ヌクレオシド誘導体の合成法
【目的】 容易でかつ有用なヌクレオシド合成法を提供する。
【構成】 有用なヌクレオシド誘導体の合成過程で、新規なテトラヒドロフラニル化合物を使用することにより、これらの合成反応により、期待する立体配置をもつさまざまなヌクレオシド誘導体が合成される。新規な合成経路は、有用な既知のヌクレオシド誘導体の合成に加え、新規なヌクレオシド誘導体合成にも利用することができ、新規なテトラヒドロフラニル中間体、およびその合成法、テトラヒドロフラニル中間体から、種々のヌクレオシド誘導体の合成法を提供する。
【効果】 反応経路に異性体分割の必要がないため、ヌクレオシド誘導体製造が容易になる。よって、抗癌性ヌクレオシド、抗感染症性ヌクレオシド、特に抗ウイルス性ヌクレオシド製造等に有用である。
【構成】 有用なヌクレオシド誘導体の合成過程で、新規なテトラヒドロフラニル化合物を使用することにより、これらの合成反応により、期待する立体配置をもつさまざまなヌクレオシド誘導体が合成される。新規な合成経路は、有用な既知のヌクレオシド誘導体の合成に加え、新規なヌクレオシド誘導体合成にも利用することができ、新規なテトラヒドロフラニル中間体、およびその合成法、テトラヒドロフラニル中間体から、種々のヌクレオシド誘導体の合成法を提供する。
【効果】 反応経路に異性体分割の必要がないため、ヌクレオシド誘導体製造が容易になる。よって、抗癌性ヌクレオシド、抗感染症性ヌクレオシド、特に抗ウイルス性ヌクレオシド製造等に有用である。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヌクレオシド誘導体合成法の大きな改良となる、新規かつ有用な化学反応経路に関するものである。これらの新規な反応経路は、抗癌性ヌクレオシド化合物や、抗感染症性ヌクレオシド化合物、特に抗ウイルス性ヌクレオシド化合物の製造に適用される汎用性のある中間体であるテトラヒドロフラニル化合物を使用するものである。これらの反応経路の有用性のひとつに、最終ヌクレオシド生成物を立体化学的に適したものに合成制御できる点がある。立体特異性や少なくとも立体選択性を与える中間体を経由する合成経路は、異性体分割を必要とする従来までに報告されている反応経路に比べて、ヌクレオシドやヌクレオシド誘導体の製造を行うのに圧倒的に有用である。
【０００２】
【従来の技術】ヌクレオシド誘導体合成のための古典的手法は、インタクトなヌクレオシドの改変か、修飾した炭水化物成分へのプリン塩基やピリミジン塩基の結合のうち、いずれかの反応を含む経路を使用するものであった。本発明の反応過程に用いられているテトラヒドロフラニル反応物は、立体化学的に正しいヌクレオシド生成物に速やかに変換する化学構造を有するところの修飾炭水化物化合物であるということができる。
【０００３】現在までに、さまざまなフラニル型の合成中間体の利用例が報告されている。
【０００４】バイアル（Ｖｉａｌ）らは、ヌクレオシズ アンド ヌクレオタイズ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）１９９０年、９巻（２号）、２４５−２５８頁に、抗ＨＩＶ剤である１−（２、３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペント−２−エノフラノシル）チミン（Ｄ４Ｔ）製造反応過程において、チミン誘導体の中間体（１）（２）（３）を利用することを報告している。
【化２０】
【０００５】中間体（４）（５）は、Ｄ４Ｔ製造過程においてβ選択性を与える中間体として、ウイルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）らによりテトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９９０年、３１巻（１３号）、１８１５−１８１８頁に報告されたものである。
【化２１】
【０００６】中間体（６）（７）は、チュ（Ｃｈｕ）らによりジャーナル．オーガニック．ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９９０年、５５巻（５号）、１４１８−１４２０頁に、２’，３’−ジデオキシヌクレオシドや２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドを合成するための立体選択的反応過程の中間体として報告されたものである。しかしこれら既報のテトラヒドロフラニル中間体は、次反応に移行する前の中間体自身の段階か、反応後のヌクレオシド誘導体の段階かのいずれかで、異性体分割の操作が必要であった。
【化２２】
【０００７】サトウ（Ｓａｔｏ）は、１９９０年８月３日公開の特開平２−２０６９４６９号にて、ジヒドロフラン化合物（８）（９）とそれらの製造法を開示している。これらの中間体は、ピリミジンジデオキシヌクレオシドを製造するための出発材料として開示されたものである。
【化２３】
【０００８】
【課題を解決するための手段】これら既報の反応経路に比べ、本発明の反応経路は大変有利であるといえる。これらの反応過程において新規なテトラフラニル誘導体を使用することにより、生成物のヌクレオシドに立体特異性を与えるだけでなく、生成産物の汎用性を高め、さまざまなヌクレオシド誘導体の合成反応に応用することができる。
【０００９】本発明は、新規なテトラヒドロフラニル化合物を有用なヌクレオシド誘導体を合成する方法に用いることを特徴としている。この合成方法によれば、意図した立体配位を持った各種のヌクレオシド誘導体を合成することができる。有用な公知のヌクレオシド誘導体を提供しうるのに加えて、本発明の新規な方法によれば、新規有用なヌクレオシド誘導体を合成することができる。本発明を更に詳しく説明する。以下のフローチャートは、新規な合成中間体の合成反応経路（スキーム１）と、これらの中間体を希望するヌクレオシド誘導体に変換する合成反応経路（スキーム２）を示している。
【化２４】
【化２５】
【００１０】スキーム１は式Ｉに示す中間化合物の基本合成経路を示しており、Ｒは立体的にかさばっているアルキル基、アリル基、シリル基、あるいはピバロイル基、ｔ−ブチジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基といったアリルアルキル基であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードである。
【化２６】
式Ｉにおいて、Ｂは式ＸＩに示すピリミジニル基か、式ＸＩＩに示すプリニル基のうち、いずれかである。
【化２７】
【００１１】複素環部分のＸＩやＸＩＩの中で、ＸＲ１はアミノ基、水酸基、保護基のついたアミノ基、保護基のついた水酸基のうちいずれかであり、Ｒ２はＨかメチル基であり、Ｒ３はＨかアミノ基である。塩基ＸＩと塩基ＸＩＩは、既知のヌクレオシド解析技術により識別される典型的な互変異性体としても、存在している。
【００１２】それゆえ式Ｉに示す化合物は、式Ｉａに示すピリミジン修飾体か、式Ｉｂに示すプリン修飾体かのうち、いずれかとなる。
【化２８】
構造式Ｉａ、１ｂ、ＸＩ、ＸＩＩにおいて、Ｘは−ＮＨ−連結部か、−Ｏ−連結部のうち、いずれかを表している。Ｒ１はＨ、あるいは水酸基やアミノ基を保護するための合成保護基のうち、いずれかである。たとえば、ピリミジニル環やピリニル環の１級アルコール基やアミノ基は、Ｘが−Ｏ−のときはエーテルかエステルの形で保護することができ、Ｘが−ＮＨ−のときはアミドの形で保護することができる。より望ましい保護基は、トリメチルシリル基である。これらや他の有機合成保護基の使用についてはよく報告されており、その利用や化学は「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、ジョン ワイリー（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）著、ニューヨーク、１９８１年に記載されている。
【００１３】ピリミジニル環やプリニル環上のその他の置換基に関しては、Ｒ２がＨあるいはメチル基、Ｒ３がＨあるいはアミノ基となる。
【００１４】スキーム１の最初のステップは、出発物質の（Ｓ）−（＋）−ブチロラクトンに結合している側鎖の水酸基を、ＲＹによりアルキル化、アクリル化、あるいはシリル化により保護し、式Ｖに示すラクトンを得る反応である。側鎖の水酸基を保護するために、既に報告されているその他の方法も使用できる。望ましいアクリル化剤のひとつに、ピバロイルクロリドがある。ラクトンＶは、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）といった選択的水素化物還元剤により還元され、化合物ＩＶのα−およびβ−アノマーの混合物となる。アノマー混合物は、構造式ＩＶ上で波線を用いて示してある。ラクトールＩＶは、チオニルクロリドといったハロゲン化剤で処理後カリウムｔ−ブトキシドといった強塩基で処理するか、あるいは、化合物ＩＶをオキサリルクロリドと反応させた後トリエチルアミンで処理することにより脱水され、ジヒドロフラン中間体ＩＩＩとなる。式Ｉに示される生成物としてプリニル（Ｉｂ）かピリミジニル（Ｉａ）のうちどちらを望むかによって、化合物ＩＩＩをＮ−ヨードスクシンイミドといったＮ−ハロスクシンイミドの存在下で、適当に保護をしたシリル化ピリミジンと反応させる（経路Ａ）か、あるいは化合物ＩＩＩをまずアセテート中間体ＩＩに変換してから、プリン化合物Ｉｂに変換する（経路Ｂ）。
【００１５】反応経路に示してある最後のステップでは、活性化ピリミジン化合物か活性化プリン化合物のうち、どちらかを使用する。これらの複素環は、ヌクレオシド化学でよく知られている方法により合成的に活性化されたものであり、シリル化、アセチル化、あるいはベンゾイル化された塩基となっている。一般的に、複素環塩基は、この分野ではよく知られた標準法により、その塩基の環の側鎖アミノ基や側鎖水酸基が、シリル化剤、アセチル化剤、ベンゾイル化剤と反応することにより活性化される。シリル化は、好ましい活性化法である。プリン塩基のＲ１基は通常アシル基であり、ベンゾイル基が好ましい。プリン塩基やピリミジン塩基の好ましい活性化法は、シリル化である。Ｉａ化合物を得るのに用いる典型的なピリミジン試薬には、ビス−２，４−トリメチルシリルシトシン、ビスー２，４−トリメチルシリルチミン、ビスー２，４−トリメチルシリルウラシルがある。アセテート化合物ＩＩと反応させて化合物Ｉｂを得るための典型的なプリン試薬には、６−ベンゾイルアミノ−９−トリメチルシリルプリン、ビス−６，９−トリメチルシリルイノシン、トリス−２，６，９−トリメチルシリルグアニンある。
【００１６】以上を要約すると、スキーム１に示した合成反応経路は、以下に記載するステップからなる。
ａ）ＲＹを用いて（Ｓ）−（＋）−γ−（ヒドロキシメチル）−γ−ブチロラクトンをアシル化し、式Ｖに示される化合物を得る工程、
【化２９】
ｂ）ジイソブチルアルミニウムヒドリド、あるいは他の選択的水素化物還元剤を用いて化合物Ｖを還元し、式ＩＶに示すアノマー混合物化合物を得る工程、
【化３０】
ｃ）チオニルクロリドに続くカリウムｔ−ブトキシド処理、あるいはオキサリルクロリドに続くトリエチルアミン処理により、ラクトールＩＶを相当するジヒドロフラニル誘導体ＩＩＩに変換する工程、
【化３１】
そして、ｄ）経路Ａを通るときは、反応化合物ＩＩＩを、ビス−２，４−（トリメチルシリル）シトシン、ビス−２，４−（トリメチルシリル）チミン、ビス−２，４−（トリメチルシリル）ウラシルの中から選択したシリル化ピリミジン誘導体と反応させ、続いてＮ−ヨードスクシンイミドといったＮ−ハロスクシンイミド処理をし、さらに重炭酸水溶液で処理し、化合物Ｉａを得る工程、
【化３２】
経路Ｂを通るときは、反応化合物ＩＩＩを、酢酸と反応させ、続いてＮ−ヨ−ドスクシンイミドといったＮ−ハロスクシンイミド処理をし、式ＩＩに示すアセテート化合物を得、
【化３３】
さらに化合物ＩＩを、６−ベンゾイルアミノ−９−トリメチルシリルプリン、ビス−６，９−トリメチルシリルイノシン、トリス−２，６，９−トリメチルシリルグアニンの中から選択したシリル化プリン誘導体と反応させ、化合物Ｉｂを得る工程である。
【化３４】
【００１７】スキーム２には、本発明の改善された簡便な合成法を用いて、種々のヌクレオシド誘導体を得るための、さまざまな反応経路を記載してある。これらの方法は、スキーム１により合成される式Ｉに示す新規合成中間体を使用している。スキーム２において、Ｂ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２はスキーム１で定義されたものであり、Ｂ１はそれぞれ式ＸＸＩＩとＸＸＩに示すプリン塩基あるいはピリミジン塩基である。
【化３５】
（ここで、Ｖはアミノ基あるいは水酸基で、Ｒ２は水素あるいはメチル基で、Ｒ３は水素あるいはアミノ基である。）
【００１８】ＢとＢ１との違いは、アミノ基あるいは水酸基に結合している保護基がはずれているか否かである。ＶＩＩＩとＸＶＩＩＩの構造式中のＸ（Ｒ１）という記号は、オキシ基あるいはイミン基を表している。すなわち、
【化３６】
【００１９】（記号Ｚは、アミノ基、アジド基、ハロゲン、水酸基、あるいはそれらと同類の求核性原子団を表している。）
【００２０】スキーム２において、反応経路Ａは、式ＶＩに示すジデオキシジデヒドロリボシド誘導体（Ｄ４型）を得るため、中間体Ｉをカリウムｔ−ブトキシドといった立体的にかさばった強力な塩基で処理することにより、化合物ＶＩの前駆体式ＸＶＩを得るものである。
【化３７】
目的の式ＶＩに示すＤ４型ヌクレオシド生成物は、さらに例えばメタノール中のナトリウムメトキシドを用いて、保護アシル基を除去することにより得られる。この反応過程および以下の反応過程において、塩基部分（ＸＩとＸＩＩ）のすべての保護基は、ピバロイル開裂反応により、通常同時に除去される（すなわち−Ｘ−Ｒ１→−Ｖ）。
【００２１】反応経路Ｂは、炭素−ハロゲン結合を水素分解した後、反応経路Ａと同様な保護基の除去反応を行い、式ＶＩＩに示すジデオキシリボシド誘導体（ＤＤ型）を得るものである。水素分解反応は、既知の標準的な方法を用いて行うことができる。望ましい水素分解法は、水素分解用触媒（例えば炭素にパラジウムや白金を添加したもの）の存在下、常圧で、水素ガスを使用するものである。
【００２２】反応経路Ｃは、式ＩＸａに示すピリミジニルリボシド誘導体を得るものであり、Ｚはアジド基、水酸基、アミノ基、ハロゲン、あるいは同類の求核性原子団より選択される。ハロゲンは、ヨード、ブロム、クロルのうちいずれかである。反応経路Ｃは、式Ｉａに示されるピリミジニル中間体を、１，８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕アンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理し、式ＶＩＩＩに示される無水化合物を得る反応を含む。
【化３８】
化合物ＶＩＩＩは、さらに−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＯＨ、ハライドといったアニオン性求核性試薬と反応させた後、ナトリウムメトキシド処理による保護基の除去により、化合物ＩＸａに変換される。そのほかの反応経路として、化合物ＶＩＩＩをメトキシドで処理することにより保護基を除去し、式ＸＶＩＩＩに示す無水ヌクレオシド誘導体を得るというものもある。
【００２３】反応経路Ｄは、化合物Ｉから保護基を除去することにより、式Ｘに示すハロゲン置換したリボシド誘導体を得るものである。ここでも、ナトリウムメトキシドを用いる方法が望ましい。
【００２４】本発明には、これらの新規の反応経路を用いて、新規なリボシジル誘導体を容易に得られるというもうひとつの側面がある。感染症治療剤として使用でき、さらに抗ウイルス物質であるとも予測される化合物の例として、式ＩＸに示す化合物がある。Ｂ１とＺは上記に既に定義されている。
【化３９】
新規なＩＸ化合物の２種類の具体例を以下に示す。
【化４０】
【００２５】本発明のヌクレオシド誘導体やフラニル中間体の合成法を、上記スキーム１およびスキーム２の好ましい具体例として、以下の実施例でより詳細に述べる。。しかしこれらの実施例は、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００２６】Ｉ．中間体の合成
【００２７】
【実施例１】
（Ｓ）−γ−ピバロイルオキシメチル−γ−ブチロラクトン（Ｖ）の調製（Ｓ）−γ−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン１（４０ｇ、０．３４Ｍ）のピリジン（２００ｍｌ）溶液に、ピバロイルクロリド（４６ｇ、０．３８Ｍ）を加え、窒素ガス中で５０℃で５時間加熱する。反応液を室温に戻し、メタノール（５０ｍｌ）を加える。混合液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２−水に吸収させる。ＣＨ２Ｃｌ２層を水、３０％リン酸、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、無色の油Ｖ（４８ｇ、７０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．９−２．６（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７−４．７５（ｍ，１Ｈ）。１の調製は以下の文献に従って行った。：Ｍ．タニグチ（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ）、Ｋ．コガ（Ｋｏｇａ）、Ｓ．ヤマダ（Ｙａｍａｄａ）著、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７４年、３０巻、３５４７頁。
【００２８】
【実施例２】
２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロフラン（ＩＶ）の調製（Ｓ）−γ−ピバロイルオキシメチル−γ−ブチロラクトン（４４．５ｇ、０．２２Ｍ）のエーテル（１リットル）−ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、−７０℃の窒素ガス中で、１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ、０．２５Ｍ）溶液を、９０分間かけて加える。−７０℃で２時間攪拌した後、メタノール（８０ｍｌ）を加え、反応液を室温に戻した後、６０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（８００ｍｌ）を加える。混合液を２時間攪拌後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、無色の油ＩＶ（３７ｇ、８２％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１５と１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．６−２．２（ｍ，４Ｈ）、２．７８と２．８４（ブロードｓ，１Ｈ、３．９−４．４（ｍ，３Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【００２９】
【実施例３】
（Ｓ）−５−ピバロイルオキシメチル−４，５−ジヒドロテトラヒドロフラン（ＩＩＩ）の調製ラクトールＩＶ（５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ） 溶液に、窒素ガス中で、チオニルクロリド（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加える。２３℃で２時間攪拌後、真空中で揮発性物質を除去する。残存した油状物をトルエンに溶解し、エバポレーターで蒸発させて、無色の塩化化合物を得る。この物質は、さらなる精製をせず、直接次の反応に用いる。ラクトールＩＶ（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）から得られた上記塩化化合物のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、−７０℃の窒素ガス中で、カリウムｔ−ブトキシド（２．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。−７０℃で１時間攪拌後、酢酸（５ｍｌ）を加えて反応を停止させ、混合液を室温に戻す。反応液真空中で蒸発させ、残存した油をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレーターで蒸発させる。残存した液体を蒸留し、沸点６０−６８℃／４ Ｔｏｒｒの無色の油ＩＩＩを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１８（ｓ，９Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ２７．３６９、３１．６６２、４４．８０６、６６．１４６、７７．７３６、７８．７５６、９９．４２３、１４５．７７２。組成式Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３に対する重量分析の理論値は、Ｃが６５．１９、Ｈが８．７５。実測値は、Ｃが６５．５１、Ｈが８．５７。
【００３０】
【実施例４】
５’−Ｏ−ピバロイル−２’−ヨード−２’，３’−ジデオキシー５−メチルウリジン（Ｉａ）の調製チミン（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシラザン（４０ｍｌ）懸濁液に、クロロトリメチルシラン（０．２ｍｌ）を加え、非水的に１５時間加熱還流する。得られた透明な溶液を、真空中で蒸発させる。残存した油をキシレン（２０ｍｌ）に溶解し、真空中で蒸発させて濃縮する。得られた透明な油をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、ジヒドロフランＩＩＩ（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加える。−１５℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、得られた黄色の溶液を−１５℃で９０分間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、減圧下でＴＨＦを濃縮する。残存した油をエーテルに吸収させ、水および亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の油Ｉａを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）。
【００３１】
【実施例５】
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−３−ヨード−５−ピバロイルオキシメチルテトラヒドロフラン（ＩＩ）の調製ジヒドロフランＩＩＩ（７１０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、−２０℃の窒素ガス中で、酢酸（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＮ−ヨードスクシンイミド（８７７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加える。−２０℃で６０分間攪拌した後、反応液をエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。エバポレーターで溶媒を蒸発させ、やや黄色の油状のヨードアセテート中間体ＩＩを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１６（ｓ，９Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．２−２．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）。この物質は、さらなる精製をせず、直接以下の化学変換に用いる。
【００３２】
【実施例６】
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−６−Ｎ−ベンゾイル−９−（テトラヒドロ−２−ヨード−５−ピバロイルオキシメチル−２−フラニル）アデニン（Ｉｂ）の調製９−Ｎ−ベンゾイルアデニン（８７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシラジン（１５ｍｌ）懸濁液に、クロロトリメチルシラン（０．３ｍｌ）と硫酸アンモニウム（３０ｍｇ）を加え、窒素ガス中で、１３５℃で１８時間加熱する。得られた透明な溶液を、水分を遮断して、真空中で蒸発させる。残存した油をキシレン（２０ｍｌ）に溶解し、真空中で蒸発させて濃縮する。残存した透明な油と、上記の方法で調製されたヨードアセーテート中間体ＩＩとを、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解する。２０℃で、１．０Ｍ四塩化スズのＣＨ２ｃｌ２（３．２ｍｌ）溶液を滴下し、得られた黄色の溶液を、−２０℃で６０分間攪拌し、続いて冷浴をはずしてさらに２時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。混合液を濾過し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて濃縮する。残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、白色の泡Ｉｂ（６５０ｍｇ、４３％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．６７（ｓ，９Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．４（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）。適当な試薬の変更をすれば、上記の実験方法で、式Ｉに示すその他の中間体も調製することができる。
【化４１】
【００３３】ＩＩ．ヌクレオシド誘導体の合成反応経路Ａ
【００３４】
【実施例７】
１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）チミン（Ｄ４Ｔ；ＶＩ）の調製Ｉａ化合物（実施例４で調製；４．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を３分間かけて加え、窒素ガス中で冷浴を用いずに３０分間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、混合液をエーテル（２００ｍｌ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去した後、残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−３％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、エーテル−ＣＨ２Ｃｌ２中で容易に結晶化する白色固体１−（５−Ｏ−ピバロイル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）チミン（ピバロイルＤ４Ｔ ９５０ｍｇ、３３％）を得る。融点は、２０３℃（文献値２は２０６℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ブロードｓ，１Ｈ）。ピバロイルＤ４Ｔ（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５６０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で４時間攪拌する。反応液をＤｏｗｅｘ５０Ｘ８−２００メッシュイオン交換樹脂で処理し、溶液のｐＨを７．０にする。混合液を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、白色固体のＤ４Ｔ産物（６００ｍｇ、１００％）を得る。融点は、１５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）の解析値は、δ１．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ ブロードｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ブロードｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）。このＮＭＲ解析値は、真のＤ４Ｔの値と一致する。２Ｊ．Ｍ．バイアル（Ｖｉａｌ）、Ｐ．アグバック（Ａｇｂａｃｋ）、Ｊ．キャットバドヒャヤ（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ）著、１９９０年、ヌクレオシズ アンドヌクレオチズ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、９巻、２４５頁。
【００３５】反応経路Ｂ
【００３６】
【実施例８】
２’，３’−ジデオキシアデノシン（ＤＤＡ；ＶＩＩ）の調製（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−６−Ｎ−ベンゾイル−９−（テトラヒドロ−２−ヨード−５−ピバロイルオキシメチル−２−フラニル）アデニン（実施例６；１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール−水（９：１）（１０ｍｌ）溶液を、炭素上の１０％パラジウム（８０ｍｇ）の存在下、常圧で６時間水素化する。触媒をセライトで濾過し、熱エタノール（５ｍｌ）で洗浄する。付着した溶媒を、エバポレーターで蒸発させる。残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−３％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、非結晶性白色粉体の６−Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−ピバロイル−２’，３’−ジデオキシアデノシン（６９ｍｇ、５９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．９−２．６（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｑ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）。このピバロイルＤＤＡ（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、０℃で、２５％ナトリウムメトキシドのメタノール（０．５ｍｌ）溶液を加える。２５℃で８時間攪拌した後、１Ｎ塩酸を注意深く加えて、溶液をｐＨ７．０に中和する。真空中ですべての揮発性物質を除去し、残存物をメタノール−水（１：１）を溶出液としたＣ１８逆相カラム（圧力８ｐｓｉ）で精製し、非結晶性白色粉体のＤＤＡ（１５ｍｇ、３９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）の解析値は、δ１．９−２．６（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝１２．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝１２．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｑ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）。このＮＭＲの値は、ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー製造部で製造しているＤＤＡの値と一致する。
【００３７】反応経路Ｃ
【００３８】
【実施例９】
２，２’−アンヒドロ−１−（５’−Ｏ−ピパロイル−３’−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（ＶＩＩＩ）の調製化合物Ｉａ（実施例４で調製したもの：５．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、０℃の窒素ガス中で、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕アンデカ−７−エン（４．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加える。０℃で１時間攪拌した後、反応液を１０％リン酸、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、白色粉体の化合物ＶＩＩＩ（２．６ｇ、４８％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３−２．６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）
【００３９】
【実施例１０】
２，２’−アンヒドロ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（ＸＶＩＩＩ）の調製化合物ＶＩＩＩ（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１Ｎナトリウムメトキシドのメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、窒素ガス中室温で４時間攪拌する。反応混合液をＤｏｗｅｘ５０Ｘ８−２００メッシュイオン交換樹脂で処理し、溶液のｐＨを７．０にする。混合液を濾過し、濾液をエバポレーターで蒸発させる。残存した油を、水−２０％メタノールを溶出液としたＣ１８逆相カラム（圧力８ｐｓｉ）で精製し、白色粉体の化合物ＸＶＩＩＩ（２００ｍｇ、３４％）を得る。ＵＶ極大吸収（Ｈ２Ｏ）は、λ２６６ｎｍ（ε６５００）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）の解析値は、δ１．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）。
【００４０】
【実施例１１】
２’α−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルウリジン（ＩＸａ、Ｘ＝Ｎ３）の調製化合物ＶＩＩＩ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、ナトリウムアジド（２５３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を加え、窒素ガス中１２５℃で１６時間加熱する。反応液を室温に戻し、真空中で揮発性物質を除去する。残存した油をエーテル（５０ｍｌ）に吸収させ、水および塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレーターで蒸発させる。不純な産物を、ＣＦ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、無色の油状の５’−Ｏ−ピバロイル−２’−アジド−２，３’−ジデオキシ−５−メチルウリジン（１４０ｍｇ、３２％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ブロードｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１７８．８７０、１６４．９２２、１５１．０５１、１３５．２３５、１１１．３３８、９１．４６６、７９．０２９、６４．１０９、６４．２２７、３９．１４９、３１．８４１、２７．４１４、１２．７７３。ＩＲ極大吸収（ニート（ｎｅａｔ））は、γｍａｘ２１１０ｃｍ−１。５’−Ｏ−ピバロイル−２’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルウリジン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、１Ｎナトリウムメトキシドのメタノール（１．５ｍｌ）溶液を加え、室温で４時間攪拌する。１Ｎ塩酸を加えて液のｐＨを８．０にし、反応を停止する。真空中で揮発物質を除去し、残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、白色固体の２’−アジド−ジデオキシ化合物（６０ｍｇ、６７％）を得る。融点は、１４０℃。ＵＶ極大吸収（Ｈ２Ｏ）は、λ２６８ｎｍ（ε７９１１）。ＩＲ極大吸収（ＫＢｒ）は、γｍａｘ２１３５ｃｍ−１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）の解析値は、δ１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，９．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）の解析値は、δ１６６．８２３、１５２．５４９、１３７．９７７、１１１．１６８、９１．６９７、８３．１９３、６７．９７４、６２．９１３、３１．６３７、１２．７４２。組成式Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ４１／２Ｈ２Ｏ重量分析理論値は、Ｃが４３．４７、Ｈが５．０７、Ｎが２５．３６。実測値は、Ｃが４３．７５、Ｈが４．８６、Ｎが２４．８３。
【００４１】反応経路Ｄ
【００４２】
【実施例１２】上記実施例に記載したような標準的開裂反応を適用し、式Ｉに示す中間体の保護基を除去することにより、式Ｘに示す産物が得られる。この反応経路は、化合物ＸのＢ１がプリン塩基のときに、特に有用である。同様に、ヌクレオシド合成の分野でよく知られている方法に、これらの反応経路をうまく適用すれば、他のヌクレオシド誘導体も合成することができる。
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ヌクレオシド誘導体合成法の大きな改良となる、新規かつ有用な化学反応経路に関するものである。これらの新規な反応経路は、抗癌性ヌクレオシド化合物や、抗感染症性ヌクレオシド化合物、特に抗ウイルス性ヌクレオシド化合物の製造に適用される汎用性のある中間体であるテトラヒドロフラニル化合物を使用するものである。これらの反応経路の有用性のひとつに、最終ヌクレオシド生成物を立体化学的に適したものに合成制御できる点がある。立体特異性や少なくとも立体選択性を与える中間体を経由する合成経路は、異性体分割を必要とする従来までに報告されている反応経路に比べて、ヌクレオシドやヌクレオシド誘導体の製造を行うのに圧倒的に有用である。
【０００２】
【従来の技術】ヌクレオシド誘導体合成のための古典的手法は、インタクトなヌクレオシドの改変か、修飾した炭水化物成分へのプリン塩基やピリミジン塩基の結合のうち、いずれかの反応を含む経路を使用するものであった。本発明の反応過程に用いられているテトラヒドロフラニル反応物は、立体化学的に正しいヌクレオシド生成物に速やかに変換する化学構造を有するところの修飾炭水化物化合物であるということができる。
【０００３】現在までに、さまざまなフラニル型の合成中間体の利用例が報告されている。
【０００４】バイアル（Ｖｉａｌ）らは、ヌクレオシズ アンド ヌクレオタイズ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）１９９０年、９巻（２号）、２４５−２５８頁に、抗ＨＩＶ剤である１−（２、３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセローペント−２−エノフラノシル）チミン（Ｄ４Ｔ）製造反応過程において、チミン誘導体の中間体（１）（２）（３）を利用することを報告している。
【化２０】
【０００５】中間体（４）（５）は、Ｄ４Ｔ製造過程においてβ選択性を与える中間体として、ウイルソン（Ｗｉｌｓｏｎ）らによりテトラヘドロン レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ）１９９０年、３１巻（１３号）、１８１５−１８１８頁に報告されたものである。
【化２１】
【０００６】中間体（６）（７）は、チュ（Ｃｈｕ）らによりジャーナル．オーガニック．ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）１９９０年、５５巻（５号）、１４１８−１４２０頁に、２’，３’−ジデオキシヌクレオシドや２’，３’−ジデオキシ−２’，３’−ジデヒドロヌクレオシドを合成するための立体選択的反応過程の中間体として報告されたものである。しかしこれら既報のテトラヒドロフラニル中間体は、次反応に移行する前の中間体自身の段階か、反応後のヌクレオシド誘導体の段階かのいずれかで、異性体分割の操作が必要であった。
【化２２】
【０００７】サトウ（Ｓａｔｏ）は、１９９０年８月３日公開の特開平２−２０６９４６９号にて、ジヒドロフラン化合物（８）（９）とそれらの製造法を開示している。これらの中間体は、ピリミジンジデオキシヌクレオシドを製造するための出発材料として開示されたものである。
【化２３】
【０００８】
【課題を解決するための手段】これら既報の反応経路に比べ、本発明の反応経路は大変有利であるといえる。これらの反応過程において新規なテトラフラニル誘導体を使用することにより、生成物のヌクレオシドに立体特異性を与えるだけでなく、生成産物の汎用性を高め、さまざまなヌクレオシド誘導体の合成反応に応用することができる。
【０００９】本発明は、新規なテトラヒドロフラニル化合物を有用なヌクレオシド誘導体を合成する方法に用いることを特徴としている。この合成方法によれば、意図した立体配位を持った各種のヌクレオシド誘導体を合成することができる。有用な公知のヌクレオシド誘導体を提供しうるのに加えて、本発明の新規な方法によれば、新規有用なヌクレオシド誘導体を合成することができる。本発明を更に詳しく説明する。以下のフローチャートは、新規な合成中間体の合成反応経路（スキーム１）と、これらの中間体を希望するヌクレオシド誘導体に変換する合成反応経路（スキーム２）を示している。
【化２４】
【化２５】
【００１０】スキーム１は式Ｉに示す中間化合物の基本合成経路を示しており、Ｒは立体的にかさばっているアルキル基、アリル基、シリル基、あるいはピバロイル基、ｔ−ブチジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基といったアリルアルキル基であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードである。
【化２６】
式Ｉにおいて、Ｂは式ＸＩに示すピリミジニル基か、式ＸＩＩに示すプリニル基のうち、いずれかである。
【化２７】
【００１１】複素環部分のＸＩやＸＩＩの中で、ＸＲ１はアミノ基、水酸基、保護基のついたアミノ基、保護基のついた水酸基のうちいずれかであり、Ｒ２はＨかメチル基であり、Ｒ３はＨかアミノ基である。塩基ＸＩと塩基ＸＩＩは、既知のヌクレオシド解析技術により識別される典型的な互変異性体としても、存在している。
【００１２】それゆえ式Ｉに示す化合物は、式Ｉａに示すピリミジン修飾体か、式Ｉｂに示すプリン修飾体かのうち、いずれかとなる。
【化２８】
構造式Ｉａ、１ｂ、ＸＩ、ＸＩＩにおいて、Ｘは−ＮＨ−連結部か、−Ｏ−連結部のうち、いずれかを表している。Ｒ１はＨ、あるいは水酸基やアミノ基を保護するための合成保護基のうち、いずれかである。たとえば、ピリミジニル環やピリニル環の１級アルコール基やアミノ基は、Ｘが−Ｏ−のときはエーテルかエステルの形で保護することができ、Ｘが−ＮＨ−のときはアミドの形で保護することができる。より望ましい保護基は、トリメチルシリル基である。これらや他の有機合成保護基の使用についてはよく報告されており、その利用や化学は「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、ジョン ワイリー（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）著、ニューヨーク、１９８１年に記載されている。
【００１３】ピリミジニル環やプリニル環上のその他の置換基に関しては、Ｒ２がＨあるいはメチル基、Ｒ３がＨあるいはアミノ基となる。
【００１４】スキーム１の最初のステップは、出発物質の（Ｓ）−（＋）−ブチロラクトンに結合している側鎖の水酸基を、ＲＹによりアルキル化、アクリル化、あるいはシリル化により保護し、式Ｖに示すラクトンを得る反応である。側鎖の水酸基を保護するために、既に報告されているその他の方法も使用できる。望ましいアクリル化剤のひとつに、ピバロイルクロリドがある。ラクトンＶは、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）といった選択的水素化物還元剤により還元され、化合物ＩＶのα−およびβ−アノマーの混合物となる。アノマー混合物は、構造式ＩＶ上で波線を用いて示してある。ラクトールＩＶは、チオニルクロリドといったハロゲン化剤で処理後カリウムｔ−ブトキシドといった強塩基で処理するか、あるいは、化合物ＩＶをオキサリルクロリドと反応させた後トリエチルアミンで処理することにより脱水され、ジヒドロフラン中間体ＩＩＩとなる。式Ｉに示される生成物としてプリニル（Ｉｂ）かピリミジニル（Ｉａ）のうちどちらを望むかによって、化合物ＩＩＩをＮ−ヨードスクシンイミドといったＮ−ハロスクシンイミドの存在下で、適当に保護をしたシリル化ピリミジンと反応させる（経路Ａ）か、あるいは化合物ＩＩＩをまずアセテート中間体ＩＩに変換してから、プリン化合物Ｉｂに変換する（経路Ｂ）。
【００１５】反応経路に示してある最後のステップでは、活性化ピリミジン化合物か活性化プリン化合物のうち、どちらかを使用する。これらの複素環は、ヌクレオシド化学でよく知られている方法により合成的に活性化されたものであり、シリル化、アセチル化、あるいはベンゾイル化された塩基となっている。一般的に、複素環塩基は、この分野ではよく知られた標準法により、その塩基の環の側鎖アミノ基や側鎖水酸基が、シリル化剤、アセチル化剤、ベンゾイル化剤と反応することにより活性化される。シリル化は、好ましい活性化法である。プリン塩基のＲ１基は通常アシル基であり、ベンゾイル基が好ましい。プリン塩基やピリミジン塩基の好ましい活性化法は、シリル化である。Ｉａ化合物を得るのに用いる典型的なピリミジン試薬には、ビス−２，４−トリメチルシリルシトシン、ビスー２，４−トリメチルシリルチミン、ビスー２，４−トリメチルシリルウラシルがある。アセテート化合物ＩＩと反応させて化合物Ｉｂを得るための典型的なプリン試薬には、６−ベンゾイルアミノ−９−トリメチルシリルプリン、ビス−６，９−トリメチルシリルイノシン、トリス−２，６，９−トリメチルシリルグアニンある。
【００１６】以上を要約すると、スキーム１に示した合成反応経路は、以下に記載するステップからなる。
ａ）ＲＹを用いて（Ｓ）−（＋）−γ−（ヒドロキシメチル）−γ−ブチロラクトンをアシル化し、式Ｖに示される化合物を得る工程、
【化２９】
ｂ）ジイソブチルアルミニウムヒドリド、あるいは他の選択的水素化物還元剤を用いて化合物Ｖを還元し、式ＩＶに示すアノマー混合物化合物を得る工程、
【化３０】
ｃ）チオニルクロリドに続くカリウムｔ−ブトキシド処理、あるいはオキサリルクロリドに続くトリエチルアミン処理により、ラクトールＩＶを相当するジヒドロフラニル誘導体ＩＩＩに変換する工程、
【化３１】
そして、ｄ）経路Ａを通るときは、反応化合物ＩＩＩを、ビス−２，４−（トリメチルシリル）シトシン、ビス−２，４−（トリメチルシリル）チミン、ビス−２，４−（トリメチルシリル）ウラシルの中から選択したシリル化ピリミジン誘導体と反応させ、続いてＮ−ヨードスクシンイミドといったＮ−ハロスクシンイミド処理をし、さらに重炭酸水溶液で処理し、化合物Ｉａを得る工程、
【化３２】
経路Ｂを通るときは、反応化合物ＩＩＩを、酢酸と反応させ、続いてＮ−ヨ−ドスクシンイミドといったＮ−ハロスクシンイミド処理をし、式ＩＩに示すアセテート化合物を得、
【化３３】
さらに化合物ＩＩを、６−ベンゾイルアミノ−９−トリメチルシリルプリン、ビス−６，９−トリメチルシリルイノシン、トリス−２，６，９−トリメチルシリルグアニンの中から選択したシリル化プリン誘導体と反応させ、化合物Ｉｂを得る工程である。
【化３４】
【００１７】スキーム２には、本発明の改善された簡便な合成法を用いて、種々のヌクレオシド誘導体を得るための、さまざまな反応経路を記載してある。これらの方法は、スキーム１により合成される式Ｉに示す新規合成中間体を使用している。スキーム２において、Ｂ、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２はスキーム１で定義されたものであり、Ｂ１はそれぞれ式ＸＸＩＩとＸＸＩに示すプリン塩基あるいはピリミジン塩基である。
【化３５】
（ここで、Ｖはアミノ基あるいは水酸基で、Ｒ２は水素あるいはメチル基で、Ｒ３は水素あるいはアミノ基である。）
【００１８】ＢとＢ１との違いは、アミノ基あるいは水酸基に結合している保護基がはずれているか否かである。ＶＩＩＩとＸＶＩＩＩの構造式中のＸ（Ｒ１）という記号は、オキシ基あるいはイミン基を表している。すなわち、
【化３６】
【００１９】（記号Ｚは、アミノ基、アジド基、ハロゲン、水酸基、あるいはそれらと同類の求核性原子団を表している。）
【００２０】スキーム２において、反応経路Ａは、式ＶＩに示すジデオキシジデヒドロリボシド誘導体（Ｄ４型）を得るため、中間体Ｉをカリウムｔ−ブトキシドといった立体的にかさばった強力な塩基で処理することにより、化合物ＶＩの前駆体式ＸＶＩを得るものである。
【化３７】
目的の式ＶＩに示すＤ４型ヌクレオシド生成物は、さらに例えばメタノール中のナトリウムメトキシドを用いて、保護アシル基を除去することにより得られる。この反応過程および以下の反応過程において、塩基部分（ＸＩとＸＩＩ）のすべての保護基は、ピバロイル開裂反応により、通常同時に除去される（すなわち−Ｘ−Ｒ１→−Ｖ）。
【００２１】反応経路Ｂは、炭素−ハロゲン結合を水素分解した後、反応経路Ａと同様な保護基の除去反応を行い、式ＶＩＩに示すジデオキシリボシド誘導体（ＤＤ型）を得るものである。水素分解反応は、既知の標準的な方法を用いて行うことができる。望ましい水素分解法は、水素分解用触媒（例えば炭素にパラジウムや白金を添加したもの）の存在下、常圧で、水素ガスを使用するものである。
【００２２】反応経路Ｃは、式ＩＸａに示すピリミジニルリボシド誘導体を得るものであり、Ｚはアジド基、水酸基、アミノ基、ハロゲン、あるいは同類の求核性原子団より選択される。ハロゲンは、ヨード、ブロム、クロルのうちいずれかである。反応経路Ｃは、式Ｉａに示されるピリミジニル中間体を、１，８−ジアザビシクロ〔５、４、０〕アンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理し、式ＶＩＩＩに示される無水化合物を得る反応を含む。
【化３８】
化合物ＶＩＩＩは、さらに−ＮＨ２、−Ｎ３、−ＯＨ、ハライドといったアニオン性求核性試薬と反応させた後、ナトリウムメトキシド処理による保護基の除去により、化合物ＩＸａに変換される。そのほかの反応経路として、化合物ＶＩＩＩをメトキシドで処理することにより保護基を除去し、式ＸＶＩＩＩに示す無水ヌクレオシド誘導体を得るというものもある。
【００２３】反応経路Ｄは、化合物Ｉから保護基を除去することにより、式Ｘに示すハロゲン置換したリボシド誘導体を得るものである。ここでも、ナトリウムメトキシドを用いる方法が望ましい。
【００２４】本発明には、これらの新規の反応経路を用いて、新規なリボシジル誘導体を容易に得られるというもうひとつの側面がある。感染症治療剤として使用でき、さらに抗ウイルス物質であるとも予測される化合物の例として、式ＩＸに示す化合物がある。Ｂ１とＺは上記に既に定義されている。
【化３９】
新規なＩＸ化合物の２種類の具体例を以下に示す。
【化４０】
【００２５】本発明のヌクレオシド誘導体やフラニル中間体の合成法を、上記スキーム１およびスキーム２の好ましい具体例として、以下の実施例でより詳細に述べる。。しかしこれらの実施例は、決して本発明の範囲を限定するものではない。
【００２６】Ｉ．中間体の合成
【００２７】
【実施例１】
（Ｓ）−γ−ピバロイルオキシメチル−γ−ブチロラクトン（Ｖ）の調製（Ｓ）−γ−ヒドロキシメチル−γ−ブチロラクトン１（４０ｇ、０．３４Ｍ）のピリジン（２００ｍｌ）溶液に、ピバロイルクロリド（４６ｇ、０．３８Ｍ）を加え、窒素ガス中で５０℃で５時間加熱する。反応液を室温に戻し、メタノール（５０ｍｌ）を加える。混合液を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２−水に吸収させる。ＣＨ２Ｃｌ２層を水、３０％リン酸、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。減圧下で溶媒を除去した後、残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、無色の油Ｖ（４８ｇ、７０％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．９−２．６（ｍ，４Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７−４．７５（ｍ，１Ｈ）。１の調製は以下の文献に従って行った。：Ｍ．タニグチ（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ）、Ｋ．コガ（Ｋｏｇａ）、Ｓ．ヤマダ（Ｙａｍａｄａ）著、テトラヘドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、１９７４年、３０巻、３５４７頁。
【００２８】
【実施例２】
２−（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５−（Ｓ）−（ピバロイルオキシメチル）テトラヒドロフラン（ＩＶ）の調製（Ｓ）−γ−ピバロイルオキシメチル−γ−ブチロラクトン（４４．５ｇ、０．２２Ｍ）のエーテル（１リットル）−ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液に、−７０℃の窒素ガス中で、１Ｍジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）のＴＨＦ（２５０ｍｌ、０．２５Ｍ）溶液を、９０分間かけて加える。−７０℃で２時間攪拌した後、メタノール（８０ｍｌ）を加え、反応液を室温に戻した後、６０％酒石酸カリウムナトリウム溶液（８００ｍｌ）を加える。混合液を２時間攪拌後、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、無色の油ＩＶ（３７ｇ、８２％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１５と１．１７（ｓ，９Ｈ）、１．６−２．２（ｍ，４Ｈ）、２．７８と２．８４（ブロードｓ，１Ｈ、３．９−４．４（ｍ，３Ｈ）、５．４７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、５．５５（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，０．５Ｈ）。
【００２９】
【実施例３】
（Ｓ）−５−ピバロイルオキシメチル−４，５−ジヒドロテトラヒドロフラン（ＩＩＩ）の調製ラクトールＩＶ（５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍｌ） 溶液に、窒素ガス中で、チオニルクロリド（６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を加える。２３℃で２時間攪拌後、真空中で揮発性物質を除去する。残存した油状物をトルエンに溶解し、エバポレーターで蒸発させて、無色の塩化化合物を得る。この物質は、さらなる精製をせず、直接次の反応に用いる。ラクトールＩＶ（５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）から得られた上記塩化化合物のＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液に、−７０℃の窒素ガス中で、カリウムｔ−ブトキシド（２．９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を少しずつ加える。−７０℃で１時間攪拌後、酢酸（５ｍｌ）を加えて反応を停止させ、混合液を室温に戻す。反応液真空中で蒸発させ、残存した油をＣＨ２Ｃｌ２に吸収させ、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレーターで蒸発させる。残存した液体を蒸留し、沸点６０−６８℃／４ Ｔｏｒｒの無色の油ＩＩＩを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１８（ｓ，９Ｈ）、２．２８−２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．１６（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ２７．３６９、３１．６６２、４４．８０６、６６．１４６、７７．７３６、７８．７５６、９９．４２３、１４５．７７２。組成式Ｃ１０Ｈ１６Ｏ３に対する重量分析の理論値は、Ｃが６５．１９、Ｈが８．７５。実測値は、Ｃが６５．５１、Ｈが８．５７。
【００３０】
【実施例４】
５’−Ｏ−ピバロイル−２’−ヨード−２’，３’−ジデオキシー５−メチルウリジン（Ｉａ）の調製チミン（１．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシラザン（４０ｍｌ）懸濁液に、クロロトリメチルシラン（０．２ｍｌ）を加え、非水的に１５時間加熱還流する。得られた透明な溶液を、真空中で蒸発させる。残存した油をキシレン（２０ｍｌ）に溶解し、真空中で蒸発させて濃縮する。得られた透明な油をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解し、ジヒドロフランＩＩＩ（１．８４ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加える。−１５℃で、Ｎ−ヨードスクシンイミド（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を滴下し、得られた黄色の溶液を−１５℃で９０分間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、減圧下でＴＨＦを濃縮する。残存した油をエーテルに吸収させ、水および亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮し、黄色の油Ｉａを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２−４．３（ｍ，１Ｈ）、４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）。
【００３１】
【実施例５】
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−２−アセトキシ−３−ヨード−５−ピバロイルオキシメチルテトラヒドロフラン（ＩＩ）の調製ジヒドロフランＩＩＩ（７１０ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、−２０℃の窒素ガス中で、酢酸（１．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＮ−ヨードスクシンイミド（８７７ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を加える。−２０℃で６０分間攪拌した後、反応液をエーテル（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。エバポレーターで溶媒を蒸発させ、やや黄色の油状のヨードアセテート中間体ＩＩを得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１６（ｓ，９Ｈ）、１．９９（ｓ，３Ｈ）、２．２−２．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．２５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．３８（ｓ，１Ｈ）。この物質は、さらなる精製をせず、直接以下の化学変換に用いる。
【００３２】
【実施例６】
（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−６−Ｎ−ベンゾイル−９−（テトラヒドロ−２−ヨード−５−ピバロイルオキシメチル−２−フラニル）アデニン（Ｉｂ）の調製９−Ｎ−ベンゾイルアデニン（８７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のヘキサメチルジシラジン（１５ｍｌ）懸濁液に、クロロトリメチルシラン（０．３ｍｌ）と硫酸アンモニウム（３０ｍｇ）を加え、窒素ガス中で、１３５℃で１８時間加熱する。得られた透明な溶液を、水分を遮断して、真空中で蒸発させる。残存した油をキシレン（２０ｍｌ）に溶解し、真空中で蒸発させて濃縮する。残存した透明な油と、上記の方法で調製されたヨードアセーテート中間体ＩＩとを、１，２−ジクロロエタン（１０ｍｌ）に溶解する。２０℃で、１．０Ｍ四塩化スズのＣＨ２ｃｌ２（３．２ｍｌ）溶液を滴下し、得られた黄色の溶液を、−２０℃で６０分間攪拌し、続いて冷浴をはずしてさらに２時間攪拌する。炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈する。混合液を濾過し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて濃縮する。残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、白色の泡Ｉｂ（６５０ｍｇ、４３％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．６７（ｓ，９Ｈ）、２．４−２．６（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．４（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、５．１１（ｍ，１Ｈ）、６．４６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４−７．６（ｍ，３Ｈ）、８．０（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８（ｓ，１Ｈ）、８．９８（ｓ，１Ｈ）。適当な試薬の変更をすれば、上記の実験方法で、式Ｉに示すその他の中間体も調製することができる。
【化４１】
【００３３】ＩＩ．ヌクレオシド誘導体の合成反応経路Ａ
【００３４】
【実施例７】
１−（２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）チミン（Ｄ４Ｔ；ＶＩ）の調製Ｉａ化合物（実施例４で調製；４．１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１．７ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍｌ）溶液を３分間かけて加え、窒素ガス中で冷浴を用いずに３０分間攪拌する。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、混合液をエーテル（２００ｍｌ）で抽出する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を除去した後、残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−３％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、エーテル−ＣＨ２Ｃｌ２中で容易に結晶化する白色固体１−（５−Ｏ−ピバロイル−２，３−ジデオキシ−β−Ｄ−グリセロ−ペント−２−エノフラノシル）チミン（ピバロイルＤ４Ｔ ９５０ｍｇ、３３％）を得る。融点は、２０３℃（文献値２は２０６℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｍ，１Ｈ）、５．９２（ｍ，１Ｈ）、６．２７（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３５（ブロードｓ，１Ｈ）。ピバロイルＤ４Ｔ（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（５６０ｍｇ、１０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、室温で４時間攪拌する。反応液をＤｏｗｅｘ５０Ｘ８−２００メッシュイオン交換樹脂で処理し、溶液のｐＨを７．０にする。混合液を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、白色固体のＤ４Ｔ産物（６００ｍｇ、１００％）を得る。融点は、１５２℃。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）の解析値は、δ１．８１（ｓ，３Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．９５（ ブロードｓ，１Ｈ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ブロードｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）。このＮＭＲ解析値は、真のＤ４Ｔの値と一致する。２Ｊ．Ｍ．バイアル（Ｖｉａｌ）、Ｐ．アグバック（Ａｇｂａｃｋ）、Ｊ．キャットバドヒャヤ（Ｃｈａｔｔｏｐａｄｈｙａｙａ）著、１９９０年、ヌクレオシズ アンドヌクレオチズ（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、９巻、２４５頁。
【００３５】反応経路Ｂ
【００３６】
【実施例８】
２’，３’−ジデオキシアデノシン（ＤＤＡ；ＶＩＩ）の調製（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）−６−Ｎ−ベンゾイル−９−（テトラヒドロ−２−ヨード−５−ピバロイルオキシメチル−２−フラニル）アデニン（実施例６；１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のエタノール−水（９：１）（１０ｍｌ）溶液を、炭素上の１０％パラジウム（８０ｍｇ）の存在下、常圧で６時間水素化する。触媒をセライトで濾過し、熱エタノール（５ｍｌ）で洗浄する。付着した溶媒を、エバポレーターで蒸発させる。残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−３％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、非結晶性白色粉体の６−Ｎ−ベンゾイル−５’−Ｏ−ピバロイル−２’，３’−ジデオキシアデノシン（６９ｍｇ、５９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１４（ｓ，９Ｈ）、１．９−２．６（ｍ，４Ｈ）、４．２７（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｑ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）。このピバロイルＤＤＡ（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のメタノール（２ｍｌ）溶液に、０℃で、２５％ナトリウムメトキシドのメタノール（０．５ｍｌ）溶液を加える。２５℃で８時間攪拌した後、１Ｎ塩酸を注意深く加えて、溶液をｐＨ７．０に中和する。真空中ですべての揮発性物質を除去し、残存物をメタノール−水（１：１）を溶出液としたＣ１８逆相カラム（圧力８ｐｓｉ）で精製し、非結晶性白色粉体のＤＤＡ（１５ｍｇ、３９％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）の解析値は、δ１．９−２．６（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝１２．６，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝１２．６，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｑ，Ｊ＝６．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）。このＮＭＲの値は、ブリストルーマイヤーズ スクイブ カンパニー製造部で製造しているＤＤＡの値と一致する。
【００３７】反応経路Ｃ
【００３８】
【実施例９】
２，２’−アンヒドロ−１−（５’−Ｏ−ピパロイル−３’−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（ＶＩＩＩ）の調製化合物Ｉａ（実施例４で調製したもの：５．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｌ）溶液に、０℃の窒素ガス中で、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕アンデカ−７−エン（４．２ｇ、２８ｍｍｏｌ）を加える。０℃で１時間攪拌した後、反応液を１０％リン酸、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、白色粉体の化合物ＶＩＩＩ（２．６ｇ、４８％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．１８（ｓ，９Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、２．３−２．６（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．５４（ｍ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）
【００３９】
【実施例１０】
２，２’−アンヒドロ−１−（３−デオキシ−β−Ｄ−アラビノフラノシル）チミン（ＸＶＩＩＩ）の調製化合物ＶＩＩＩ（８００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍｌ）溶液に、１Ｎナトリウムメトキシドのメタノール（１０ｍｌ）溶液を加え、窒素ガス中室温で４時間攪拌する。反応混合液をＤｏｗｅｘ５０Ｘ８−２００メッシュイオン交換樹脂で処理し、溶液のｐＨを７．０にする。混合液を濾過し、濾液をエバポレーターで蒸発させる。残存した油を、水−２０％メタノールを溶出液としたＣ１８逆相カラム（圧力８ｐｓｉ）で精製し、白色粉体の化合物ＸＶＩＩＩ（２００ｍｇ、３４％）を得る。ＵＶ極大吸収（Ｈ２Ｏ）は、λ２６６ｎｍ（ε６５００）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）の解析値は、δ１．６９（ｓ，３Ｈ）、２．２−２．４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２ｍ，１Ｈ）、５．３１（ｄｄ，Ｊ＝４．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）。
【００４０】
【実施例１１】
２’α−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルウリジン（ＩＸａ、Ｘ＝Ｎ３）の調製化合物ＶＩＩＩ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）溶液に、ナトリウムアジド（２５３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）溶液を加え、窒素ガス中１２５℃で１６時間加熱する。反応液を室温に戻し、真空中で揮発性物質を除去する。残存した油をエーテル（５０ｍｌ）に吸収させ、水および塩水で洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥し、エバポレーターで蒸発させる。不純な産物を、ＣＦ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、無色の油状の５’−Ｏ−ピバロイル−２’−アジド−２，３’−ジデオキシ−５−メチルウリジン（１４０ｍｇ、３２％）を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．９−２．１（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、９．８２（ブロードｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）の解析値は、δ１７８．８７０、１６４．９２２、１５１．０５１、１３５．２３５、１１１．３３８、９１．４６６、７９．０２９、６４．１０９、６４．２２７、３９．１４９、３１．８４１、２７．４１４、１２．７７３。ＩＲ極大吸収（ニート（ｎｅａｔ））は、γｍａｘ２１１０ｃｍ−１。５’−Ｏ−ピバロイル−２’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルウリジン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、１Ｎナトリウムメトキシドのメタノール（１．５ｍｌ）溶液を加え、室温で４時間攪拌する。１Ｎ塩酸を加えて液のｐＨを８．０にし、反応を停止する。真空中で揮発物質を除去し、残存した油を、ＣＨ２Ｃｌ２−５％メタノールを溶出液としたシリカゲルを担体のクロマトグラフィーにかけ、白色固体の２’−アジド−ジデオキシ化合物（６０ｍｇ、６７％）を得る。融点は、１４０℃。ＵＶ極大吸収（Ｈ２Ｏ）は、λ２６８ｎｍ（ε７９１１）。ＩＲ極大吸収（ＫＢｒ）は、γｍａｘ２１３５ｃｍ−１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）の解析値は、δ１．６１（ｓ，３Ｈ）、１．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝２．４，５．７，１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．０（ｄｄｄ，Ｊ＝６．５，９．９，１３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．０，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｍ，２Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（５０．３ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）の解析値は、δ１６６．８２３、１５２．５４９、１３７．９７７、１１１．１６８、９１．６９７、８３．１９３、６７．９７４、６２．９１３、３１．６３７、１２．７４２。組成式Ｃ１０Ｈ１３Ｎ５Ｏ４１／２Ｈ２Ｏ重量分析理論値は、Ｃが４３．４７、Ｈが５．０７、Ｎが２５．３６。実測値は、Ｃが４３．７５、Ｈが４．８６、Ｎが２４．８３。
【００４１】反応経路Ｄ
【００４２】
【実施例１２】上記実施例に記載したような標準的開裂反応を適用し、式Ｉに示す中間体の保護基を除去することにより、式Ｘに示す産物が得られる。この反応経路は、化合物ＸのＢ１がプリン塩基のときに、特に有用である。同様に、ヌクレオシド合成の分野でよく知られている方法に、これらの反応経路をうまく適用すれば、他のヌクレオシド誘導体も合成することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】式ＶＩに示す化合物
【化１】
（ここで、Ｂ１は、式ＸＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化２】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）の合成方法において、ａ）式Ｉに示す化合物
【化３】
（ここで、Ｒはピバロイル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基から選択される原子団であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードから選択され、Ｂは式ＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化４】
ここで、Ｘは−ＮＨ−、あるいは−Ｏ−で、Ｒ１は水素、あるいは保護基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）を、カリウムｔ−ブトキシドで処理し、式ＸＶＩに示す化合物
【化５】
を得、そしてｂ）化合物ＸＶＩをナトリウムメトキシドで処理することにより保護基を除去し、化合物ＶＩを得る工程より成ることを特徴とする合成方法。
【請求項２】 式ＶＩＩに示す化合物
【化６】
（ここで、Ｂ１は式ＸＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化７】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）の合成方法において、ａ）式Ｉに示す化合物を、
【化８】
（ここで、Ｒはピバロイルｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基から選択される原子団であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードから選択され、Ｂは式ＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化９】
ここで、Ｘは−ＮＨ−、あるいは−Ｏ−で、Ｒ１は水素、あるいは保護基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）を、水素化触媒の存在下、常圧で水素ガスと反応させ、化合物ＸＶＩＩを得、
【化１０】
そしてｂ）化合物ＸＶＩＩをナトリウムメトキシド処理することにより保護基を除去し、化合物ＶＩＩを得る工程より成ることを特徴とする合成方法。
【請求項３】 式ＩＸに示す化合物
【化１１】
（ここでＢ１は式ＸＸＩに示すピリミジニル基であり、
【化１２】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｚはアミノ基、アジド基、あるいは水酸基である。）の合成方法において、ａ）式Ｉａに示すピリミジニル化合物を、
【化１３】
（ここで、Ｒはピバロイル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基から選択される原子団であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードから選択され、Ｂは式ＸＸＩに示すピリミジニル基であり、
【化１４】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基である。）を、１，８ジアザビシクロ〔５，４，０〕アンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理し、式ＶＩＩＩに示す無水化合物を得、
【化１５】
そしてｂ）化合物ＶＩＩＩを−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＯＨから選択されるアニオン種と反応させ、さらにナトリウムメトキシドで処理することにより、化合物ＩＸを得る工程より成ることを特徴とする合成方法。
【請求項４】 式Ｘに示す化合物
【化１６】
（ここで、Ｂは式ＸＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化１７】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）の合成方法において、式Ｉに示す化合物
【化１８】
（ここで、Ｒはピバロイル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基から選択される原子団であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードから選択され、Ｂは式ＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化１９】
ここで、Ｘは−ＮＨ−、あるいは−Ｏ−で、Ｒ１は水素、あるいは保護基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）を、ナトリウムメトキシドと反応させ、化合物Ｘを得ることを特徴とする合成方法。
【請求項５】Ｘがアミノ基である請求項３記載の式ＩＸで示される化合物。
【請求項６】化合物が５，２’−α−アミノ−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルウリジンである請求項５記載の化合物。
【請求項７】Ｘが水酸基である請求項３記載の式ＩＸで示される化合物。
【請求項８】化合物が７，３’−デオキシ−５−メチルウリジンである請求項７記載の化合物。
【請求項１】式ＶＩに示す化合物
【化１】
（ここで、Ｂ１は、式ＸＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化２】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）の合成方法において、ａ）式Ｉに示す化合物
【化３】
（ここで、Ｒはピバロイル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基から選択される原子団であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードから選択され、Ｂは式ＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化４】
ここで、Ｘは−ＮＨ−、あるいは−Ｏ−で、Ｒ１は水素、あるいは保護基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）を、カリウムｔ−ブトキシドで処理し、式ＸＶＩに示す化合物
【化５】
を得、そしてｂ）化合物ＸＶＩをナトリウムメトキシドで処理することにより保護基を除去し、化合物ＶＩを得る工程より成ることを特徴とする合成方法。
【請求項２】 式ＶＩＩに示す化合物
【化６】
（ここで、Ｂ１は式ＸＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化７】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）の合成方法において、ａ）式Ｉに示す化合物を、
【化８】
（ここで、Ｒはピバロイルｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基から選択される原子団であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードから選択され、Ｂは式ＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化９】
ここで、Ｘは−ＮＨ−、あるいは−Ｏ−で、Ｒ１は水素、あるいは保護基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）を、水素化触媒の存在下、常圧で水素ガスと反応させ、化合物ＸＶＩＩを得、
【化１０】
そしてｂ）化合物ＸＶＩＩをナトリウムメトキシド処理することにより保護基を除去し、化合物ＶＩＩを得る工程より成ることを特徴とする合成方法。
【請求項３】 式ＩＸに示す化合物
【化１１】
（ここでＢ１は式ＸＸＩに示すピリミジニル基であり、
【化１２】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｚはアミノ基、アジド基、あるいは水酸基である。）の合成方法において、ａ）式Ｉａに示すピリミジニル化合物を、
【化１３】
（ここで、Ｒはピバロイル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基から選択される原子団であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードから選択され、Ｂは式ＸＸＩに示すピリミジニル基であり、
【化１４】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基である。）を、１，８ジアザビシクロ〔５，４，０〕アンデカ−７−エン（ＤＢＵ）で処理し、式ＶＩＩＩに示す無水化合物を得、
【化１５】
そしてｂ）化合物ＶＩＩＩを−Ｎ３、−ＮＨ２、−ＯＨから選択されるアニオン種と反応させ、さらにナトリウムメトキシドで処理することにより、化合物ＩＸを得る工程より成ることを特徴とする合成方法。
【請求項４】 式Ｘに示す化合物
【化１６】
（ここで、Ｂは式ＸＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化１７】
ここで、Ｖはアミノ基、あるいは水酸基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）の合成方法において、式Ｉに示す化合物
【化１８】
（ここで、Ｒはピバロイル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリチル基、４−モノメトキシトリチル基から選択される原子団であり、Ｙはクロル、ブロム、ヨードから選択され、Ｂは式ＸＩに示すピリミジニル基、あるいは式ＸＩＩに示すプリニル基であり、
【化１９】
ここで、Ｘは−ＮＨ−、あるいは−Ｏ−で、Ｒ１は水素、あるいは保護基で、Ｒ２は水素、あるいはメチル基で、Ｒ３は水素、あるいはアミノ基である。）を、ナトリウムメトキシドと反応させ、化合物Ｘを得ることを特徴とする合成方法。
【請求項５】Ｘがアミノ基である請求項３記載の式ＩＸで示される化合物。
【請求項６】化合物が５，２’−α−アミノ−２’，３’−ジデオキシ−５−メチルウリジンである請求項５記載の化合物。
【請求項７】Ｘが水酸基である請求項３記載の式ＩＸで示される化合物。
【請求項８】化合物が７，３’−デオキシ−５−メチルウリジンである請求項７記載の化合物。
【公開番号】特開平５−９２９７０
【公開日】平成５年（１９９３）４月１６日
【国際特許分類】
【出願番号】特願平４−７９４２１
【出願日】平成４年（１９９２）２月１８日
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【公開日】平成５年（１９９３）４月１６日
【国際特許分類】
【出願日】平成４年（１９９２）２月１８日
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
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