トリアザスピロ化合物
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等における脳機能改善薬として有用な新規トリアザスピロ化合物に関する。
従来の技術 社会の高令化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有する化合物が提案されている。その中にあって、いくつかのスピロ化合物に関する技術が公表されている（英国特許第1,301,254号、米国特許第3,784,551号、特公昭47−25355号）。
発明が解消しようとする課題 この社会問題を背景に、中枢神経系に作用する薬剤、特に老年性痴呆、アルツハイマー病に対する脳機能改善薬というべき薬剤の出現が強く求められているが、未だ満足すべき化合物は見い出されていない。
課題を解消するための手段 本発明者らは、中枢神経系、とりわけアセチルコリン受容体に作用する脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重ねた結果、式（Ｉ）
［式中、R1,R3およびR4は、それぞれ水素または炭化水素残基、R2は水素、炭化水素残基または、置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされるトリアザスピロ化合物およびその塩が優れた脳機能改善作用を示すことを知見し、本発明を完成するに至った。
前記式（Ｉ）において、R1、R2、R3、R4で示される「炭化水素残基」としては、炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）があげられる。R2の「置換基を有していてもよいアシル基」の「アシル基」としては、カルボン酸アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数２〜５のアルキルカルボニル）、置換オキシカルボニルアシル（例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、第三ブチルオキシカルボニルなどの炭素数２〜５のアルキルオキシカルボニル）があげられる。R2の「置換基を有していてもよいアシル基」の「置換基」としては、ハロゲン（例えば、クロル、ブロム、フッ素）または、フェニル基があげられる。
前記（Ｉ）式で示される化合物において、R1は好ましくは、炭素数１〜４のアルキル、さらに好ましくは炭素数１〜２のアルキルである。R2は好ましくは、水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンで置換されていてもよい炭素数２〜５のアルコキシカルボニルまたは炭素数８〜11のフェニルアルキルオキシカルボニル、さらに好ましくは、水素または炭素数１〜２のアルキルである。R3は好ましくは、水素または炭素数１〜４のアルキル、さらに好ましくは水素または炭素数１〜２のアルキルである。R4は好ましくは、水素または炭素数１〜４のアルキル、さらに好ましくは炭素数１〜２のアルキルである。
本発明の化合物（Ｉ）は、酸付加塩、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩としては、たとえば無機塩（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、修酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、例えば、式（II）
［式中、R4は前記と同意義。］で表わされる化合物を、例えば、式（III）
［式中、R1、R3は前記と同意義、R2′は前記R2のうち置換基を有していてもよいアシル基を示す。］と縮合還化させ、必要ならば、R2′それ自体を脱離することにより製造することができる。
この縮合還化を行なう自体公知の方法の例としては、必要に応じて酸触媒（例えば、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）の存在下、通常、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン）、ハロゲン系炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、アミド系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホノトリアミド）、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒を用いるのがよい。反応は25℃から200℃で行なうことができる。
化合物（Ｉ）は、例えば式（I a）
［式中、R1、R3、R4は前記と同意義。］で表わされる化合物を、例えば式（III）
R2−Ｘ （III）
［式中、R2は前記と同意義であり、Ｘは脱離基を示す。］で表わされる化合物と反応させることによっても製造することができる。
化合物（III）において、Ｘで示される脱離基としては、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、スルホン酸エステル（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエステル類（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドエステル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどが挙げられる。
これらの反応における溶媒は、化学反応において、一般に使用される溶媒ならばいずれでもよく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、たとえば−10゜〜120℃で行なうことができる。さらに本反応は必要に応じて、たとえば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウムなどの存在下に行なうことができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の中枢神経系に作用し、ムスカリン様アセチルコリン受容体に強い特異的結合能を有し、マウスにおける各種健忘誘発作用に対し、抗健忘作用が認められた。
本発明の化合物（Ｉ）は、前記した公知のスピロ誘導体や現在アセチルコリンアゴニストとして市販されている薬剤と比較して、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分離が極めてよく、マススの抗健忘作用を示す用量（0.03mg〜10mg/body）では、痙攣作用、流涎作用、下痢などの末梢神経作用は無いか、もしくは極めて軽微で、また経口投与により著効を奏するので、人を含む哺乳動物の脳機能改善薬として有用である。
本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運動過多病、躁病などが挙げられ、これらの疾病の予防または治療に用いることができる。
本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、坐剤など種々の剤型で、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが、一般的に成人においては、経口投与の場合、一日につき0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜50mgである。
以下において実施例、製剤例により本発明をより具体的に説明する。
実施例１４−ベンジルオキシカルボニル−3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン １−メチル−４−ピペリドン11.3gとベンジルオキシカルボニルアラニンアミド11.1gとトルエンスルホン酸・一水和物20gをベンゼン500mlに懸濁させ、生成する水を除きながら４時間加熱還流させた。溶媒を減圧で除き、残渣に酢酸エチルエステル200mlと水100mlを加えた後、炭酸水素ナトリウムを水層がアルカリ性になるまで加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残ったオイル状化合物を、シリカゲルカラム（展開溶媒；メタノール：アセトン：ジクロロメタン＝2:3:10（V/V））で分離し、目的物の入った溶液の溶液を留去後、エチルエーテルより再結晶し融点194〜196℃の無色結晶2.0gを得た。
元素分析値 C17H23N3O3として計算値 C 64.33 H 7.30 N 13.24実験値 C 64.63 H 7.56 N 13.26実施例２3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩 実施例１で得られた４−ベンジルオキシカルボニル−3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン 0.96gをメタノール10mlと3.5規定塩化水素のジオキサン溶液1mlの混合溶媒に溶かし、10％パラジウム／炭素を触媒として１時間常温・常圧の接触水素還元に付した。触媒を除き、溶媒を留去し、残渣をエタノールより再結晶し、融点208〜210℃の無色結晶0.76gを得た。
元素分析値 C9H19Cl2N3O1として計算値 C 42.20 H 7.48 N 16.40実験値 C 42.09 H 7.21 N 16.22実施例３４−ベンジルオキシカルボニル−1,3,8−トリメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン １−メチル−４−ピペリドン3.4gとベンジルオキシカルボニルアラニンメチルアミド3.5gとトルエンスルホン酸、一水和物6gをベンゼン100mlに懸濁させ、生成する水を除きながら20時間加熱還流させた。以下実施例１と同じ操作により、融点149〜151℃の無色結晶0.2gを得た。
元素分析値 C18H25N3O3として計算値 C 65.23 H 7.60 N 12.68実験値 C 65.41 H 7.35 N 12.56実施例４1,3,8−トリメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩 実施例３で得た４−ベンジルオキシカルボニル−1,3,8−トリメチル−1,48−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン0.14gをエタノール5ml、１規定塩酸5mlの混合溶媒に溶かし、実施例２と同様にし、接触水素還元に付し、融点184〜196℃の無色結晶0.1gを得た。
元素分析値 C10H21Cl2N3O1として計算値 C 44.44 H 7.83 N 15.55実験値 C 44.42 H 7.89 N 15.52実施例５3,8−ジメチル−４−メチルオキシカルボニル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・塩酸塩 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩1.0gの水5mlとエタノール5mlの混合溶媒に、炭酸水素ナトリウム3.0gを加えた。そこへクロロ炭酸メチル1.36mlを室温で滴下し、更に１時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去後、残渣にエタノール20mlを加え不溶物を除き、溶媒を留去した。さらに、残渣にジクロロメタン20mlを加え、不溶物を除き、そこへ、３規定塩化水素のエタノール溶液1mlを加えた後溶媒を留去後、残った固体を酢酸エチルエステル−エチルエーテルより再結晶し、融点210〜211℃（分解）の無色結晶065gを得た。
元素分析値 C11H20Cl1N3O3として計算値 C 47.57 H 7.26 N 15.13実験値 C 47.68 H 7.21 N 15.23実施例６４−（２−ブロモ）エチルオキシカルボニル−3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・臭化水素酸塩 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩0.76gのジメチルホルムアミド10ml溶液に、トリエチルアミン0.84ml、２−ブロモエチルクロロフオルメート0.4ml、を加え室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去した。残ったオイル状化合物をジクロロメタン20mlに溶かし飽和炭酸水素ナトリウム20mlと水20mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、25％臭化水素の酢酸溶液1mlを加え溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒，水：酢酸エチルエステル：ジクロロメタン＝1:6:14（V/V））で分離した。目的物の入った溶液の溶媒を留去し、残渣をエタノール−酢酸エチルエステル−エチルエーテルより再結晶し、融点259〜262℃（分解）の無色結晶0.6gを得た。
元素分析値 C12H21Br2N3O3として計算値 C 34.71 H 5.10 N 10.12実験値 C 34.42 H 5.32 N 10.07実施例７3,8−ジメチル−４−プロピオニル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩0.76gのジメチルホルムアミド10ml溶液にトリエチルアミン1.9mlと塩化プロピオニル0.52mlを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧で留去後、残渣をｎ−ブタノール50mlに溶かし、少量の水で洗った後、有機層を減圧で留去し、残った固型物を酢酸エチルエステル−エチルエーテルより再結晶し、融点132〜136℃の無色結晶0.42gを得た。
元素分析値 C12H21N3O2として計算値 C 60.22 H 8.84 N 17.56実験値 C 60.31 H 8.65 N 17.38実施例８４−エチル−3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩0.51gのジメチルホルムアミド5ml溶液に、60％油性水素化ナトリウム0.25gを加え、80℃で30分間加熱後、よう化エチル0.16mlを加え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣にジクロロメタン50mlを加え、不溶物を除いた母液に2.5規定の塩化水素のエタノール溶液を2ml加えた後、溶媒を減圧で留去した。残留物をシリカゲルカラム（展開溶媒;n−ブタノール：酢酸：酢酸エチルエステル：水＝1:1:1:1（V/V））で分離すると、目的物である４−エチル3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩と原料である3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩のほぼ１対１の混合物が取れた。これらをエタノールからの分別再結晶により、目的物の融点189〜192℃の無色結晶0.15gを得た。
元素分析値 C11H23Cl2N3O1として計算値 C 46.48 H 8.16 N 14.78実験値 C 46.38 H 8.25 N 14.72実施例９3,8−ジメチル−４−プロピル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩0.51gのジメチルホルムアミド5ml溶液に、60％油性水素化ナトリウム0.25gを加え、80℃で30分間加熱後、１−ブロモプロパン0.18mlを加え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣にジクロロメタン50mlを加え、不溶物を除いた母液に2.5規定の塩化水素のエタノール溶液を2ml加えた後、溶媒を減圧で留去した。残渣をエタノールからの分別再結晶により、融点185〜187℃の無色結晶0.11gを得た。
元素分析 C12H25Cl2N3O1として計算値 C 48.32 H 8.45 N 14.09実験値 C 48.38 H 8.59 N 14.02生物試験法ａ） 炭酸ガス誘発健忘に対する効果 本発明の化合物（Ｉ）の向知能作用を受動的回避試験によって検討した。すなわち、５週齢の雄性マウスを明暗２つの部屋から成る受動的回避学習装置の明室に先ず入れる。マウスは習性により暗い部屋へすぐに移動する。移動した時、暗室の床から0.5ミリアンペアーの電流を３秒間、逃避不能の条件下に、マウスに与える。マウスはこの電気ショックを受けたことを数週間は記憶している。この記憶の形成を次の種類の操作により障害し、この記憶障害に対する本発明化合物（Ｉ）の作用を検討した。すなわち、電気ショックを受けた直後、炭酸ガスを充填させた４■のガラス容器にマウスを入れ、呼吸が停止した時点でマウスを取り出し、人工呼吸により自然呼吸を回復させた。この操作によりマウスは電気ショックで受けたことを忘れてしまう。
そこで、翌日この記憶の回復試験を行った。すなわち、マウスを受動的回避学習装置の明室に再び入れ、暗室へ移動するまでの時間を測定した。電気ショックを受けたことを忘れたマウスは、10秒ないし20秒で再び暗室へ移動した。一方、本発明化合物（Ｉ）を投与したマウスは記憶を回復し、暗室へ移動しようとしないか、あるいは移動しても移動するまでに長時間を要した。そこで、被検化合物の作用はこのテスト時にマウスが明室にとどまっている時間の平均値（一群８匹）を対照群（被検化合物を含まない５％アラビアゴム懸濁液のみを投与した群）と比較することにより調べた。その成績は対照群における平均値を100とした時のパーセント変化率で表現した（第１表）。なお、被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液として、テスト30分前に経口（P.O.）投与した。
ｂ） スコポラミン誘発健忘に対する効果 スコポラミン誘発健忘に対する作用はC57BL/6マウスを用いた一試行受動的回避実験により検討した。学習の手続は基本的にはBurbachら「サイエンス（Science），221,1310−1312（1983年）］の方法に準じて行った。実験に用いた装置はグリッド床のある暗室とそれに連結された明室とから成っており、マウスを明室におくと、自由に暗室に移動することができるようにされている。この装置を用い、マウスが暗室に入ると１回の電気ショック（0.4mA,3秒間）を掛ける。健忘を誘発するために用いるスコポラミン（1mg/kg）は電気ショックを掛ける15分前に腹腔内（i.p.）投与する。ついで24時間後に、電気ショックの記憶保持テストを行った。受動的回避行動の保持は、明室におかれたマウスが暗室に入室するまでの時間−潜時−によって測定した。被検化合物は生理食塩水に溶解、またはアラビアゴム懸濁液としてテスト30分前に経口（P.O.）投与した。生理食塩水のみを投与した対照群のマウスは一般に20秒以下の回避時間を示し、健忘が発現した。
本発明化合物投与群における潜時の中央値は、対照群のそれに対応するパーセントで表示し、有意差検定にはマン・ウイットニー（Mann−Whitney）のＵテストを用いた、各群のテストに使用したマウスの数は９ないし12匹である。
結果を第１表に示す。
製剤例１（１）3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・二塩酸塩 10g（２）乳糖 198g（３）トウモロコシ澱粉 50g（４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１）（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮して、錠剤１錠当たり（１）を5mg含有する直径3mmの錠剤2000個を製造した。
製剤例２（１）1,3,8−トリメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・二塩酸塩 20g（２）乳糖 198g（３）トウモロコシ澱粉 40g（４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および15gのトウモロコシ澱粉を混和し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに10gのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当り（１）を10mgを含有する直径5mmの錠剤2000個を製造した。
産業上の利用分野 本発明は、医薬、特に老年性痴呆、アルツハイマー病等における脳機能改善薬として有用な新規トリアザスピロ化合物に関する。
従来の技術 社会の高令化が進む中で、種々の脳機能改善作用を有する化合物が提案されている。その中にあって、いくつかのスピロ化合物に関する技術が公表されている（英国特許第1,301,254号、米国特許第3,784,551号、特公昭47−25355号）。
発明が解消しようとする課題 この社会問題を背景に、中枢神経系に作用する薬剤、特に老年性痴呆、アルツハイマー病に対する脳機能改善薬というべき薬剤の出現が強く求められているが、未だ満足すべき化合物は見い出されていない。
課題を解消するための手段 本発明者らは、中枢神経系、とりわけアセチルコリン受容体に作用する脳機能改善薬として有用な化合物の探索に鋭意努力を重ねた結果、式（Ｉ）
［式中、R1,R3およびR4は、それぞれ水素または炭化水素残基、R2は水素、炭化水素残基または、置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされるトリアザスピロ化合物およびその塩が優れた脳機能改善作用を示すことを知見し、本発明を完成するに至った。
前記式（Ｉ）において、R1、R2、R3、R4で示される「炭化水素残基」としては、炭素数１〜４のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル）があげられる。R2の「置換基を有していてもよいアシル基」の「アシル基」としては、カルボン酸アシル（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどの炭素数２〜５のアルキルカルボニル）、置換オキシカルボニルアシル（例えば、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、第三ブチルオキシカルボニルなどの炭素数２〜５のアルキルオキシカルボニル）があげられる。R2の「置換基を有していてもよいアシル基」の「置換基」としては、ハロゲン（例えば、クロル、ブロム、フッ素）または、フェニル基があげられる。
前記（Ｉ）式で示される化合物において、R1は好ましくは、炭素数１〜４のアルキル、さらに好ましくは炭素数１〜２のアルキルである。R2は好ましくは、水素、炭素数１〜４のアルキル、ハロゲンで置換されていてもよい炭素数２〜５のアルコキシカルボニルまたは炭素数８〜11のフェニルアルキルオキシカルボニル、さらに好ましくは、水素または炭素数１〜２のアルキルである。R3は好ましくは、水素または炭素数１〜４のアルキル、さらに好ましくは水素または炭素数１〜２のアルキルである。R4は好ましくは、水素または炭素数１〜４のアルキル、さらに好ましくは炭素数１〜２のアルキルである。
本発明の化合物（Ｉ）は、酸付加塩、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩を形成していてもよく、それらの塩としては、たとえば無機塩（例えば、塩酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、修酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）は、例えば、式（II）
［式中、R4は前記と同意義。］で表わされる化合物を、例えば、式（III）
［式中、R1、R3は前記と同意義、R2′は前記R2のうち置換基を有していてもよいアシル基を示す。］と縮合還化させ、必要ならば、R2′それ自体を脱離することにより製造することができる。
この縮合還化を行なう自体公知の方法の例としては、必要に応じて酸触媒（例えば、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）の存在下、通常、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ペンタン）、ハロゲン系炭化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素）、エーテル系溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン）、アミド系溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホノトリアミド）、ジメチルスルホキシドなどの有機溶媒を用いるのがよい。反応は25℃から200℃で行なうことができる。
化合物（Ｉ）は、例えば式（I a）
［式中、R1、R3、R4は前記と同意義。］で表わされる化合物を、例えば式（III）
R2−Ｘ （III）
［式中、R2は前記と同意義であり、Ｘは脱離基を示す。］で表わされる化合物と反応させることによっても製造することができる。
化合物（III）において、Ｘで示される脱離基としては、ハロゲン（例えば、塩素、臭素、ヨウ素）、スルホン酸エステル（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸）、Ｎ−ヒドロキシジアシルイミドエステル類（例えば、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタル酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミドエステル）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなどが挙げられる。
これらの反応における溶媒は、化学反応において、一般に使用される溶媒ならばいずれでもよく、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノール、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、たとえば−10゜〜120℃で行なうことができる。さらに本反応は必要に応じて、たとえば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、トリエチレンアミン、テトラメチルエチレンジアミンなどの有機塩基や、たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化カリウムなどの有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウムなどの存在下に行なうことができる。
本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物の中枢神経系に作用し、ムスカリン様アセチルコリン受容体に強い特異的結合能を有し、マウスにおける各種健忘誘発作用に対し、抗健忘作用が認められた。
本発明の化合物（Ｉ）は、前記した公知のスピロ誘導体や現在アセチルコリンアゴニストとして市販されている薬剤と比較して、中枢神経に対する作用と末梢神経に対する作用との分離が極めてよく、マススの抗健忘作用を示す用量（0.03mg〜10mg/body）では、痙攣作用、流涎作用、下痢などの末梢神経作用は無いか、もしくは極めて軽微で、また経口投与により著効を奏するので、人を含む哺乳動物の脳機能改善薬として有用である。
本発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば老年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運動過多病、躁病などが挙げられ、これらの疾病の予防または治療に用いることができる。
本発明の化合物はたとえば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、坐剤など種々の剤型で、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的に投与しうる。投与量は対象疾患の種類、症状などにより差異はあるが、一般的に成人においては、経口投与の場合、一日につき0.1mg〜500mg、好ましくは1mg〜50mgである。
以下において実施例、製剤例により本発明をより具体的に説明する。
実施例１４−ベンジルオキシカルボニル−3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン １−メチル−４−ピペリドン11.3gとベンジルオキシカルボニルアラニンアミド11.1gとトルエンスルホン酸・一水和物20gをベンゼン500mlに懸濁させ、生成する水を除きながら４時間加熱還流させた。溶媒を減圧で除き、残渣に酢酸エチルエステル200mlと水100mlを加えた後、炭酸水素ナトリウムを水層がアルカリ性になるまで加えた。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、残ったオイル状化合物を、シリカゲルカラム（展開溶媒；メタノール：アセトン：ジクロロメタン＝2:3:10（V/V））で分離し、目的物の入った溶液の溶液を留去後、エチルエーテルより再結晶し融点194〜196℃の無色結晶2.0gを得た。
元素分析値 C17H23N3O3として計算値 C 64.33 H 7.30 N 13.24実験値 C 64.63 H 7.56 N 13.26実施例２3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩 実施例１で得られた４−ベンジルオキシカルボニル−3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン 0.96gをメタノール10mlと3.5規定塩化水素のジオキサン溶液1mlの混合溶媒に溶かし、10％パラジウム／炭素を触媒として１時間常温・常圧の接触水素還元に付した。触媒を除き、溶媒を留去し、残渣をエタノールより再結晶し、融点208〜210℃の無色結晶0.76gを得た。
元素分析値 C9H19Cl2N3O1として計算値 C 42.20 H 7.48 N 16.40実験値 C 42.09 H 7.21 N 16.22実施例３４−ベンジルオキシカルボニル−1,3,8−トリメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン １−メチル−４−ピペリドン3.4gとベンジルオキシカルボニルアラニンメチルアミド3.5gとトルエンスルホン酸、一水和物6gをベンゼン100mlに懸濁させ、生成する水を除きながら20時間加熱還流させた。以下実施例１と同じ操作により、融点149〜151℃の無色結晶0.2gを得た。
元素分析値 C18H25N3O3として計算値 C 65.23 H 7.60 N 12.68実験値 C 65.41 H 7.35 N 12.56実施例４1,3,8−トリメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩 実施例３で得た４−ベンジルオキシカルボニル−1,3,8−トリメチル−1,48−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン0.14gをエタノール5ml、１規定塩酸5mlの混合溶媒に溶かし、実施例２と同様にし、接触水素還元に付し、融点184〜196℃の無色結晶0.1gを得た。
元素分析値 C10H21Cl2N3O1として計算値 C 44.44 H 7.83 N 15.55実験値 C 44.42 H 7.89 N 15.52実施例５3,8−ジメチル−４−メチルオキシカルボニル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・塩酸塩 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩1.0gの水5mlとエタノール5mlの混合溶媒に、炭酸水素ナトリウム3.0gを加えた。そこへクロロ炭酸メチル1.36mlを室温で滴下し、更に１時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去後、残渣にエタノール20mlを加え不溶物を除き、溶媒を留去した。さらに、残渣にジクロロメタン20mlを加え、不溶物を除き、そこへ、３規定塩化水素のエタノール溶液1mlを加えた後溶媒を留去後、残った固体を酢酸エチルエステル−エチルエーテルより再結晶し、融点210〜211℃（分解）の無色結晶065gを得た。
元素分析値 C11H20Cl1N3O3として計算値 C 47.57 H 7.26 N 15.13実験値 C 47.68 H 7.21 N 15.23実施例６４−（２−ブロモ）エチルオキシカルボニル−3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・臭化水素酸塩 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩0.76gのジメチルホルムアミド10ml溶液に、トリエチルアミン0.84ml、２−ブロモエチルクロロフオルメート0.4ml、を加え室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧で留去した。残ったオイル状化合物をジクロロメタン20mlに溶かし飽和炭酸水素ナトリウム20mlと水20mlで洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、25％臭化水素の酢酸溶液1mlを加え溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラム（展開溶媒，水：酢酸エチルエステル：ジクロロメタン＝1:6:14（V/V））で分離した。目的物の入った溶液の溶媒を留去し、残渣をエタノール−酢酸エチルエステル−エチルエーテルより再結晶し、融点259〜262℃（分解）の無色結晶0.6gを得た。
元素分析値 C12H21Br2N3O3として計算値 C 34.71 H 5.10 N 10.12実験値 C 34.42 H 5.32 N 10.07実施例７3,8−ジメチル−４−プロピオニル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩0.76gのジメチルホルムアミド10ml溶液にトリエチルアミン1.9mlと塩化プロピオニル0.52mlを加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧で留去後、残渣をｎ−ブタノール50mlに溶かし、少量の水で洗った後、有機層を減圧で留去し、残った固型物を酢酸エチルエステル−エチルエーテルより再結晶し、融点132〜136℃の無色結晶0.42gを得た。
元素分析値 C12H21N3O2として計算値 C 60.22 H 8.84 N 17.56実験値 C 60.31 H 8.65 N 17.38実施例８４−エチル−3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩0.51gのジメチルホルムアミド5ml溶液に、60％油性水素化ナトリウム0.25gを加え、80℃で30分間加熱後、よう化エチル0.16mlを加え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣にジクロロメタン50mlを加え、不溶物を除いた母液に2.5規定の塩化水素のエタノール溶液を2ml加えた後、溶媒を減圧で留去した。残留物をシリカゲルカラム（展開溶媒;n−ブタノール：酢酸：酢酸エチルエステル：水＝1:1:1:1（V/V））で分離すると、目的物である４−エチル3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩と原料である3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩のほぼ１対１の混合物が取れた。これらをエタノールからの分別再結晶により、目的物の融点189〜192℃の無色結晶0.15gを得た。
元素分析値 C11H23Cl2N3O1として計算値 C 46.48 H 8.16 N 14.78実験値 C 46.38 H 8.25 N 14.72実施例９3,8−ジメチル−４−プロピル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩 実施例２で得た3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・２塩酸塩0.51gのジメチルホルムアミド5ml溶液に、60％油性水素化ナトリウム0.25gを加え、80℃で30分間加熱後、１−ブロモプロパン0.18mlを加え室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧で留去し、残渣にジクロロメタン50mlを加え、不溶物を除いた母液に2.5規定の塩化水素のエタノール溶液を2ml加えた後、溶媒を減圧で留去した。残渣をエタノールからの分別再結晶により、融点185〜187℃の無色結晶0.11gを得た。
元素分析 C12H25Cl2N3O1として計算値 C 48.32 H 8.45 N 14.09実験値 C 48.38 H 8.59 N 14.02生物試験法ａ） 炭酸ガス誘発健忘に対する効果 本発明の化合物（Ｉ）の向知能作用を受動的回避試験によって検討した。すなわち、５週齢の雄性マウスを明暗２つの部屋から成る受動的回避学習装置の明室に先ず入れる。マウスは習性により暗い部屋へすぐに移動する。移動した時、暗室の床から0.5ミリアンペアーの電流を３秒間、逃避不能の条件下に、マウスに与える。マウスはこの電気ショックを受けたことを数週間は記憶している。この記憶の形成を次の種類の操作により障害し、この記憶障害に対する本発明化合物（Ｉ）の作用を検討した。すなわち、電気ショックを受けた直後、炭酸ガスを充填させた４
そこで、翌日この記憶の回復試験を行った。すなわち、マウスを受動的回避学習装置の明室に再び入れ、暗室へ移動するまでの時間を測定した。電気ショックを受けたことを忘れたマウスは、10秒ないし20秒で再び暗室へ移動した。一方、本発明化合物（Ｉ）を投与したマウスは記憶を回復し、暗室へ移動しようとしないか、あるいは移動しても移動するまでに長時間を要した。そこで、被検化合物の作用はこのテスト時にマウスが明室にとどまっている時間の平均値（一群８匹）を対照群（被検化合物を含まない５％アラビアゴム懸濁液のみを投与した群）と比較することにより調べた。その成績は対照群における平均値を100とした時のパーセント変化率で表現した（第１表）。なお、被検化合物は５％アラビアゴム懸濁液として、テスト30分前に経口（P.O.）投与した。
ｂ） スコポラミン誘発健忘に対する効果 スコポラミン誘発健忘に対する作用はC57BL/6マウスを用いた一試行受動的回避実験により検討した。学習の手続は基本的にはBurbachら「サイエンス（Science），221,1310−1312（1983年）］の方法に準じて行った。実験に用いた装置はグリッド床のある暗室とそれに連結された明室とから成っており、マウスを明室におくと、自由に暗室に移動することができるようにされている。この装置を用い、マウスが暗室に入ると１回の電気ショック（0.4mA,3秒間）を掛ける。健忘を誘発するために用いるスコポラミン（1mg/kg）は電気ショックを掛ける15分前に腹腔内（i.p.）投与する。ついで24時間後に、電気ショックの記憶保持テストを行った。受動的回避行動の保持は、明室におかれたマウスが暗室に入室するまでの時間−潜時−によって測定した。被検化合物は生理食塩水に溶解、またはアラビアゴム懸濁液としてテスト30分前に経口（P.O.）投与した。生理食塩水のみを投与した対照群のマウスは一般に20秒以下の回避時間を示し、健忘が発現した。
本発明化合物投与群における潜時の中央値は、対照群のそれに対応するパーセントで表示し、有意差検定にはマン・ウイットニー（Mann−Whitney）のＵテストを用いた、各群のテストに使用したマウスの数は９ないし12匹である。
結果を第１表に示す。
製剤例１（１）3,8−ジメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・二塩酸塩 10g（２）乳糖 198g（３）トウモロコシ澱粉 50g（４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１）（２）および20gのトウモロコシ澱粉を混和し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに15gのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮して、錠剤１錠当たり（１）を5mg含有する直径3mmの錠剤2000個を製造した。
製剤例２（１）1,3,8−トリメチル−1,4,8−トリアザスピロ［4,5］デカン−２−オン・二塩酸塩 20g（２）乳糖 198g（３）トウモロコシ澱粉 40g（４）ステアリン酸マグネシウム 2g （１），（２）および15gのトウモロコシ澱粉を混和し、15gのトウモロコシ澱粉と25mlの水から作ったペーストとともに顆粒化し、これに10gのトウモロコシ澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して、錠剤１錠当り（１）を10mgを含有する直径5mmの錠剤2000個を製造した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】式
［式中、R1,R3およびR4は、それぞれ水素または炭化水素残基、R2は水素、炭化水素残基または置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされるトリアザスピロ化合物またはその塩。
【請求項２】式
［式中、R4は後記と同意義。］で表わされる化合物を式
［式中、R1およびR3は後記と同意義、R2′は置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされる化合物と縮合還化させ、要すれば、R2′を脱離することを特徴とする式
［式中、R1,R3およびR4は、それぞれ水素または炭化水素残基、R2″は水素または置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされるトリアザスピロ化合物またはその塩の製法。
【請求項３】式
［式中、R1,R3およびR4は、それぞれ水素または炭化水素残基、R2は水素、炭化水素残基または置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされるトリアザスピロ化合物またはその医薬上許容される塩を含有する脳機能改善剤。
【請求項１】式
［式中、R1,R3およびR4は、それぞれ水素または炭化水素残基、R2は水素、炭化水素残基または置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされるトリアザスピロ化合物またはその塩。
【請求項２】式
［式中、R4は後記と同意義。］で表わされる化合物を式
［式中、R1およびR3は後記と同意義、R2′は置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされる化合物と縮合還化させ、要すれば、R2′を脱離することを特徴とする式
［式中、R1,R3およびR4は、それぞれ水素または炭化水素残基、R2″は水素または置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされるトリアザスピロ化合物またはその塩の製法。
【請求項３】式
［式中、R1,R3およびR4は、それぞれ水素または炭化水素残基、R2は水素、炭化水素残基または置換基を有していてもよいアシル基を示す。］で表わされるトリアザスピロ化合物またはその医薬上許容される塩を含有する脳機能改善剤。
【特許番号】第２５７５４４６号
【登録日】平成８年（１９９６）１０月２４日
【発行日】平成９年（１９９７）１月２２日
【国際特許分類】
【出願番号】特願昭６３−３１５３５
【出願日】昭和６３年（１９８８）２月１２日
【公開番号】特開平１−２０７２９１
【公開日】平成１年（１９８９）８月２１日
【出願人】（９９９９９９９９９）武田薬品工業株式会社
【登録日】平成８年（１９９６）１０月２４日
【発行日】平成９年（１９９７）１月２２日
【国際特許分類】
【出願日】昭和６３年（１９８８）２月１２日
【公開番号】特開平１−２０７２９１
【公開日】平成１年（１９８９）８月２１日
【出願人】（９９９９９９９９９）武田薬品工業株式会社
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