ビーズ状吸着材及びこれを用いた血液浄化器
【課題】血液浄化カラムの輸送時やプライミング時の振動によって吸着材同士が衝突したり擦れたりしたとしても、この衝突や擦れ由来の不溶性微粒子の発生が従来に比べ大幅に抑制されたビーズ状吸着材を提供する。
【解決手段】ビーズ状吸着材は、十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有し、破断伸度が５０％以上の疎水性高分子樹脂を主成分とする。
【解決手段】ビーズ状吸着材は、十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有し、破断伸度が５０％以上の疎水性高分子樹脂を主成分とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビーズ状吸着材及びこれを用いた血液浄化器に関し、特に、血液を直接吸着材に接触させて血液を浄化する血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、「アフェレシス」と呼ばれる血液浄化技術が進歩しており、中でも特に直接血液灌流療法（ＤＨＰ：Ｄｉｒｅｃｔ Ｈｅｍｏ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）と呼ばれる、患者の血液を直接吸着材に接触させて血液を浄化する方法が急速に普及している。直接血液灌流療法は、従来のアフェレシス技術である、血漿分離膜を用いて分離した血漿を吸着材に接触させる血漿吸着法（ＰＡ：Ｐｌａｓｍａ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）や、血漿分離膜を用いて血液から血漿を分離し、分離された血漿から二次膜を用いてグロブリンやその他の病因（関連）物質を含む分子量の大きな物質を分離除去し、アルブミンを中心とする病因（関連）物質と同等以下の分子量を有する物質を回収する二重膜濾過血漿交換法（ＤＦＰＰ：Ｄｏｕｂｌｅ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ）等に比べ、簡便に使用することができる。
【０００３】
アフェレシス技術による血液からの除去対象物質は、疾患により様々であり、例えば、高コレステロール血症の治療に用いられるＬＤＬ吸着器の場合では、ＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）が除去対象物質であり、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の場合では、白血球や血小板といった炎症性細胞が除去対象物質となる。
【０００４】
直接血液灌流療法（ＤＨＰ）に用いられる吸着材の形態として、ビーズ状、不織布状、織物状と色々考案されているが、中でもビーズ状の吸着材は、不織布や織物等の布帛状の吸着材と比較して、血液を通過させたときの圧損が少なく、体外循環血液回路や血液浄化カラム内での血液の凝固のリスクが少ないという特徴を有する。
【０００５】
一方、ビーズ状の吸着材は、不織布状、織物状の吸着材に比べ、個々の吸着材粒子が血液浄化カラム内で固定されておらず、例えば、輸送やプライミング操作時の振動によって吸着材同士が衝突し、吸着材の材質の強度や表面の性状によっては、吸着材の一部が剥がれ「不溶性微粒子」となり、この不溶性微粒子が血液浄化カラムの充填液中や血液浄化中の血液内に遊離してしまうおそれがある。ここで、「不溶性微粒子」は、水、血液等に溶解しない、吸着材由来の微粒子をいう。
【０００６】
通常、ビーズ状吸着材を使用した血液浄化器は、吸着材が血液浄化器内部から脱落して体外循環血液浄化回路を介して患者の体内に入ることを防止するために、血液浄化器内にメッシュ状のフィルタが備えられている。しかし、上述したような、吸着材同士の衝突や擦れ等による表面の破壊に起因して発生する不溶性微粒子は、その粒径が小さく細かいために、メッシュ状のフィルタを容易に通過してしまう。そのため、患者の体内に移行してしまう可能性が高く、仮に、不溶性微粒子の発生量が多い場合、毛細血管を閉塞させるなどの問題が生じる可能性も考えられる。
【０００７】
上述のような問題を防ぐ方法として、例えば、特許文献１には、吸着材を実質的に移動不可能にまで密に充填する方法が開示されている。また、特許文献２には、充填率と占有率を一定範囲にすることで、血球通過性を担保しつつ、吸着材粒子同士の衝突をある程度緩和する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭５７−５７５５２号公報
【特許文献２】特許第４１３８４８８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上述した特許文献１において、例えば、吸着材が完全に移動不可能なまでに密に充填されると、吸着材粒子間の隙間が必然的に狭くなり、その結果、血球の通過性が悪くなることが懸念される。また、特許文献２に記載の方法では、適正な量の吸着材を充填し管理することが難しく、また吸着材の材質によっては、この方法を用いても十分に不溶性微粒子の発生を抑制できない場合がある。
【００１０】
本発明は、以上のような状況を鑑みてなされたものであり、ビーズ状の吸着材を用いた血液浄化器に関し、どのような充填率でビーズ状の吸着材が充填されても、血液浄化カラムの輸送時やプライミング時の振動によって吸着材同士が衝突したり擦れたりしたとしても、この衝突や擦れ由来の不溶性微粒子の発生が従来に比べ抑制される血液浄化器を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、以下に示す本発明を完成するに至った。本願発明は、以下の特徴を有する。
【００１２】
（Ｉ）十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有し、破断伸度が５０％以上の疎水性高分子樹脂を主成分とするビーズ状吸着材である。
【００１３】
（ＩＩ）前記ビーズ状吸着材の粒径は、０．２ｍｍ以上、２．０ｍｍ未満である上記（Ｉ）に記載のビーズ状吸着材である。
【００１４】
（ＩＩＩ）前記ビーズ状吸着材は、以下に示す化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂および化学式（２）または化学式（３）で表される繰り返し単位を有するポリスルホン系樹脂からなる群から選択される疎水性高分子樹脂を含有する上記（Ｉ）または（ＩＩ）に記載のビーズ状吸着材である。
【化１】
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
【化２】
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
【化３】
【００１５】
（ＩＶ）両端部にそれぞれ血液を導入する入口と浄化後の血液を排出する出口が設けられ、前記入口の下流側及び出口の上流側にそれぞれフィルタが設けられ、前記フィルタ間に上記（Ｉ）から（ＩＩＩ）のいずれか１つに記載のビーズ状吸着材が充填されている血液浄化器である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の血液浄化器によれば、血液浄化カラムの輸送時やプライミング時における振動によって、ビーズ状吸着材同士の衝突や擦れなどが生じたとしても、衝撃等によるビーズ状吸着材の一部剥離により発生する不溶性微粒子の発生量を、従来に比べ、大幅に抑制することができる。
【００１７】
また、本発明の血液浄化器によれば、不溶性微粒子の発生がビーズ状吸着材の充填率に影響され難いことから、血液の通過性を確保するために、自由にビーズ状吸着材の充填率を変えることができる。また、不溶性微粒子の発生が少ないので、安全性が高く、さらに、プライミング時の洗浄液量を減らすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】十点平均粗さＲｚの求め方を説明する図である。
【図２】本実施の形態における血液浄化器の一例の概略分解斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の実施の形態におけるビーズ状吸着材及びこれを用いた血液浄化器について、以下説明する。
【００２０】
本実施の形態における血液浄化器に用いられる吸着材は、ビーズ状の吸着材であり、十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有するビーズ状吸着材である。ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下とすることにより、血液浄化カラムの輸送時やプライミング時にビーズ状吸着材同士の衝突や擦れなどが生じたとしても、衝撃等由来の不溶性微粒子の発生量が、従来に比べ、大幅に抑制される。なお、十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ未満のビーズ状吸着材を製造することは技術的に困難である上、表面粗さを小さくし過ぎると目的とする病因物質の吸着量の低下となる。一方、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚが９００ｎｍを超えると、不溶性微粒子の発生量が、後述する日本薬局方第１５版 ６．０７注射剤の不溶性微粒子試験法 第２法 顕微鏡粒子計数法に準拠した際の規格（１０μｍ以上のもの：１２個／ｍＬ以下、２５μｍ以上のもの：２個／ｍＬ以下）を超えてしまう。
【００２１】
ここで、十点平均粗さＲｚの値は、図１に示すように、粗さ曲線から、その平均線の方向に基準長さだけを抜き取り、この抜き取り部分の平均線から、最も高い山頂から５番目までの山頂の標高（Ｙｐ）の絶対値の値と、最も低い谷底から５番目までの谷底の標高（Ｙｖ）の絶対値の平均値との和である。
【数１】
【００２２】
通常表面粗さとして良く用いられるＲａ（中心線平均粗さ）は、平均線からの偏差すべての合計の平均値となり、平均から外れた深い谷や高い山は平均化される傾向にあるが、上記Ｒｚは、最も深い谷から５番目の偏差の平均値と最も高い山から５番目の偏差の平均値の和であるため、特に深い谷や高い山を強調した値として表現される。本発明において、Ｒｚが大きい表面からの不溶性微粒子発生が多くなるのは、これらの平均より高い山の部分が主に他の表面と接触等の力により剥離するからであると考えられる。
【００２３】
ビーズ状吸着材の血液接触表面の十点平均粗さＲｚは、ＡＦＭ（原子間力顕微鏡）により測定することができ、ＡＦＭとして、セイコーインスツルメンツ社製「ＳＰＡ４００」を用い、探針として「ＤＭＦ ＳＺＤＦ２０ＡＬ」（セイコーインスツルメンツ社製）を用い、ＡＦＭによる測定領域は１０μｍ×１０μｍである。
【００２４】
また、本実施の形態における血液浄化器に用いられるビーズ状吸着材は、ＡＳＴＭ Ｄ−６３８による破断伸度が５０％以上の疎水性高分子樹脂を含有する。破断伸度が５０％未満の場合は不溶性微粒子の発生を充分に抑制することができない。ここで、上記破断伸度を有する疎水性高分子樹脂としては、疎水性を有する高分子であれば特に限定されないが、例えば、ポリアリレート樹脂（ＰＡＲ）、ポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）、ポリスルホン樹脂（ＰＳＦ）からなる群から選択された少なくとも１種が用いられる。
【００２５】
ポリアリレート樹脂は、下記化学式（１）で表される繰り返し単位を有する樹脂である。ポリアリレート樹脂の数平均分子量は、２０，０００〜３０，０００であることが好ましい。ポリアリレート樹脂の数平均分子量が３０，０００より大きいと、表面凹凸が大きくなり過ぎるため、適正な表面凹凸を形成することが困難になる。一方、ポリアリレート樹脂の数平均分子量が２０，０００より小さいと、ビーズ状吸着材の強度が低くなり、ビーズ状吸着材の製造歩留まりが悪くなる。
【００２６】
【化４】
【００２７】
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。Ｒ１およびＲ２としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。好ましいＲ１およびＲ２は、メチル基である。
【００２８】
なお、ポリアリレート樹脂は、化学式（１）で表される繰り返し単位を主たる繰り返し単位とする限り特に制限がなく、本発明の目的を阻害しない限り他の繰り返し単位を含有していてもよい。
【００２９】
ポリエーテルスルホン樹脂は、下記化学式（２）または化学式（３）で表される繰り返し単位を有する樹脂である。ポリエーテルスルホン樹脂の数平均分子量は、１５，０００〜３０，０００であることが好ましい。ポリエーテルスルホン樹脂の数平均分子量が３０，０００より大きいと、表面凹凸が大きくなり過ぎるため、適正な表面凹凸を形成することが困難になる。一方、ポリエーテルスルホン樹脂の数平均分子量が１５，０００より小さいと、ビーズ状吸着材の強度が低くなり、ビーズ状吸着材の製造歩留まりが悪くなる。
【００３０】
【化５】
【００３１】
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。Ｒ３およびＲ４としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。好ましいＲ１およびＲ２は、メチル基である。
【００３２】
【化６】
【００３３】
また、本実施の形態における血液浄化器に用いられるビーズ状吸着材の直径は、０．２ｍｍ以上、２．０ｍｍ未満である。ここで、粒径が０．２ｍｍ未満の場合、粒径が小さすぎて、仮に血液浄化器に充填しても、血液の流れが悪くなるため、治療中の回路内圧上昇等の原因になるおそれがある。一方、ビーズ状吸着材の粒径が２．０ｍｍ以上の場合は、血液中の血球成分（特に、白血球、血小板）を除去するための表面積が低下してしまうという問題がある。また、本実施の形態における製造方法の一形態である相転換法での製造を選択した場合、製造方法で使用する溶剤を吸着材から取り除くことが困難になるという問題も生じる。
【００３４】
次に、本発明の実施の形態に用いるビーズ状吸着材の製造方法について、以下に説明する。但し、本発明はこの説明の製造方法に限定されるものではない。
【００３５】
本実施の形態において、ビーズ状吸着材の製造方法の一形態として、相転換法（「凝固法」ともいう）を用い、上述した疎水性高分子樹脂をこの疎水性高分子樹脂に対して溶解性を有する良溶剤となる有機溶媒に溶解させて調製したポリマー原液を、疎水性高分子樹脂に対し貧溶媒からなる凝固液中に落下させ、疎水性高分子樹脂からなるビーズ状の吸着材を生成させる。
【００３６】
上記疎水性高分子樹脂は、上述同様であるため、ここでの説明は省略する。一方、上記有機溶媒としては、疎水性高分子樹脂に対して良溶剤であれば特に制限がなく、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。これらの中でもＮＭＰが有機溶媒として好ましい。
【００３７】
なお、疎水性高分子樹脂として二種以上の物質を用いる場合、互いに相溶性を有するものを選択する必要がある。ここで、「相溶性」とは、二種またはそれ以上の物質が相互に親和性を有し、溶液または混和物を形成する性質、すなわち物質同士の混ざりやすさをいう。
【００３８】
また、凝固液は、水を含んだ有機溶媒であり、ポリマー原液に用いた有機溶媒と水とを予め定められた比率で混合した溶液であることが好ましい。
【００３９】
以下に、上述したポリマー原液及び凝固液を用いて、ビーズ状の吸着材の製造方法の一例を以下に説明する。
【００４０】
（ビーズ状の疎水性高分子からなる吸着材の製造方法）
一重のノズル（オリフィス）からポリマー原液の液滴を凝固液（水を含んだ有機溶媒）に落下させ、凝固液内で疎水性高分子樹脂からなるポリマーを凝固させ、ビーズ状の多孔質の吸着基材を形成する。ビーズ生成の際の温度は、５〜１５℃程度が好ましい。ビーズ生成温度をこの範囲とすることにより、ポリマー原液の安定性が向上し、ビーズの適正な構造形成の妨げとなる異常な相分離が生じにくくなる。
【００４１】
なお、本発明におけるビーズ状（球状）吸着材の製造方法としては、所定の溶媒に高分子樹脂材料を溶解した液を凝固浴に滴下して球状吸着材を得る相転換法に限らず、任意の方法が選択できる。例えば、高分子樹脂製の丸棒を切削、研磨して球状吸着材を得る方法、鋳型に溶解した高分子樹脂材料を流し込んで球状吸着材を得る方法、エマルジョン法などの方法を選択できる。
【００４２】
次に、本実施の形態の血液浄化器の一例を、図２を用いて説明する。血液浄化器は、ケースおよびビーズ状吸着材１９０を備える。
【００４３】
ケースは、ケース本体２１０、一対のメッシュ２２０、および一対のヘッダ２３０を有する。ケース本体２１０は、例えば、ポリカーボネート製の円筒状の部材である。なお、ケース本体２１０の材料は、ポリカーボネートに限定されず、周知の樹脂材料、金属材料、または複合材料を用いてもよい。
【００４４】
ケース本体２１０の両端開口部には、ポリエステル製のフィルタの機能を有する一対のメッシュ２２０がそれぞれ取り付けられている。メッシュ２２０は、上述したビーズ状吸着材１９０の直径より小さい目を有し、このメッシュによってビーズ状吸着材１９０がケース内に保持される。なお、メッシュ２２０の材料は、ポリエステルに限定されず、周知の樹脂材料、金属材料、または複合材料を用いてもよい。
【００４５】
ケース本体２１０の両開口部には、それぞれ、上述したメッシュ２２０を挟み、ヘッダ２３０が取り付けられている。各ヘッダ２３０には、それぞれ、血液の導入路となる入口部と、血液浄化後の血液の排出路となる出口部が設けられている。そして、ヘッダ２３０によりケース本体２１０の両端開口部が封止されている。封止をより確実とするために、ヘッダ２３０とケース本体２１０との間にＯリングなどの封止部材を設けてもよい。
【００４６】
一対のメッシュ２２０で挟まれたケース本体２１０の内部には、ビーズ状吸着材１９０が収容されている。ビーズ状吸着材１９０は、ケース本体２１０の内部にランダム、言い換えると、不規則かつ固定されない状態で配置されている。ケース本体２１０の容積に対するビーズ状吸着材１９０の充填率は、７０〜１００％であることが好ましい。ビーズ状吸着材１９０の充填率を７０％以上とすることにより、血液浄化に必要な血液量が低減されるため、患者の負担を軽減することができる。一方、ビーズ状吸着材１９０の充填率が１００％より大きくなると、充填しにくくなるため、作業効率の低下を招く。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４８】
実施例１：
ポリアリレート樹脂（以下「ＰＡＲ」ともいう、数平均分子量；２５，０００、ユニチカ株式会社製、商品名「Ｕポリマー」、ガラス転移温度；１９３℃）１３質量部と、有機溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン８７質量部とを加熱溶解、撹拌、混合してポリマー原液を調製した。また、有機溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン（以下「ＮＭＰ」ともいう）を含有し水に対してＮＭＰを５５容量％の割合で含有する凝固液とした。次いで、前記ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍの一重のノズル（オリフィス）より凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。
【００４９】
実施例１のビーズ状吸着材は、ほぼ真円であり、ＡＦＭとして、セイコーインスツルメンツ社製「ＳＰＡ４００」を用い、探針として「ＤＭＦ ＳＺＤＦ２０ＡＬ」（セイコーインスツルメンツ社製）を用い、ＡＦＭによる測定領域は１０μｍ×１０μｍとして、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ５８０ｎｍであった。
【００５０】
実施例２：
凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を４０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ３００ｎｍであった。
【００５１】
実施例３：
凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を６０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ８８０ｎｍであった。
【００５２】
比較例１：
凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ９１０ｎｍであった。
【００５３】
実施例４：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリスルホン樹脂（以下「ＰＳＦ」という、ソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社製、商品名：「ユーデルＰ−１７００」、数平均分子量２７，０００）を用いた以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ４７０ｎｍであった。
【００５４】
比較例２：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリスルホン樹脂（以下「ＰＳＦ」という、ソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社製、商品名：「ユーデルＰ−１７００」、数平均分子量２７，０００）を用い、凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ９５０ｎｍであった。
【００５５】
実施例５：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリエーテルスルホン樹脂（以下「ＰＥＳ」という、住友化学社製、商品名：「スミカエクセル ４８００Ｐ」、凝固価：８．４ｍＬ、数平均分子量２１，０００）を用いた以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ４００ｎｍであった。
【００５６】
比較例３：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリエーテルスルホン樹脂（以下「ＰＥＳ」という、住友化学社製、商品名：「スミカエクセル ４８００Ｐ」、凝固価：８．４ｍＬ、数平均分子量２１，０００）を用い、凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ１１００ｎｍであった。
【００５７】
比較例４：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリスチレン樹脂（以下「ＰＳｔ」という、旭化成社製、商品名：「ＧＰスタイロン」）を用い、凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ４９０ｎｍであった。
【００５８】
比較例５：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリメチルメタクリレート樹脂（以下「ＰＭＭＡ」という、住友化学社製、商品名：「ＬＧ」）を用い、凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ４５０ｎｍであった。
【００５９】
［評価方法］
実施例１〜５、比較例１〜５で得られたビーズ状吸着材を、約３００ｍＬのポリカーボネート製ケースに充填率約９５％（充填率の定義は特許第４１３８４８８号と同じ）で精製水とともに充填後、振動落下試験（ＪＩＳ Ｚ ０２００：１９９９、ＪＩＳ Ｚ ０２３２：２００４、ＪＩＳ Ｚ ０２０２：１９９４に準拠）を実施し、ビーズ状吸着材をケースから取り除いた後の充填液について、不溶性微粒子数（日本薬局方第１５版 ６．０７注射剤の不溶性微粒子試験法 第２法 顕微鏡粒子計数法に準拠：規格 １０μｍ以上のもの：１２個／ｍＬ以下、２５μｍ以上のもの：２個／ｍＬ以下）を計数した。結果を、表１に示す。実施例１〜５の結果より、本発明のビーズ状吸着材では、不溶性微粒子数が規格内であった。
【００６０】
実施例６：
実施例１で得られたビーズ状吸着材を、約３００ｍＬのポリカーボネート製ケースに充填率約７５％で精製水とともに充填後、振動落下試験を実施し、不溶性微粒子数を計数した。結果を表１に示す。実施例６の結果より、本発明のビーズ状吸着材では、不溶性微粒子数が規格内であった。
【００６１】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、血液浄化用途に好適である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビーズ状吸着材及びこれを用いた血液浄化器に関し、特に、血液を直接吸着材に接触させて血液を浄化する血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、「アフェレシス」と呼ばれる血液浄化技術が進歩しており、中でも特に直接血液灌流療法（ＤＨＰ：Ｄｉｒｅｃｔ Ｈｅｍｏ Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）と呼ばれる、患者の血液を直接吸着材に接触させて血液を浄化する方法が急速に普及している。直接血液灌流療法は、従来のアフェレシス技術である、血漿分離膜を用いて分離した血漿を吸着材に接触させる血漿吸着法（ＰＡ：Ｐｌａｓｍａ Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ）や、血漿分離膜を用いて血液から血漿を分離し、分離された血漿から二次膜を用いてグロブリンやその他の病因（関連）物質を含む分子量の大きな物質を分離除去し、アルブミンを中心とする病因（関連）物質と同等以下の分子量を有する物質を回収する二重膜濾過血漿交換法（ＤＦＰＰ：Ｄｏｕｂｌｅ Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｐｌａｓｍａｐｈｅｒｅｓｉｓ）等に比べ、簡便に使用することができる。
【０００３】
アフェレシス技術による血液からの除去対象物質は、疾患により様々であり、例えば、高コレステロール血症の治療に用いられるＬＤＬ吸着器の場合では、ＬＤＬ（低密度リポ蛋白質）が除去対象物質であり、潰瘍性大腸炎やクローン病などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の場合では、白血球や血小板といった炎症性細胞が除去対象物質となる。
【０００４】
直接血液灌流療法（ＤＨＰ）に用いられる吸着材の形態として、ビーズ状、不織布状、織物状と色々考案されているが、中でもビーズ状の吸着材は、不織布や織物等の布帛状の吸着材と比較して、血液を通過させたときの圧損が少なく、体外循環血液回路や血液浄化カラム内での血液の凝固のリスクが少ないという特徴を有する。
【０００５】
一方、ビーズ状の吸着材は、不織布状、織物状の吸着材に比べ、個々の吸着材粒子が血液浄化カラム内で固定されておらず、例えば、輸送やプライミング操作時の振動によって吸着材同士が衝突し、吸着材の材質の強度や表面の性状によっては、吸着材の一部が剥がれ「不溶性微粒子」となり、この不溶性微粒子が血液浄化カラムの充填液中や血液浄化中の血液内に遊離してしまうおそれがある。ここで、「不溶性微粒子」は、水、血液等に溶解しない、吸着材由来の微粒子をいう。
【０００６】
通常、ビーズ状吸着材を使用した血液浄化器は、吸着材が血液浄化器内部から脱落して体外循環血液浄化回路を介して患者の体内に入ることを防止するために、血液浄化器内にメッシュ状のフィルタが備えられている。しかし、上述したような、吸着材同士の衝突や擦れ等による表面の破壊に起因して発生する不溶性微粒子は、その粒径が小さく細かいために、メッシュ状のフィルタを容易に通過してしまう。そのため、患者の体内に移行してしまう可能性が高く、仮に、不溶性微粒子の発生量が多い場合、毛細血管を閉塞させるなどの問題が生じる可能性も考えられる。
【０００７】
上述のような問題を防ぐ方法として、例えば、特許文献１には、吸着材を実質的に移動不可能にまで密に充填する方法が開示されている。また、特許文献２には、充填率と占有率を一定範囲にすることで、血球通過性を担保しつつ、吸着材粒子同士の衝突をある程度緩和する方法が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開昭５７−５７５５２号公報
【特許文献２】特許第４１３８４８８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上述した特許文献１において、例えば、吸着材が完全に移動不可能なまでに密に充填されると、吸着材粒子間の隙間が必然的に狭くなり、その結果、血球の通過性が悪くなることが懸念される。また、特許文献２に記載の方法では、適正な量の吸着材を充填し管理することが難しく、また吸着材の材質によっては、この方法を用いても十分に不溶性微粒子の発生を抑制できない場合がある。
【００１０】
本発明は、以上のような状況を鑑みてなされたものであり、ビーズ状の吸着材を用いた血液浄化器に関し、どのような充填率でビーズ状の吸着材が充填されても、血液浄化カラムの輸送時やプライミング時の振動によって吸着材同士が衝突したり擦れたりしたとしても、この衝突や擦れ由来の不溶性微粒子の発生が従来に比べ抑制される血液浄化器を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、以下に示す本発明を完成するに至った。本願発明は、以下の特徴を有する。
【００１２】
（Ｉ）十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有し、破断伸度が５０％以上の疎水性高分子樹脂を主成分とするビーズ状吸着材である。
【００１３】
（ＩＩ）前記ビーズ状吸着材の粒径は、０．２ｍｍ以上、２．０ｍｍ未満である上記（Ｉ）に記載のビーズ状吸着材である。
【００１４】
（ＩＩＩ）前記ビーズ状吸着材は、以下に示す化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂および化学式（２）または化学式（３）で表される繰り返し単位を有するポリスルホン系樹脂からなる群から選択される疎水性高分子樹脂を含有する上記（Ｉ）または（ＩＩ）に記載のビーズ状吸着材である。
【化１】
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
【化２】
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
【化３】
【００１５】
（ＩＶ）両端部にそれぞれ血液を導入する入口と浄化後の血液を排出する出口が設けられ、前記入口の下流側及び出口の上流側にそれぞれフィルタが設けられ、前記フィルタ間に上記（Ｉ）から（ＩＩＩ）のいずれか１つに記載のビーズ状吸着材が充填されている血液浄化器である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の血液浄化器によれば、血液浄化カラムの輸送時やプライミング時における振動によって、ビーズ状吸着材同士の衝突や擦れなどが生じたとしても、衝撃等によるビーズ状吸着材の一部剥離により発生する不溶性微粒子の発生量を、従来に比べ、大幅に抑制することができる。
【００１７】
また、本発明の血液浄化器によれば、不溶性微粒子の発生がビーズ状吸着材の充填率に影響され難いことから、血液の通過性を確保するために、自由にビーズ状吸着材の充填率を変えることができる。また、不溶性微粒子の発生が少ないので、安全性が高く、さらに、プライミング時の洗浄液量を減らすことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】十点平均粗さＲｚの求め方を説明する図である。
【図２】本実施の形態における血液浄化器の一例の概略分解斜視図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の実施の形態におけるビーズ状吸着材及びこれを用いた血液浄化器について、以下説明する。
【００２０】
本実施の形態における血液浄化器に用いられる吸着材は、ビーズ状の吸着材であり、十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有するビーズ状吸着材である。ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下とすることにより、血液浄化カラムの輸送時やプライミング時にビーズ状吸着材同士の衝突や擦れなどが生じたとしても、衝撃等由来の不溶性微粒子の発生量が、従来に比べ、大幅に抑制される。なお、十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ未満のビーズ状吸着材を製造することは技術的に困難である上、表面粗さを小さくし過ぎると目的とする病因物質の吸着量の低下となる。一方、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚが９００ｎｍを超えると、不溶性微粒子の発生量が、後述する日本薬局方第１５版 ６．０７注射剤の不溶性微粒子試験法 第２法 顕微鏡粒子計数法に準拠した際の規格（１０μｍ以上のもの：１２個／ｍＬ以下、２５μｍ以上のもの：２個／ｍＬ以下）を超えてしまう。
【００２１】
ここで、十点平均粗さＲｚの値は、図１に示すように、粗さ曲線から、その平均線の方向に基準長さだけを抜き取り、この抜き取り部分の平均線から、最も高い山頂から５番目までの山頂の標高（Ｙｐ）の絶対値の値と、最も低い谷底から５番目までの谷底の標高（Ｙｖ）の絶対値の平均値との和である。
【数１】
【００２２】
通常表面粗さとして良く用いられるＲａ（中心線平均粗さ）は、平均線からの偏差すべての合計の平均値となり、平均から外れた深い谷や高い山は平均化される傾向にあるが、上記Ｒｚは、最も深い谷から５番目の偏差の平均値と最も高い山から５番目の偏差の平均値の和であるため、特に深い谷や高い山を強調した値として表現される。本発明において、Ｒｚが大きい表面からの不溶性微粒子発生が多くなるのは、これらの平均より高い山の部分が主に他の表面と接触等の力により剥離するからであると考えられる。
【００２３】
ビーズ状吸着材の血液接触表面の十点平均粗さＲｚは、ＡＦＭ（原子間力顕微鏡）により測定することができ、ＡＦＭとして、セイコーインスツルメンツ社製「ＳＰＡ４００」を用い、探針として「ＤＭＦ ＳＺＤＦ２０ＡＬ」（セイコーインスツルメンツ社製）を用い、ＡＦＭによる測定領域は１０μｍ×１０μｍである。
【００２４】
また、本実施の形態における血液浄化器に用いられるビーズ状吸着材は、ＡＳＴＭ Ｄ−６３８による破断伸度が５０％以上の疎水性高分子樹脂を含有する。破断伸度が５０％未満の場合は不溶性微粒子の発生を充分に抑制することができない。ここで、上記破断伸度を有する疎水性高分子樹脂としては、疎水性を有する高分子であれば特に限定されないが、例えば、ポリアリレート樹脂（ＰＡＲ）、ポリエーテルスルホン樹脂（ＰＥＳ）、ポリスルホン樹脂（ＰＳＦ）からなる群から選択された少なくとも１種が用いられる。
【００２５】
ポリアリレート樹脂は、下記化学式（１）で表される繰り返し単位を有する樹脂である。ポリアリレート樹脂の数平均分子量は、２０，０００〜３０，０００であることが好ましい。ポリアリレート樹脂の数平均分子量が３０，０００より大きいと、表面凹凸が大きくなり過ぎるため、適正な表面凹凸を形成することが困難になる。一方、ポリアリレート樹脂の数平均分子量が２０，０００より小さいと、ビーズ状吸着材の強度が低くなり、ビーズ状吸着材の製造歩留まりが悪くなる。
【００２６】
【化４】
【００２７】
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。Ｒ１およびＲ２としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。好ましいＲ１およびＲ２は、メチル基である。
【００２８】
なお、ポリアリレート樹脂は、化学式（１）で表される繰り返し単位を主たる繰り返し単位とする限り特に制限がなく、本発明の目的を阻害しない限り他の繰り返し単位を含有していてもよい。
【００２９】
ポリエーテルスルホン樹脂は、下記化学式（２）または化学式（３）で表される繰り返し単位を有する樹脂である。ポリエーテルスルホン樹脂の数平均分子量は、１５，０００〜３０，０００であることが好ましい。ポリエーテルスルホン樹脂の数平均分子量が３０，０００より大きいと、表面凹凸が大きくなり過ぎるため、適正な表面凹凸を形成することが困難になる。一方、ポリエーテルスルホン樹脂の数平均分子量が１５，０００より小さいと、ビーズ状吸着材の強度が低くなり、ビーズ状吸着材の製造歩留まりが悪くなる。
【００３０】
【化５】
【００３１】
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。Ｒ３およびＲ４としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基などが挙げられる。好ましいＲ１およびＲ２は、メチル基である。
【００３２】
【化６】
【００３３】
また、本実施の形態における血液浄化器に用いられるビーズ状吸着材の直径は、０．２ｍｍ以上、２．０ｍｍ未満である。ここで、粒径が０．２ｍｍ未満の場合、粒径が小さすぎて、仮に血液浄化器に充填しても、血液の流れが悪くなるため、治療中の回路内圧上昇等の原因になるおそれがある。一方、ビーズ状吸着材の粒径が２．０ｍｍ以上の場合は、血液中の血球成分（特に、白血球、血小板）を除去するための表面積が低下してしまうという問題がある。また、本実施の形態における製造方法の一形態である相転換法での製造を選択した場合、製造方法で使用する溶剤を吸着材から取り除くことが困難になるという問題も生じる。
【００３４】
次に、本発明の実施の形態に用いるビーズ状吸着材の製造方法について、以下に説明する。但し、本発明はこの説明の製造方法に限定されるものではない。
【００３５】
本実施の形態において、ビーズ状吸着材の製造方法の一形態として、相転換法（「凝固法」ともいう）を用い、上述した疎水性高分子樹脂をこの疎水性高分子樹脂に対して溶解性を有する良溶剤となる有機溶媒に溶解させて調製したポリマー原液を、疎水性高分子樹脂に対し貧溶媒からなる凝固液中に落下させ、疎水性高分子樹脂からなるビーズ状の吸着材を生成させる。
【００３６】
上記疎水性高分子樹脂は、上述同様であるため、ここでの説明は省略する。一方、上記有機溶媒としては、疎水性高分子樹脂に対して良溶剤であれば特に制限がなく、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランなどを挙げることができる。これらの中でもＮＭＰが有機溶媒として好ましい。
【００３７】
なお、疎水性高分子樹脂として二種以上の物質を用いる場合、互いに相溶性を有するものを選択する必要がある。ここで、「相溶性」とは、二種またはそれ以上の物質が相互に親和性を有し、溶液または混和物を形成する性質、すなわち物質同士の混ざりやすさをいう。
【００３８】
また、凝固液は、水を含んだ有機溶媒であり、ポリマー原液に用いた有機溶媒と水とを予め定められた比率で混合した溶液であることが好ましい。
【００３９】
以下に、上述したポリマー原液及び凝固液を用いて、ビーズ状の吸着材の製造方法の一例を以下に説明する。
【００４０】
（ビーズ状の疎水性高分子からなる吸着材の製造方法）
一重のノズル（オリフィス）からポリマー原液の液滴を凝固液（水を含んだ有機溶媒）に落下させ、凝固液内で疎水性高分子樹脂からなるポリマーを凝固させ、ビーズ状の多孔質の吸着基材を形成する。ビーズ生成の際の温度は、５〜１５℃程度が好ましい。ビーズ生成温度をこの範囲とすることにより、ポリマー原液の安定性が向上し、ビーズの適正な構造形成の妨げとなる異常な相分離が生じにくくなる。
【００４１】
なお、本発明におけるビーズ状（球状）吸着材の製造方法としては、所定の溶媒に高分子樹脂材料を溶解した液を凝固浴に滴下して球状吸着材を得る相転換法に限らず、任意の方法が選択できる。例えば、高分子樹脂製の丸棒を切削、研磨して球状吸着材を得る方法、鋳型に溶解した高分子樹脂材料を流し込んで球状吸着材を得る方法、エマルジョン法などの方法を選択できる。
【００４２】
次に、本実施の形態の血液浄化器の一例を、図２を用いて説明する。血液浄化器は、ケースおよびビーズ状吸着材１９０を備える。
【００４３】
ケースは、ケース本体２１０、一対のメッシュ２２０、および一対のヘッダ２３０を有する。ケース本体２１０は、例えば、ポリカーボネート製の円筒状の部材である。なお、ケース本体２１０の材料は、ポリカーボネートに限定されず、周知の樹脂材料、金属材料、または複合材料を用いてもよい。
【００４４】
ケース本体２１０の両端開口部には、ポリエステル製のフィルタの機能を有する一対のメッシュ２２０がそれぞれ取り付けられている。メッシュ２２０は、上述したビーズ状吸着材１９０の直径より小さい目を有し、このメッシュによってビーズ状吸着材１９０がケース内に保持される。なお、メッシュ２２０の材料は、ポリエステルに限定されず、周知の樹脂材料、金属材料、または複合材料を用いてもよい。
【００４５】
ケース本体２１０の両開口部には、それぞれ、上述したメッシュ２２０を挟み、ヘッダ２３０が取り付けられている。各ヘッダ２３０には、それぞれ、血液の導入路となる入口部と、血液浄化後の血液の排出路となる出口部が設けられている。そして、ヘッダ２３０によりケース本体２１０の両端開口部が封止されている。封止をより確実とするために、ヘッダ２３０とケース本体２１０との間にＯリングなどの封止部材を設けてもよい。
【００４６】
一対のメッシュ２２０で挟まれたケース本体２１０の内部には、ビーズ状吸着材１９０が収容されている。ビーズ状吸着材１９０は、ケース本体２１０の内部にランダム、言い換えると、不規則かつ固定されない状態で配置されている。ケース本体２１０の容積に対するビーズ状吸着材１９０の充填率は、７０〜１００％であることが好ましい。ビーズ状吸着材１９０の充填率を７０％以上とすることにより、血液浄化に必要な血液量が低減されるため、患者の負担を軽減することができる。一方、ビーズ状吸着材１９０の充填率が１００％より大きくなると、充填しにくくなるため、作業効率の低下を招く。
【実施例】
【００４７】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４８】
実施例１：
ポリアリレート樹脂（以下「ＰＡＲ」ともいう、数平均分子量；２５，０００、ユニチカ株式会社製、商品名「Ｕポリマー」、ガラス転移温度；１９３℃）１３質量部と、有機溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン８７質量部とを加熱溶解、撹拌、混合してポリマー原液を調製した。また、有機溶媒としてＮ−メチル−２−ピロリドン（以下「ＮＭＰ」ともいう）を含有し水に対してＮＭＰを５５容量％の割合で含有する凝固液とした。次いで、前記ポリマー溶液を内径０．２５ｍｍの一重のノズル（オリフィス）より凝固液槽の液面から約１０ｃｍの高さより滴下した。凝固液内で十分に凝固を行った後、蒸留水で洗浄し、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。
【００４９】
実施例１のビーズ状吸着材は、ほぼ真円であり、ＡＦＭとして、セイコーインスツルメンツ社製「ＳＰＡ４００」を用い、探針として「ＤＭＦ ＳＺＤＦ２０ＡＬ」（セイコーインスツルメンツ社製）を用い、ＡＦＭによる測定領域は１０μｍ×１０μｍとして、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ５８０ｎｍであった。
【００５０】
実施例２：
凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を４０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ３００ｎｍであった。
【００５１】
実施例３：
凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を６０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ８８０ｎｍであった。
【００５２】
比較例１：
凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ９１０ｎｍであった。
【００５３】
実施例４：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリスルホン樹脂（以下「ＰＳＦ」という、ソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社製、商品名：「ユーデルＰ−１７００」、数平均分子量２７，０００）を用いた以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ４７０ｎｍであった。
【００５４】
比較例２：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリスルホン樹脂（以下「ＰＳＦ」という、ソルベイ・アドバンスト・ポリマーズ社製、商品名：「ユーデルＰ−１７００」、数平均分子量２７，０００）を用い、凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ９５０ｎｍであった。
【００５５】
実施例５：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリエーテルスルホン樹脂（以下「ＰＥＳ」という、住友化学社製、商品名：「スミカエクセル ４８００Ｐ」、凝固価：８．４ｍＬ、数平均分子量２１，０００）を用いた以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ４００ｎｍであった。
【００５６】
比較例３：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリエーテルスルホン樹脂（以下「ＰＥＳ」という、住友化学社製、商品名：「スミカエクセル ４８００Ｐ」、凝固価：８．４ｍＬ、数平均分子量２１，０００）を用い、凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ１１００ｎｍであった。
【００５７】
比較例４：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリスチレン樹脂（以下「ＰＳｔ」という、旭化成社製、商品名：「ＧＰスタイロン」）を用い、凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ４９０ｎｍであった。
【００５８】
比較例５：
ポリアリレート樹脂の代わりに、ポリメチルメタクリレート樹脂（以下「ＰＭＭＡ」という、住友化学社製、商品名：「ＬＧ」）を用い、凝固液の水に対するＮＭＰの濃度を７０容量％とした以外は、実施例１に準拠して、直径１．０ｍｍのビーズ状吸着材を得た。ＡＦＭ測定により、ビーズ状吸着材の表面の十点平均粗さＲｚを測定したところ４５０ｎｍであった。
【００５９】
［評価方法］
実施例１〜５、比較例１〜５で得られたビーズ状吸着材を、約３００ｍＬのポリカーボネート製ケースに充填率約９５％（充填率の定義は特許第４１３８４８８号と同じ）で精製水とともに充填後、振動落下試験（ＪＩＳ Ｚ ０２００：１９９９、ＪＩＳ Ｚ ０２３２：２００４、ＪＩＳ Ｚ ０２０２：１９９４に準拠）を実施し、ビーズ状吸着材をケースから取り除いた後の充填液について、不溶性微粒子数（日本薬局方第１５版 ６．０７注射剤の不溶性微粒子試験法 第２法 顕微鏡粒子計数法に準拠：規格 １０μｍ以上のもの：１２個／ｍＬ以下、２５μｍ以上のもの：２個／ｍＬ以下）を計数した。結果を、表１に示す。実施例１〜５の結果より、本発明のビーズ状吸着材では、不溶性微粒子数が規格内であった。
【００６０】
実施例６：
実施例１で得られたビーズ状吸着材を、約３００ｍＬのポリカーボネート製ケースに充填率約７５％で精製水とともに充填後、振動落下試験を実施し、不溶性微粒子数を計数した。結果を表１に示す。実施例６の結果より、本発明のビーズ状吸着材では、不溶性微粒子数が規格内であった。
【００６１】
【表１】
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明は、血液浄化用途に好適である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有し、破断伸度が５０％以上の疎水性高分子樹脂を主成分とすることを特徴とするビーズ状吸着材。
【請求項２】
前記ビーズ状吸着材の粒径は、０．２ｍｍ以上、２．０ｍｍ未満であることを特徴とする請求項１に記載のビーズ状吸着材。
【請求項３】
前記ビーズ状吸着材は、以下に示す化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂および化学式（２）または化学式（３）で表される繰り返し単位を有するポリスルホン系樹脂からなる群から選択される疎水性高分子樹脂を含有することを特徴とする請求項１または請求項２に記載のビーズ状吸着材。
【化１】
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
【化２】
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
【化３】
【請求項４】
両端部にそれぞれ血液を導入する入口と浄化後の血液を排出する出口が設けられ、前記入口の下流側及び出口の上流側にそれぞれフィルタが設けられ、前記フィルタ間に請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のビーズ状吸着材が充填されていることを特徴とする血液浄化器。
【請求項１】
十点平均粗さＲｚが２００ｎｍ以上、９００ｎｍ以下の範囲にある凹凸表面を有し、破断伸度が５０％以上の疎水性高分子樹脂を主成分とすることを特徴とするビーズ状吸着材。
【請求項２】
前記ビーズ状吸着材の粒径は、０．２ｍｍ以上、２．０ｍｍ未満であることを特徴とする請求項１に記載のビーズ状吸着材。
【請求項３】
前記ビーズ状吸着材は、以下に示す化学式（１）で表される繰り返し単位を有するポリアリレート樹脂および化学式（２）または化学式（３）で表される繰り返し単位を有するポリスルホン系樹脂からなる群から選択される疎水性高分子樹脂を含有することを特徴とする請求項１または請求項２に記載のビーズ状吸着材。
【化１】
化学式（１）において、Ｒ１およびＲ２は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
【化２】
化学式（２）において、Ｒ３およびＲ４は炭素数が１〜５の低級アルキル基であり、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一であっても相違していてもよい。
【化３】
【請求項４】
両端部にそれぞれ血液を導入する入口と浄化後の血液を排出する出口が設けられ、前記入口の下流側及び出口の上流側にそれぞれフィルタが設けられ、前記フィルタ間に請求項１から請求項３のいずれか１項に記載のビーズ状吸着材が充填されていることを特徴とする血液浄化器。
【図１】
【図２】
【図２】
【公開番号】特開２０１１−２２４１４２（Ｐ２０１１−２２４１４２Ａ）
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−９６６９７（Ｐ２０１０−９６６９７）
【出願日】平成２２年４月２０日（２０１０．４．２０）
【出願人】（０００２２６２４２）日機装株式会社 (383)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１１月１０日（２０１１．１１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月２０日（２０１０．４．２０）
【出願人】（０００２２６２４２）日機装株式会社 (383)
【Ｆターム（参考）】
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