ネビボロールの調製プロセス
本発明は、ネビボロールの調製方法に関し、より詳細にはネビボロール調製に有用な中間体である、式(I)で表わされるα−ハロケトンの立体選択的還元の方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はネビボロール調製のためのプロセスに関し、より詳細にはネビボロールの調製における有用な中間体である次式：
【０００２】
【化１】
で表されるα−ハロケトンの立体選択的な還元方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ネビボロール（以後ＮＢＶと称する）は式（ＩＡ）：
【０００４】
【化２】
で表される［２Ｓ［２Ｒ*［Ｒ［Ｒ*］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以後、ｄ−ＮＢＶと称する）と、式（ＩＢ）：
【０００５】
【化３】
で表されるその［２Ｒ［２Ｓ*［Ｓ［Ｓ*］］］］エナンチオマー（以後、／−ＮＢＶと称する）の等量混合物である。
【０００６】
ネビボロールは、β−アドレナリン遮断特性を特徴とし、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基性であり、適切な酸で処理することによりその付加塩に変換される。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【０００７】
４個の不斉炭素原子により１６種の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生じるため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］という分子構造体の合成は当業者にとって難しいことが当技術分野で知られている。ネビボロール構造は対称性を有することから明らかなように、計１０種の立体異性体が生成され得る。
【０００８】
ネビボロール調製のためのプロセス数例が文献に報告されている。
特許文献１（ヤンセンファーマ、ＮＶ）は、次の合成スキームに従う、クロマンエポキシド誘導体のジアステレオ異性体の混合物の合成を含むＮＢＶの調製法を開示している。
【０００９】
【化４】
【００１０】
６−フルオロクロマンカルボン酸エチルエステルは対応する酸のエステル化により誘導され、ジヒドロビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムにより第一級アルコールに還元される。この生成物は塩化オキサリル、続いてトリエチルアミンと−６０℃で反応し、対応するラセミアルデヒドを生じる。ラセミアルデヒドは次いで（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）立体異性体の混合物としてのエポキシドに変換される。この立体異性体混合物は次いでクロマトグラフィーにより二種のラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−エポキシド（混合物Ａ）と（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｒ）−エポキシド（混合物Ｂ）にそれぞれ分割される。
該エポキシド誘導体はこのプロセスにおける重要な中間体である。
【００１１】
特許文献２（ヤンセンファーマ、ＮＶ）は主に前記特許文献に報告される合成プロセスと同様のプロセスを開示し、特にＮＢＶの単一光学異性体（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）の調製に関する。
【００１２】
この場合、６−フルオロクロマンカルボン酸は、（＋）−デヒドロアビエチルアミンで処理することにより個々の単一エナンチオマーに分割される。該単一エナンチオマーは、それぞれ対応するエポキシドに変換され、２種のジアステレオ異性体の混合物を生じる。次の合成スキームは、例えばＳ酸誘導体の変換を示す。
【００１３】
【化５】
【００１４】
本願出願人による同時係属出願（特許文献３）は、６−フルオロクロマンエポキシド合成の改良合成法を開示し、この方法は、アルキル又はアリール６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレートからスルホキソニウムイリドを経て２−ハロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノン（以後、α−ハロケトンと称す）へ変換することと、該α−ハロケトンを還元して対応する２−ハロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（以後、ハロヒドリンと称す）を得ることと、塩基の存在下に環化して対応するエポキシド誘導体をそれぞれ４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）として得ることとを含む。
【００１５】
還元反応は公知の技法に従って行われる。
具体的には、該α−ハロケトン中間体はアルコール性溶媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウムにより還元される。アルコール性溶媒としては、エタノール（水性混合物であってもよい）が好ましい。
【００１６】
特許文献４及び５（シメックスファーマＡＧ及びチューリッヒ大学）はラセミ体及び純粋なエナンチオマーとしてのＮＢＶの他の調製プロセスを開示している。
【００１７】
このプロセスはとりわけ、少なくとも９５％のＲＳ／ＳＲ又はＲＲ／ＳＳ立体配置を有するジアステレオ異性的に純粋な次式：
【００１８】
【化６】
（式中、ＰＧは水素又はアミン保護基を表わす）で表わされる化合物を提供することを狙いとする。
【００１９】
式ＶＩＩＩで表わされる化合物の提供は、次式：
【００２０】
【化７】
（式中、ＬＧは塩素原子又は臭素原子を表わす）で表わされるラセミ化合物を調製することと、式Ｖで表わされるラセミ化合物を溶媒中、必要に応じてルイス酸の存在下、還元して、次式：
【００２１】
【化８】
で表わされる化合物のジアステレオ異性体混合物を得ることと、
次式：
【００２２】
【化９】
で表わされる化合物のジアステレオ異性体混合物を生成することと、式ＶＩＩで表わされる化合物のジアステレオ異性体をＮＨ2ＰＧと反応させて式ＶＩＩＩで表わされる化合物をジアステレオ異性体混合物として得ることと、前記ジアステレオ異性体混合物から式ＶＩＩＩで表わされる化合物のジアステレオ異性体を分別結晶（必要に応じ、塩を生成した後）にて光学分割することとを含む。
【００２３】
該プロセスにおいて、式Ｖの中間体を還元して、ｓｉｎ（ＲＲ／ＳＳ）又はａｎｔｉ（ＲＳ／ＳＲ）配置を有する二種の可能なラセミ混合物の形態の式ＶＩで表わされる化合物を得る方法が数種記載されている。
【００２４】
特に、ＮＢＶの調製に有用なラセミ混合物を得ることを目的として、一連の還元剤、触媒、溶媒及び反応条件が試験されている（特許文献４、表２、ｐ．３３〜３７参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号明細書
【特許文献２】欧州特許第３３４４２９号明細書
【特許文献３】国際公開２００７／００８５４９号
【特許文献４】欧州特許第１８０３７１５号明細書
【特許文献５】欧州特許第１８０３７１６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
しかしながら、これまでに試みられた還元においては、ＲＳ／ＳＲ配置に対するＲＲ／ＳＳ配置の比が異なるラセミ混合物が得られた。
【００２７】
高ジアステレオ異性体過剰をもたらすジアステレオ選択的還元によりクロマトグラフィー分離を回避できるという仮説が成立しないことにより、本願は、クロマンエポキシドＶＩＩを経由して、合成の継続に有用な立体異性体混合物が分別結晶により得られるであろう式ＶＩＩＩで表わされる化合物に変換される式ＶＩで表わされる化合物の混合物を提供する。
【００２８】
晶析後、望まない立体異性体対が約５％存在することは注目に値する。
当業界において、ＮＢＶの調製における６−フルオロ−クロマンエポキシド化合物の基本的な役割は知られている。
活性成分の特異的な立体化学に注目すると、有用なラセミ混合物の形態或いは関連する単一の立体異性体の形態の該エポキシドの役割は、非常に重要である。
【００２９】
従って、従来技術により開示されるプロセスが示す問題点を克服することができる、該中間体調製の他の方法が研究されることが望まれている。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
驚くべきことに本発明者らは、ＮＢＶの調製に有用なラセミ混合物の形態の６−フルオロ−クロマンエポキシドの簡便且つ効果的な合成であって、（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを還元剤として使用することによる公知のα−ハロケトン誘導体の立体選択的還元を経由する合成を見出した。
【００３１】
従って、本発明の第一の目的は、次式：
【００３２】
【化１０】
（式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を還元して、次式：
【００３３】
【化１１】
で表わされる化合物をＲＳ／ＳＲ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として得るプロセスであって、前記還元を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを使用して行うことを特徴とするプロセスである。
【００３４】
式Ｉで表わされる化合物は公知の技法、特に同時係属出願（特許文献３）及び特許出願（特許文献４、５）に記載のプロセスによって調製することができる。
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランは、通常（＋）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）として、固体商品として入手可能な公知の還元剤である。
（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランも、通常（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）として、固体又は溶液の商品として入手可能な公知の還元剤である。
【００３５】
オルガノボラン等の還元剤、特に本発明の目的に適う特定の還元剤の使用によるケトン基の還元は当業界において知られている。
【００３６】
通常、式ＩＩで表わされる化合物を得る、式Ｉで表わされる化合物と（＋）−又は（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）との反応は、一種以上の有機溶媒（混和物であってもよい）の存在下で行われる。
【００３７】
本発明の目的である還元は、大量規模で行うこともできる。
本発明の目的である還元に適切な溶媒は不活性な有機溶媒で、例としてはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素; メチレンクロリド、エチレンジクロリド、四塩化炭素等の塩素化炭化水素; アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性双極性溶媒;ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル;エチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル等の鎖状エーテル; 及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
溶媒としては、メチル-tert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン及びこれらの混合物が好ましい。
これら溶媒のうち、トルエンが更に好ましい。
【００３９】
通常、式ＩＩで表わされる化合物を得る、式Ｉで表わされる化合物と（＋）−又は（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）との反応は、−７８℃〜１００℃の間の温度で行われる。
好ましくは、この還元は−２５℃〜２５℃の間の温度で行われる。
より好ましくは、この還元は約０℃で行われる。
【００４０】
本発明の一態様においては、式Ｉで表わされる化合物と本発明の目的に適う還元剤との反応で得られる混合物は、通常の技法に従ってボラナート錯体（complex boranate）を副生し得る誘導体を添加することにより中和することができる。
【００４１】
通常、エタノールアミンを用いて、生成するジエタノールアミン‐ホウ素結晶性錯体を濾過して除去する。
本発明の目的である還元において、還元剤と基質とのモル比は通常１以上である。
好ましくは、本発明の目的である還元は、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを用いて行う。
【００４２】
本発明の一態様においては、式Ｉで表わされる化合物の適切な溶媒での溶液を、還元剤、好ましくは（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランの−７８℃〜１００℃の間の温度に保持した適切な溶媒の溶液に添加することにより反応を行う。
【００４３】
本発明の好適な一態様においては、式Ｉで表わされる化合物を−２５℃〜２５℃の間の温度で還元剤に添加する。
好ましくは、式Ｉで表わされる化合物を約０℃において還元剤に添加する。
【００４４】
本発明の他の目的は、次式：
【００４５】
【化１２】
で表わされる化合物をＲＲ／ＳＳ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として調製するプロセスであって、前述の還元プロセスを含むプロセスである。
【００４６】
本発明の他の目的は、次式：
【００４７】
【化１３】
で表わされる前述の化合物を調製するプロセスにおいて、更に式ＩＩで表わされる化合物と塩基との反応で式ＩＩＩで表わされるエポキシド化合物を得ることを含むプロセスである。
【００４８】
式ＩＩＩで表わされる化合物を与える式ＩＩで表わされる化合物の反応は、公知の技法に従って行う。
【００４９】
本発明の一態様においては、式ＩＩＩで表わされるエポキシド化合物を与える式ＩＩで表わされる化合物の環化は、前述の同時係属出願（特許文献３）のごとく行う。
【００５０】
一般に、環化は式ＩＩで表わされる化合物をアルコール溶媒又はエーテル（混和物であってもよい）の存在下、アルコキシド又はアルカリヒドロキシドと反応させて行う。
【００５１】
本発明の好適な一態様に従えば、この反応はイソプロパノール／ＴＨＦ混合物の存在下、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基と共に行う。
或いは、この反応はイソプロパノールの存在下、水酸化ナトリウム等の塩基と共に行う。
反応温度は通常−２５℃〜１００℃である。
この環化反応は約０℃で行うことが好ましい。
【００５２】
本発明においては、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を意味する。
アルキルスルホネートやアリールスルホネート等の適切な脱離基は、当業者に知られている。
Ｘはハロゲン、ヒドロキシ基又はメシレートやトシレート等の適切な脱離基であることが好ましい。
Ｘはヒドロキシ基であることがより好ましい。
Ｘは塩素原子であることがより好ましい。
【００５３】
本発明においては、「式ＩＩで表わされる化合物をＲＳ／ＳＲ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として得る」という表現は、ＲＳ配置及びＳＲ配置の光学異性体、即ちエナンチオマー（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール及びエナンチオマー（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの実質的に純粋な混合物として得られた化合物を意味する。
【００５４】
本発明においては、「式ＩＩＩで表わされる化合物をＲＲ／ＳＳ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として得る」という表現は、ＲＲ配置及びＳＳ配置の光学異性体、即ちエナンチオマー（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン及びエナンチオマー（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの実質的に純粋な混合物として得られた化合物を意味する。
【００５５】
本発明の目的からすれば、先に定義した式ＩＩ及び／又は式ＩＩＩで表わされる化合物のラセミ混合物を適切に処理するとＮＢＶ最終製品を調製でき、このラセミ混合物を得ることが好ましいということは非常に明白である。
よく知られているように、該部分分割エポキシド誘導体はＮＢＶ調製プロセスの重要な中間体である。
【００５６】
本発明の他の目的は、次式：
【００５７】
【化１４】
（式中、Ｘは先の定義と同様）で表わされる化合物を還元することを含む、ネビボロールの合成プロセスであって、次式：
【００５８】
【化１５】
で表わされる化合物を上述のＲＲ／ＳＳ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として得るプロセスである。
【００５９】
本発明の目的であるプロセスは、市場から容易に入手できる試薬の使用を含む。
ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）はよく知られたキラル試薬ではあるが、通常プロキラルケトン性基質の不斉還元やエナンチオ選択的還元に使用される。
【００６０】
従って、まず驚くべきことに、本発明に係る還元反応において（＋）−及び（−）−Ｄｉｐ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）が共に、高ジアステレオ異性体過剰（ＲＳ／ＳＲ、約９９％ｄｅ（ハロヒドリンレベル）及びＲＲ／ＳＳ、約９８％ｄｅ、クロマンエポキシドの環化後））、更に低エナンチオマー過剰を特徴とする生成物を提供することができる優れたジアステレオ選択的還元剤であることが判明したことは、注目に値する。
【００６１】
更に、本発明のプロセスと最も関連し得る発明の態様は、ＮＢＶのラセミ混合物の調製プロセスに有用な光学的配置を有する中間体のクロマトグラフィーによる単離を回避する可能性があることに疑う余地はない。
【００６２】
従って、本発明の目的である還元方法が、活性成分であるＮＢＶの調製における重要な中間体の調製において効果的且つ経済的な代替合成法を構成することは非常に明らかである。
【００６３】
本発明の他の目的は、ネビボロールの調製における有用な中間体としての次の化合物、（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（ジアステレオ異性体過剰：９９％以上）及び（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（ジアステレオ異性体過剰：９８％以上）である。
【００６４】
本発明の他の目的は、上述の式Ｉで表わされる化合物の還元プロセスであって、式ＩＩで表わされる化合物、（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールをジアステレオ異性体過剰９９％以上で得ることを特徴とするプロセスである。
【００６５】
本発明の更なる目的は、上述の式ＩＩＩで表わされる化合物の調製プロセスであって、該式ＩＩＩで表わされる化合物、（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンをジアステレオ異性体過剰９８％以上で得ることを特徴とするプロセスである。
【００６６】
本発明の更に他の目的は、（＋）−又は（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）のＮＢＶ調製における使用である。
【００６７】
本発明の目的のプロセスの一実施形態は、式Ｉで表わされるラセミα−ハロケトンを（＋）−又は（−）−Ｄｉｐ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）を用いて式ＩＩで表わされるハロヒドリンに還元することと、塩基の存在下、式ＩＩＩで表わされるエポキシド誘導体に環化することとを含む。
【００６８】
本発明の目的のプロセスの好適な一実施形態は、式Ｉで表わされるラセミα−クロロケトンを、有機溶媒、好ましくは芳香族炭化水素の存在下、（＋）−Ｄｉｐ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）と−２５℃〜２５℃の間の温度、好ましくは約０℃において反応させ、式ＩＩで表わされるクロロヒドリンに還元することと、混和物であってもよいアルコール溶媒又はエーテルの存在下、アルコキシド又はアルカリヒドロキシドとの反応で式ＩＩＩで表わされるエポキシド誘導体に環化することとを含む。
【実施例】
【００６９】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
【００７０】
[実施例１]（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン［（＋）−ＤＩＰ−クロライド（登録商標）］（２．１０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７ｍＬ）を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、磁気攪拌下、２−クロロ−１−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノン（１．０ｇ、４．３７３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）を３時間かけて添加した。添加終了後、この混合物を０℃で更に２０時間攪拌した。反応混合物にアセトン（０．５ｇ）を加えた後、１０％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、更に脱塩水（demi water）（５ｍＬ）を加えた。添加終了後、反応混合物を２０℃に加熱し、分液漏斗に移した。この混合物を脱塩水（５ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）で希釈し、分相した。次いで有機層を更に脱塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮乾燥して、未精製の（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（９９％ｄｅ、ＧＣ）を得た。かかる生成物を溶離液としてトルエン：エチルアセテート＝９：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分離後、（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールを無色の油状物として単離した（０．６４ｇ、６３％）。
【００７１】
Diast. (SR,RS): δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.73 (3H, m), 4.21-4.16 (1H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.74-3.68 (1H, m), 2.97-2.75 (2H, m), 2.45-2.33 (1H, -OH, b), 2.02-1.96 (2H, m);
m/z (EI) 230.050989 (M+. C11H12ClFO2 理論値 230.05067).
【００７２】
[実施例２]（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン［（−）−ＤＩＰ−クロライド（登録商標）］（２．１０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７ｍＬ）を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、磁気攪拌下、２−クロロ−１−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノン（１．０ｇ、４．３７３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）を３時間かけて添加した。添加終了後、この混合物を０℃で更に２０時間攪拌した。反応混合物にアセトン（０．５ｇ）を加えた後、１０％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、次いで更に脱塩水（５ｍＬ）を添加した。添加終了後、反応混合物を２０℃に加熱し、分液漏斗に移した。この混合物を脱塩水（５ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）で希釈し、分相した。次いで有機層を更に脱塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮乾燥し、未精製の（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（９８％ｄｅ、ＧＣ）を得た。かかる生成物を溶離液としてトルエン：エチルアセテート＝９．５：０．５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分離後、（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールを無色の油状物として単離した（０．３１ｇ、３１％）。
【００７３】
Diast. (SR,RS): δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.73 (3H, m), 4.21-4.16 (1H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.74-3.68 (1H, m), 2.97-2.75 (2H, m), 2.45-2.33 (1H, -OH, b), 2.02-1.96 (2H, m);
m/z (EI) 230.050989 (M+. C11H12ClFO2 理論値 230.05067).
【００７４】
[実施例３]（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２−（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
実施例１で得られた化合物（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（３２０ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．３９ｍＬ）を磁気攪拌下で１０分かけて混合物に添加した。この混合物を０℃で２時間攪拌した後、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。二相混合物を更にトルエン（５ｍＬ）と脱塩水（５ｍＬ）で希釈し、分相した。有機相を脱塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンを黄色の油状物として得た（２００ｍｇ、７４％、９８％ｄｅ、ＧＣ）。
【００７５】
Diast. (RR,SS): δH (400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
【００７６】
[実施例４]（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２−（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
実施例２で得られた化合物（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（２００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でｉ−ＰｒＯＨ（１．６ｇ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を磁気攪拌下で１０分かけて混合物に添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した後、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。二相混合物を更にトルエン（５ｍＬ）と脱塩水（５ｍＬ）で希釈し、分相した。有機相を脱塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンを黄色の油状物として得た（１１０ｍｇ、８７％、９５％ｄｅ、ＧＣ）。
【００７７】
Diast. (RR,SS): δH (400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
【技術分野】
【０００１】
本発明はネビボロール調製のためのプロセスに関し、より詳細にはネビボロールの調製における有用な中間体である次式：
【０００２】
【化１】
で表されるα−ハロケトンの立体選択的な還元方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ネビボロール（以後ＮＢＶと称する）は式（ＩＡ）：
【０００４】
【化２】
で表される［２Ｓ［２Ｒ*［Ｒ［Ｒ*］］］］α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［６−フルオロ−クロマン−２−メタノール］（以後、ｄ−ＮＢＶと称する）と、式（ＩＢ）：
【０００５】
【化３】
で表されるその［２Ｒ［２Ｓ*［Ｓ［Ｓ*］］］］エナンチオマー（以後、／−ＮＢＶと称する）の等量混合物である。
【０００６】
ネビボロールは、β−アドレナリン遮断特性を特徴とし、本態性高血圧の治療に有用である。ネビボロールは塩基性であり、適切な酸で処理することによりその付加塩に変換される。ネビボロールの塩酸付加塩は市販されている。
【０００７】
４個の不斉炭素原子により１６種の立体異性体の混合物（非対称置換の場合）又は１０種の立体異性体の混合物（対称置換の場合）が生じるため、α，α’−［イミノ−ビス（メチレン）］ビス［クロマン−２−メタノール］という分子構造体の合成は当業者にとって難しいことが当技術分野で知られている。ネビボロール構造は対称性を有することから明らかなように、計１０種の立体異性体が生成され得る。
【０００８】
ネビボロール調製のためのプロセス数例が文献に報告されている。
特許文献１（ヤンセンファーマ、ＮＶ）は、次の合成スキームに従う、クロマンエポキシド誘導体のジアステレオ異性体の混合物の合成を含むＮＢＶの調製法を開示している。
【０００９】
【化４】
【００１０】
６−フルオロクロマンカルボン酸エチルエステルは対応する酸のエステル化により誘導され、ジヒドロビス−（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムにより第一級アルコールに還元される。この生成物は塩化オキサリル、続いてトリエチルアミンと−６０℃で反応し、対応するラセミアルデヒドを生じる。ラセミアルデヒドは次いで（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）及び（Ｓ，Ｓ）立体異性体の混合物としてのエポキシドに変換される。この立体異性体混合物は次いでクロマトグラフィーにより二種のラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）−、（Ｓ，Ｒ）−エポキシド（混合物Ａ）と（Ｓ，Ｓ）−、（Ｒ，Ｒ）−エポキシド（混合物Ｂ）にそれぞれ分割される。
該エポキシド誘導体はこのプロセスにおける重要な中間体である。
【００１１】
特許文献２（ヤンセンファーマ、ＮＶ）は主に前記特許文献に報告される合成プロセスと同様のプロセスを開示し、特にＮＢＶの単一光学異性体（Ｒ，Ｓ，Ｓ，Ｓ）及び（Ｓ，Ｒ，Ｒ，Ｒ）の調製に関する。
【００１２】
この場合、６−フルオロクロマンカルボン酸は、（＋）−デヒドロアビエチルアミンで処理することにより個々の単一エナンチオマーに分割される。該単一エナンチオマーは、それぞれ対応するエポキシドに変換され、２種のジアステレオ異性体の混合物を生じる。次の合成スキームは、例えばＳ酸誘導体の変換を示す。
【００１３】
【化５】
【００１４】
本願出願人による同時係属出願（特許文献３）は、６−フルオロクロマンエポキシド合成の改良合成法を開示し、この方法は、アルキル又はアリール６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−カルボキシレートからスルホキソニウムイリドを経て２−ハロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノン（以後、α−ハロケトンと称す）へ変換することと、該α−ハロケトンを還元して対応する２−ハロ−１−（６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノール（以後、ハロヒドリンと称す）を得ることと、塩基の存在下に環化して対応するエポキシド誘導体をそれぞれ４種の立体異性体（Ｒ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）として得ることとを含む。
【００１５】
還元反応は公知の技法に従って行われる。
具体的には、該α−ハロケトン中間体はアルコール性溶媒の存在下、水素化ホウ素ナトリウムにより還元される。アルコール性溶媒としては、エタノール（水性混合物であってもよい）が好ましい。
【００１６】
特許文献４及び５（シメックスファーマＡＧ及びチューリッヒ大学）はラセミ体及び純粋なエナンチオマーとしてのＮＢＶの他の調製プロセスを開示している。
【００１７】
このプロセスはとりわけ、少なくとも９５％のＲＳ／ＳＲ又はＲＲ／ＳＳ立体配置を有するジアステレオ異性的に純粋な次式：
【００１８】
【化６】
（式中、ＰＧは水素又はアミン保護基を表わす）で表わされる化合物を提供することを狙いとする。
【００１９】
式ＶＩＩＩで表わされる化合物の提供は、次式：
【００２０】
【化７】
（式中、ＬＧは塩素原子又は臭素原子を表わす）で表わされるラセミ化合物を調製することと、式Ｖで表わされるラセミ化合物を溶媒中、必要に応じてルイス酸の存在下、還元して、次式：
【００２１】
【化８】
で表わされる化合物のジアステレオ異性体混合物を得ることと、
次式：
【００２２】
【化９】
で表わされる化合物のジアステレオ異性体混合物を生成することと、式ＶＩＩで表わされる化合物のジアステレオ異性体をＮＨ2ＰＧと反応させて式ＶＩＩＩで表わされる化合物をジアステレオ異性体混合物として得ることと、前記ジアステレオ異性体混合物から式ＶＩＩＩで表わされる化合物のジアステレオ異性体を分別結晶（必要に応じ、塩を生成した後）にて光学分割することとを含む。
【００２３】
該プロセスにおいて、式Ｖの中間体を還元して、ｓｉｎ（ＲＲ／ＳＳ）又はａｎｔｉ（ＲＳ／ＳＲ）配置を有する二種の可能なラセミ混合物の形態の式ＶＩで表わされる化合物を得る方法が数種記載されている。
【００２４】
特に、ＮＢＶの調製に有用なラセミ混合物を得ることを目的として、一連の還元剤、触媒、溶媒及び反応条件が試験されている（特許文献４、表２、ｐ．３３〜３７参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２５】
【特許文献１】欧州特許第１４５０６７号明細書
【特許文献２】欧州特許第３３４４２９号明細書
【特許文献３】国際公開２００７／００８５４９号
【特許文献４】欧州特許第１８０３７１５号明細書
【特許文献５】欧州特許第１８０３７１６号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
しかしながら、これまでに試みられた還元においては、ＲＳ／ＳＲ配置に対するＲＲ／ＳＳ配置の比が異なるラセミ混合物が得られた。
【００２７】
高ジアステレオ異性体過剰をもたらすジアステレオ選択的還元によりクロマトグラフィー分離を回避できるという仮説が成立しないことにより、本願は、クロマンエポキシドＶＩＩを経由して、合成の継続に有用な立体異性体混合物が分別結晶により得られるであろう式ＶＩＩＩで表わされる化合物に変換される式ＶＩで表わされる化合物の混合物を提供する。
【００２８】
晶析後、望まない立体異性体対が約５％存在することは注目に値する。
当業界において、ＮＢＶの調製における６−フルオロ−クロマンエポキシド化合物の基本的な役割は知られている。
活性成分の特異的な立体化学に注目すると、有用なラセミ混合物の形態或いは関連する単一の立体異性体の形態の該エポキシドの役割は、非常に重要である。
【００２９】
従って、従来技術により開示されるプロセスが示す問題点を克服することができる、該中間体調製の他の方法が研究されることが望まれている。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
驚くべきことに本発明者らは、ＮＢＶの調製に有用なラセミ混合物の形態の６−フルオロ−クロマンエポキシドの簡便且つ効果的な合成であって、（＋）−又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを還元剤として使用することによる公知のα−ハロケトン誘導体の立体選択的還元を経由する合成を見出した。
【００３１】
従って、本発明の第一の目的は、次式：
【００３２】
【化１０】
（式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表わす）で表わされる化合物を還元して、次式：
【００３３】
【化１１】
で表わされる化合物をＲＳ／ＳＲ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として得るプロセスであって、前記還元を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを使用して行うことを特徴とするプロセスである。
【００３４】
式Ｉで表わされる化合物は公知の技法、特に同時係属出願（特許文献３）及び特許出願（特許文献４、５）に記載のプロセスによって調製することができる。
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランは、通常（＋）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）として、固体商品として入手可能な公知の還元剤である。
（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランも、通常（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）として、固体又は溶液の商品として入手可能な公知の還元剤である。
【００３５】
オルガノボラン等の還元剤、特に本発明の目的に適う特定の還元剤の使用によるケトン基の還元は当業界において知られている。
【００３６】
通常、式ＩＩで表わされる化合物を得る、式Ｉで表わされる化合物と（＋）−又は（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）との反応は、一種以上の有機溶媒（混和物であってもよい）の存在下で行われる。
【００３７】
本発明の目的である還元は、大量規模で行うこともできる。
本発明の目的である還元に適切な溶媒は不活性な有機溶媒で、例としてはベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタン等の炭化水素; メチレンクロリド、エチレンジクロリド、四塩化炭素等の塩素化炭化水素; アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類;ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性双極性溶媒;ジオキサン、テトラヒドロフラン等の環状エーテル;エチルエーテル、メチル-tert-ブチルエーテル等の鎖状エーテル; 及びこれらの混合物が挙げられる。
【００３８】
溶媒としては、メチル-tert-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘプタン、ヘキサン、トルエン及びこれらの混合物が好ましい。
これら溶媒のうち、トルエンが更に好ましい。
【００３９】
通常、式ＩＩで表わされる化合物を得る、式Ｉで表わされる化合物と（＋）−又は（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）との反応は、−７８℃〜１００℃の間の温度で行われる。
好ましくは、この還元は−２５℃〜２５℃の間の温度で行われる。
より好ましくは、この還元は約０℃で行われる。
【００４０】
本発明の一態様においては、式Ｉで表わされる化合物と本発明の目的に適う還元剤との反応で得られる混合物は、通常の技法に従ってボラナート錯体（complex boranate）を副生し得る誘導体を添加することにより中和することができる。
【００４１】
通常、エタノールアミンを用いて、生成するジエタノールアミン‐ホウ素結晶性錯体を濾過して除去する。
本発明の目的である還元において、還元剤と基質とのモル比は通常１以上である。
好ましくは、本発明の目的である還元は、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを用いて行う。
【００４２】
本発明の一態様においては、式Ｉで表わされる化合物の適切な溶媒での溶液を、還元剤、好ましくは（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランの−７８℃〜１００℃の間の温度に保持した適切な溶媒の溶液に添加することにより反応を行う。
【００４３】
本発明の好適な一態様においては、式Ｉで表わされる化合物を−２５℃〜２５℃の間の温度で還元剤に添加する。
好ましくは、式Ｉで表わされる化合物を約０℃において還元剤に添加する。
【００４４】
本発明の他の目的は、次式：
【００４５】
【化１２】
で表わされる化合物をＲＲ／ＳＳ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として調製するプロセスであって、前述の還元プロセスを含むプロセスである。
【００４６】
本発明の他の目的は、次式：
【００４７】
【化１３】
で表わされる前述の化合物を調製するプロセスにおいて、更に式ＩＩで表わされる化合物と塩基との反応で式ＩＩＩで表わされるエポキシド化合物を得ることを含むプロセスである。
【００４８】
式ＩＩＩで表わされる化合物を与える式ＩＩで表わされる化合物の反応は、公知の技法に従って行う。
【００４９】
本発明の一態様においては、式ＩＩＩで表わされるエポキシド化合物を与える式ＩＩで表わされる化合物の環化は、前述の同時係属出願（特許文献３）のごとく行う。
【００５０】
一般に、環化は式ＩＩで表わされる化合物をアルコール溶媒又はエーテル（混和物であってもよい）の存在下、アルコキシド又はアルカリヒドロキシドと反応させて行う。
【００５１】
本発明の好適な一態様に従えば、この反応はイソプロパノール／ＴＨＦ混合物の存在下、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基と共に行う。
或いは、この反応はイソプロパノールの存在下、水酸化ナトリウム等の塩基と共に行う。
反応温度は通常−２５℃〜１００℃である。
この環化反応は約０℃で行うことが好ましい。
【００５２】
本発明においては、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素の各原子を意味する。
アルキルスルホネートやアリールスルホネート等の適切な脱離基は、当業者に知られている。
Ｘはハロゲン、ヒドロキシ基又はメシレートやトシレート等の適切な脱離基であることが好ましい。
Ｘはヒドロキシ基であることがより好ましい。
Ｘは塩素原子であることがより好ましい。
【００５３】
本発明においては、「式ＩＩで表わされる化合物をＲＳ／ＳＲ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として得る」という表現は、ＲＳ配置及びＳＲ配置の光学異性体、即ちエナンチオマー（Ｓ）−２−クロロ−１−（（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール及びエナンチオマー（Ｒ）−２−クロロ−１−（（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの実質的に純粋な混合物として得られた化合物を意味する。
【００５４】
本発明においては、「式ＩＩＩで表わされる化合物をＲＲ／ＳＳ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として得る」という表現は、ＲＲ配置及びＳＳ配置の光学異性体、即ちエナンチオマー（Ｒ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ（（Ｒ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン及びエナンチオマー（Ｓ）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ（（Ｓ）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの実質的に純粋な混合物として得られた化合物を意味する。
【００５５】
本発明の目的からすれば、先に定義した式ＩＩ及び／又は式ＩＩＩで表わされる化合物のラセミ混合物を適切に処理するとＮＢＶ最終製品を調製でき、このラセミ混合物を得ることが好ましいということは非常に明白である。
よく知られているように、該部分分割エポキシド誘導体はＮＢＶ調製プロセスの重要な中間体である。
【００５６】
本発明の他の目的は、次式：
【００５７】
【化１４】
（式中、Ｘは先の定義と同様）で表わされる化合物を還元することを含む、ネビボロールの合成プロセスであって、次式：
【００５８】
【化１５】
で表わされる化合物を上述のＲＲ／ＳＳ配置のジアステレオ異性的に純粋な化合物として得るプロセスである。
【００５９】
本発明の目的であるプロセスは、市場から容易に入手できる試薬の使用を含む。
ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）はよく知られたキラル試薬ではあるが、通常プロキラルケトン性基質の不斉還元やエナンチオ選択的還元に使用される。
【００６０】
従って、まず驚くべきことに、本発明に係る還元反応において（＋）−及び（−）−Ｄｉｐ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）が共に、高ジアステレオ異性体過剰（ＲＳ／ＳＲ、約９９％ｄｅ（ハロヒドリンレベル）及びＲＲ／ＳＳ、約９８％ｄｅ、クロマンエポキシドの環化後））、更に低エナンチオマー過剰を特徴とする生成物を提供することができる優れたジアステレオ選択的還元剤であることが判明したことは、注目に値する。
【００６１】
更に、本発明のプロセスと最も関連し得る発明の態様は、ＮＢＶのラセミ混合物の調製プロセスに有用な光学的配置を有する中間体のクロマトグラフィーによる単離を回避する可能性があることに疑う余地はない。
【００６２】
従って、本発明の目的である還元方法が、活性成分であるＮＢＶの調製における重要な中間体の調製において効果的且つ経済的な代替合成法を構成することは非常に明らかである。
【００６３】
本発明の他の目的は、ネビボロールの調製における有用な中間体としての次の化合物、（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（ジアステレオ異性体過剰：９９％以上）及び（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメン（ジアステレオ異性体過剰：９８％以上）である。
【００６４】
本発明の他の目的は、上述の式Ｉで表わされる化合物の還元プロセスであって、式ＩＩで表わされる化合物、（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールをジアステレオ異性体過剰９９％以上で得ることを特徴とするプロセスである。
【００６５】
本発明の更なる目的は、上述の式ＩＩＩで表わされる化合物の調製プロセスであって、該式ＩＩＩで表わされる化合物、（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２−（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンをジアステレオ異性体過剰９８％以上で得ることを特徴とするプロセスである。
【００６６】
本発明の更に他の目的は、（＋）−又は（−）−ＤＩＰ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）のＮＢＶ調製における使用である。
【００６７】
本発明の目的のプロセスの一実施形態は、式Ｉで表わされるラセミα−ハロケトンを（＋）−又は（−）−Ｄｉｐ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）を用いて式ＩＩで表わされるハロヒドリンに還元することと、塩基の存在下、式ＩＩＩで表わされるエポキシド誘導体に環化することとを含む。
【００６８】
本発明の目的のプロセスの好適な一実施形態は、式Ｉで表わされるラセミα−クロロケトンを、有機溶媒、好ましくは芳香族炭化水素の存在下、（＋）−Ｄｉｐ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ（登録商標）と−２５℃〜２５℃の間の温度、好ましくは約０℃において反応させ、式ＩＩで表わされるクロロヒドリンに還元することと、混和物であってもよいアルコール溶媒又はエーテルの存在下、アルコキシド又はアルカリヒドロキシドとの反応で式ＩＩＩで表わされるエポキシド誘導体に環化することとを含む。
【実施例】
【００６９】
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
【００７０】
[実施例１]（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン［（＋）−ＤＩＰ−クロライド（登録商標）］（２．１０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７ｍＬ）を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、磁気攪拌下、２−クロロ−１−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノン（１．０ｇ、４．３７３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）を３時間かけて添加した。添加終了後、この混合物を０℃で更に２０時間攪拌した。反応混合物にアセトン（０．５ｇ）を加えた後、１０％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、更に脱塩水（demi water）（５ｍＬ）を加えた。添加終了後、反応混合物を２０℃に加熱し、分液漏斗に移した。この混合物を脱塩水（５ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）で希釈し、分相した。次いで有機層を更に脱塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮乾燥して、未精製の（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（９９％ｄｅ、ＧＣ）を得た。かかる生成物を溶離液としてトルエン：エチルアセテート＝９：１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分離後、（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールを無色の油状物として単離した（０．６４ｇ、６３％）。
【００７１】
Diast. (SR,RS): δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.73 (3H, m), 4.21-4.16 (1H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.74-3.68 (1H, m), 2.97-2.75 (2H, m), 2.45-2.33 (1H, -OH, b), 2.02-1.96 (2H, m);
m/z (EI) 230.050989 (M+. C11H12ClFO2 理論値 230.05067).
【００７２】
[実施例２]（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールの合成
（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン［（−）−ＤＩＰ−クロライド（登録商標）］（２．１０ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（７ｍＬ）を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、磁気攪拌下、２−クロロ−１−（６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）エタノン（１．０ｇ、４．３７３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３ｍＬ）を３時間かけて添加した。添加終了後、この混合物を０℃で更に２０時間攪拌した。反応混合物にアセトン（０．５ｇ）を加えた後、１０％ｗ／ｗ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、次いで更に脱塩水（５ｍＬ）を添加した。添加終了後、反応混合物を２０℃に加熱し、分液漏斗に移した。この混合物を脱塩水（５ｍＬ）とトルエン（５ｍＬ）で希釈し、分相した。次いで有機層を更に脱塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮乾燥し、未精製の（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（９８％ｄｅ、ＧＣ）を得た。かかる生成物を溶離液としてトルエン：エチルアセテート＝９．５：０．５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分離後、（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノールを無色の油状物として単離した（０．３１ｇ、３１％）。
【００７３】
Diast. (SR,RS): δH (400 MHz; CDCl3) 6.83-6.73 (3H, m), 4.21-4.16 (1H, m), 3.94-3.88 (1H, m), 3.83-3.77 (1H, m), 3.74-3.68 (1H, m), 2.97-2.75 (2H, m), 2.45-2.33 (1H, -OH, b), 2.02-1.96 (2H, m);
m/z (EI) 230.050989 (M+. C11H12ClFO2 理論値 230.05067).
【００７４】
[実施例３]（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２−（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
実施例１で得られた化合物（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（３２０ｍｇ、１．３８７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でｉ−ＰｒＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．３９ｍＬ）を磁気攪拌下で１０分かけて混合物に添加した。この混合物を０℃で２時間攪拌した後、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。二相混合物を更にトルエン（５ｍＬ）と脱塩水（５ｍＬ）で希釈し、分相した。有機相を脱塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンを黄色の油状物として得た（２００ｍｇ、７４％、９８％ｄｅ、ＧＣ）。
【００７５】
Diast. (RR,SS): δH (400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
【００７６】
[実施例４]（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２−（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンの合成
実施例２で得られた化合物（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）−エタノール（２００ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でｉ−ＰｒＯＨ（１．６ｇ）に溶解し、反応混合物を０℃に冷却した。２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（０．９ｍＬ）を磁気攪拌下で１０分かけて混合物に添加した。この混合物を０℃で１時間攪拌した後、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。二相混合物を更にトルエン（５ｍＬ）と脱塩水（５ｍＬ）で希釈し、分相した。有機相を脱塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空濃縮して、（Ｒ*）−６−フルオロ−３,４−ジヒドロ（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンを黄色の油状物として得た（１１０ｍｇ、８７％、９５％ｄｅ、ＧＣ）。
【００７７】
Diast. (RR,SS): δH (400 MHz; CDCl3) 6.81-6.72 (3H, m), 3.88-3.82 (1H, m), 3.21-3.17 (1H, m), 2.89-2.76 (4H, m), 2.1-2.00 (1H, m), 1.97-1.87 (1H, m).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式(I)：
【化１】
（式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表わす）で表される化合物を還元して、次式(II)：
【化２】
で表わされる化合物をＲＳ／ＳＲ配置のジアステレオ異性体的に純粋な化合物として得るプロセスであって、前記還元を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを使用して行うことを特徴とするプロセス。
【請求項２】
前記還元が、一種以上の有機溶媒の存在下で行われ、該溶媒は混和物であってもよい請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記還元が、トルエン中で行われる請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記還元が、−２５℃〜２５℃の温度で行われる請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記還元が、還元剤／基質モル比を１以上として行われ、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
次式(III)：
【化３】
で表わされる化合物をＲＲ／ＳＳ配置のジアステレオ異性体的に純粋な化合物として調製するプロセスであって、請求項１に記載の還元プロセスを含むプロセス。
【請求項７】
更に、式(II)で表わされる化合物を塩基で環化して、式(III)で表わされる化合物と得ることを含む請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記環化を、混和物であってもよいアルコール溶媒又はエーテルの存在下、式(II)で表わされる化合物とアルコキシド又はアルカリヒドロキシドとを反応させることにより行う請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
請求項１に記載の還元プロセスを含むネビボロールの調製プロセス。
【請求項１０】
前記還元を、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを用いて行う先の請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｘが、塩素原子又はヒドロキシ基である先の請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
９９％以上のジアステレオ異性体過剰であることを特徴とする、式（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−ｙｌ）−エタノールで表される化合物。
【請求項１３】
９８％以上のジアステレオ異性体過剰であることを特徴とする、式（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンで表される化合物。
【請求項１】
次式(I)：
【化１】
（式中、Ｘはハロゲン、ヒドロキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表わす）で表される化合物を還元して、次式(II)：
【化２】
で表わされる化合物をＲＳ／ＳＲ配置のジアステレオ異性体的に純粋な化合物として得るプロセスであって、前記還元を（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボラン又は（−）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを使用して行うことを特徴とするプロセス。
【請求項２】
前記還元が、一種以上の有機溶媒の存在下で行われ、該溶媒は混和物であってもよい請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記還元が、トルエン中で行われる請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記還元が、−２５℃〜２５℃の温度で行われる請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記還元が、還元剤／基質モル比を１以上として行われ、請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
次式(III)：
【化３】
で表わされる化合物をＲＲ／ＳＳ配置のジアステレオ異性体的に純粋な化合物として調製するプロセスであって、請求項１に記載の還元プロセスを含むプロセス。
【請求項７】
更に、式(II)で表わされる化合物を塩基で環化して、式(III)で表わされる化合物と得ることを含む請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記環化を、混和物であってもよいアルコール溶媒又はエーテルの存在下、式(II)で表わされる化合物とアルコキシド又はアルカリヒドロキシドとを反応させることにより行う請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
請求項１に記載の還元プロセスを含むネビボロールの調製プロセス。
【請求項１０】
前記還元を、（＋）−Ｂ−クロロジイソピノカンフェイルボランを用いて行う先の請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
Ｘが、塩素原子又はヒドロキシ基である先の請求項のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
９９％以上のジアステレオ異性体過剰であることを特徴とする、式（Ｓ*）−２−クロロ−１−（（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−ｙｌ）−エタノールで表される化合物。
【請求項１３】
９８％以上のジアステレオ異性体過剰であることを特徴とする、式（Ｒ*）−６−フルオロ−３，４−ジヒドロ（（Ｒ*）−オキシラン−２−イル）−２Ｈ−クロメンで表される化合物。
【公表番号】特表２０１１−５１６４１８（Ｐ２０１１−５１６４１８Ａ）
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０１１７３（Ｐ２０１１−５０１１７３）
【出願日】平成２１年３月１６日（２００９．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３０５１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２１７１０
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年５月２６日（２０１１．５．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年３月１６日（２００９．３．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０５３０５１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１２１７１０
【国際公開日】平成２１年１０月８日（２００９．１０．８）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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