ピリジルテトラヒドロピリジン類及びピリジルピペリジン類とそれらの製造方法
【課題】医薬品、農薬、触媒配位子、コンビナトリアルケミストリー、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において重要な中間体となるピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物及びその塩。
【解決手段】下記一般式（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）で表される化合物及びその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、農薬、触媒配位子、コンビナトリアルケミストリー、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において重要な中間体となるピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体は医薬品、農薬、触媒配位子、コンビナトリアルケミストリー、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において有用であり、特に医薬品分野では種々開発されている。例えば、ピリジルテトラヒドロピリジン誘導体に関しては、α１Ａ受容体拮抗剤（特許文献１、特許文献２参照；文献については後述）、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤（特許文献３参照）、テトラベナジン拮抗剤（非特許文献１参照）、ＴＮＰ阻害活性剤（特許文献４参照）、ニューロ退行性疾病治療薬（特許文献５参照）等が開示されている。また、ピリジルピペリジン誘導体に関しては、ニューロペプチドＹ又はＹ５拮抗剤（特許文献６、特許文献７参照）、コルチコトロピン放出因子阻害剤（特許文献８参照）、α１Ａアドレノレセプター拮抗剤（特許文献９参照）、メタロプロテアーゼ阻害剤（特許文献１０、特許文献１１参照）等が開示されている。
【０００３】
一方、ビピリジン類から直接ピリジルテトラヒドロピリジン誘導体又はピリジルピペリジン誘導体へ還元する方法はこれまで開発されておらず、多段階での合成が必要であった。
【０００４】
テトラヒドロピリジン誘導体を製造する方法としては、例えばピペリジノールの脱水反応による合成法が開示されている（特許文献１２参照）。しかし、この方法で用いられる原料のピペリジノール類縁体は、一般的に入手するのが困難であり、工業的な規模での生産には問題がある。
【０００５】
【化１】
【０００６】
また別法として、ハロゲン化ピリジンを用いテトラヒドロピリジン誘導体を求核置換することにより合成出来ることが知られている（特許文献１３参照）。しかし、トリブチルスタンナン等の毒性の強い物質を用いるか、あるいは有機リチウム化合物若しくはグリニャール化合物等の反応性の高い原料が必要であり、工業的な規模の生産には問題がある。
【０００７】
また、ビピリジン類から直接ピリジルピペリジン類を製造する方法としては、ニッケルアルミニウム合金を用いて行う方法が知られている（非特許文献２参照）。しかし、反応時間が３８５時間と長く、工業化するには問題がある。
【０００８】
【化２】
ところで、ビピリジン類の片方の芳香環のみを選択的に還元して、ビピリジン類からピリジルピペリジン類を生産する方法は幾つか知られている。例えば、ビピリジン誘導体を過安息香酸で酸化しＮ−オキシド体へ誘導後、還元触媒に１０％パラジウムカーボンを用い水素化反応を行うものである。しかし、この製造において、過安息香酸などの過酸化物を使用する必要があり、反応スケールを大きくすることは難しい（非特許文献３参照）。
【０００９】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９９／０７６９５号
【特許文献２】米国特許第６，１５９，９９０号
【特許文献３】国際公開第９９／０３８４７号
【特許文献４】国際公開第０１／２９０２６号
【特許文献５】国際公開第０２／４２３０５号
【特許文献６】国際公開第０１／８５７１４号
【特許文献７】国際公開第９９／４８８８８号
【特許文献８】米国特許第６，１０７，３０１号
【特許文献９】米国特許第６，３１６，４３７号
【特許文献１０】国際公開第０１／６２７４２号
【特許文献１１】国際公開第０２／７４７６７号
【特許文献１２】特表２００３−５１２３７０号
【特許文献１３】特表平１１−５０６１１８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ウォルフレッド・エス・サアリ（Ｗａｌｆｒｅｄ Ｓ． Ｓａａｒｉ）著 “ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、（アメリカ）、アメリカ化学協会（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９８４年、ｐ．１１８２−１１８５
【非特許文献２】ジョージ・ルン（Ｇｅｏｒｇｅ Ｌｕｎｎ）著 “ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、（アメリカ）、アメリカ化学協会（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９９２年、ｐ．６３１７−６３２０
【非特許文献３】ジャン−クリストフ・プラークベント（Ｊｅａｎ−Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ Ｐｌａｑｕｅｖｅｎｔ）、イルハム・シクー（Ｉｌｈａｍｅ Ｃｈｉｃｈａｏｕｉ）著、“ブレティン・デュ・ラ・ソシエテ・キミク・デュ・フランス（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ）”（フランス）、フランス化学会（Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ）、１９９６年、ｐ．３６９−３８０
【発明の概要】
【００１２】
本発明の目的は医薬品、農薬、触媒配位子、コンビナートリアルケミストリー、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において有用なピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法を提供することにある。
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、医薬品や農薬、触媒配位子、コンビナートリアルケミストリー、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法を開発することに成功し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
本発明は、以下の構成を有する。
１．
下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその塩。
【化４】
式（ＩＩＩ）中、
Ｒ７はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、エチルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又はハロゲン原子を表す。
Ｒ８は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ９は水素原子、アルキル基、又はアルコキシカルボニル基を表す。
２．
下記一般式（ＩＶ）で表される化合物及びその塩。
【化５】
式（ＩＶ）中、
Ｒ１０はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、又はアセチルアミノ基を表す。
Ｒ１１は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ１２は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表す。
本願発明は、上記構成を有するものであるが、以下、参考のためその他についても記載した。
（１） 下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩。
【化６】
式（Ｉ）中、
Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす。
Ｒ２は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ１とＲ２とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ３は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基を表す。
【００１４】
（２） 下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩。
【化７】
式（ＩＩ）中、
Ｒ４はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす。
Ｒ５は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ４とＲ５とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ６は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基を表わす。但し、Ｒ４とＲ５とで連結してベンゼン環を形成する場合、Ｒ６はメチル基を表わさない。
【００１５】
（３） 下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその塩。
【化８】
式（ＩＩＩ）中、
Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヘテロ環残基を表わす。
Ｒ８は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ７とＲ８とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ９は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基を表す。但し、Ｒ７が塩素原子かつＲ８が水素原子の場合、Ｒ９はスルホニル基を表さない。
【００１６】
（４） 下記一般式（ＩＶ）で表される化合物及びその塩。
【化９】
式（ＩＶ）中、
Ｒ１０はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、又はハロゲン原子を表わす。
Ｒ１１は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ１０とＲ１１とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ１２は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基を表す。
【００１７】
（５） 下記一般式（Ｖ）で表されるビピリジン誘導体とハロゲン化ベンジル類又はベンジルオキシカルボニルハライド類とを反応し、その反応物をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、又はロジウム触媒類を用いて還元することによる下記一般式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法。
【化１０】
式（Ｖ）・（ＶＩ）中、
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシ基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヘテロ環残基を表わす。
Ｒ１３とＲ１４とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ１５は水素原子、ベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に本発明について更に詳しく説明する。
本発明の一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される化合物において、Ｒ１〜Ｒ１４が表わすアルキル基とは具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜２０のアルキル基を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐、又は環状の炭素数２〜２０のアルケニル基を表わす。
【００２０】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアルキニル基とは、エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル等の直鎖、分岐又は環状の炭素数２〜２０のアルキニル基を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアリール基とは、フェニル、ナフチル等の炭素数６〜１０員の単環式又はニ環式アリール基を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ等の炭素数１〜２０のアルコキシ基を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフチルオキシ等を表わす。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすカルボニル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ラウロイル、ミリストイル、ベンゾイル、ナフトイル等を表わす。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすオキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−デシルオキシカルボニル、ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等を表わす。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、オクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等を表わす。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすカルバモイル基とは、カルバモイル；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ドデシルカルバモイル、Ｎ−オクタデシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル等のモノ置換カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジドデシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のジ置換カルバモイル基を表わす。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすスルファモイル基とは、スルファモイル；Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−（ｉｓｏ−ヘキシル）スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−デシルスルファモイル、Ｎ−ヘキサデシルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル等のモノ置換スルファモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブトキシスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジオクチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−テトラデシルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等のジ置換スルファモイル基を表わす。
【００２２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ドデシルチオ、ヘキサデシルチオ等の炭素数１〜２０のアルキルチオ基を表わす。Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ等を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすチオカルボニル基とは、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、オクチルチオカルボニル、デシルチオカルボニル、テトラデシルチオカルボニル、オクタデシルチオカルボニル、フェニルチオカルボニル、ナフチルチオカルボニル等を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすウレイド基とは、ウレイド、Ｎ−メチルウレイド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド、Ｎ−オクチルウレイド、Ｎ−ヘキサデシルウレイド、Ｎ−フェニルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジエチルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジデシルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレイド等を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアミノ基とは、アミノ；Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−テトラデシルアミノ、Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ナフチルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ドデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のジ置換アミノ基を表わす。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすカルボニルアミノ基とは、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−オクチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−オクチルオキシカルボニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニルアミノ等を表わす。
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすヘテロ環残基とは、５〜１０員の単環式又はニ環式の窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個の原子を含有するヘテロ環基を表わし、例えば、チオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロール、ピラジン、アゼピン、アゾシン、アゾニン、アゼシン、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を表わす。
【００２４】
Ｒ１〜Ｒ１４におけるこれらの置換基は更に置換基を有していてもよく、置換基としてはアルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、ベンジルカルボニルオキシ基が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物において、Ｒ１及びＲ４は好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、置換又は無置換のアミノ基、臭素原子、ヨウ素原子であり、より好ましくは無置換のアミノ基、臭素原子である。
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ１１は好ましくは水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。
Ｒ３は好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、オキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。
Ｒ６、Ｒ９及びＲ１２は好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、オキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは水素原子、アリール置換メチル基、アリール置換アルコキシカルボニル基である。但し、Ｒ４とＲ５とで連結してベンゼン環を形成する場合、Ｒ６はメチル基を表わさない。また、Ｒ７が塩素原子かつＲ８が水素原子の場合、Ｒ９はスルホニル基を表さない。
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４は好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、置換又は無置換のアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは無置換のアミノ基、ニトロ基、臭素原子である。
【００２６】
本発明の化合物は、公知の方法で塩に変換される。
ここで塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩などが挙げられる。具体的には、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩；トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機アミン塩が挙げられる。
適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００２７】
次に、本発明の合成方法について詳しく説明する。
本発明の合成方法は出発物質の前記一般式（Ｖ）で表わされるピリジルピリジン誘導体（以下、ビピリジン誘導体と略記する）を適当な溶媒下、ハロゲン化ベンジル類又はベンジルオキシカルボニルハライド類と反応させ、次いで得られた中間体をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類又はロジウム触媒類の少なくとも１つを用いて水素を添加し、目的物の一般式（ＶＩ）で表わされるピリジルテトラヒドロピリジン類又はピリジルピペリジン類（以下、各々ピリジルテトラヒドロピリジン類、ピリジルピペリジン類と各々略記する）に導くものである。以下にその反応式の一例として、出発物質に２，４‘−ジピリジン誘導体を用い臭化ベンジルと反応させた例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２８】
【化１１】
【００２９】
出発物質のビピリジン誘導体は、種々市販されているものを利用することができる。また、公知の方法、例えば、特開２０００−３５５５８０号、特開２００１−２６１６４６号、特開２００１−２６１６４７号等に記載の方法により合成することが可能である。
【００３０】
本発明で用いられるハロゲン化ベンジル類としては、具体的にはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド等が挙げられる。またベンジルオキシカルボニルハライド類としては、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルブロミド、ベンジルオキシカルボニルヨージド等が挙げられる。好ましくはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルオキシカルボニルクロライドであり、より好ましくはベンジルブロミドである。ハロゲン化ベンジル類の使用量はビピリジン誘導体１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜２．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは０．９〜１．２倍ｍｏｌである。ベンジルオキシカルボニルバライド類の使用量はビピリジン誘導体１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜３．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは１．０〜１．５倍ｍｏｌである。
ビピリジン誘導体とハロゲン化ベンジル又はベンジルオキシカルボニルハライド類との反応における反応温度は０〜２００℃で行われ、好ましくは１０〜１００℃の範囲、より好ましくは２０〜８０℃の範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合１０分〜１２時間で原料の消失が確認され、好ましくは１０分〜４時間である。
【００３１】
次に、得られた中間体は水素化触媒存在下、水素接触還元を行う。
本発明で用いられる水素化触媒は、パラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、又はロジウム触媒類である。具体的には、パラジウム触媒類としては、パラジウム炭素、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒等の担持触媒、パラジウムブラック、ラネーパラジウム、パラジウム金属、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。白金触媒類としては、白金炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、白金担持シリカ触媒、白金担持アルミナ触媒等の担持触媒、白金金属、白金ブラック、二酸化白金（アダムス触媒）等が挙げられる。ルテニウム触媒類としては、ルテニウム担持シリカ、ルテニウム担持アルミナ、ルテニウム担持炭素等の担持触媒、ルテニウムブラック、塩化ルテニウム、酸化ルテニウムが等が挙げられる。ロジウム触媒類としては、ロジウム担持シリカ触媒、ロジウム担持アルミナ触媒、ロジウム担持炭素触媒等の担持触媒、ロジウム金属、ロジウムブラック、塩化ロジウム、酸化ロジウム等が挙げられる。好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が用いられる。より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素が用いられる。触媒の使用量はビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍重量の範囲で使用されるが、好ましくは０．００５〜１倍重量、より好ましくは０．００８〜０．０８倍重量の範囲である。また２種以上の触媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
【００３２】
上記触媒中、本発明の化合物でピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素である。また、ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは、パラジウム炭素、白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくはパラジウム炭素、二酸化白金（アダムス触媒）である。
上記触媒の使用量は、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍重量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍重量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．０８倍重量の範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍重量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍重量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．１倍重量の範囲である。還元反応の反応温度は、通常２０〜２００℃で行われるが、好ましくは２０〜１００℃の範囲、より好ましくは３０〜８０℃の範囲である。
【００３３】
水素源は、水素ガスを使用する他、イソプロパノール等の炭素数３〜６の二級アルコール；シクロヘキセン；１，３−シクロヘキサジエン；ヒドラジン；ホスフィン酸；ハイポホスファイトナトリウム、ハイポホスファイトカリウム等のハイポホスファイトアルカリ金属塩；インドリン；ギ酸、及びギ酸アンモニウム等のアンモニア、トリエチルアミン、アルカリ又はアルカリ土類元素、ハロゲン化水素等からなるその塩を用いることができる。これらは２種以上の水素源を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。還元の際の水素圧は、通常１０〜２０，０００ｋＰａの範囲で行われ、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは１００〜１，０００ｋＰａの範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは３００〜１，０００ｋＰａの範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合、３０分〜１２時間で原料の消失が確認される。
【００３４】
反応で使用する溶媒としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶媒等、極性、非極性溶媒を問わずいずれも利用し得る。好ましくは水、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒であり、より好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ルである。また２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はビピリジン誘導体に対して、１〜５０倍重量の範囲で使用されるが、より好ましくは２〜３０倍重量、より好ましくは５〜１０倍重量の範囲である。
反応終了後、本発明の化合物であるピリジルテトラヒドロピリジン類又はピリジルピペリジン類を精製する方法としては、水と酢酸エチル又はトルエンなどの有機溶媒を用いた抽出、アルコ−ル、へキサン、トルエンなどを用いた再結晶、シリカゲル、アルミナ等を用いたカラム精製、減圧蒸留などが挙げられる。これらの方法は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことにより、目的物を高純度で得ることが可能である。
以下に具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００３５】
【化１２】
【００３６】
【化１３】
【００３７】
【化１４】
【００３８】
【化１５】
【００３９】
【化１６】
【００４０】
また、以下に上記化合物以外の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００４１】
【化１７】
【００４２】
【化１８】
【００４３】
【化１９】
【００４４】
【化２０】
【００４５】
【化２１】
【実施例】
【００４６】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造解析は１Ｈ−ＮＭＲ及びマススペクトルによって行った。
なお、実施例１〜３５、３９〜６９（化合物番号（Ｉ）−１〜（Ｉ）−３１、（ＩＩ）−１〜（ＩＩ）−３１）、及び化合物番号（ＩＩＩ）−２３は参考例である。
【００４７】
実施例１ ４−（５’−メチルピリジ−２’−イル）ピペリジン（（ＩＩ）−１）の合成
５−メチル−２，４‘−ビピリジン１０ｇのイソプロピルアルコール７０ｍＬ溶液に臭化ベンジル１０．５ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に１０％パラジウム炭素１．６９ｇと酢酸アンモニウム４．５３ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、８０℃、水素圧４９０ｋＰａで水素ガス５４００ｍＬの吸収が終わるまで５時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１４．０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出し、有機層を濃縮し、析出した結晶を乾燥して、淡黄色結晶の目的物５．００ｇを得た。収率４８％ ＥＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）１７６（Ｍ＋） 融点９０．０−９２．０℃
【００４８】
実施例２ ５−メチル−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジン（（Ｉ）−１）の合成
５−メチル−２，４‘−ビピリジン１０ｇのイソプロピルアルコール７０ｍＬ溶液に臭化ベンジル１０．５ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に２％パラジウム−Ｓ炭素１．０ｇとトリエチルアミン６．０ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、８０℃、水素圧１９６ｋＰａで水素ガス４２００ｍＬの吸収が終わるまで３時間吹き込んだ。窒素置換の後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１８．０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体をＮＨ２修飾シリカゲル（バイオタージ・ジャパン製）に吸着させて酢酸エチルで溶出し、得られた分画を濃縮し析出した結晶を乾燥して、淡黄色結晶の目的物４．１ｇを得た。収率４０％ ＥＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）１７４（Ｍ＋） 融点７８−８０℃
【００４９】
実施例３ ５，６−ジメチル−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジン（（Ｉ）−３２）の合成
５，６−ジメチル−２，３’−ビピリジン１ｇのイソプロピルアルコール１５ｍＬ溶液に臭化ベンジル１．０６ｇを加え、５０℃で５時間撹拌して反応を終了させた。反応液に１０％パラジウム炭素０．１８ｇとトリエチルアミン０．５９ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、８０℃、水素圧１９６ｋＰａで水素ガス４００ｍＬの吸収が終わるまで３時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１．７０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出し、有機層を濃縮し、得られた固体をＮＨ２修飾シリカゲル（バイオタージ・ジャパン）に吸着させ酢酸エチルで溶出し、得られた分画を濃縮し析出した結晶を乾燥して標題化合物を淡黄色結晶として０．２０ｇ得た。収率２０％ ＥＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）１８８（Ｍ＋）融点１０２−１０４℃
【００５０】
実施例４ １−ベンジル−４−（５’−メチル−２’−ピリジル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（（Ｉ）−１２）の合成
５−メチル−２，４’−ビピリジン１ｇのイソプロピルアルコール１５ｍＬ溶液に臭化ベンジル１．０６ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に２％白金炭素０．０８ｇとトリエチルアミン０．５９ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、５５℃、水素圧３９０ｋＰａで水素ガス２６０ｍＬの吸収が終わるまで３時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１．７０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体を４０μｍシリカゲル（ジェイ・ティー・ベイカー製）に吸着させ酢酸エチルで溶出し、得られた分画を濃縮した。析出した結晶を乾燥し、目的物の淡黄色結晶０．５０ｇを得た。収率３２％ ＥＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２６４（Ｍ＋）融点７１．４−７３．４℃
【００５１】
同様の方法で以下の化合物を合成した。合成した化合物の構造式と、表１〜表６にその物性値を示す。なお、融点が測定できないもの等についてはＮＭＲのスペクトルデータを表中に記載した。
【００５２】
【化２２】
【００５３】
【化２３】
【００５４】
【化２４】
【００５５】
【化２５】
【００５６】
【化２６】
【００５７】
【化２７】
【００５８】
【化２８】
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
比較合成例１ ４−（５’−メチルピリジ−２’−イル）ピペリジンの合成
５−メチル−２，４’−ビピリジン１０ｇのイソプロピルアルコール７０ｍＬ溶液に臭化ベンジル１０．５ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し乾燥して、淡褐色結晶１８．４ｇを得た。得られた結晶をエタノール２００ｍＬに溶解した後、溶液を１０℃まで冷却し、テトラヒドロホウ素ナトリウム４．９ｇを添加し、反応液を３時間還流した。その反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム（ジェイ・ティー・ベイカー製４０マイクロ）に通して酢酸エチルで溶出し、画分を濃縮して淡褐色結晶１１．３ｇを得た。次に、得られた結晶をトルエン３００ｍＬに溶解し、ディーンスターク還流脱水装置を用いて反応溶液を３時間還流脱水した。反応液を室温まで冷却し、Ｚ−クロリド（和光純薬製）を７．７ｇ添加し、反応液を５時間還流した。反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム（ジェイ・ティー・ベイカー製４０マイクロ）に通してトルエンで溶出し、画分を濃縮し、淡褐色結晶６．６ｇを得た。この結晶を塩酸１９ｍＬに溶解し、反応溶液を３時間還流した。反応液を室温まで冷却し、反応液がｐＨ１３になるまで水酸化ナトリウムを添加し、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機物を濾過し得られた有機層を濃縮し、析出した結晶を乾燥して、淡黄色油状物２．６ｇを得た。次にこの油状物をメタノール７０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素１．３５ｇとギ酸アンモニウム２．９６ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、８０℃、水素圧４９０ｋＰａで水素ガス３４０ｍＬの吸収が終わるまで５時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１０．０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機物を濾過して得られた有機層を濃縮し、析出した結晶を乾燥して、淡黄色油状物の目的物１．９ｇを得た。
【００６６】
【化２９】
【００６７】
参考合成例１及び比較合成例１の結果を表７に示す。なお、反応時間は全工程の反応時間の総和を記載した。表中、実施例１は参考合成例１、比較例１は比較合成例１と読み替える。
【００６８】
【表７】
【００６９】
表７の結果から明らかなように、公知の方法を組み合わせて行った場合、本発明に比較して工程数は３倍と多く、反応時間は２．４倍もかかっている。また、収率は参考合成例１が４８％なのに対し、２０％と低い。このことから、本発明の製造方法が優れていることは明らかである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、農薬、触媒配位子、コンビナトリアルケミストリー、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において重要な中間体となるピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体は医薬品、農薬、触媒配位子、コンビナトリアルケミストリー、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において有用であり、特に医薬品分野では種々開発されている。例えば、ピリジルテトラヒドロピリジン誘導体に関しては、α１Ａ受容体拮抗剤（特許文献１、特許文献２参照；文献については後述）、５−ＨＴ１Ａ受容体拮抗剤（特許文献３参照）、テトラベナジン拮抗剤（非特許文献１参照）、ＴＮＰ阻害活性剤（特許文献４参照）、ニューロ退行性疾病治療薬（特許文献５参照）等が開示されている。また、ピリジルピペリジン誘導体に関しては、ニューロペプチドＹ又はＹ５拮抗剤（特許文献６、特許文献７参照）、コルチコトロピン放出因子阻害剤（特許文献８参照）、α１Ａアドレノレセプター拮抗剤（特許文献９参照）、メタロプロテアーゼ阻害剤（特許文献１０、特許文献１１参照）等が開示されている。
【０００３】
一方、ビピリジン類から直接ピリジルテトラヒドロピリジン誘導体又はピリジルピペリジン誘導体へ還元する方法はこれまで開発されておらず、多段階での合成が必要であった。
【０００４】
テトラヒドロピリジン誘導体を製造する方法としては、例えばピペリジノールの脱水反応による合成法が開示されている（特許文献１２参照）。しかし、この方法で用いられる原料のピペリジノール類縁体は、一般的に入手するのが困難であり、工業的な規模での生産には問題がある。
【０００５】
【化１】
【０００６】
また別法として、ハロゲン化ピリジンを用いテトラヒドロピリジン誘導体を求核置換することにより合成出来ることが知られている（特許文献１３参照）。しかし、トリブチルスタンナン等の毒性の強い物質を用いるか、あるいは有機リチウム化合物若しくはグリニャール化合物等の反応性の高い原料が必要であり、工業的な規模の生産には問題がある。
【０００７】
また、ビピリジン類から直接ピリジルピペリジン類を製造する方法としては、ニッケルアルミニウム合金を用いて行う方法が知られている（非特許文献２参照）。しかし、反応時間が３８５時間と長く、工業化するには問題がある。
【０００８】
【化２】
ところで、ビピリジン類の片方の芳香環のみを選択的に還元して、ビピリジン類からピリジルピペリジン類を生産する方法は幾つか知られている。例えば、ビピリジン誘導体を過安息香酸で酸化しＮ−オキシド体へ誘導後、還元触媒に１０％パラジウムカーボンを用い水素化反応を行うものである。しかし、この製造において、過安息香酸などの過酸化物を使用する必要があり、反応スケールを大きくすることは難しい（非特許文献３参照）。
【０００９】
【化３】
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】国際公開第９９／０７６９５号
【特許文献２】米国特許第６，１５９，９９０号
【特許文献３】国際公開第９９／０３８４７号
【特許文献４】国際公開第０１／２９０２６号
【特許文献５】国際公開第０２／４２３０５号
【特許文献６】国際公開第０１／８５７１４号
【特許文献７】国際公開第９９／４８８８８号
【特許文献８】米国特許第６，１０７，３０１号
【特許文献９】米国特許第６，３１６，４３７号
【特許文献１０】国際公開第０１／６２７４２号
【特許文献１１】国際公開第０２／７４７６７号
【特許文献１２】特表２００３−５１２３７０号
【特許文献１３】特表平１１−５０６１１８号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】ウォルフレッド・エス・サアリ（Ｗａｌｆｒｅｄ Ｓ． Ｓａａｒｉ）著 “ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、（アメリカ）、アメリカ化学協会（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９８４年、ｐ．１１８２−１１８５
【非特許文献２】ジョージ・ルン（Ｇｅｏｒｇｅ Ｌｕｎｎ）著 “ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、（アメリカ）、アメリカ化学協会（Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）、１９９２年、ｐ．６３１７−６３２０
【非特許文献３】ジャン−クリストフ・プラークベント（Ｊｅａｎ−Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅ Ｐｌａｑｕｅｖｅｎｔ）、イルハム・シクー（Ｉｌｈａｍｅ Ｃｈｉｃｈａｏｕｉ）著、“ブレティン・デュ・ラ・ソシエテ・キミク・デュ・フランス（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｄｅ ｌａ Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ）”（フランス）、フランス化学会（Ｓｏｃｉｅｔｅ Ｃｈｉｍｉｑｕｅ ｄｅ Ｆｒａｎｃｅ）、１９９６年、ｐ．３６９−３８０
【発明の概要】
【００１２】
本発明の目的は医薬品、農薬、触媒配位子、コンビナートリアルケミストリー、有機エレクトロルミネッセンス素子、電荷移動体、電子写真感光体、染料等の分野において有用なピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法を提供することにある。
本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、医薬品や農薬、触媒配位子、コンビナートリアルケミストリー、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法を開発することに成功し、本発明を完成するに至った。
【００１３】
本発明は、以下の構成を有する。
１．
下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその塩。
【化４】
式（ＩＩＩ）中、
Ｒ７はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、エチルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又はハロゲン原子を表す。
Ｒ８は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ９は水素原子、アルキル基、又はアルコキシカルボニル基を表す。
２．
下記一般式（ＩＶ）で表される化合物及びその塩。
【化５】
式（ＩＶ）中、
Ｒ１０はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、又はアセチルアミノ基を表す。
Ｒ１１は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ１２は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表す。
本願発明は、上記構成を有するものであるが、以下、参考のためその他についても記載した。
（１） 下記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその塩。
【化６】
式（Ｉ）中、
Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす。
Ｒ２は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ１とＲ２とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ３は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基を表す。
【００１４】
（２） 下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及びその塩。
【化７】
式（ＩＩ）中、
Ｒ４はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、フッ素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表わす。
Ｒ５は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ４とＲ５とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ６は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基を表わす。但し、Ｒ４とＲ５とで連結してベンゼン環を形成する場合、Ｒ６はメチル基を表わさない。
【００１５】
（３） 下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物及びその塩。
【化８】
式（ＩＩＩ）中、
Ｒ７はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヘテロ環残基を表わす。
Ｒ８は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ７とＲ８とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ９は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基を表す。但し、Ｒ７が塩素原子かつＲ８が水素原子の場合、Ｒ９はスルホニル基を表さない。
【００１６】
（４） 下記一般式（ＩＶ）で表される化合物及びその塩。
【化９】
式（ＩＶ）中、
Ｒ１０はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ヘテロ環残基、又はハロゲン原子を表わす。
Ｒ１１は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ１０とＲ１１とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ１２は水素原子、アルキル基、ホルミル基、カルボキシ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基を表す。
【００１７】
（５） 下記一般式（Ｖ）で表されるビピリジン誘導体とハロゲン化ベンジル類又はベンジルオキシカルボニルハライド類とを反応し、その反応物をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、又はロジウム触媒類を用いて還元することによる下記一般式（ＶＩ）で表される化合物の製造方法。
【化１０】
式（Ｖ）・（ＶＩ）中、
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ホルミル基、カルボニル基、カルボキシ基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオール基、アルキルチオ基、アリールチオ基、チオカルボニル基、ウレイド基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン原子、ヘテロ環残基を表わす。
Ｒ１３とＲ１４とで連結して環構造を形成してもよい。
Ｒ１５は水素原子、ベンジル基又はベンジルオキシカルボニル基を表す。
【発明の効果】
【００１８】
本発明により、医薬品や農薬、電子写真感光体、染料等の中間体として有用なピリジルテトラヒドロピリジン誘導体及びピリジルピペリジン誘導体とそれらの製造方法を提供することが可能となった。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
以下に本発明について更に詳しく説明する。
本発明の一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される化合物において、Ｒ１〜Ｒ１４が表わすアルキル基とは具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどの直鎖、分岐又は環状の炭素数１〜２０のアルキル基を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐、又は環状の炭素数２〜２０のアルケニル基を表わす。
【００２０】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアルキニル基とは、エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル等の直鎖、分岐又は環状の炭素数２〜２０のアルキニル基を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアリール基とは、フェニル、ナフチル等の炭素数６〜１０員の単環式又はニ環式アリール基を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ等の炭素数１〜２０のアルコキシ基を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフチルオキシ等を表わす。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすカルボニル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ラウロイル、ミリストイル、ベンゾイル、ナフトイル等を表わす。
【００２１】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすオキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−デシルオキシカルボニル、ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等を表わす。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、オクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等を表わす。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすカルバモイル基とは、カルバモイル；Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）カルバモイル、Ｎ−ドデシルカルバモイル、Ｎ−オクタデシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル等のモノ置換カルバモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジドデシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等のジ置換カルバモイル基を表わす。
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４が表わすスルファモイル基とは、スルファモイル；Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−（ｉｓｏ−ヘキシル）スルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−デシルスルファモイル、Ｎ−ヘキサデシルスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル等のモノ置換スルファモイル基；Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブトキシスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジオクチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−テトラデシルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等のジ置換スルファモイル基を表わす。
【００２２】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ドデシルチオ、ヘキサデシルチオ等の炭素数１〜２０のアルキルチオ基を表わす。Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ等を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすチオカルボニル基とは、メチルチオカルボニル、エチルチオカルボニル、ブチルチオカルボニル、オクチルチオカルボニル、デシルチオカルボニル、テトラデシルチオカルボニル、オクタデシルチオカルボニル、フェニルチオカルボニル、ナフチルチオカルボニル等を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすウレイド基とは、ウレイド、Ｎ−メチルウレイド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド、Ｎ−オクチルウレイド、Ｎ−ヘキサデシルウレイド、Ｎ−フェニルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジエチルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジデシルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレイド等を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすアミノ基とは、アミノ；Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−ヘキシルアミノ、Ｎ−デシルアミノ、Ｎ−テトラデシルアミノ、Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ−ナフチルアミノ等のモノ置換アミノ基；Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジヘプチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジオクチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ドデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−オクタデシルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等のジ置換アミノ基を表わす。
【００２３】
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすカルボニルアミノ基とは、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−オクチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルカルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−オクチルオキシカルボニルアミノ、ｎ−ヘキサデシルオキシカルボニルアミノ等を表わす。
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を表わす。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４が表わすヘテロ環残基とは、５〜１０員の単環式又はニ環式の窒素、酸素及び硫黄から選択される１〜４個の原子を含有するヘテロ環基を表わし、例えば、チオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロール、ピラジン、アゼピン、アゾシン、アゾニン、アゼシン、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を表わす。
【００２４】
Ｒ１〜Ｒ１４におけるこれらの置換基は更に置換基を有していてもよく、置換基としてはアルキル基、フェニル基、ヒドロキシ基、ベンジルカルボニルオキシ基が挙げられる。
【００２５】
本発明の化合物において、Ｒ１及びＲ４は好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、置換又は無置換のアミノ基、臭素原子、ヨウ素原子であり、より好ましくは無置換のアミノ基、臭素原子である。
Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、及びＲ１１は好ましくは水素原子又は炭素数１〜１２のアルキル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。
Ｒ３は好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、オキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。
Ｒ６、Ｒ９及びＲ１２は好ましくは水素原子、炭素数１〜１２のアルキル基、オキシカルボニル基であり、より好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、アルコキシカルボニル基であり、特に好ましくは水素原子、アリール置換メチル基、アリール置換アルコキシカルボニル基である。但し、Ｒ４とＲ５とで連結してベンゼン環を形成する場合、Ｒ６はメチル基を表わさない。また、Ｒ７が塩素原子かつＲ８が水素原子の場合、Ｒ９はスルホニル基を表さない。
Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１３及びＲ１４は好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、置換又は無置換のアミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子であり、より好ましくは無置換のアミノ基、ニトロ基、臭素原子である。
【００２６】
本発明の化合物は、公知の方法で塩に変換される。
ここで塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アミン塩、酸付加塩などが挙げられる。具体的には、カリウム、ナトリウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；テトラメチルアンモニウム等のアンモニウム塩；トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機アミン塩が挙げられる。
適当な酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
【００２７】
次に、本発明の合成方法について詳しく説明する。
本発明の合成方法は出発物質の前記一般式（Ｖ）で表わされるピリジルピリジン誘導体（以下、ビピリジン誘導体と略記する）を適当な溶媒下、ハロゲン化ベンジル類又はベンジルオキシカルボニルハライド類と反応させ、次いで得られた中間体をパラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類又はロジウム触媒類の少なくとも１つを用いて水素を添加し、目的物の一般式（ＶＩ）で表わされるピリジルテトラヒドロピリジン類又はピリジルピペリジン類（以下、各々ピリジルテトラヒドロピリジン類、ピリジルピペリジン類と各々略記する）に導くものである。以下にその反応式の一例として、出発物質に２，４‘−ジピリジン誘導体を用い臭化ベンジルと反応させた例を示すが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００２８】
【化１１】
【００２９】
出発物質のビピリジン誘導体は、種々市販されているものを利用することができる。また、公知の方法、例えば、特開２０００−３５５５８０号、特開２００１−２６１６４６号、特開２００１−２６１６４７号等に記載の方法により合成することが可能である。
【００３０】
本発明で用いられるハロゲン化ベンジル類としては、具体的にはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルヨージド等が挙げられる。またベンジルオキシカルボニルハライド類としては、ベンジルオキシカルボニルクロライド、ベンジルオキシカルボニルブロミド、ベンジルオキシカルボニルヨージド等が挙げられる。好ましくはベンジルクロライド、ベンジルブロミド、ベンジルオキシカルボニルクロライドであり、より好ましくはベンジルブロミドである。ハロゲン化ベンジル類の使用量はビピリジン誘導体１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜２．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは０．９〜１．２倍ｍｏｌである。ベンジルオキシカルボニルバライド類の使用量はビピリジン誘導体１ｍｏｌに対し、好ましくは０．５〜３．０倍ｍｏｌであり、より好ましくは１．０〜１．５倍ｍｏｌである。
ビピリジン誘導体とハロゲン化ベンジル又はベンジルオキシカルボニルハライド類との反応における反応温度は０〜２００℃で行われ、好ましくは１０〜１００℃の範囲、より好ましくは２０〜８０℃の範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合１０分〜１２時間で原料の消失が確認され、好ましくは１０分〜４時間である。
【００３１】
次に、得られた中間体は水素化触媒存在下、水素接触還元を行う。
本発明で用いられる水素化触媒は、パラジウム触媒類、白金触媒類、ルテニウム触媒類、又はロジウム触媒類である。具体的には、パラジウム触媒類としては、パラジウム炭素、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、パラジウム担持シリカ触媒、パラジウム担持アルミナ触媒、パラジウム担持硫酸バリウム触媒、パラジウム担持ゼオライト触媒等の担持触媒、パラジウムブラック、ラネーパラジウム、パラジウム金属、水酸化パラジウム、酸化パラジウム等が挙げられる。白金触媒類としては、白金炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、白金担持シリカ触媒、白金担持アルミナ触媒等の担持触媒、白金金属、白金ブラック、二酸化白金（アダムス触媒）等が挙げられる。ルテニウム触媒類としては、ルテニウム担持シリカ、ルテニウム担持アルミナ、ルテニウム担持炭素等の担持触媒、ルテニウムブラック、塩化ルテニウム、酸化ルテニウムが等が挙げられる。ロジウム触媒類としては、ロジウム担持シリカ触媒、ロジウム担持アルミナ触媒、ロジウム担持炭素触媒等の担持触媒、ロジウム金属、ロジウムブラック、塩化ロジウム、酸化ロジウム等が挙げられる。好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が用いられる。より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素が用いられる。触媒の使用量はビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍重量の範囲で使用されるが、好ましくは０．００５〜１倍重量、より好ましくは０．００８〜０．０８倍重量の範囲である。また２種以上の触媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。
【００３２】
上記触媒中、本発明の化合物でピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは、硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくは硫黄化合物で被毒されたパラジウム炭素、硫黄化合物で被毒された白金炭素である。また、ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは、パラジウム炭素、白金炭素、二酸化白金（アダムス触媒）が挙げられ、より好ましくはパラジウム炭素、二酸化白金（アダムス触媒）である。
上記触媒の使用量は、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍重量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍重量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．０８倍重量の範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、ビピリジン誘導体に対し、通常０．００１〜２倍重量の範囲であり、好ましくは０．００５〜１倍重量の範囲であり、より好ましくは０．００８〜０．１倍重量の範囲である。還元反応の反応温度は、通常２０〜２００℃で行われるが、好ましくは２０〜１００℃の範囲、より好ましくは３０〜８０℃の範囲である。
【００３３】
水素源は、水素ガスを使用する他、イソプロパノール等の炭素数３〜６の二級アルコール；シクロヘキセン；１，３−シクロヘキサジエン；ヒドラジン；ホスフィン酸；ハイポホスファイトナトリウム、ハイポホスファイトカリウム等のハイポホスファイトアルカリ金属塩；インドリン；ギ酸、及びギ酸アンモニウム等のアンモニア、トリエチルアミン、アルカリ又はアルカリ土類元素、ハロゲン化水素等からなるその塩を用いることができる。これらは２種以上の水素源を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。還元の際の水素圧は、通常１０〜２０，０００ｋＰａの範囲で行われ、ピリジルテトラヒドロピリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは１００〜１，０００ｋＰａの範囲である。ピリジルピペリジン類を合成する場合、好ましくは１００〜１０，０００ｋＰａの範囲であり、より好ましくは３００〜１，０００ｋＰａの範囲である。これらの反応は通常２４時間以内で終了し、多くの場合、３０分〜１２時間で原料の消失が確認される。
【００３４】
反応で使用する溶媒としては、水；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族溶媒；ピリジン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの極性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒；メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ジブチルエ−テル、メチルｔ−ブチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル系溶媒等、極性、非極性溶媒を問わずいずれも利用し得る。好ましくは水、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ルなどのアルコ−ル系溶媒であり、より好ましくはメタノ−ル、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ルである。また２種以上の溶媒を混合して用いることができ、混合使用の際の混合比は任意に定めることができる。上記反応溶媒の使用量はビピリジン誘導体に対して、１〜５０倍重量の範囲で使用されるが、より好ましくは２〜３０倍重量、より好ましくは５〜１０倍重量の範囲である。
反応終了後、本発明の化合物であるピリジルテトラヒドロピリジン類又はピリジルピペリジン類を精製する方法としては、水と酢酸エチル又はトルエンなどの有機溶媒を用いた抽出、アルコ−ル、へキサン、トルエンなどを用いた再結晶、シリカゲル、アルミナ等を用いたカラム精製、減圧蒸留などが挙げられる。これらの方法は、単独又は２つ以上組み合わせて精製を行うことにより、目的物を高純度で得ることが可能である。
以下に具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００３５】
【化１２】
【００３６】
【化１３】
【００３７】
【化１４】
【００３８】
【化１５】
【００３９】
【化１６】
【００４０】
また、以下に上記化合物以外の具体例を示すが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【００４１】
【化１７】
【００４２】
【化１８】
【００４３】
【化１９】
【００４４】
【化２０】
【００４５】
【化２１】
【実施例】
【００４６】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、構造解析は１Ｈ−ＮＭＲ及びマススペクトルによって行った。
なお、実施例１〜３５、３９〜６９（化合物番号（Ｉ）−１〜（Ｉ）−３１、（ＩＩ）−１〜（ＩＩ）−３１）、及び化合物番号（ＩＩＩ）−２３は参考例である。
【００４７】
実施例１ ４−（５’−メチルピリジ−２’−イル）ピペリジン（（ＩＩ）−１）の合成
５−メチル−２，４‘−ビピリジン１０ｇのイソプロピルアルコール７０ｍＬ溶液に臭化ベンジル１０．５ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に１０％パラジウム炭素１．６９ｇと酢酸アンモニウム４．５３ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、８０℃、水素圧４９０ｋＰａで水素ガス５４００ｍＬの吸収が終わるまで５時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１４．０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出し、有機層を濃縮し、析出した結晶を乾燥して、淡黄色結晶の目的物５．００ｇを得た。収率４８％ ＥＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）１７６（Ｍ＋） 融点９０．０−９２．０℃
【００４８】
実施例２ ５−メチル−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］−ビピリジン（（Ｉ）−１）の合成
５−メチル−２，４‘−ビピリジン１０ｇのイソプロピルアルコール７０ｍＬ溶液に臭化ベンジル１０．５ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に２％パラジウム−Ｓ炭素１．０ｇとトリエチルアミン６．０ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、８０℃、水素圧１９６ｋＰａで水素ガス４２００ｍＬの吸収が終わるまで３時間吹き込んだ。窒素置換の後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１８．０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体をＮＨ２修飾シリカゲル（バイオタージ・ジャパン製）に吸着させて酢酸エチルで溶出し、得られた分画を濃縮し析出した結晶を乾燥して、淡黄色結晶の目的物４．１ｇを得た。収率４０％ ＥＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）１７４（Ｍ＋） 融点７８−８０℃
【００４９】
実施例３ ５，６−ジメチル−１’，２’，５’，６’−テトラヒドロ−［２，３’］ビピリジン（（Ｉ）−３２）の合成
５，６−ジメチル−２，３’−ビピリジン１ｇのイソプロピルアルコール１５ｍＬ溶液に臭化ベンジル１．０６ｇを加え、５０℃で５時間撹拌して反応を終了させた。反応液に１０％パラジウム炭素０．１８ｇとトリエチルアミン０．５９ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、８０℃、水素圧１９６ｋＰａで水素ガス４００ｍＬの吸収が終わるまで３時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１．７０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出し、有機層を濃縮し、得られた固体をＮＨ２修飾シリカゲル（バイオタージ・ジャパン）に吸着させ酢酸エチルで溶出し、得られた分画を濃縮し析出した結晶を乾燥して標題化合物を淡黄色結晶として０．２０ｇ得た。収率２０％ ＥＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）１８８（Ｍ＋）融点１０２−１０４℃
【００５０】
実施例４ １−ベンジル−４−（５’−メチル−２’−ピリジル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン（（Ｉ）−１２）の合成
５−メチル−２，４’−ビピリジン１ｇのイソプロピルアルコール１５ｍＬ溶液に臭化ベンジル１．０６ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液に２％白金炭素０．０８ｇとトリエチルアミン０．５９ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、５５℃、水素圧３９０ｋＰａで水素ガス２６０ｍＬの吸収が終わるまで３時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１．７０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出した。有機層を濃縮し、得られた固体を４０μｍシリカゲル（ジェイ・ティー・ベイカー製）に吸着させ酢酸エチルで溶出し、得られた分画を濃縮した。析出した結晶を乾燥し、目的物の淡黄色結晶０．５０ｇを得た。収率３２％ ＥＩ−ＭＳ：（ｍ／ｚ）２６４（Ｍ＋）融点７１．４−７３．４℃
【００５１】
同様の方法で以下の化合物を合成した。合成した化合物の構造式と、表１〜表６にその物性値を示す。なお、融点が測定できないもの等についてはＮＭＲのスペクトルデータを表中に記載した。
【００５２】
【化２２】
【００５３】
【化２３】
【００５４】
【化２４】
【００５５】
【化２５】
【００５６】
【化２６】
【００５７】
【化２７】
【００５８】
【化２８】
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
比較合成例１ ４−（５’−メチルピリジ−２’−イル）ピペリジンの合成
５−メチル−２，４’−ビピリジン１０ｇのイソプロピルアルコール７０ｍＬ溶液に臭化ベンジル１０．５ｇを加え、５０℃で５時間撹拌した。反応液を冷却し、析出した結晶を濾取し乾燥して、淡褐色結晶１８．４ｇを得た。得られた結晶をエタノール２００ｍＬに溶解した後、溶液を１０℃まで冷却し、テトラヒドロホウ素ナトリウム４．９ｇを添加し、反応液を３時間還流した。その反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム（ジェイ・ティー・ベイカー製４０マイクロ）に通して酢酸エチルで溶出し、画分を濃縮して淡褐色結晶１１．３ｇを得た。次に、得られた結晶をトルエン３００ｍＬに溶解し、ディーンスターク還流脱水装置を用いて反応溶液を３時間還流脱水した。反応液を室温まで冷却し、Ｚ−クロリド（和光純薬製）を７．７ｇ添加し、反応液を５時間還流した。反応液を濃縮乾固し、シリカゲルカラム（ジェイ・ティー・ベイカー製４０マイクロ）に通してトルエンで溶出し、画分を濃縮し、淡褐色結晶６．６ｇを得た。この結晶を塩酸１９ｍＬに溶解し、反応溶液を３時間還流した。反応液を室温まで冷却し、反応液がｐＨ１３になるまで水酸化ナトリウムを添加し、クロロホルムで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機物を濾過し得られた有機層を濃縮し、析出した結晶を乾燥して、淡黄色油状物２．６ｇを得た。次にこの油状物をメタノール７０ｍＬに溶解し、１０％パラジウム炭素１．３５ｇとギ酸アンモニウム２．９６ｇを添加し、オートクレーブ中で窒素圧１９６ｋＰａで２回置換した後、８０℃、水素圧４９０ｋＰａで水素ガス３４０ｍＬの吸収が終わるまで５時間吹き込んだ。窒素置換後、触媒を濾過した液を１．３３ｋＰａで１０．０ｇになるまで減圧濃縮し、水５０ｍＬと２５％水酸化ナトリウム水溶液１０ｇを加え、酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機物を濾過して得られた有機層を濃縮し、析出した結晶を乾燥して、淡黄色油状物の目的物１．９ｇを得た。
【００６６】
【化２９】
【００６７】
参考合成例１及び比較合成例１の結果を表７に示す。なお、反応時間は全工程の反応時間の総和を記載した。表中、実施例１は参考合成例１、比較例１は比較合成例１と読み替える。
【００６８】
【表７】
【００６９】
表７の結果から明らかなように、公知の方法を組み合わせて行った場合、本発明に比較して工程数は３倍と多く、反応時間は２．４倍もかかっている。また、収率は参考合成例１が４８％なのに対し、２０％と低い。このことから、本発明の製造方法が優れていることは明らかである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物およびその塩。
【化１】
式（ＩＩＩ）中、
Ｒ７はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、エチルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又はハロゲン原子を表す。
Ｒ８は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ９は水素原子、アルキル基、又はアルコキシカルボニル基を表す。
【請求項２】
下記一般式（ＩＶ）で表される化合物及びその塩。
【化２】
式（ＩＶ）中、
Ｒ１０はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、又はアセチルアミノ基を表す。
Ｒ１１は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ１２は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表す。
【請求項１】
下記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物およびその塩。
【化１】
式（ＩＩＩ）中、
Ｒ７はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、エチルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、又はハロゲン原子を表す。
Ｒ８は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ９は水素原子、アルキル基、又はアルコキシカルボニル基を表す。
【請求項２】
下記一般式（ＩＶ）で表される化合物及びその塩。
【化２】
式（ＩＶ）中、
Ｒ１０はアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボキシ基、カルバモイル基、アミノ基、又はアセチルアミノ基を表す。
Ｒ１１は水素原子、又はアルキル基を表す。
Ｒ１２は水素原子、アルキル基、アルコキシカルボニル基を表す。
【公開番号】特開２０１１−４２６７１（Ｐ２０１１−４２６７１Ａ）
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−２３４０８０（Ｐ２０１０−２３４０８０）
【出願日】平成２２年１０月１８日（２０１０．１０．１８）
【分割の表示】特願２００５−５１３２２４（Ｐ２００５−５１３２２４）の分割
【原出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【出願人】（０００１７５６０７）富士フイルムファインケミカルズ株式会社 (34)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年３月３日（２０１１．３．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月１８日（２０１０．１０．１８）
【分割の表示】特願２００５−５１３２２４（Ｐ２００５−５１３２２４）の分割
【原出願日】平成１６年８月１８日（２００４．８．１８）
【出願人】（０００１７５６０７）富士フイルムファインケミカルズ株式会社 (34)
【Ｆターム（参考）】
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