フェキソフェナジンの調製方法
４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸アルキルエステルを、炭化水素、好ましくはｎ−ヘプタン中に懸濁させることにより精製することを包含する、フェキソフェナジンを調製するための方法について記載する。このようにして得られた化合物を、適した溶媒に溶解し、アザシクラノールと縮合させ、以下の式（Ｉ）
（Ｒは、アルキルラジカルである。）の化合物を生成し、次にこの化合物を加水分解及び還元してフェキソフェナジンを得る。
（Ｒは、アルキルラジカルである。）の化合物を生成し、次にこの化合物を加水分解及び還元してフェキソフェナジンを得る。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
先行技術
式ＩＩの中間体中の、以下の式Ｖ
【０００２】
【化１】
の異性体の存在は、フェキソフェナジンの合成において常に最も重要な要素の１つであった。
【０００３】
特許文献において、式ＩＩ及びＶの異性体を分離するための様々な方法が公開されており、これらの方法は、例えばＵＳ６５４８６７５において記載されているように、これらの異性体を式ＶＩ及び式ＶＩＩの生成物に変換することを提供する。
【０００４】
【化２】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６５４８６７５号
【特許文献２】米国特許第４２５４１２９号
【発明の概要】
【０００６】
フェキソフェナジンの調製方法
本発明の目的は、４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステルの精製を包含するフェキソフェナジンの調製方法であり、より詳細には、本発明は、以下の式
【０００７】
【化３】
のフェキソフェナジンを、同じく以下の式
【０００８】
【化４】
（Ｒはアルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ４であり、より好ましくはメチルである。）
の４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸アルキルエステルから調製するための方法に関する。
【０００９】
本発明の方法は、式ＩＩの化合物を炭化水素中に懸濁させることによる、この化合物の精製を包含している。
【００１０】
この方法において、式ＩＩの化合物は、炭化水素中に低温にて懸濁され、固化後に濾過される。このようにして得られた化合物を適した溶媒に溶解し、以下の式
【００１１】
【化５】
のアザシクラノールと縮合させ、以下の
【００１２】
【化６】
化合物が得られ、次にこの化合物を加水分解及び還元して、フェキソフェナジンが得られる。
【００１３】
結晶化によるこれら２つの生成物の分離、及び、このようにして得られた式ＶＩの生成物の式ＩＩの生成物への実質的に純粋な形態への再変換。
【００１４】
発明の説明
フェキソフェナジンの合成法の開発中、発明者らは、驚くべきことに、式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物から及び他の不純物から、精製対象である混合物を無極性有機溶媒中に懸濁させることにより精製し得ることを発見した。このような溶媒は、好ましくは、例えば直鎖及び／又は分岐鎖である式ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎは５〜１２である。）の化合物又は複数の式ＣｎＨ２ｎ＋２の化合物の混合物等の、アルキル系の炭化水素であり、最も好ましい炭化水素はｎ−ヘプタンである。
【００１５】
これら２つの異性体ＩＩ及びＶの混合物（室温では濃密な油）は上記の炭化水素溶媒が入った反応装置内に滴下により添加され、混合物は低温における攪拌下に置かれる。
【００１６】
更に詳細に、このような炭化水素溶媒は、通常は、精製対象である混合物に対して２〜５０倍の体積の量にて用いられる。このようにして得られた混合物を、次に、−８０℃〜１０℃の範囲の温度にて１〜１２時間に亘って攪拌し続ける。
【００１７】
式ＩＩの化合物は、固形物として得られ、不純物、特に異性体Ｖは溶媒中に溶解されたままである。懸濁液は、低温濾過され、式ＩＩの生成物を固形物として回収し、固形物のまま（約４℃の好ましい温度にて）保存する又は溶媒に溶解させアザシクラノールとの縮合反応に直接用いることができる。
【００１８】
この反応は、当分野において既知であり、例えば、参照により本願に組み込まれるＵＳ４２５４１２９に記載されている。好ましくは、この反応は、通常、無極性有機溶媒、好ましくはケトン系の無極性有機溶媒、より好ましくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中において行われる。温度は、好ましくは４０℃〜反応混合物の還流温度であり、反応は約８〜２４時間に亘って行われる。
【００１９】
次に、縮合生成物は、加水分解及び還元されてフェキソフェナジンとなる。
【００２０】
以下の実施例は例示に過ぎず、本発明を制限するものではない。
【００２１】
（実施例）
【実施例１】
【００２２】
１００ｇの４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（ＨＰＣＬ純度９０％、メタ異性体含有量６．５％）を、２リットルのヘプタンが入ったフラスコに、−２０℃にて攪拌しながら滴下により加える。懸濁液が得られ、この懸濁液を−２０℃にて濾過する。６５ｇの精製物（ＨＰＬＣ純度９８．９％、メタ異性体含有量０．６％。４℃にて固形物として保存される）が得られる。
【実施例２】
【００２３】
１００ｇの４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（ＨＰＣＬ純度９０％、メタ異性体含有量６．５％）を、２リットルのヘキサンが入ったフラスコに、−３０℃にて攪拌しながら滴下により加える。懸濁液が得られ、この懸濁液を−３０℃にて濾過する。６６ｇの精製物（ＨＰＬＣ純度９８．６％、メタ異性体含有量０．８％。４℃にて固形物として保存される）が得られる。
【実施例３】
【００２４】
１００ｇの４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（ＨＰＣＬ純度９０％、メタ異性体含有量６．５％）を、２リットルのイソオクタンが入ったフラスコに、−５０℃にて攪拌しながら滴下により加える。懸濁液が得られ、この懸濁液を−５０℃にて濾過する。６８ｇの精製物（ＨＰＬＣ純度９８．９％、メタ異性体含有量０．５％。４℃にて固形物として保存される）が得られる。
【実施例４】
【００２５】
１リットルの４つ口フラスコに、実施例１において得られた５０ｇの精製された４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル、３８ｇのアザシクラノール、１８ｇの重炭酸ナトリウム、２５０ｍｌのＭＩＢＫ及び５０ｍｌの水を投入する。この混合物を、約２４時間に亘って、還流下にて加熱する及び攪拌し続ける。反応が終了したら、混合物を冷却し、２００ｍｌの水を添加し、相を分離する。
【００２６】
有機相は、真空下にて、５０ｍｌにまで濃縮される。白色の沈殿物が得られ、この沈殿物は、濾過される及び真空下にて乾燥させられる。６３ｇの４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステルが得られる。
【実施例５】
【００２７】
機械的攪拌装置を備えた４つ口フラスコに、実施例２に従って得られた１００ｇの４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル、６００ｍｌのメタノール及び６０ｍｌの３０％水酸化ナトリウムを投入する。この混合物を、約５時間に亘って、還流下にて加熱する及び攪拌し続ける。エステルが完全に加水分解されたら、炭素に担持させた１０ｇの５％パラジウムを反応装置に投入し、ベンジルケトンがアルコールに完全に転化されるまで５０℃及び圧力６バールにて水素化を行う。反応が完了したら、触媒を濾過し、酢酸でｐＨを５〜８に調節することによりフェキソフェナジンを沈殿させる。得られた固形物は濾過される及び真空下で６５℃にて乾燥させられる。
【００２８】
８５ｇの粗フェキソフェナジンが、平均してＨＰＬＣ純度＞９９％、メタ異性体＜０．２％にて得られる。
【実施例６】
【００２９】
機械的攪拌装置を備えた４つ口フラスコに、実施例２に従って得られた１００ｇの４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル、６００ｍｌのメタノール及び１３０ｍｌの３０％水酸化ナトリウムを投入する。この混合物を、約２時間に亘って、還流下にて加熱する及び攪拌し続ける。エステルが完全に加水分解されたら、溶液を冷却し、７ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。反応溶液を５０℃にて再加熱し、ベンジルケトンからアルコールに完全に転化されるまでこの温度に維持する。反応が完了したら、１０ｍｌのアセトンを添加し、溶液を３０分間に亘って攪拌し、溶液を冷却し、酢酸を用いてｐＨを５〜８に調節することによりフェキソフェナジンを沈殿させる。得られた固形物は、濾過される及び真空下で６５℃にて乾燥させられる。
【００３０】
８５ｇの粗フェキソフェナジンが、平均してＨＰＬＣ純度＞９０％、メタ異性体＜０．２％にて得られる。
【背景技術】
【０００１】
先行技術
式ＩＩの中間体中の、以下の式Ｖ
【０００２】
【化１】
の異性体の存在は、フェキソフェナジンの合成において常に最も重要な要素の１つであった。
【０００３】
特許文献において、式ＩＩ及びＶの異性体を分離するための様々な方法が公開されており、これらの方法は、例えばＵＳ６５４８６７５において記載されているように、これらの異性体を式ＶＩ及び式ＶＩＩの生成物に変換することを提供する。
【０００４】
【化２】
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６５４８６７５号
【特許文献２】米国特許第４２５４１２９号
【発明の概要】
【０００６】
フェキソフェナジンの調製方法
本発明の目的は、４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステルの精製を包含するフェキソフェナジンの調製方法であり、より詳細には、本発明は、以下の式
【０００７】
【化３】
のフェキソフェナジンを、同じく以下の式
【０００８】
【化４】
（Ｒはアルキルであり、好ましくはＣ１−Ｃ４であり、より好ましくはメチルである。）
の４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸アルキルエステルから調製するための方法に関する。
【０００９】
本発明の方法は、式ＩＩの化合物を炭化水素中に懸濁させることによる、この化合物の精製を包含している。
【００１０】
この方法において、式ＩＩの化合物は、炭化水素中に低温にて懸濁され、固化後に濾過される。このようにして得られた化合物を適した溶媒に溶解し、以下の式
【００１１】
【化５】
のアザシクラノールと縮合させ、以下の
【００１２】
【化６】
化合物が得られ、次にこの化合物を加水分解及び還元して、フェキソフェナジンが得られる。
【００１３】
結晶化によるこれら２つの生成物の分離、及び、このようにして得られた式ＶＩの生成物の式ＩＩの生成物への実質的に純粋な形態への再変換。
【００１４】
発明の説明
フェキソフェナジンの合成法の開発中、発明者らは、驚くべきことに、式ＩＩの化合物は、式Ｖの化合物から及び他の不純物から、精製対象である混合物を無極性有機溶媒中に懸濁させることにより精製し得ることを発見した。このような溶媒は、好ましくは、例えば直鎖及び／又は分岐鎖である式ＣｎＨ２ｎ＋２（ｎは５〜１２である。）の化合物又は複数の式ＣｎＨ２ｎ＋２の化合物の混合物等の、アルキル系の炭化水素であり、最も好ましい炭化水素はｎ−ヘプタンである。
【００１５】
これら２つの異性体ＩＩ及びＶの混合物（室温では濃密な油）は上記の炭化水素溶媒が入った反応装置内に滴下により添加され、混合物は低温における攪拌下に置かれる。
【００１６】
更に詳細に、このような炭化水素溶媒は、通常は、精製対象である混合物に対して２〜５０倍の体積の量にて用いられる。このようにして得られた混合物を、次に、−８０℃〜１０℃の範囲の温度にて１〜１２時間に亘って攪拌し続ける。
【００１７】
式ＩＩの化合物は、固形物として得られ、不純物、特に異性体Ｖは溶媒中に溶解されたままである。懸濁液は、低温濾過され、式ＩＩの生成物を固形物として回収し、固形物のまま（約４℃の好ましい温度にて）保存する又は溶媒に溶解させアザシクラノールとの縮合反応に直接用いることができる。
【００１８】
この反応は、当分野において既知であり、例えば、参照により本願に組み込まれるＵＳ４２５４１２９に記載されている。好ましくは、この反応は、通常、無極性有機溶媒、好ましくはケトン系の無極性有機溶媒、より好ましくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）中において行われる。温度は、好ましくは４０℃〜反応混合物の還流温度であり、反応は約８〜２４時間に亘って行われる。
【００１９】
次に、縮合生成物は、加水分解及び還元されてフェキソフェナジンとなる。
【００２０】
以下の実施例は例示に過ぎず、本発明を制限するものではない。
【００２１】
（実施例）
【実施例１】
【００２２】
１００ｇの４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（ＨＰＣＬ純度９０％、メタ異性体含有量６．５％）を、２リットルのヘプタンが入ったフラスコに、−２０℃にて攪拌しながら滴下により加える。懸濁液が得られ、この懸濁液を−２０℃にて濾過する。６５ｇの精製物（ＨＰＬＣ純度９８．９％、メタ異性体含有量０．６％。４℃にて固形物として保存される）が得られる。
【実施例２】
【００２３】
１００ｇの４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（ＨＰＣＬ純度９０％、メタ異性体含有量６．５％）を、２リットルのヘキサンが入ったフラスコに、−３０℃にて攪拌しながら滴下により加える。懸濁液が得られ、この懸濁液を−３０℃にて濾過する。６６ｇの精製物（ＨＰＬＣ純度９８．６％、メタ異性体含有量０．８％。４℃にて固形物として保存される）が得られる。
【実施例３】
【００２４】
１００ｇの４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル（ＨＰＣＬ純度９０％、メタ異性体含有量６．５％）を、２リットルのイソオクタンが入ったフラスコに、−５０℃にて攪拌しながら滴下により加える。懸濁液が得られ、この懸濁液を−５０℃にて濾過する。６８ｇの精製物（ＨＰＬＣ純度９８．９％、メタ異性体含有量０．５％。４℃にて固形物として保存される）が得られる。
【実施例４】
【００２５】
１リットルの４つ口フラスコに、実施例１において得られた５０ｇの精製された４−［４−クロロ−１−オキソブチル］−２，２−ジメチルフェニル酢酸メチルエステル、３８ｇのアザシクラノール、１８ｇの重炭酸ナトリウム、２５０ｍｌのＭＩＢＫ及び５０ｍｌの水を投入する。この混合物を、約２４時間に亘って、還流下にて加熱する及び攪拌し続ける。反応が終了したら、混合物を冷却し、２００ｍｌの水を添加し、相を分離する。
【００２６】
有機相は、真空下にて、５０ｍｌにまで濃縮される。白色の沈殿物が得られ、この沈殿物は、濾過される及び真空下にて乾燥させられる。６３ｇの４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステルが得られる。
【実施例５】
【００２７】
機械的攪拌装置を備えた４つ口フラスコに、実施例２に従って得られた１００ｇの４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル、６００ｍｌのメタノール及び６０ｍｌの３０％水酸化ナトリウムを投入する。この混合物を、約５時間に亘って、還流下にて加熱する及び攪拌し続ける。エステルが完全に加水分解されたら、炭素に担持させた１０ｇの５％パラジウムを反応装置に投入し、ベンジルケトンがアルコールに完全に転化されるまで５０℃及び圧力６バールにて水素化を行う。反応が完了したら、触媒を濾過し、酢酸でｐＨを５〜８に調節することによりフェキソフェナジンを沈殿させる。得られた固形物は濾過される及び真空下で６５℃にて乾燥させられる。
【００２８】
８５ｇの粗フェキソフェナジンが、平均してＨＰＬＣ純度＞９９％、メタ異性体＜０．２％にて得られる。
【実施例６】
【００２９】
機械的攪拌装置を備えた４つ口フラスコに、実施例２に従って得られた１００ｇの４−［４−［４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジル］−１−オキソブチル］−α，α−ジメチルベンゼン酢酸メチルエステル、６００ｍｌのメタノール及び１３０ｍｌの３０％水酸化ナトリウムを投入する。この混合物を、約２時間に亘って、還流下にて加熱する及び攪拌し続ける。エステルが完全に加水分解されたら、溶液を冷却し、７ｇの水素化ホウ素ナトリウムを添加する。反応溶液を５０℃にて再加熱し、ベンジルケトンからアルコールに完全に転化されるまでこの温度に維持する。反応が完了したら、１０ｍｌのアセトンを添加し、溶液を３０分間に亘って攪拌し、溶液を冷却し、酢酸を用いてｐＨを５〜８に調節することによりフェキソフェナジンを沈殿させる。得られた固形物は、濾過される及び真空下で６５℃にて乾燥させられる。
【００３０】
８５ｇの粗フェキソフェナジンが、平均してＨＰＬＣ純度＞９０％、メタ異性体＜０．２％にて得られる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化７】
の化合物を式
【化８】
（Ｒは、アルキルである。）
の対応する異性体から分離するための方法であり、
これら２つの異性体ＩＩ及びＶの混合物は、アルキル炭化水素に添加され、その結果、式ＩＩの異性体が沈殿する
前記方法。
【請求項２】
ＲがＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルキル炭化水素が、直鎖及び／又は分岐鎖である式ＣｎＨ２ｎ＋２の化合物又は複数の式ＣｎＨ２ｎ＋２の化合物の混合物（ｎは５から１２である。）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルキル炭化水素がｎ−ヘプタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記２つの異性体ＩＩ及びＶの混合物が、前記アルキル炭化水素に滴下により添加され、このようにして得られた混合物は攪拌下に置かれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
このようにして得られた前記混合物が１から１２時間に亘って攪拌し続けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項７】
このようにして得られた前記混合物が−８０から１０℃の範囲の温度にて攪拌し続けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項７】
前記アルキル炭化水素が前記異性体ＩＩ及びＶの混合物に対して２から５０倍の体積の量にて用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７の方法により式Ｖの異性体から分離された式ＩＩの化合物がアザシクラノールと縮合される、フェキソフェナジンを調製するための方法。
【請求項９】
前記縮合が、無極性有機溶媒、好ましくはケトン系の無極性有機溶媒、より好ましくはメチルイソブチルケトン中において行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記縮合が、４０℃から反応混合物の還流温度の温度にて行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１】
式
【化７】
の化合物を式
【化８】
（Ｒは、アルキルである。）
の対応する異性体から分離するための方法であり、
これら２つの異性体ＩＩ及びＶの混合物は、アルキル炭化水素に添加され、その結果、式ＩＩの異性体が沈殿する
前記方法。
【請求項２】
ＲがＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒがメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記アルキル炭化水素が、直鎖及び／又は分岐鎖である式ＣｎＨ２ｎ＋２の化合物又は複数の式ＣｎＨ２ｎ＋２の化合物の混合物（ｎは５から１２である。）である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルキル炭化水素がｎ−ヘプタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記２つの異性体ＩＩ及びＶの混合物が、前記アルキル炭化水素に滴下により添加され、このようにして得られた混合物は攪拌下に置かれる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
このようにして得られた前記混合物が１から１２時間に亘って攪拌し続けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項７】
このようにして得られた前記混合物が−８０から１０℃の範囲の温度にて攪拌し続けられる、請求項６に記載の方法。
【請求項７】
前記アルキル炭化水素が前記異性体ＩＩ及びＶの混合物に対して２から５０倍の体積の量にて用いられる、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７の方法により式Ｖの異性体から分離された式ＩＩの化合物がアザシクラノールと縮合される、フェキソフェナジンを調製するための方法。
【請求項９】
前記縮合が、無極性有機溶媒、好ましくはケトン系の無極性有機溶媒、より好ましくはメチルイソブチルケトン中において行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記縮合が、４０℃から反応混合物の還流温度の温度にて行われる、請求項８に記載の方法。
【公表番号】特表２００９−５４４６９２（Ｐ２００９−５４４６９２Ａ）
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２１４２３（Ｐ２００９−５２１４２３）
【出願日】平成１９年７月２５日（２００７．７．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＴ２００７／０００５２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２８５９
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（５０７２０１０５０）アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (5)
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＣＨＩＭＩＣＡ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月１７日（２００９．１２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年７月２５日（２００７．７．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＴ２００７／０００５２６
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０１２８５９
【国際公開日】平成２０年１月３１日（２００８．１．３１）
【出願人】（５０７２０１０５０）アルキミカ ソシエタ ア レスポンサビリタ リミタータ (5)
【氏名又は名称原語表記】ＡＲＣＨＩＭＩＣＡ Ｓ．Ｒ．Ｌ．
【Ｆターム（参考）】
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