナトリウムメトキシド・メタノール溶液（４２．７μＬ，２１．３５μＭ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、０．５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＦａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（２６）（２３．５ｍｇ，８７．４％）を得た（表６参照）。
【表６】
【００５０】
Ｂａｌｌ（０）４−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ （２７）
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（２７３ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）、およびＢａｌｌ（０）４−Ｂｒデンドリマー２４（２７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ）１．０ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（２４．９ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（３０μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で無水酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（１：１ （ｖ／ｖ），２ ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［３０：１ （ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール，シリカゲル４０ ｍＬ］で精製し、Ｂａｌｌ（０）４−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（１０３ｍｇ，７５．２％）を得た（表８参照）。
【００５１】
【表７】
【００５２】
アルゴン雰囲気下、Ｂａｌｌ（０）４−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（３０．０ｍｇ，１１．０４ μｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、０．５Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液（３５．３μＬ，１７．６５μｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＢａｌｌ（０）４−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（２７）（２１．６ｍｇ，９９．５％）を得た（表８参照）。
【表８】
【００５３】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ （２８）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（４５７ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）、およびＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｂｒデンドリマー２５（６４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ），２．０ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（４２ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（１００μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（４ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で無水酢酸（４ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（２：１ （ｖ／ｖ），４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［８：６：１ （ｖ／ｖ） クロロホルム−酢酸エチル−メタノール，シリカゲル５０ｍＬ］で精製し、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（１５１ｍｇ，５３．５％）を得た（表９参照）。
【表９】
【００５４】
アルゴン雰囲気下、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（２１．１ｍｇ， ４．９０μｍｏｌ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（２８）（１６．２ｍｇ，１００％）を得た（表１０参照）。
【表１０】
【００５５】
ビス[ｎ−ペンテニル−５−アセトアミンド−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシジル]ジスルフィド（２９）の合成
アルゴン雰囲気下、ダイマー誘導体（α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ｄｉｍｅｒ−Ａｃ）（２１．１ｍｇ， ４．９０μｍｏｌ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１５：１８０ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉として脱保護されたシアル酸ダイマー２９（１６．２ｍｇ，１００％）を得た（表１１参照）。
【表１１】
【００５６】
【化１３】
【００５７】
トリス（７−ブロモ−４−オキサヘプチル）フェニルシラン（３１，Ｆａｎ（０）３−Ｏ−Ｂｒ）の合成
アルゴン雰囲気下、５５％油性水素化ナトリウム（１３９ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、油分を除去した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁させた。氷冷下、既知のヒドロキシル体３０（２００ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を加え、１０分間撹拌した。そこに、氷冷下、３−ブロモプロペン（５５１μＬ，６．３７２ｍｍｏｌ）を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、さらに加熱還流させながら、２時間撹拌した。その後、過剰な水素化ナトリウムを処理するために、メタノールを充分量加えて、反応液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、水で洗浄した。その洗浄水をジエチルエーテルで２回抽出した。先のエーテル層と抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、アリル体（２４１ｍｇ，８４．６％）を得た（表１２参照）。
【表１２】
【００５８】
アルゴン雰囲気下、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体・ＴＨＦ溶液（２．２４ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）に氷冷下、シクロヘキセン（４５３μＬ，４．４７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、氷冷下で２．５時間撹拌し、ジシクロヘキシルボランを調製した。
続いて、氷冷下、アリル体（１５０ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した後、室温に戻して３時間撹拌した。その後、氷冷下メタノール（２００μＬ）を滴下して余剰量のボランを処理した。そこに、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、３０％過酸化水素水（１ｍＬ）を滴下した後、６０℃で２時間撹拌した。その後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［５０：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール，シリカゲル３５ｍＬ］で精製し、ヒドロキシル体 （１４３ｍｇ，８４．１％）を得た（表１３参照）。
【表１３】
【００５９】
アルゴン雰囲気下、ヒドロキシル体（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をピリジン（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（６８μＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃のまま３時間撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、５％硫酸水溶液で２回洗浄した後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を用いて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣としてメシル体（１０７ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）を得た。これ以上の精製を行わず次の反応に用いた（表１４参照）。
【表１４】
【００６０】
アルゴン雰囲気下、メシル体（１０７ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、臭化ナトリウム（２２７ｍｇ，２．２０５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、水を加えて析出物を溶解させ、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル１５ｍＬ］で精製し、ブロモ体３１（７４ｍｇ，７７．９％，２ｓｔｅｐｓ）を得た（表１５参照）。
【表１５】
【００６１】
テトラキス（７−ブロモ−４−オキサヘプチル）シラン（３３，Ｂａｌｌ（０）４−Ｏ−Ｂｒ）の合成
アルゴン雰囲気下、５５％油性水素化ナトリウム（１９８ｍｇ，４．５３６ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、油分を除去した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させた。そこに氷冷下、既知のヒドロキシル体３２（２００ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１０分間撹拌した。そこに、氷冷下、３−ブロモプロペン（５２３μＬ，６．０４８ｍｍｏｌ）を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、さらに還流させながら、２時間撹拌した。その後、過剰な水素化ナトリウムを処理するために、メタノールを充分量加えて、反応液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、水で洗浄した。その洗浄水をジエチルエーテルで２回抽出した。先のエーテル層と抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ［２０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、アリル体 （２６３ ｍｇ，８１．９％）を得た（表１６参照）。
【表１６】
【００６２】
アルゴン雰囲気下、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体・ＴＨＦ溶液（４．７１２ｍＬ，４．７１２ｍｍｏｌ）に氷冷下、シクロヘキセン（９５５μＬ，９．４２８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下で３時間撹拌し、ジシクロヘキシルボランを得た。
続いて、氷冷下、アリル体 （２５０ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した後、室温に戻して３時間撹拌した。その後、氷冷下メタノール（２００μＬ）を滴下して余剰量のボランを処理した。そこに、３ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍｌ）、３０％ 過酸化水素水（２．３ｍＬ）を滴下した後、６０℃で一晩撹拌した。その後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２０：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール，シリカゲル４０ｍＬ］で精製し、粉末状のヒドロキシル体（２５６ ｍｇ，８７．７％）を得た（表１７参照）。
【表１７】
【００６３】
アルゴン雰囲気下、ヒドロキシル体（７４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をピリジン（０．８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（９２μＬ、１．１８９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃のまま３時間撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、５％硫酸水溶液で２回洗浄した後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を用いて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣としてメシル体 （１２５ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）を得た。これ以上の精製を行わず次の反応に用いた（表１８参照）。
【表１８】
【００６４】
アルゴン雰囲気下、メシル体（１２５ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、臭化ナトリウム（３０７ｍｇ，２．９８３ｍｍｏｌ）を加え、６０ ℃で一晩撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、水を加えて析出物を溶解させ、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［１０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル６ｇ］で精製し、ブロモ体３３（８４ｍｇ，７５．７％）を得た（表１９参照）。
【表１９】
【００６５】
ビス[トリス（７−ブロモ−４−オキサヘプチル）]ジメチルシラン（３５，Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−Ｂｒ）の合成
アルゴン雰囲気下、５５％油性水素化ナトリウム（１４２ｍｇ，３．２５４ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、油分を除去した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁させた。そこに氷冷下、既知のヒドロキシル体３４（２００ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、３０分間撹拌した。そこに、氷冷下、３−ブロモプロペン（５６４μＬ，６．５００ｍｍｏｌ）を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、さらに還流させながら、２時間撹拌した。その後、過剰な水素化ナトリウムを処理するために、メタノールを充分量加えて、反応液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、水で洗浄した。その洗浄水をジエチルエーテルで２回抽出した。先のエーテル層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ［１５：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、アリル体（２４１ｍｇ，８４．０％）を得た（表２０参照）。
【表２０】
【００６６】
アルゴン雰囲気下、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体・ＴＨＦ溶液（２．４３９ｍＬ，２．４３９ｍｍｏｌ）に氷冷下、シクロヘキセン（４９４μＬ，４．８７７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下で３時間撹拌し、ジシクロヘキシルボランを得た。
続いて、氷冷下、アリル体（２００ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を滴下した後、室温に戻して６時間撹拌した。その後、氷冷下メタノール（１００μＬ）を滴下して余剰量のボランを処理した。そこに、３ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）、３０％過酸化水素水（１．２５ｍＬ）を滴下した後、６０℃で一晩撹拌した。その後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２５：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール，シリカゲル４０ｍＬ］で精製し、ヒドロキシル体（１８５ｍｇ，８０．８％）を得た（表２１参照）。
【表２１】
【００６７】
アルゴン雰囲気下、ヒドロキシル体（２２４ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（２４６μＬ，３．１７８ｍｍｏｌ）を滴下し、−１０℃で３時間撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、５％硫酸水溶液で２回洗浄した後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を用いて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣としてメシル体（３１２ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）を得た。これ以上の精製を行わず次の反応に用いた（表２２参照）。
【表２２】
【００６８】
アルゴン雰囲気下、メシル体（３１２ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、臭化ナトリウム（７９０ｍｇ，７．６７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、水を加えて析出物を溶解させ、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［１０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル３５ｍＬ］で精製し、ブロモ体３５（１９７ｍｇ，５８．１％）を得た（表２３参照）。
【表２３】
【００６９】
Ｆａｎ（０）３−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ （３６）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（３２７ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、およびＦａｎ（０）３−Ｏ−Ｂｒデンドリマー３１（４４ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（２：１（ｖ／ｖ），１．８ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（２７．１ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（５０μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で無水酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（１：１（ｖ／ｖ），２ ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［１０：８：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−酢酸エチル−メタノール，シリカゲル４０ｍＬ］で精製し、Ｆａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（８５ｍｇ，５５．９％）を得た（表２４参照）。
【表２４】
【００７０】
アルゴン雰囲気下、Ｆａｎ（０）３−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（３２．６ｍｇ，１４．６１μｍｏｌ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液０．５ｍＬに溶解させ、室温で１時間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５： ３００ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＦａｎ（０）３−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（３６）（２４．６ｍｇ，１００％）を得た（表２５参照）。
【表２５】
【００７１】
Ｂａｌｌ（０）４−Ｏ−a−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ （３７）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（３２１ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）、およびＢａｌｌ（０）４−Ｏ−Ｂｒデンドリマー３３（５０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ），１． ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（２６．６ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（３０μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＡＰ（２４．１ｍｇ，０．１９７ ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で無水酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［１０：８：１−１０：８：１．５（ｖ／ｖ）クロロホルム−酢酸エチル−メタノール，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、Ｂａｌｌ（０）４−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（１１３ｍｇ，５９．２％）を得た（表２６参照）。
【表２６】
【００７２】
アルゴン雰囲気下、Ｂａｌｌ（０）４−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（３３．２ｍｇ，１１．５９μｍｏｌ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＢａｌｌ（０）４−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ−５Ａｃ−ＯＨ（３７）（２４．８ｍｇ，１００％）を得た（表２７参照）。
【表２７】
【００７３】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（３８）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（３０６ ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）、およびＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−Ｂｒデンドリマー３５（５０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ），１．６ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（２５．４ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（３０μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で無水酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（２：１（ｖ／ｖ），４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［５：４：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−酢酸エチル−メタノール，シリカゲル７．５ｇ］で精製し、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（５５ｍｇ，３１．６％）を得た（表２８参照）。
【表２８】
【００７４】
アルゴン雰囲気下、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（２６．２ｍｇ，５．８９μＭ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（３８）（２０．０ｍｇ，１００％）を得た（表２９参照）。
【表２９】
【００７５】
インフルエンザウィルスシアリダーゼの阻害活性実験
９６穴プレートのウェルに種々の濃度のサンプル溶液（４μＬ）とＡ型インフルエンザウィルス（４μＬ）を混合し、４°Ｃ、１時間培養した。そのそれぞれのウェルに０．４ｍＭ ４−ＭＵ Ｎｅｕ５Ａｃ溶液（２μＬ）を加え、３７°Ｃ、０．５時間培養した。次いで、そのそれぞれのウェルに反応停止用溶液（２００μＬ）を加え、加水分解反応を停止した。それぞれのウェルから１００μＬを別途用意した蛍光測定用９６穴プレートに移し、励起光３５５ｎｍ、発光４６０ｎｍにおける蛍光強度を測定した。測定結果を表３０に示す。
【表３０】
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明はインフルエンザウィルスの感染を阻害するための医薬品の開発の用途に利用することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及び該デンドリマー化合物を有効成分として含有する医薬に関する。より詳細には、チオグリコシド型シアル酸を結合させたデンドリマー化合物であって、インフルエンザウィルスによる感染阻害活性を有するデンドリマー化合物、及び該デンドリマー化合物を有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
デンドリマーとは、ギリシャ語の「ｄｅｎｄｒａ」（樹木）を語源とする規則正しく分岐した樹状高分子化合物の総称である。デンドリマーによる球状のナノメートルスケールの空間は、様々な官能基を組み込むことで比較的自由にデザイン可能であることから、ナノテクノロジーの分野において、新規デンドリマーのデザインが現在盛んに行われている。
特に、近年、生体機能分野におけるデンドリマーの利用が著しく、生体系における外部刺激に応答するデンドリマー、ＤＤＳ（薬物送達システム）に利用可能なデンドリマー、分子センサーとして機能し得るデンドリマーなど、多面的にその有効性を生かすべく研究が進んでいる。
【０００３】
なかでも、生体に対する外部環境からの干渉、特に、細菌やウィルスなどの感染に対する有効な防御ツールとしてデンドリマーの利用は、特に、注目を浴びている。
例えば、腸管出血性大腸菌Ｏ−１５７が産生するベロ毒素による生体への攻撃を有効に防御し得るデンドリマーの開発などが行われている。腸管出血性大腸菌Ｏ−１５７が産生するベロ毒素は、赤痢菌由来のシガ毒素と類似した細菌毒素のＡＢ５ファミリーに属するタンパク質である。これらの毒素は、腎臓細胞上のグロボトリオシルセラミド（Ｇｂ３、Ｇａｌα１−４Ｇａｌβ１−４Ｇｌｃβ１−Ｃｅｒ）中のグロボ３糖部分を認識し、接着することにより細胞内に取込まれ毒性を示すことが報告されている。
【０００４】
すでに、本発明者らは、当該グロボ３糖を結合したカルボシランデンドリマー をコア骨格とするクラスター化合物を合成し、それに強いベロ毒素阻害活性があることを報告している（非特許文献１及び２、並びに特許文献１及び２参照）。
【０００５】
また、本発明者らは、各種糖鎖含有カルボシランデンドリマー化合物に関する知見に基づいて（非特許文献３参照）、インフルエンザウィルス等のウィルス表面に存在するヘマグルチニンを特異的に接着し、生体に対するウィルス感染を防止し得る物質として、シアリルラクトース含有デンドリマーを開示した（特許文献２参照）。さらに、生体内における適合性および安全性に優れたアミド結合を介して糖鎖を結合するデンドリマーの開示も行っている（特許文献３参照）。
一方、医薬品としてはすでに、インフルエンザ膜タンパク質のイオンチャンネル阻害剤(シンメトレルR(アマンタジン))やシアリダーゼの阻害剤(タミフルR(リン酸オセルタミビル)とリレンザR(ザナミビル))が、インフルエンザの特効薬として処方されている。しかしながら、これらの特効薬は何れも天然物とは異なるため、その耐性ウィルスの出現が危惧されており、近年、シンメトレルRやタミフルRに対する耐性ウィルスが出現した事例の報告もある。
【０００６】
【非特許文献１】Ｍａｔｓｕｏｋａ等，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０：７８３９-７８４２ １９９９
【非特許文献２】Ｎｉsｈｉｋａｗａ等，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．， ＵＳＡ．９９：７６６９-７６７４ ２００２
【非特許文献３】Ｍａｔｓｕｏｋａら，Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，７１：２７０９-２７１３ １９９８
【特許文献１】特開２００４−１０７２３０
【特許文献２】国際公開公報ＷＯ０２／０２５８８
【特許文献３】特開２００３−２１２８９３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、耐性ウィルスの出現を抑制し、かつ、インフルエンザウィルスの感染防御に効果を示すデンドリマー化合物の提供を目的とする。
さらに、本発明は、該デンドリマー化合物を有効成分として含有する医薬の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記事情に鑑み、耐性ウィルスの出現を抑制し、かつ、インフルエンザウィルスの感染防御に効果を示すデンドリマーの開発において鋭意研究を行った結果、チオグリコシド結合型のシアル酸を結合させたデンドリマーがインフルエンザの感染を有効に阻害し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、次式（Ｉ）
【化５】
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙはチオグリコシド型シアル酸残基を示し、ｌは０〜２の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、ｋは０又は１の数を示し、ｋが０のときは３−ｍは１である）で表されるチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物を提供す
る。
【発明の効果】
【００１０】
本発明のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物は、抗ウィルス活性、特に、抗インフルエンザ活性を有し、かつ、耐性ウィルスの出現を低率に抑える効果を示す化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（Ｉ）中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよいが、炭素又はケイ素が好ましく、ケイ素が最も好ましい。
【００１２】
Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なった炭化水素基を示すが、炭素数３〜６のアルキル基、フェニル基、ビニル基、及びアリル基のいずれかが好ましく、このうち炭素数３〜４のアルキル基が最も好ましい。
【００１３】
Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なった炭化水素基を示すが、炭素数３〜１２のアルキレン基、アルケニレン基及びアルコキシレン基（オキシアルキレン基）のいずれかが好ましく、このうち炭素数３〜４のアルコキシレン基（オキシアルキレン基）が最も好ましい。
【００１４】
Ｙは、ＮｅｕＡｃ（Ｎ−アセチルノイラミン酸：Ｎ−ａｃｅｔｙｌｎｅｕｒａｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ、Ｎｅｕ５Ａｃ）又は、ＮｅｕＧｃ（Ｎ−グリコリルノイラミン酸：Ｎ−ｇｌｙｃｏｌｙｌｎｅｕｒａｍｉｎｉｃ ａｃｉｄ、Ｎｅｕ５Ｇｃ）であり、特に下記化学式（ＩＩ）で表されるチオグリコシド型アセチルノイラミン酸残基が好ましい。
【００１５】
【化６】
（ＩＩ）
【００１６】
ｌは０〜２の整数が好ましく、ｍは０〜２のまでの整数が好ましく、ｋは０または１の数を示し、ｋが０のときは３−ｍは１である。
【００１７】
式（Ｉ）のシアリルラクトサミン結合デンドリマー化合物の構造は、ｋ、ｌ、ｍ、ｎの組み合わせに応じて種々の構造を取り得るが代表的な化学式は下記のようになる。
【００１８】
【化７】
（式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃにおいてＹはチオグリコシド結合型シアル酸残基を示す）
【００１９】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば、次の反応式に従って製造することができる。
【００２０】
【化８】
【００２１】
上記式中、Ｘ１はハロゲン原子、Ｘ２は反応脱離性のメルカプト保護基を示し、Ｙは、チオグリコシド型シアル酸である。
【００２２】
すなわち、式（ＩＩＩ）で表されるハロゲン化デンドリマー と式（ＩＶ）で表されるスルフィド化合物とを反応させ、必要に応じてチオグリコシド型シアル酸残基の保護基を脱離させることにより本発明の式（Ｉ）の化合物が製造できる。
【００２３】
式（ＩＶ）のシアル酸チオグリコシド誘導体は、下記のスキーム１に従い合成した。
【化９】
スキーム１
シアル酸１(この場合は、Ｎｅｕ５Ａｃ) を、水酸基のＯ−アセチル化およびカルボキシル基のメチル化により、完全保護糖２へと変換した。次にアノメリック位に脱離基を有するβ−クロロ体を経て、ＳＮ２型求核置換反応によりα−チオアセチル体３へと誘導した。その後、脱アセチル化条件下においてチオレートアニオンを生じさせ、ペンテニルブロミドとの求核置換反応によりチオグリコシド４とした。最後に、末端の二重結合へのチオ酢酸のラジカル付加を行い、デンドリマーに導入するためのシアル酸誘導体５を得た。
【００２４】
Ｘ１のハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｘ２の
メルカプト保護基としてはアセチル基等のアルカノイル基、ベンジル基等が好ましい。ま
た、Ａの水酸基の保護基としては、アセチル基等のアシル基、ベンジル基、トリメチルシ
リル基等の有機ケイ素等が挙げられるが、アセチル基が好ましい。
【００２５】
式（ＩＩＩ）のハロゲン化デンドリマー は、下記のスキーム２に従い合成した。
【化１０】
スキーム２
３分岐型カルボシランデンドリマーのトリオール６（ｌが１で、Ｒ１がフェニル基の場合）を、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル合成反応によりアリルエーテルとして伸長させた後、末端二重結合に対するヒドロキシル化、メシル化、ブロモ化の順に官能基の変換を行い、メチレン鎖長を伸長させたデンドリマー９を得た。また、１０（ｌが０の場合）、１１（ｌが２で、Ｒ１がメチル基の場合）など、式（ＩＩＩ）で示されるその他ハロゲン化デンドリマーも同様の手順により調製した。
【００２６】
式（ＩＩＩ）の化合物（例えば、１２）と式（ＩＶ）の化合物（例えば、５）の反応は、例えばナトリウムメトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。また、Ｙの保護基の脱離は例えばナトリウムメトキシド等の塩基を用いた加水分解により行うことができる。この過程を下記スキーム３に示す。
【化１１】
スキーム３
以上の行程により、式（Ｉ）の化合物（例えば、１６，１７，１８）を得た。
【００２７】
得られた本発明の式（Ｉ）の化合物は、洗浄、各種クロマトグラフィー、ゲル濾過等に
より精製することができる。
【００２８】
本発明の化合物を有効成分として含有せしめることにより、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルス感染の予防及び治療剤を調製することができる。
上記薬剤は、一般式（Ｉ）で表されるチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物、その薬剤上許容される塩又はそれらの水和物のうち、１又は複数の種類を含有してもよい。また、一般式（Ｉ）で示される本発明の化合物を製剤化する場合には、製剤中、通常、０．１〜５０質量％、好ましくは、０．５〜２０質量％となるように含有される。
【００２９】
本発明の化合物は、生体に対して悪影響を及ぼさない医薬組成物の形態で特定の疾患の治療薬として使用することができる。通常、そのような組成物には、本発明の化合物の他、薬剤上許容される担体が含まれる。
「薬剤上許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌及び抗真菌剤、アイソトニックに作用して吸着を遅らせる薬剤及びその類似物を含み、薬剤的投与に適するもののことである。該担体及び該担体を希釈するために好ましいものの例には、限定はしないが、水、生理食塩水、フィンガー溶液、デキストロース溶液、コラーゲン、ヒト血清アルブミン、有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース等などが含まれる。また、リポソーム及び不揮発性油などの非水溶性媒体も用いられる。さらに、本発明の化合物の活性を保護又は促進するような特定の化合物が、該組成物中に包含されていてもよい。
【００３０】
本発明に係る医薬組成物は、静脈内、皮内、皮下、経口（例えば、吸入なども含む）、経皮及び経粘膜への投与を含み、治療上適切な投与経路に適合するように製剤化される。非経口、皮内、又は皮下への適用に使用される溶液又は懸濁液には、限定はしないが、注射用の水などの滅菌的希釈液、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒、ベンジルアルコール又は他のメチルパラベンなどの保存剤、アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカインなどの無痛化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）などのキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩、又はリン酸塩などの緩衝剤、塩化ナトリウム又はデキストロースなど浸透圧調製のための薬剤を含んでもよい。
ｐＨは塩酸又は水酸化ナトリウムなどの酸又は塩基で調製することができる。非経口的標品はアンプル、ガラスもしくはプラスチック製の使い捨てシリンジ又は複数回投与用バイアル中に収納される。
【００３１】
注射に適する医薬組成物には、滅菌された注射可能な溶液又は分散媒を、使用時に調製するための滅菌水溶液（水溶性の）又は分散媒及び滅菌されたパウダーが含まれる。静脈内の投与に関し、適切な担体には生理食塩水、静菌水、又はリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。注射剤として使用する場合、組成物は滅菌的でなくてはならず、また、シリンジを用いて投与されるために十分な流動性を保持していなくてはならない。該組成物は、調剤及び保存の間、化学変化及び腐食等に対して安定でなくてはならず、細菌及び真菌などの微生物由来のコンタミネーションを防止する必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、及び液体ポリエチレングリコールなど）、及び適切な混合物を含む溶媒又は分散媒培地を使用することができる。例えば、レクチンなどのコーティング剤を用い、分散媒においては必要とされる粒子サイズを維持し、界面活性剤を用いることにより適度な流動性が維持される。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、及びチメロサールなどは、微生物のコンタミネーションの防止に対して使用可能である。また、糖、マンニトール、ソルビトールなどのポリアルコール及び塩化ナトリウムのような等張性を保つ薬剤が組成物中に含まれてもよい。吸着を遅らせることができる組成物には、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの薬剤が含まれる。
【００３２】
滅菌的な注射可能溶液は、必要な成分を単独で、又は他の成分と組み合わせた後に、適切な溶媒中に必要量の活性化合物を加え、滅菌することで調製される。一般に、分散媒は、基本的な分散培地及び上述したその他の必要成分を含む滅菌的媒体中に活性化合物を取り込むことにより調製される。滅菌的な注射可能な溶液を調製するための滅菌的パウダーの調製方法には、活性な成分及び滅菌溶液に由来する何れかの所望な成分を含むパウダーを調製する真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。
【００３３】
経口組成物には、不活性な希釈剤又は体内に取り込んでも害を及ぼさない担体が含まれる。経口組成物には、例えば、ゼラチンのカプセル剤に包含されるか、加圧されて錠剤化される。経口的治療のためには、活性化合物は賦形剤と共に取り込まれ、錠剤、トローチ又はカプセル剤の形態で使用される。また、経口組成物は、流動性担体を用いて調製することも可能であり、流動性担体中の該組成物は経口的に適用される。さらに、薬剤的に適合する結合剤、及び／又はアジュバント物質などが包含されてもよい。
錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ及びその類似物は以下の成分又は類似の性質を持つ化合物の何れかを含み得る：微結晶性セルロースのような賦形剤、アラビアゴム、トラガント又はゼラチンなどの結合剤；スターチ又はラクトースなどの、アルギン酸、ＰＲＩＭＯＧＥＬ、又はコーンスターチなどの膨化剤；ステアリン酸マグネシウム又はＳＴＲＲＯＴＥＳなどの潤滑剤；コロイド性シリコン二酸化物などの滑剤；スクロース又はサッカリンなどの甘味剤；又はペパーミント、メチルサリチル酸又はオレンジフレイバーなどの香料添加剤。
【００３４】
本発明の化合物は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
【００３５】
本発明の化合物による特定の疾患の予防又は治療において、適切な投与量レベルは、投与される患者の状態、投与方法等に依存するが、当業者であれば、容易に最適化することが可能である。
注射投与の場合は、例えば、一日に患者の体重あたり約０．１μｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇを投与するのが好ましく、一般に一回又は複数回に分けて投与され得るであろう。好ましくは、投与量レベルは、一日に約０．１μｇ／ｋｇから約２５０ｍｇ／ｋｇであり、より好ましくは一日に約０．５μｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。
経口投与の場合は、組成物は、好ましくは１．０から１０００ｍｇの活性成分を含む錠剤の形態で提供され、好ましくは活性成分が１．０，５．０，１０．０，１５．０，２０．０，２５．０，５０．０，７５．０，１００．０，１５０．０，２００．０，２５０．０，３００．０，４００．０，５００．０，６００．０，７５０．０，８００．０，９００．０及び１０００．０ｍｇである。化合物は一日に１〜４回の投与計画で、好ましくは一日に一回又は二回投与される。
【００３６】
医薬組成物又は製剤は、一定の投与量を保証すべく、均一単位投与量により構成されなくてはならない。単位投与量は、患者の治療に有効な一回の投与量を含み、薬剤的に受容可能な担体と共に製剤化された一単位のことである。本発明の単位投与量を決定する場合には、製剤化される化合物の物理的、化学的特徴、期待される治療上の効果、及び該化合物に特有な製剤化における留意事項等により影響を受ける。
【００３７】
本発明の医薬組成物はキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明に係る薬剤組成物がキットとして供給される場合、該薬剤組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
【００３８】
キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような何れかの種類の容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。他の適切な容器の例には、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。他の容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。容器は、皮下用注射針で貫通可能なストッパーを有するボトルなどの無菌のアクセスポートを有する。
【００３９】
また、キットには使用説明書も添付される。当該医薬組成物からな成るキットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、あるいは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
【００４０】
さらに、本発明には、ウィルス感染、特に、インフルエンザウィルスに感染した、又は感染する危険性のある哺乳動物の該感染症に関する予防又は治療方法も含まれる。
ここで「治療」とは、ウィルスに感染するおそれがあるか又は感染した哺乳動物において、該感染症の病態の進行を阻止又は緩和することを意味し、治療的処置のみならず予防的処置をも含む広い意味として使用される。
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【００４１】
以下に実施例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例】
【００４２】
チオアセチル誘導体（２２）の合成
チオアセチル誘導体（２２）を下記のスキーム４に従って合成した。
【化１１】
スキーム４
【００４３】
メチル（ｎ−ペンテニル−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）オネート（２０）
アルゴン雰囲気下、既知の２−α−チオアセチル体（１９）（２．２６ｇ，４．１１ｍｍｏｌ）をメタノール（２２ｍＬ）に溶解し、氷冷下、５−ブロモ−１−ペンテン（９７４μＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、炭酸カリウム（５６８ｍｇ，４．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に戻し、一晩撹拌した。その後、酢酸（４７０μＬ，８．２２ｍｍｏｌ）を加え余剰な炭酸カリウムを処理し、反応液を濃縮した。続いて、アルゴン雰囲気下、その残渣をピリジン（２０ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で無水酢酸（２０ｍＬ）を滴下後、反応系を室温に戻し、一晩撹拌した。その反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２：３（ｖ／ｖ）トルエン−酢酸エチル，シリカゲル３００ ｍＬ］で精製し、ペンテニルチオグリコシド誘導体（２０）（１．９９ｇ，８４．２％）を得た（表１参照）。
【表１】
【００４４】
ｎ−ペンテニル−５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド（２１）
アルゴン雰囲気下、ペンテニルチオグリコシド２０（３００ｍｇ，０．５２１ｍｍｏｌ）を１Ｍ ナトリウムメトキシド・メタノール溶液に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。その後、０．５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１５：１８０ ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉として脱保護されたペンテニルチオグリコシド２１（１９９ｍｇ，１００％）を得た（表２参照）。
【表２】
【００４５】
メチル（５−アセチルチオ−ペンチル−５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド）オネート（２２）
アルゴン雰囲気下、ペンテニルチオグリコシド誘導体２０（１．７５ｇ，３．０４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．４ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸（７．４ｍＬ，１０３．５３ｍｍｏｌ）を加え、加熱し５０℃とした。そこでＡＩＢＮ（９９６ｍｇ，６．０８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。その後、氷冷下でシクロヘキセン（２０．９ｍＬ，２０６．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻して数分間撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［トルエン→酢酸エチル，シリカゲル３００ ｍＬ］で精製し、チオアセチル誘導体２２（１．９８ｇ，１００％）を得た（表３参照）。
【表３】
【００４６】
【化１２】
【００４７】
Ｆａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（２６）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（１９２ｍｇ，０．２９５ｍｍｏｌ）、およびＦａｎ（０）３−Ｂｒデンドリマー２３（２３ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ），０．８ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（１７．５ ｍｇ，０．３２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（５０ μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に溶解し、氷冷下で無水酢酸（１．５ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（１：１（ｖ／ｖ），２ ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［４０：１ ｖ／ｖ］クロロホルム−メタノール，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、Ｆａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（８１ｍｇ，８０．２％）を得た。また、シアル酸のダイマー（３５ｍｇ）を副生成物として得た（表４及び表５参照）。
【表４】
【００４８】
【表５】
【００４９】
アルゴン雰囲気下、Ｆａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（３６．６ｍｇ，１７．７９ μＭ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、０．５Ｍ ナトリウムメトキシド・メタノール溶液（４２．７μＬ，２１．３５μＭ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、０．５Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＦａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（２６）（２３．５ｍｇ，８７．４％）を得た（表６参照）。
【表６】
【００５０】
Ｂａｌｌ（０）４−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ （２７）
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（２７３ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）、およびＢａｌｌ（０）４−Ｂｒデンドリマー２４（２７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ）１．０ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（２４．９ｍｇ，０．４６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（３０μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で無水酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（１：１ （ｖ／ｖ），２ ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［３０：１ （ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール，シリカゲル４０ ｍＬ］で精製し、Ｂａｌｌ（０）４−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（１０３ｍｇ，７５．２％）を得た（表８参照）。
【００５１】
【表７】
【００５２】
アルゴン雰囲気下、Ｂａｌｌ（０）４−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（３０．０ｍｇ，１１．０４ μｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、０．５Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液（３５．３μＬ，１７．６５μｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＢａｌｌ（０）４−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（２７）（２１．６ｍｇ，９９．５％）を得た（表８参照）。
【表８】
【００５３】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ （２８）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（４５７ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）、およびＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｂｒデンドリマー２５（６４ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ），２．０ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（４２ｍｇ，０．７７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（１００μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（４ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で無水酢酸（４ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（２：１ （ｖ／ｖ），４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［８：６：１ （ｖ／ｖ） クロロホルム−酢酸エチル−メタノール，シリカゲル５０ｍＬ］で精製し、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（１５１ｍｇ，５３．５％）を得た（表９参照）。
【表９】
【００５４】
アルゴン雰囲気下、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（２１．１ｍｇ， ４．９０μｍｏｌ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（２８）（１６．２ｍｇ，１００％）を得た（表１０参照）。
【表１０】
【００５５】
ビス[ｎ−ペンテニル−５−アセトアミンド−３，５−ジデオキシ−２−チオ−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシジル]ジスルフィド（２９）の合成
アルゴン雰囲気下、ダイマー誘導体（α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ｄｉｍｅｒ−Ａｃ）（２１．１ｍｇ， ４．９０μｍｏｌ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−１５：１８０ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉として脱保護されたシアル酸ダイマー２９（１６．２ｍｇ，１００％）を得た（表１１参照）。
【表１１】
【００５６】
【化１３】
【００５７】
トリス（７−ブロモ−４−オキサヘプチル）フェニルシラン（３１，Ｆａｎ（０）３−Ｏ−Ｂｒ）の合成
アルゴン雰囲気下、５５％油性水素化ナトリウム（１３９ｍｇ，３．１９ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、油分を除去した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁させた。氷冷下、既知のヒドロキシル体３０（２００ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を加え、１０分間撹拌した。そこに、氷冷下、３−ブロモプロペン（５５１μＬ，６．３７２ｍｍｏｌ）を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、さらに加熱還流させながら、２時間撹拌した。その後、過剰な水素化ナトリウムを処理するために、メタノールを充分量加えて、反応液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、水で洗浄した。その洗浄水をジエチルエーテルで２回抽出した。先のエーテル層と抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、アリル体（２４１ｍｇ，８４．６％）を得た（表１２参照）。
【表１２】
【００５８】
アルゴン雰囲気下、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体・ＴＨＦ溶液（２．２４ｍＬ，２．２４ｍｍｏｌ）に氷冷下、シクロヘキセン（４５３μＬ，４．４７ｍｍｏｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、氷冷下で２．５時間撹拌し、ジシクロヘキシルボランを調製した。
続いて、氷冷下、アリル体（１５０ｍｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下した後、室温に戻して３時間撹拌した。その後、氷冷下メタノール（２００μＬ）を滴下して余剰量のボランを処理した。そこに、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）、３０％過酸化水素水（１ｍＬ）を滴下した後、６０℃で２時間撹拌した。その後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［５０：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール，シリカゲル３５ｍＬ］で精製し、ヒドロキシル体 （１４３ｍｇ，８４．１％）を得た（表１３参照）。
【表１３】
【００５９】
アルゴン雰囲気下、ヒドロキシル体（６７ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）をピリジン（０．７ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（６８μＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃のまま３時間撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、５％硫酸水溶液で２回洗浄した後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を用いて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣としてメシル体（１０７ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）を得た。これ以上の精製を行わず次の反応に用いた（表１４参照）。
【表１４】
【００６０】
アルゴン雰囲気下、メシル体（１０７ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、臭化ナトリウム（２２７ｍｇ，２．２０５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、水を加えて析出物を溶解させ、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル１５ｍＬ］で精製し、ブロモ体３１（７４ｍｇ，７７．９％，２ｓｔｅｐｓ）を得た（表１５参照）。
【表１５】
【００６１】
テトラキス（７−ブロモ−４−オキサヘプチル）シラン（３３，Ｂａｌｌ（０）４−Ｏ−Ｂｒ）の合成
アルゴン雰囲気下、５５％油性水素化ナトリウム（１９８ｍｇ，４．５３６ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、油分を除去した後、ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させた。そこに氷冷下、既知のヒドロキシル体３２（２００ｍｇ，０．７５６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、１０分間撹拌した。そこに、氷冷下、３−ブロモプロペン（５２３μＬ，６．０４８ｍｍｏｌ）を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、さらに還流させながら、２時間撹拌した。その後、過剰な水素化ナトリウムを処理するために、メタノールを充分量加えて、反応液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、水で洗浄した。その洗浄水をジエチルエーテルで２回抽出した。先のエーテル層と抽出液を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ［２０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、アリル体 （２６３ ｍｇ，８１．９％）を得た（表１６参照）。
【表１６】
【００６２】
アルゴン雰囲気下、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体・ＴＨＦ溶液（４．７１２ｍＬ，４．７１２ｍｍｏｌ）に氷冷下、シクロヘキセン（９５５μＬ，９．４２８ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下で３時間撹拌し、ジシクロヘキシルボランを得た。
続いて、氷冷下、アリル体 （２５０ｍｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した後、室温に戻して３時間撹拌した。その後、氷冷下メタノール（２００μＬ）を滴下して余剰量のボランを処理した。そこに、３ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍｌ）、３０％ 過酸化水素水（２．３ｍＬ）を滴下した後、６０℃で一晩撹拌した。その後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２０：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール，シリカゲル４０ｍＬ］で精製し、粉末状のヒドロキシル体（２５６ ｍｇ，８７．７％）を得た（表１７参照）。
【表１７】
【００６３】
アルゴン雰囲気下、ヒドロキシル体（７４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）をピリジン（０．８ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（９２μＬ、１．１８９ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃のまま３時間撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、５％硫酸水溶液で２回洗浄した後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を用いて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣としてメシル体 （１２５ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）を得た。これ以上の精製を行わず次の反応に用いた（表１８参照）。
【表１８】
【００６４】
アルゴン雰囲気下、メシル体（１２５ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、臭化ナトリウム（３０７ｍｇ，２．９８３ｍｍｏｌ）を加え、６０ ℃で一晩撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、水を加えて析出物を溶解させ、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［１０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル６ｇ］で精製し、ブロモ体３３（８４ｍｇ，７５．７％）を得た（表１９参照）。
【表１９】
【００６５】
ビス[トリス（７−ブロモ−４−オキサヘプチル）]ジメチルシラン（３５，Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−Ｂｒ）の合成
アルゴン雰囲気下、５５％油性水素化ナトリウム（１４２ｍｇ，３．２５４ｍｍｏｌ）をヘキサンで洗浄し、油分を除去した後、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）に懸濁させた。そこに氷冷下、既知のヒドロキシル体３４（２００ｍｇ，０．３６２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、３０分間撹拌した。そこに、氷冷下、３−ブロモプロペン（５６４μＬ，６．５００ｍｍｏｌ）を滴下した。ゆっくりと室温に戻し、さらに還流させながら、２時間撹拌した。その後、過剰な水素化ナトリウムを処理するために、メタノールを充分量加えて、反応液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに懸濁し、水で洗浄した。その洗浄水をジエチルエーテルで２回抽出した。先のエーテル層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水乾燥した後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィ［１５：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、アリル体（２４１ｍｇ，８４．０％）を得た（表２０参照）。
【表２０】
【００６６】
アルゴン雰囲気下、１Ｍボラン−ＴＨＦ錯体・ＴＨＦ溶液（２．４３９ｍＬ，２．４３９ｍｍｏｌ）に氷冷下、シクロヘキセン（４９４μＬ，４．８７７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下で３時間撹拌し、ジシクロヘキシルボランを得た。
続いて、氷冷下、アリル体（２００ｍｇ，０．２７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液を滴下した後、室温に戻して６時間撹拌した。その後、氷冷下メタノール（１００μＬ）を滴下して余剰量のボランを処理した。そこに、３ Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２．５ｍｌ）、３０％過酸化水素水（１．２５ｍＬ）を滴下した後、６０℃で一晩撹拌した。その後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。その有機層と抽出液とを合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［２５：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−メタノール，シリカゲル４０ｍＬ］で精製し、ヒドロキシル体（１８５ｍｇ，８０．８％）を得た（表２１参照）。
【表２１】
【００６７】
アルゴン雰囲気下、ヒドロキシル体（２２４ｍｇ，０．２６５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル（２４６μＬ，３．１７８ｍｍｏｌ）を滴下し、−１０℃で３時間撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、５％硫酸水溶液で２回洗浄した後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水を用いて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣としてメシル体（３１２ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）を得た。これ以上の精製を行わず次の反応に用いた（表２２参照）。
【表２２】
【００６８】
アルゴン雰囲気下、メシル体（３１２ｍｇ，ｃｒｕｄｅ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、臭化ナトリウム（７９０ｍｇ，７．６７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。その反応液をクロロホルムで希釈し、水を加えて析出物を溶解させ、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて脱水乾燥させた後、セライトろ過を行い、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［１０：１（ｖ／ｖ）ヘキサン−酢酸エチル，シリカゲル３５ｍＬ］で精製し、ブロモ体３５（１９７ｍｇ，５８．１％）を得た（表２３参照）。
【表２３】
【００６９】
Ｆａｎ（０）３−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ （３６）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（３２７ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）、およびＦａｎ（０）３−Ｏ−Ｂｒデンドリマー３１（４４ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（２：１（ｖ／ｖ），１．８ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（２７．１ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（５０μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に懸濁し、氷冷下で無水酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（１：１（ｖ／ｖ），２ ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［１０：８：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−酢酸エチル−メタノール，シリカゲル４０ｍＬ］で精製し、Ｆａｎ（０）３−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（８５ｍｇ，５５．９％）を得た（表２４参照）。
【表２４】
【００７０】
アルゴン雰囲気下、Ｆａｎ（０）３−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（３２．６ｍｇ，１４．６１μｍｏｌ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液０．５ｍＬに溶解させ、室温で１時間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５： ３００ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＦａｎ（０）３−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（３６）（２４．６ｍｇ，１００％）を得た（表２５参照）。
【表２５】
【００７１】
Ｂａｌｌ（０）４−Ｏ−a−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ （３７）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（３２１ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）、およびＢａｌｌ（０）４−Ｏ−Ｂｒデンドリマー３３（５０ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ），１． ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（２６．６ｍｇ，０．４９３ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（３０μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に懸濁させ、ＤＭＡＰ（２４．１ｍｇ，０．１９７ ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下で無水酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ［１０：８：１−１０：８：１．５（ｖ／ｖ）クロロホルム−酢酸エチル−メタノール，シリカゲル３０ｍＬ］で精製し、Ｂａｌｌ（０）４−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（１１３ｍｇ，５９．２％）を得た（表２６参照）。
【表２６】
【００７２】
アルゴン雰囲気下、Ｂａｌｌ（０）４−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（３３．２ｍｇ，１１．５９μｍｏｌ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液（０．５ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＢａｌｌ（０）４−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ−５Ａｃ−ＯＨ（３７）（２４．８ｍｇ，１００％）を得た（表２７参照）。
【表２７】
【００７３】
Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（３８）の合成
アルゴン雰囲気下、シアル酸のチオアセチル誘導体２２（３０６ ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）、およびＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−Ｂｒデンドリマー３５（５０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ−メタノール混合液（１：１（ｖ／ｖ），１．６ｍＬ）に溶解した。そこに氷冷下でナトリウムメトキシド（２５．４ｍｇ，０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で一晩撹拌した。その後、氷冷下で酢酸（３０μＬ）を加えて余剰量のナトリウムメトキシドを処理し、反応液を濃縮した。
残渣をアルゴン雰囲気下、ピリジン（２ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で無水酢酸（２ｍＬ）を滴下し、室温で一晩撹拌した。その後反応液を濃縮し、残渣をメタノール−ジエチルエーテル混合液（２：１（ｖ／ｖ），４ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＴＬＣで反応を追いながらジアゾメタン・ジエチルエーテル溶液を滴下した。反応が完全に進行したのを確認した後、氷冷下で酢酸を滴下し、余剰量のジアゾメタンを処理した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ［５：４：１（ｖ／ｖ）クロロホルム−酢酸エチル−メタノール，シリカゲル７．５ｇ］で精製し、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（５５ｍｇ，３１．６％）を得た（表２８参照）。
【表２８】
【００７４】
アルゴン雰囲気下、Ｄｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−Ａｃ（２６．２ｍｇ，５．８９μＭ）を１Ｍナトリウムメトキシド・メタノール溶液に溶解させ、室温で１５分間撹拌した。その後、０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えて一晩撹拌した。ＴＬＣで反応終了を確認した後、強酸性陽イオン交換樹脂ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ＋）を加えて、ｐＨ〜４とした。その後、綿栓ろ過を行い、ろ液を濃縮した。その残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５：３００ｍＬ，５％ＡｃＯＨａｑ．）で精製した後、凍結乾燥を行い、凍結乾燥粉としてＤｕｍｂｂｅｌｌ（１）６−Ｏ−α−Ｓ−Ｎｅｕ５Ａｃ−ＯＨ（３８）（２０．０ｍｇ，１００％）を得た（表２９参照）。
【表２９】
【００７５】
インフルエンザウィルスシアリダーゼの阻害活性実験
９６穴プレートのウェルに種々の濃度のサンプル溶液（４μＬ）とＡ型インフルエンザウィルス（４μＬ）を混合し、４°Ｃ、１時間培養した。そのそれぞれのウェルに０．４ｍＭ ４−ＭＵ Ｎｅｕ５Ａｃ溶液（２μＬ）を加え、３７°Ｃ、０．５時間培養した。次いで、そのそれぞれのウェルに反応停止用溶液（２００μＬ）を加え、加水分解反応を停止した。それぞれのウェルから１００μＬを別途用意した蛍光測定用９６穴プレートに移し、励起光３５５ｎｍ、発光４６０ｎｍにおける蛍光強度を測定した。測定結果を表３０に示す。
【表３０】
【産業上の利用可能性】
【００７６】
本発明はインフルエンザウィルスの感染を阻害するための医薬品の開発の用途に利用することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙはチオグリコシド型シアル酸残基を示し、ｌは０〜２の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、ｋは０又は１の数を示し、ｋが０のときは３−ｍは１である）で表されるチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なる炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、ビニル基、又はアルキル基である請求項１に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が同一又は異なる炭素数１〜６の直鎖アルキレン基、又はアルケニレン基、又はアルコキシレン基（オキシアルキレン基）である請求項１又は２に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項４】
Ｅ１及びＥ２がケイ素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル基、Ｒ３が−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−、Ｒ４が−Ｃ５Ｈ８−、Ｙが以下の置換基
【化２】
を示し、ｌが１であり、ｍが２であり、ｋが０である請求項４に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−、Ｒ４が−Ｃ５Ｈ８−、Ｙが以下の置換基
【化３】
を示し、ｌが０であり、ｍが２であり、ｋが０である請求項４に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ１がメチル基、Ｒ３が−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−、Ｒ４が−Ｃ５Ｈ８−、Ｙが以下の置換基
【化４】
を示し、ｌが１であり、ｍが０であり、ｋが０である請求項４に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物、その薬剤上許容される塩及びそれらの水和物、並びに薬剤上許容される担体を含有することを特徴とする感染症予防及び治療のための医薬組成物。
【請求項９】
前記感染症がインフルエンザウィルス感染症であることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１】
次式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｅ１及びＥ２は、炭素、ケイ素、ゲルマニウムのいずれかであり、互いに同一でも異なっていてもよく、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なった炭化水素基を示し、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なった炭化水素鎖を示し、Ｙはチオグリコシド型シアル酸残基を示し、ｌは０〜２の整数であり、ｍは０〜２の整数であり、ｋは０又は１の数を示し、ｋが０のときは３−ｍは１である）で表されるチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ２が同一又は異なる炭素数１〜６のアルキル基、フェニル基、ビニル基、又はアルキル基である請求項１に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４が同一又は異なる炭素数１〜６の直鎖アルキレン基、又はアルケニレン基、又はアルコキシレン基（オキシアルキレン基）である請求項１又は２に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項４】
Ｅ１及びＥ２がケイ素である請求項１ないし３のいずれか１項に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ１がフェニル基、Ｒ３が−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−、Ｒ４が−Ｃ５Ｈ８−、Ｙが以下の置換基
【化２】
を示し、ｌが１であり、ｍが２であり、ｋが０である請求項４に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ３が−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−、Ｒ４が−Ｃ５Ｈ８−、Ｙが以下の置換基
【化３】
を示し、ｌが０であり、ｍが２であり、ｋが０である請求項４に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ１がメチル基、Ｒ３が−Ｃ３Ｈ６−Ｏ−Ｃ３Ｈ６−、Ｒ４が−Ｃ５Ｈ８−、Ｙが以下の置換基
【化４】
を示し、ｌが１であり、ｍが０であり、ｋが０である請求項４に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物及びその薬剤上許容される塩並びにそれらの水和物。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれか１項に記載のチオグリコシド型シアル酸結合デンドリマー化合物、その薬剤上許容される塩及びそれらの水和物、並びに薬剤上許容される担体を含有することを特徴とする感染症予防及び治療のための医薬組成物。
【請求項９】
前記感染症がインフルエンザウィルス感染症であることを特徴とする請求項８に記載の医薬組成物。
【公開番号】特開２００８−５０２８３（Ｐ２００８−５０２８３Ａ）
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２２６３３８（Ｐ２００６−２２６３３８）
【出願日】平成１８年８月２３日（２００６．８．２３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１８年５月１２〜１３日 有機合成化学協会関東支部主催の「第５１回 有機合成化学協会関東支部シンポジウム」に（埼玉）おいて文書をもって発表
【出願人】（５０４１９０５４８）国立大学法人埼玉大学 (292)
【出願人】（５９６１３６８６６）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月２３日（２００６．８．２３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 平成１８年５月１２〜１３日 有機合成化学協会関東支部主催の「第５１回 有機合成化学協会関東支部シンポジウム」に（埼玉）おいて文書をもって発表
【出願人】（５０４１９０５４８）国立大学法人埼玉大学 (292)
【出願人】（５９６１３６８６６）
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]