プレフィルドシリンジ用アダプタ
【課題】シリンジテーパ管が挿し込みできるカップタイプの側注具でも、また、筒体に頂部に穴（スリット）を有するゴム栓を装填したボタンタイプの側注具のいずれにも対応できるプレフィルドシリンジ用アダプタを提供する。
【解決手段】先端面にテーパ管６を有し、該テーパ管６を覆うように雌ねじ筒７を備えたシリンジ２と、該シリンジテーパ管６の先端側から空間部を残して嵌合できる胴部８を備え、該胴部８の先端側にテーパ状をしたノーズ部１０を有し、後端側外周に前記雌ねじ筒７に噛合できる雄ねじ鍔１２を有するカバー体３と、該カバー体３の空間部内に装填した移動栓と、該移動栓に対峙した頭部から延びた軸部を前記ノーズ部３に貫通させた軸棒と、該軸棒の頭部が前記移動栓をシリンジテーパ管６に圧迫させるように軸部の外端を規制する規制枠と、を備えた。
【解決手段】先端面にテーパ管６を有し、該テーパ管６を覆うように雌ねじ筒７を備えたシリンジ２と、該シリンジテーパ管６の先端側から空間部を残して嵌合できる胴部８を備え、該胴部８の先端側にテーパ状をしたノーズ部１０を有し、後端側外周に前記雌ねじ筒７に噛合できる雄ねじ鍔１２を有するカバー体３と、該カバー体３の空間部内に装填した移動栓と、該移動栓に対峙した頭部から延びた軸部を前記ノーズ部３に貫通させた軸棒と、該軸棒の頭部が前記移動栓をシリンジテーパ管６に圧迫させるように軸部の外端を規制する規制枠と、を備えた。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体外血液回路の導液チューブ、あるいは輸血又は輸液用点滴セットの導液チューブの途中に設けられた側注具の形式の違いに拘らず、結合できるようにしたプレフィルドシリンジ用アダプタに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、体外血液回路（透析回路等）や点滴セットの導液チューブの途中には、透析中や点滴中に必要に応じて患者に追加的に必要な薬液（又は栄養剤等）の注入が可能なように側注具がセットされている。これは古くはゴム栓に、シリンジの先端面に設けたテーパ管に結合した注射針を突刺す形式のものであったが、誤って手指を注射針で刺す事故を防ぐため、あるいは、注射針の針先に付着した感染性保菌者の血液による院内感染を防ぐために、近年では、シリンジの先端面に設けたテーパ管を、測注具に直に挿し込んで側注ができるタイプのものが開発されている。
【０００３】
このタイプの側注具には、２つのタイプあり、１つは、特許第４２８３４６０号に代表されるもので、図７に符号７０で示すように、導液チューブ７１、７１を繋いだ本体７２の上面に、シリンジ２のテーパ管６がきつく挿入できるように内面テーパ７３を有するカップ状管７４を立ち上げたタイプ（単に「カップタイプ」と称する）のもの、２つは、特許第３７６１７４８号公報に代表されるもので、図６に符号６０で示すように、導液チューブ６１、６１を繋いだ本体６２の上面に、頂部に環状穴６３を有する筒体６４に、予め、頂部に穴（常態ではスリット）６５を有するゴム栓６６を装填し、該穴（スリット）６５にシリンジテーパ管６を挿入するようにしたタイプ（単に「ボタンタイプ」と称する）のものである。
【０００４】
上記前者のタイプのものは、注射液を充填したシリンジ２のテーパ管６を、カップ状管７４の内面に挿し込んでからピストンロッド（図示せず）を操作して注射液を押し出すことから、シリンジ２とカップ状管７４とは互いに固定させることが必要であり、そのために、シリンジ２にそのテーパ管６を覆うように雌ねじ筒７を備え、前記カップ状管７４の上縁に雄ねじ鍔７５を備えて互いに噛合できるようにしていた。
【特許文献１】特許第４２８３４６０号
【特許文献２】特許第３７６１７４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、シリンジ２のテーパ管６を覆うように雌ねじ筒７を備えたシリンジのテーパ管を、後者のボタンタイプのゴム栓６６の穴（スリット）６５に挿入するときに、雌ねじ筒７が、本体６２に設けた筒体６４に当たって邪魔されてしまい、適用できないという問題があった。
【０００６】
本発明は、上記問題を解消するためのもので、その目的とするところは、シリンジテーパ管が挿し込みできるカップタイプの側注具でも、また、筒体に頂部に穴（スリット）を有するゴム栓を装填したボタンタイプの側注具のいずれにも対応できるプレフィルドシリンジ用アダプタを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するため、本発明は、先端面にテーパ管を有し、該テーパ管を覆うように雌ねじ筒を備えたシリンジと、該シリンジテーパ管の先端側から空間部を残して嵌合できる胴部を備え、該胴部の先端側にテーパ状をしたノーズ部を有し、後端側外周に前記雌ねじ筒に噛合できる雄ねじ鍔を有するカバー体と、該カバー体の空間部内に装填した移動栓と、該移動栓に対峙した頭部から延びた軸部を前記ノーズ部に貫通させた軸棒と、該軸棒の頭部が前記移動栓をシリンジテーパ管に圧迫させるように軸部の外端を規制する規制枠と、を備えたことを特徴とし、その規制枠を外し、時にはカバー体を付けたまま使用し、時にはカバー体を取り外して使用することにより側注具の形式の違いに拘らず、結合できるように構成した。
【０００８】
また、請求項２に記載の発明は、前記移動栓が、前記シリンジテーパ管に当接する栓部と、該栓部の周囲に設けられ、前記カバー体の胴部内周に摺接した環状鍔部と、該環状鍔部の外縁に凹溝を設けてなることを特徴とし、カバー体の胴部内周に環状鍔部を摺接させたまま凹溝を通してシリンジ内の注射液を側注できるように構成した。
【０００９】
さらに、請求項３に記載の発明は、前記軸棒が、前記頭部から延びた軸部の外径を前記ノーズ部の内径とほぼ共通にし、該軸部と頭部との外周に軸方向に沿って凹溝を設けたことを特徴とし、注射後にシリンジテーパ管内に残る注射液の無駄（デッドスペースの解消）が小さくなるように構成した。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ボタンタイプの側注具に使用するには、まず、規制枠を外して、シリンジテーパ管に雌ねじ筒を介して取付けられているカバー体のノーズ部を、ゴム栓の頂部穴（スリット）に直に挿し込んで使用でき、しかも、規制枠を外した時点で、軸棒がフリーとなり、同時に、移動栓もフリーとなっているため、ピストンロッドを操作することにより測注が可能となる。一方、カップタイプの側注具に使用するには、まず、規制枠を外した後、カバー体を取り除いてシリンジテーパ管を、カップ状管に結合し、雌ねじ筒をシリンジと一体化した後、ピストンロッドを操作して注射液を押し出せば測注でき、測注具の形式を選ばないという優れた効果を奏するものである。
【００１１】
また、請求項２に記載の発明によれば、カバー体の胴部内周に環状鍔部を摺接させないで隙間を作って注射液を通すこともできるが、環状鍔部を摺接させて凹溝を通してシリンジ内の注射液を側注すると、注射液の流通量が明確になるという優れた効果を奏するものである。
【００１２】
さらに、請求項３に記載の発明によれば、注射後にカバー体のノーズ部内に残る注射液の無駄を小さくするほか、カバー体のノズル部を貫通した軸棒を細くしてテーパ管との間に隙間を作って注射液を通すこともできるが、軸棒の外周に軸方向に沿って形成した凹溝を通してシリンジ内の注射液を側注する方が注射液の流通量が明確になるなど、優れた効果を奏するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に、本発明を実施するための最良の形態を図面に基づいて説明する。図１は本願アダプタを示す斜視図、図２はカバー体をシリンジから取り外した場合の斜視図、図３は本願アダプタの要部を示す拡大平面断面図、図４はカバー体の胴部に内蔵した移動栓の斜視図、図５はカバー体の胴部内に頭部を残し、軸部をノーズ内を貫通させた軸棒の斜視図、図６は本願アダプタをボタンタイプの側注具へ使用した状態の断面図、図７は本願アダプタをカップタイプの側注具へ使用した状態の断面図である。
【００１４】
図１において、１は本願アダプタを示す。本願アダプタ１は、シリンジ２と、カバー体３と、規制枠４とからなる。前記シリンジ２は、図２の如く、内部に、予め、注射液Ｗが充填され、該注射液Ｗの封緘と、押出のためのピストン２′及びピストンロッド２′が備えられている。該シリンジ２の先端面５には、シリンジテーパ管（注射針を適用するときはその針基の結合用）６を備え、その基部に該シリンジテーパ管６を覆う雌ねじ筒７が備えられている。該雌ねじ筒７は、図示していないが、周方向に回動式のものと、固定式のものがあり、いずれも、内周には雌ねじ（螺旋状リブ）１１が設けられている。
【００１５】
前記カバー体３は、前記シリンジテーパ管６に、その先端側から空間部Ｋを残して嵌合できる胴部８を備え、該胴部８の先端面９にテーパ状に形成したノーズ部１０を有するとともに、前記胴部８の後端側外周には、前記雌ねじ筒７の内周に設けた雌ねじ（螺旋状リブ）１１に噛合できる雄ねじ鍔１２を有している。また、前記胴部８の先端側外周には、放射状のヒレ状突起１３が設けられ、カバー体３をその抜き出しや嵌め込みのために回す際に手指に引っかかりができるようにしている。
【００１６】
前記カバー体３の胴部８内には、図３の如く、移動栓１４が装填されている。該移動栓１４は、前記胴部８内にあって、前記シリンジテーパ管６を密封するように当接する栓部１４ａを有し、該栓部１４ａの周囲には、図４の如く、前記胴部８の内周に摺接する環状鍔部１４ｂが設けられているとともに、その外縁に注射液Ｗを通過させる１本凹溝１４ｃが設けられている。前記環状鍔部１４ｂの外径を前記胴部８の内径より小さくして必要な隙間（図示せず）を作り、その隙間を通して注射液を流すようにすることもできるが、前記凹溝１４ｃの方が注射液の流通量が明確になる。
【００１７】
前記カバー体３の胴部８内にあって、図３の如く、前記移動栓１４の栓部１４ａをシリンジテーパ管６に密着させるように強く当接させるための軸棒１５が設けられている。該軸棒１５は、前記胴部８内に対峙した頭部１５ａと、該頭部１５ａから延びて前記ノーズ部１０を貫通させた軸部１５ｂとからなる。この軸棒１５の頭部１５ａ及び軸部１５ｂの外周には、図５の如く、注射液Ｗを通過させる凹溝１５ｃが設けられている。したがって、前記軸棒１５は前記ノーズ部１０の内孔内に挿入したまま測注が可能になっている。この場合、軸棒１５の軸部１５ｂの外径を、前記ノーズ部１０の内孔の内径より小さくして必要な隙間（図示せず）を作り、その隙間を通して注射液を流すようにすることもできるが、凹溝１５ｃの方が注射液の流通量を明確にすることができる。
【００１８】
なお、前記軸部１５ｂの外径を、前記ノーズ部１０より小径にし、周囲に凸形状のリブ（図示せず）を軸方向に沿って設け、リブ間を注射液Ｗの通路としてもよい。また、前記軸部１５ｂの外径と、前記ノーズ部１０の内孔内径とを共通にし、前記ノーズ部１０の内孔側に凹溝（図示せず）を設け、そのノーズ部１０側の凹溝を注射液Ｗの通路としてもよい。
【００１９】
前記規制枠４は、前記ノーズ部１０を貫通させた軸棒１５の軸部１５ｂの飛び出しを規制するためのものである。換言すれば、前記移動栓１４の栓部１４ａをシリンジテーパ管６を密封するために強く当接させた状態を維持するためのもので、実施例では、図１及び図３の如く、前記カバー体３の外周に設けたヒレ状突起１３の内端に係止する係止部４ａと、前記軸棒１５の軸部１５ｂの外端が当接する当接壁４ｂとを有し、上面が開放された函体４ｃとして構成されている。なお、前記規制枠４の函体４ｃの開放された上面には、図示していないが、透明材などで開封可能に封止しておくこともある。
【００２０】
前記規制枠４において、軸部１５ｂの当接壁４ｂに一定の距離を隔てて外壁４ｂ′を設けるとともに、軸部１５ｂの当接部位に渡しリブ４ｄを介在させて前記当接壁４ｂの強度が増大するように構成している。なお、前記規制枠４は、上述の如く、前記軸棒１５の軸部１５ｂの先端を確実に抑えることができれば、上記構造には拘らない。
【００２１】
次に、本願アダプタ１の作用を、図６及び図７に基づいて説明する。まず、前記規制枠４を外すと、図６の如く、シリンジテーパ管６にその先端側から空間部を残して胴部８が嵌合され、該胴部８の後端側外周に設けた雄ねじ鍔１２は、雌ねじ筒７の雌ねじ（螺旋状リブ）１１で噛合されてカバー体３を露出させる。この場合、規制枠４を外した状態では、移動栓１４の栓部１４ａを押圧していた軸棒１５がフリーとなり、シリンジテーパ管６もフリーになっている。
【００２２】
しかして、カバー体３のノーズ部１０は、図６の如く、ボタンタイプの測注具６０の本体６２に設けた筒体６４に邪魔されずに、筒体６４内に装填されたゴム栓６６の頂部の穴（スリット）６５から挿入できる。挿入後、シリンジ２のピストンロッド２″を押すと、シリンジ２内に充填されていた注射液Ｗはシリンジテーパ管６からカバー体３のノーズ部１０を経て、本体６２を通して、導液チューブ６１内に測注されることとなる。
【００２３】
上記とは別に，図７の如く、カップタイプの測注具７０に適用する場合について説明すると、まず、前記規制枠４を、シリンジテーパ管６にその先端側から胴部８を介して嵌合されているカバー体３とともに、雌ねじ筒７を回動して取り除く。これにより、シリンジテーパ管６が露出する。
【００２４】
次いで、シリンジテーパ管６を、カップ状管７４の内面のテーパ７３に挿し込み、雌ねじ筒７を回動してカップ状管７４の上縁に備えた雄ねじ鍔７５に噛合させて固定する。しかる後、シリンジ２のピストンロッド２″を押すと、シリンジ２内に充填されていた注射液Ｗはシリンジ２のテーパ管６を経て、本体７２を通して、導液チューブ７１内に測注されることとなる。
【００２５】
前記シリンジ内（プレフィルドシリンジ製剤）で使用する薬剤は、合成医薬品、タンパク質医薬品を問わずあらゆる医薬品を含み、また、溶液製剤、凍結乾燥等の固形製剤のいずれにも使用できるが、利便性の観点から、溶液製剤が好ましい。該溶液製剤で使用する薬剤としては、透析時に投与される薬剤が好ましく、特に、エリスロポエチン（ＥＰＯ）等の赤血球生成促進剤（ＥＳＡ製剤）が好ましい。ＥＳＡ製剤としては、エポエチンα、エポエチンβ、ダーベポエチン等のエリスロポエチン（ＥＰＯ）、ヘマタイド等があげられ、好ましくはエリスロポエチンである。該エリスロポエチンは、どのようなＥＰＯでも用いることができるが、好ましくは高度に精製されたＥＰＯであり、より具体的には、哺乳動物ＥＰＯ、特にヒトＥＰＯと実質的に同じ生物学的活性を有するものである。また、エリスロポエチンは、いかなる方法で製造されたものでもよく、例えば、ヒト由来の抽出物から精製して得られた天然のヒトＥＰＯ（特公平１−３８８００号公報）などや、あるいは遺伝子工学的手法により大腸菌、イースト菌、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）、Ｃ１２７細胞、ＣＯＳ細胞、ミエローマ細胞、ＢＨＫ細胞、昆虫細胞、などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したヒトＥＰＯなどを用いることができる。本発明において用いられるエリスロポエチンは、遺伝子工学的手法により製造されたＥＰＯが好ましく、哺乳動物細胞（特にＣＨＯ細胞）を用いて製造されたＥＰＯが好ましい（例えば、特公平１−４４３１７号公報、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１３ ８０６−８１０（１９８５）など）。
【００２６】
遺伝子組換え法により得られるＥＰＯには、天然由来のＥＰＯとアミノ酸配列が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列中の１または複数のアミノ酸を欠失、置換、付加等したもので天然由来のＥＰＯと同様の生物学的活性を有するもの等であってもよい。アミノ酸の欠失、置換、付加などは当業者に公知の方法により行うことが可能である。例えば、当業者であれば、部位特異的変異誘発法（Ｇｏｔｏｈ，T．ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｇｅｎｅ １５２，２７１−２７５；Ｚ０ｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．（１９８３）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１００，４６８−５００；Ｋｒａｍｅｒ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２，９４４１−９４５６；Ｋｒａｍｅｒ，Ｗ．ａｎｄ Ｆｒｉｔｚ，Ｈ．Ｊ．（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５４，３５０−３６７；Ｋｕｎｋｅｌ，Ｔ．Ａ．（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８２，４８８−４９２；Ｋｕｎｋｅｌ（１９８８）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．８５，２７６３−２７６６）などを用いて、ＥＰＯのアミノ酸に適宜変異を導入することにより、ＥＰＯと機能的に同等なポリペプチドを調製することができる。
【００２７】
また、アミノ酸の変異は自然界においても生じうる。一般的に、置換されるアミノ酸残基においては、アミノ酸側鎖の性質が保存されている別のアミノ酸に置換されることが好ましい。例えばアミノ酸側鎖の性質としては、疎水性アミノ酸（Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｗ、Ｙ、Ｖ）、親水性アミノ酸（Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｔ）、脂肪族側鎖を有するアミノ酸（Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ）、水酸基含有側鎖を有するアミノ酸（Ｓ、Ｔ、Ｙ）、硫黄原子含有側鎖を有するアミノ酸（Ｃ、Ｍ）、カルボン酸及びアミド含有側鎖を有するアミノ酸（Ｄ、Ｎ、Ｅ、Ｑ）、塩基含有側鎖を有するアミノ離（Ｒ、Ｋ、Ｈ）、芳香族含有側鎖を有するアミノ酸（Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｗ）を挙げることができる（括弧内はいずれもアミノ酸の一文字標記を表す）。
【００２８】
あるアミノ酸配列に対する１又は複数個のアミノ酸残基の欠失、付加及び／又は他のアミノ酸による置換により修飾されたアミノ酸配列を有するポリペプチドがその生物学的活性を維持することはすでに知られている（Ｍａｒｋ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９８４）８１，５６６２−５６６６；Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．＆ Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８２）１０，６４８７−６５００；Ｗａｎｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４，１４３１−１４３３；Ｄａｌｂａｄｉｅ−ＭｃＦａｒｌａｎｄ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８２）７９，６４０９−６４１３）。
【００２９】
また、前記エリスロポエチンとして、ＥＰＯと他のタンパク質との融合タンパク質を用いることも可能である。融合ポリペプチドを作製するには、例えば、ＥＰＯをコードするＤＮＡと他のタンパク質をコードするＤＮＡをフレームが一致するように連結してこれを発現ベクターに導入し、宿主で発現させればよい。前記ＥＰＯとの融合に付される他のタンパク質は、特に限定されない。
【００３０】
さらに、前記エリスロポエチンとして、化学修飾したＥＰＯを用いることも可能である。化学修飾したＥＰＯの例として、例えば、ポリエチレングリコール等により化学修飾されたＥＰＯ（ＷＯ９０／１２８７４など）、糖鎖のついていないＥＰＯをポリエチレングリコール等により化学修飾したもの、その他、ビタミンＢ１２等、無機あるいは有機化合物等の化合物を結合させたＥＰＯなどを挙げることができる。
【００３１】
さらにまた、前記エリスロポエチンとしてＥＰＯ誘導体を用いることも可能である。ＥＰＯ誘導体とは、ＥＰＯ分子中のアミノ酸を修飾したＥＰＯ又はＥＰＯ分子中の糖鎖を修飾したＥＰＯのことをいう。
【００３２】
ＥＰＯ分子中の糖鎖の修飾としては、糖鎖の付加、置換、欠失などが含まれる。通常、組換え動物細胞により生産したＥＰＯ、尿由来のＥＰＯのいずれも、糖鎖構造の異なる多様なＥＰＯを含むＥＰＯ組成物として得られる。ＥＰＯ組成物中のＥＰＯ分子に付加しているシアル酸の数は、個々のＥＰＯ分子によって異なるが、通常、1つのＥＰＯ分子に１１個〜１５個のシアル酸が付加している。これらのシアル酸を除去することによりアシアロ化されたＥＰＯ（アシアロＥＰＯ）を作製することが可能である。シアル酸が除去されたＥＰＯ（アシアロＥＰＯ）は当業者に公知の方法で作製することができ、例えば、シアリダーゼなどの酵素でＥＰＯを処理すること等により作製することが可能である。シアリダーゼは市販されているものを用いることが可能である。（特表２００５−５０７４２６号、Ｎｏｂｕｏ Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９４，４５７−４６２（１９９０）など）
【００３３】
さらにまた、前記エリスロポエチンは、糖鎖改変体ＥＰＯであってもよく、これにはＥＰＯのＮ末端にシアル酸が付着した糖鎖改変体ＥＰＯであるＮＥＳＰ（Ｎｏｖｅｌ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＷＯ８５／０２６１０，ＷＯ９１／０５８６７，ＷＯ９５／０５４６５等に記載）などの糖鎖が改変されたＥＰＯ類似体が挙げられる。
【００３４】
ＥＰＯ分子中のアミノ酸の修飾としては、カルバミル化、ビオチン化、アミジン化、アセチル化、グアニジン化、などを挙げることができるが、本発明において好ましいアミノ酸の修飾はカルバミル化である。
【００３５】
修飾されるアミノ酸残基は特に限定されず、例えば、リジン、アルギニン、グルタミン酸、トリプトファンなどを挙げることができるが、本発明において修飾される好ましいアミノ酸はリジンである。従って、本発明においてアミノ酸が修飾されたＥＰＯの特に好ましい態様として、リジンがカルバミル化されたＥＰＯを挙げることができる（Ｍａｒｃｅｌ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｔｈａｔ ａｒｅ ｔｉｓｓｕｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４；３０５：２３９、Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｏ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｏｎｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｔｈｅ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ ｆｒｏｍ ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ．ＰＮＡＳ，２００５；１０２：２０４６、など）。ＥＰＯのカルバミル化には、シアナートイオン等との反応によるカルバミル化、アルキル−イソシアナート等との反応によるアルキル−カルバミル化、アリール−イソシアナート等との反応によるアリール−カルバミル化などが含まれる。
【００３６】
前記シリンジ内（プレフィルドシリンジ製剤）には、希釈剤、溶解補助剤、等張化剤、賦形剤、ＰＨ調整剤、無痛化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。例えば、等張化剤としては、ポリエチレングリコール；デキストラン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、シュークロース、ラフィノース等の糖類を用いることができる。含硫還元剤としては、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、並びに炭素原子数１〜７のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。
【００３７】
また、酸化防止剤としては、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピル或いはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げられる。更には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有機塩等の溶液製剤に通常添加される成分を含んでいてもよい。
【００３８】
前記シリンジ内の製剤には更に、各薬剤に適切な安定化剤を含んでいてもよく、安定化剤には界面活性剤（例えば、非イオン界面活性剤であるソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド；陰イオン界面活性剤であるアルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルスルホコハク酸エステル塩；天然系の界面活性剤であるレシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、特にポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、とりわけ、ポロクサマー１８８等のポロクサマー、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）が好ましい）、及びアミノ酸（例えば、Ｄ−、Ｌ−及びＤＬ−体のロイシン、トリプトファン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン及びアセチルトリプトファン並びにその塩であり、より好ましいのはＬ−ロイシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン及びＬ−リジン並びにその塩である）等を含むが、これに限定されない。
【００３９】
前記シリンジ内（プレフィルドシリンジ製剤中に含まれる）の薬剤の量は、使用する薬剤、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢等に応じて決定できる。一般的には、０．０１μｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．１μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは１μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは１０μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは５０μｇ／ｍｌ以上の薬剤を含む。特に、プレフィルドシリンジ溶液製剤の薬剤がタンパク質の場合には、０．１μｇ／ｍｌ以上、好ましくは１μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは１０μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは５０μｇ／ｍｌ以上のタンパク質を含む。例えばＥＰＯの場合には、溶液製剤中のＥＰＯの量は、一般には１００〜５０００００ＩＵ／ｍｌ、好ましくは２００〜１０００００ＩＵ／ｍｌ、更に好ましくは７５０〜７２０００ＩＵ／ｍｌである。
【００４０】
前記シリンジ内の溶液製剤はこれらの成分をリン酸、クエン酸緩衝液等の溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって調製できる。リン酸緩衝液は、リン酸−水素ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム系が好ましく、クエン酸緩衝液としてはクエン酸ナトリウムの緩衝液が好ましい。
【００４１】
前記タンパク質溶液製剤がエリスロポエチン溶液製剤である場合には、その中にはＥＰＯ、非イオン性界面活性剤（例えば、ポロクサマー１８８、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０）、等張剤（例えば塩化ナトリウム）及び必要に応じて安定化剤（例えばアミノ酸、好ましくはＬ−ヒスチジン）を含み、ｐＨを５．０−８．０、好ましくは５．５−７．５とすることが好ましい。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本願アダプタは、体外血液回路の導液チューブ、あるいは輸血又は輸液用の点滴セットの導液チューブの途中に設けられた側注具の形式の違いに拘らず、結合できるようにしたもので、病院や腎クリニックなどにおいて広く利用される可能性が極めて大きいものである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本願アダプタを示す斜視図である。
【図２】カバー体をシリンジから取り外した場合の斜視図である。
【図３】本願アダプタの要部を示す拡大平面断面図である。
【図４】カバー体の胴部に内蔵した移動栓の斜視図である。
【図５】カバー体の胴部内に頭部を残し、軸部をノーズ内を貫通させた軸棒の斜視図である。
【図６】本願アダプタをボタンタイプの側注具へ使用した状態の断面図である。
【図７】本願アダプタをカップタイプの側注具へ使用した状態の断面図である。
【符号の説明】
【００４４】
１ 本願アダプタ
２ シリンジ
２′ ピストン
２″ ピストンロッド
３ カバー体
４ 規制枠
４ａ 係止部
４ｂ 当接壁
４ｃ 函体
４ｂ′ 外壁
４ｄ 渡しリブ
５ シリンジ先端面
６ シリンジテーパ管
７ 雌ねじ筒
８ カバー体の胴部
９ 胴部の先端面
１０ ノーズ部
１１ 雌ねじ（螺旋状リブ）
１２ 雄ねじ鍔
１３ ヒレ状突起
１４ 移動栓
１４ａ 栓部
１４ｂ 環状鍔部
１４ｃ 凹溝
１５ 軸棒
１５ａ 頭部
１５ｂ 軸部
１５ｃ 凹溝
Ｗ 注射液
【技術分野】
【０００１】
本発明は、体外血液回路の導液チューブ、あるいは輸血又は輸液用点滴セットの導液チューブの途中に設けられた側注具の形式の違いに拘らず、結合できるようにしたプレフィルドシリンジ用アダプタに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、体外血液回路（透析回路等）や点滴セットの導液チューブの途中には、透析中や点滴中に必要に応じて患者に追加的に必要な薬液（又は栄養剤等）の注入が可能なように側注具がセットされている。これは古くはゴム栓に、シリンジの先端面に設けたテーパ管に結合した注射針を突刺す形式のものであったが、誤って手指を注射針で刺す事故を防ぐため、あるいは、注射針の針先に付着した感染性保菌者の血液による院内感染を防ぐために、近年では、シリンジの先端面に設けたテーパ管を、測注具に直に挿し込んで側注ができるタイプのものが開発されている。
【０００３】
このタイプの側注具には、２つのタイプあり、１つは、特許第４２８３４６０号に代表されるもので、図７に符号７０で示すように、導液チューブ７１、７１を繋いだ本体７２の上面に、シリンジ２のテーパ管６がきつく挿入できるように内面テーパ７３を有するカップ状管７４を立ち上げたタイプ（単に「カップタイプ」と称する）のもの、２つは、特許第３７６１７４８号公報に代表されるもので、図６に符号６０で示すように、導液チューブ６１、６１を繋いだ本体６２の上面に、頂部に環状穴６３を有する筒体６４に、予め、頂部に穴（常態ではスリット）６５を有するゴム栓６６を装填し、該穴（スリット）６５にシリンジテーパ管６を挿入するようにしたタイプ（単に「ボタンタイプ」と称する）のものである。
【０００４】
上記前者のタイプのものは、注射液を充填したシリンジ２のテーパ管６を、カップ状管７４の内面に挿し込んでからピストンロッド（図示せず）を操作して注射液を押し出すことから、シリンジ２とカップ状管７４とは互いに固定させることが必要であり、そのために、シリンジ２にそのテーパ管６を覆うように雌ねじ筒７を備え、前記カップ状管７４の上縁に雄ねじ鍔７５を備えて互いに噛合できるようにしていた。
【特許文献１】特許第４２８３４６０号
【特許文献２】特許第３７６１７４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、シリンジ２のテーパ管６を覆うように雌ねじ筒７を備えたシリンジのテーパ管を、後者のボタンタイプのゴム栓６６の穴（スリット）６５に挿入するときに、雌ねじ筒７が、本体６２に設けた筒体６４に当たって邪魔されてしまい、適用できないという問題があった。
【０００６】
本発明は、上記問題を解消するためのもので、その目的とするところは、シリンジテーパ管が挿し込みできるカップタイプの側注具でも、また、筒体に頂部に穴（スリット）を有するゴム栓を装填したボタンタイプの側注具のいずれにも対応できるプレフィルドシリンジ用アダプタを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するため、本発明は、先端面にテーパ管を有し、該テーパ管を覆うように雌ねじ筒を備えたシリンジと、該シリンジテーパ管の先端側から空間部を残して嵌合できる胴部を備え、該胴部の先端側にテーパ状をしたノーズ部を有し、後端側外周に前記雌ねじ筒に噛合できる雄ねじ鍔を有するカバー体と、該カバー体の空間部内に装填した移動栓と、該移動栓に対峙した頭部から延びた軸部を前記ノーズ部に貫通させた軸棒と、該軸棒の頭部が前記移動栓をシリンジテーパ管に圧迫させるように軸部の外端を規制する規制枠と、を備えたことを特徴とし、その規制枠を外し、時にはカバー体を付けたまま使用し、時にはカバー体を取り外して使用することにより側注具の形式の違いに拘らず、結合できるように構成した。
【０００８】
また、請求項２に記載の発明は、前記移動栓が、前記シリンジテーパ管に当接する栓部と、該栓部の周囲に設けられ、前記カバー体の胴部内周に摺接した環状鍔部と、該環状鍔部の外縁に凹溝を設けてなることを特徴とし、カバー体の胴部内周に環状鍔部を摺接させたまま凹溝を通してシリンジ内の注射液を側注できるように構成した。
【０００９】
さらに、請求項３に記載の発明は、前記軸棒が、前記頭部から延びた軸部の外径を前記ノーズ部の内径とほぼ共通にし、該軸部と頭部との外周に軸方向に沿って凹溝を設けたことを特徴とし、注射後にシリンジテーパ管内に残る注射液の無駄（デッドスペースの解消）が小さくなるように構成した。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、ボタンタイプの側注具に使用するには、まず、規制枠を外して、シリンジテーパ管に雌ねじ筒を介して取付けられているカバー体のノーズ部を、ゴム栓の頂部穴（スリット）に直に挿し込んで使用でき、しかも、規制枠を外した時点で、軸棒がフリーとなり、同時に、移動栓もフリーとなっているため、ピストンロッドを操作することにより測注が可能となる。一方、カップタイプの側注具に使用するには、まず、規制枠を外した後、カバー体を取り除いてシリンジテーパ管を、カップ状管に結合し、雌ねじ筒をシリンジと一体化した後、ピストンロッドを操作して注射液を押し出せば測注でき、測注具の形式を選ばないという優れた効果を奏するものである。
【００１１】
また、請求項２に記載の発明によれば、カバー体の胴部内周に環状鍔部を摺接させないで隙間を作って注射液を通すこともできるが、環状鍔部を摺接させて凹溝を通してシリンジ内の注射液を側注すると、注射液の流通量が明確になるという優れた効果を奏するものである。
【００１２】
さらに、請求項３に記載の発明によれば、注射後にカバー体のノーズ部内に残る注射液の無駄を小さくするほか、カバー体のノズル部を貫通した軸棒を細くしてテーパ管との間に隙間を作って注射液を通すこともできるが、軸棒の外周に軸方向に沿って形成した凹溝を通してシリンジ内の注射液を側注する方が注射液の流通量が明確になるなど、優れた効果を奏するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に、本発明を実施するための最良の形態を図面に基づいて説明する。図１は本願アダプタを示す斜視図、図２はカバー体をシリンジから取り外した場合の斜視図、図３は本願アダプタの要部を示す拡大平面断面図、図４はカバー体の胴部に内蔵した移動栓の斜視図、図５はカバー体の胴部内に頭部を残し、軸部をノーズ内を貫通させた軸棒の斜視図、図６は本願アダプタをボタンタイプの側注具へ使用した状態の断面図、図７は本願アダプタをカップタイプの側注具へ使用した状態の断面図である。
【００１４】
図１において、１は本願アダプタを示す。本願アダプタ１は、シリンジ２と、カバー体３と、規制枠４とからなる。前記シリンジ２は、図２の如く、内部に、予め、注射液Ｗが充填され、該注射液Ｗの封緘と、押出のためのピストン２′及びピストンロッド２′が備えられている。該シリンジ２の先端面５には、シリンジテーパ管（注射針を適用するときはその針基の結合用）６を備え、その基部に該シリンジテーパ管６を覆う雌ねじ筒７が備えられている。該雌ねじ筒７は、図示していないが、周方向に回動式のものと、固定式のものがあり、いずれも、内周には雌ねじ（螺旋状リブ）１１が設けられている。
【００１５】
前記カバー体３は、前記シリンジテーパ管６に、その先端側から空間部Ｋを残して嵌合できる胴部８を備え、該胴部８の先端面９にテーパ状に形成したノーズ部１０を有するとともに、前記胴部８の後端側外周には、前記雌ねじ筒７の内周に設けた雌ねじ（螺旋状リブ）１１に噛合できる雄ねじ鍔１２を有している。また、前記胴部８の先端側外周には、放射状のヒレ状突起１３が設けられ、カバー体３をその抜き出しや嵌め込みのために回す際に手指に引っかかりができるようにしている。
【００１６】
前記カバー体３の胴部８内には、図３の如く、移動栓１４が装填されている。該移動栓１４は、前記胴部８内にあって、前記シリンジテーパ管６を密封するように当接する栓部１４ａを有し、該栓部１４ａの周囲には、図４の如く、前記胴部８の内周に摺接する環状鍔部１４ｂが設けられているとともに、その外縁に注射液Ｗを通過させる１本凹溝１４ｃが設けられている。前記環状鍔部１４ｂの外径を前記胴部８の内径より小さくして必要な隙間（図示せず）を作り、その隙間を通して注射液を流すようにすることもできるが、前記凹溝１４ｃの方が注射液の流通量が明確になる。
【００１７】
前記カバー体３の胴部８内にあって、図３の如く、前記移動栓１４の栓部１４ａをシリンジテーパ管６に密着させるように強く当接させるための軸棒１５が設けられている。該軸棒１５は、前記胴部８内に対峙した頭部１５ａと、該頭部１５ａから延びて前記ノーズ部１０を貫通させた軸部１５ｂとからなる。この軸棒１５の頭部１５ａ及び軸部１５ｂの外周には、図５の如く、注射液Ｗを通過させる凹溝１５ｃが設けられている。したがって、前記軸棒１５は前記ノーズ部１０の内孔内に挿入したまま測注が可能になっている。この場合、軸棒１５の軸部１５ｂの外径を、前記ノーズ部１０の内孔の内径より小さくして必要な隙間（図示せず）を作り、その隙間を通して注射液を流すようにすることもできるが、凹溝１５ｃの方が注射液の流通量を明確にすることができる。
【００１８】
なお、前記軸部１５ｂの外径を、前記ノーズ部１０より小径にし、周囲に凸形状のリブ（図示せず）を軸方向に沿って設け、リブ間を注射液Ｗの通路としてもよい。また、前記軸部１５ｂの外径と、前記ノーズ部１０の内孔内径とを共通にし、前記ノーズ部１０の内孔側に凹溝（図示せず）を設け、そのノーズ部１０側の凹溝を注射液Ｗの通路としてもよい。
【００１９】
前記規制枠４は、前記ノーズ部１０を貫通させた軸棒１５の軸部１５ｂの飛び出しを規制するためのものである。換言すれば、前記移動栓１４の栓部１４ａをシリンジテーパ管６を密封するために強く当接させた状態を維持するためのもので、実施例では、図１及び図３の如く、前記カバー体３の外周に設けたヒレ状突起１３の内端に係止する係止部４ａと、前記軸棒１５の軸部１５ｂの外端が当接する当接壁４ｂとを有し、上面が開放された函体４ｃとして構成されている。なお、前記規制枠４の函体４ｃの開放された上面には、図示していないが、透明材などで開封可能に封止しておくこともある。
【００２０】
前記規制枠４において、軸部１５ｂの当接壁４ｂに一定の距離を隔てて外壁４ｂ′を設けるとともに、軸部１５ｂの当接部位に渡しリブ４ｄを介在させて前記当接壁４ｂの強度が増大するように構成している。なお、前記規制枠４は、上述の如く、前記軸棒１５の軸部１５ｂの先端を確実に抑えることができれば、上記構造には拘らない。
【００２１】
次に、本願アダプタ１の作用を、図６及び図７に基づいて説明する。まず、前記規制枠４を外すと、図６の如く、シリンジテーパ管６にその先端側から空間部を残して胴部８が嵌合され、該胴部８の後端側外周に設けた雄ねじ鍔１２は、雌ねじ筒７の雌ねじ（螺旋状リブ）１１で噛合されてカバー体３を露出させる。この場合、規制枠４を外した状態では、移動栓１４の栓部１４ａを押圧していた軸棒１５がフリーとなり、シリンジテーパ管６もフリーになっている。
【００２２】
しかして、カバー体３のノーズ部１０は、図６の如く、ボタンタイプの測注具６０の本体６２に設けた筒体６４に邪魔されずに、筒体６４内に装填されたゴム栓６６の頂部の穴（スリット）６５から挿入できる。挿入後、シリンジ２のピストンロッド２″を押すと、シリンジ２内に充填されていた注射液Ｗはシリンジテーパ管６からカバー体３のノーズ部１０を経て、本体６２を通して、導液チューブ６１内に測注されることとなる。
【００２３】
上記とは別に，図７の如く、カップタイプの測注具７０に適用する場合について説明すると、まず、前記規制枠４を、シリンジテーパ管６にその先端側から胴部８を介して嵌合されているカバー体３とともに、雌ねじ筒７を回動して取り除く。これにより、シリンジテーパ管６が露出する。
【００２４】
次いで、シリンジテーパ管６を、カップ状管７４の内面のテーパ７３に挿し込み、雌ねじ筒７を回動してカップ状管７４の上縁に備えた雄ねじ鍔７５に噛合させて固定する。しかる後、シリンジ２のピストンロッド２″を押すと、シリンジ２内に充填されていた注射液Ｗはシリンジ２のテーパ管６を経て、本体７２を通して、導液チューブ７１内に測注されることとなる。
【００２５】
前記シリンジ内（プレフィルドシリンジ製剤）で使用する薬剤は、合成医薬品、タンパク質医薬品を問わずあらゆる医薬品を含み、また、溶液製剤、凍結乾燥等の固形製剤のいずれにも使用できるが、利便性の観点から、溶液製剤が好ましい。該溶液製剤で使用する薬剤としては、透析時に投与される薬剤が好ましく、特に、エリスロポエチン（ＥＰＯ）等の赤血球生成促進剤（ＥＳＡ製剤）が好ましい。ＥＳＡ製剤としては、エポエチンα、エポエチンβ、ダーベポエチン等のエリスロポエチン（ＥＰＯ）、ヘマタイド等があげられ、好ましくはエリスロポエチンである。該エリスロポエチンは、どのようなＥＰＯでも用いることができるが、好ましくは高度に精製されたＥＰＯであり、より具体的には、哺乳動物ＥＰＯ、特にヒトＥＰＯと実質的に同じ生物学的活性を有するものである。また、エリスロポエチンは、いかなる方法で製造されたものでもよく、例えば、ヒト由来の抽出物から精製して得られた天然のヒトＥＰＯ（特公平１−３８８００号公報）などや、あるいは遺伝子工学的手法により大腸菌、イースト菌、チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）、Ｃ１２７細胞、ＣＯＳ細胞、ミエローマ細胞、ＢＨＫ細胞、昆虫細胞、などに産生せしめ、種々の方法で抽出し分離精製したヒトＥＰＯなどを用いることができる。本発明において用いられるエリスロポエチンは、遺伝子工学的手法により製造されたＥＰＯが好ましく、哺乳動物細胞（特にＣＨＯ細胞）を用いて製造されたＥＰＯが好ましい（例えば、特公平１−４４３１７号公報、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｊａｃｏｂｓ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３１３ ８０６−８１０（１９８５）など）。
【００２６】
遺伝子組換え法により得られるＥＰＯには、天然由来のＥＰＯとアミノ酸配列が同じであるもの、あるいは該アミノ酸配列中の１または複数のアミノ酸を欠失、置換、付加等したもので天然由来のＥＰＯと同様の生物学的活性を有するもの等であってもよい。アミノ酸の欠失、置換、付加などは当業者に公知の方法により行うことが可能である。例えば、当業者であれば、部位特異的変異誘発法（Ｇｏｔｏｈ，T．ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｇｅｎｅ １５２，２７１−２７５；Ｚ０ｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．（１９８３）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１００，４６８−５００；Ｋｒａｍｅｒ，Ｗ．ｅｔ ａｌ．（１９８４）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１２，９４４１−９４５６；Ｋｒａｍｅｒ，Ｗ．ａｎｄ Ｆｒｉｔｚ，Ｈ．Ｊ．（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５４，３５０−３６７；Ｋｕｎｋｅｌ，Ｔ．Ａ．（１９８５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ．８２，４８８−４９２；Ｋｕｎｋｅｌ（１９８８）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．８５，２７６３−２７６６）などを用いて、ＥＰＯのアミノ酸に適宜変異を導入することにより、ＥＰＯと機能的に同等なポリペプチドを調製することができる。
【００２７】
また、アミノ酸の変異は自然界においても生じうる。一般的に、置換されるアミノ酸残基においては、アミノ酸側鎖の性質が保存されている別のアミノ酸に置換されることが好ましい。例えばアミノ酸側鎖の性質としては、疎水性アミノ酸（Ａ、Ｉ、Ｌ、Ｍ、Ｆ、Ｐ、Ｗ、Ｙ、Ｖ）、親水性アミノ酸（Ｒ、Ｄ、Ｎ、Ｃ、Ｅ、Ｑ、Ｇ、Ｈ、Ｋ、Ｓ、Ｔ）、脂肪族側鎖を有するアミノ酸（Ｇ、Ａ、Ｖ、Ｌ、Ｉ、Ｐ）、水酸基含有側鎖を有するアミノ酸（Ｓ、Ｔ、Ｙ）、硫黄原子含有側鎖を有するアミノ酸（Ｃ、Ｍ）、カルボン酸及びアミド含有側鎖を有するアミノ酸（Ｄ、Ｎ、Ｅ、Ｑ）、塩基含有側鎖を有するアミノ離（Ｒ、Ｋ、Ｈ）、芳香族含有側鎖を有するアミノ酸（Ｈ、Ｆ、Ｙ、Ｗ）を挙げることができる（括弧内はいずれもアミノ酸の一文字標記を表す）。
【００２８】
あるアミノ酸配列に対する１又は複数個のアミノ酸残基の欠失、付加及び／又は他のアミノ酸による置換により修飾されたアミノ酸配列を有するポリペプチドがその生物学的活性を維持することはすでに知られている（Ｍａｒｋ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ ＵＳＡ（１９８４）８１，５６６２−５６６６；Ｚｏｌｌｅｒ，Ｍ．Ｊ．＆ Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９８２）１０，６４８７−６５００；Ｗａｎｇ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４，１４３１−１４３３；Ｄａｌｂａｄｉｅ−ＭｃＦａｒｌａｎｄ，Ｇ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ（１９８２）７９，６４０９−６４１３）。
【００２９】
また、前記エリスロポエチンとして、ＥＰＯと他のタンパク質との融合タンパク質を用いることも可能である。融合ポリペプチドを作製するには、例えば、ＥＰＯをコードするＤＮＡと他のタンパク質をコードするＤＮＡをフレームが一致するように連結してこれを発現ベクターに導入し、宿主で発現させればよい。前記ＥＰＯとの融合に付される他のタンパク質は、特に限定されない。
【００３０】
さらに、前記エリスロポエチンとして、化学修飾したＥＰＯを用いることも可能である。化学修飾したＥＰＯの例として、例えば、ポリエチレングリコール等により化学修飾されたＥＰＯ（ＷＯ９０／１２８７４など）、糖鎖のついていないＥＰＯをポリエチレングリコール等により化学修飾したもの、その他、ビタミンＢ１２等、無機あるいは有機化合物等の化合物を結合させたＥＰＯなどを挙げることができる。
【００３１】
さらにまた、前記エリスロポエチンとしてＥＰＯ誘導体を用いることも可能である。ＥＰＯ誘導体とは、ＥＰＯ分子中のアミノ酸を修飾したＥＰＯ又はＥＰＯ分子中の糖鎖を修飾したＥＰＯのことをいう。
【００３２】
ＥＰＯ分子中の糖鎖の修飾としては、糖鎖の付加、置換、欠失などが含まれる。通常、組換え動物細胞により生産したＥＰＯ、尿由来のＥＰＯのいずれも、糖鎖構造の異なる多様なＥＰＯを含むＥＰＯ組成物として得られる。ＥＰＯ組成物中のＥＰＯ分子に付加しているシアル酸の数は、個々のＥＰＯ分子によって異なるが、通常、1つのＥＰＯ分子に１１個〜１５個のシアル酸が付加している。これらのシアル酸を除去することによりアシアロ化されたＥＰＯ（アシアロＥＰＯ）を作製することが可能である。シアル酸が除去されたＥＰＯ（アシアロＥＰＯ）は当業者に公知の方法で作製することができ、例えば、シアリダーゼなどの酵素でＥＰＯを処理すること等により作製することが可能である。シアリダーゼは市販されているものを用いることが可能である。（特表２００５−５０７４２６号、Ｎｏｂｕｏ Ｉｍａｉ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，１９４，４５７−４６２（１９９０）など）
【００３３】
さらにまた、前記エリスロポエチンは、糖鎖改変体ＥＰＯであってもよく、これにはＥＰＯのＮ末端にシアル酸が付着した糖鎖改変体ＥＰＯであるＮＥＳＰ（Ｎｏｖｅｌ Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ：ＷＯ８５／０２６１０，ＷＯ９１／０５８６７，ＷＯ９５／０５４６５等に記載）などの糖鎖が改変されたＥＰＯ類似体が挙げられる。
【００３４】
ＥＰＯ分子中のアミノ酸の修飾としては、カルバミル化、ビオチン化、アミジン化、アセチル化、グアニジン化、などを挙げることができるが、本発明において好ましいアミノ酸の修飾はカルバミル化である。
【００３５】
修飾されるアミノ酸残基は特に限定されず、例えば、リジン、アルギニン、グルタミン酸、トリプトファンなどを挙げることができるが、本発明において修飾される好ましいアミノ酸はリジンである。従って、本発明においてアミノ酸が修飾されたＥＰＯの特に好ましい態様として、リジンがカルバミル化されたＥＰＯを挙げることができる（Ｍａｒｃｅｌ Ｌ ｅｔ ａｌ．Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｔｈａｔ ａｒｅ ｔｉｓｓｕｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４；３０５：２３９、Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｏ Ｅ ｅｔ ａｌ．Ａ ｎｏｎｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｃ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｔｉｎ ｐｒｏｔｅｃｔｓ ｔｈｅ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ ｆｒｏｍ ｉｓｃｈｅｍｉａ−ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ ｉｎｊｕｒｙ．ＰＮＡＳ，２００５；１０２：２０４６、など）。ＥＰＯのカルバミル化には、シアナートイオン等との反応によるカルバミル化、アルキル−イソシアナート等との反応によるアルキル−カルバミル化、アリール−イソシアナート等との反応によるアリール−カルバミル化などが含まれる。
【００３６】
前記シリンジ内（プレフィルドシリンジ製剤）には、希釈剤、溶解補助剤、等張化剤、賦形剤、ＰＨ調整剤、無痛化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。例えば、等張化剤としては、ポリエチレングリコール；デキストラン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、グルコース、フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、シュークロース、ラフィノース等の糖類を用いることができる。含硫還元剤としては、Ｎ−アセチルシステイン、Ｎ−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チオジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、並びに炭素原子数１〜７のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有するもの等が挙げられる。
【００３７】
また、酸化防止剤としては、エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、Ｌ−アスコルビン酸及びその塩、Ｌ−アスコルビン酸パルミテート、Ｌ−アスコルビン酸ステアレート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食子酸トリアミル、没食子酸プロピル或いはエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ）、ピロリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げられる。更には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有機塩等の溶液製剤に通常添加される成分を含んでいてもよい。
【００３８】
前記シリンジ内の製剤には更に、各薬剤に適切な安定化剤を含んでいてもよく、安定化剤には界面活性剤（例えば、非イオン界面活性剤であるソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンミツロウ誘導体、ポリオキシエチレンラノリン誘導体、ポリオキシエチレン脂肪酸アミド；陰イオン界面活性剤であるアルキル硫酸塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩、アルキルスルホコハク酸エステル塩；天然系の界面活性剤であるレシチン、グリセロリン脂質、スフィンゴリン脂質、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられ、特にポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン コポリマー及びポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、とりわけ、ポロクサマー１８８等のポロクサマー、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）及びポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）が好ましい）、及びアミノ酸（例えば、Ｄ−、Ｌ−及びＤＬ−体のロイシン、トリプトファン、セリン、グルタミン酸、アルギニン、ヒスチジン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン及びアセチルトリプトファン並びにその塩であり、より好ましいのはＬ−ロイシン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン及びＬ−リジン並びにその塩である）等を含むが、これに限定されない。
【００３９】
前記シリンジ内（プレフィルドシリンジ製剤中に含まれる）の薬剤の量は、使用する薬剤、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢等に応じて決定できる。一般的には、０．０１μｇ／ｍｌ以上、好ましくは０．１μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは１μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは１０μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは５０μｇ／ｍｌ以上の薬剤を含む。特に、プレフィルドシリンジ溶液製剤の薬剤がタンパク質の場合には、０．１μｇ／ｍｌ以上、好ましくは１μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは１０μｇ／ｍｌ以上、更に好ましくは５０μｇ／ｍｌ以上のタンパク質を含む。例えばＥＰＯの場合には、溶液製剤中のＥＰＯの量は、一般には１００〜５０００００ＩＵ／ｍｌ、好ましくは２００〜１０００００ＩＵ／ｍｌ、更に好ましくは７５０〜７２０００ＩＵ／ｍｌである。
【００４０】
前記シリンジ内の溶液製剤はこれらの成分をリン酸、クエン酸緩衝液等の溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって調製できる。リン酸緩衝液は、リン酸−水素ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム系が好ましく、クエン酸緩衝液としてはクエン酸ナトリウムの緩衝液が好ましい。
【００４１】
前記タンパク質溶液製剤がエリスロポエチン溶液製剤である場合には、その中にはＥＰＯ、非イオン性界面活性剤（例えば、ポロクサマー１８８、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０）、等張剤（例えば塩化ナトリウム）及び必要に応じて安定化剤（例えばアミノ酸、好ましくはＬ−ヒスチジン）を含み、ｐＨを５．０−８．０、好ましくは５．５−７．５とすることが好ましい。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本願アダプタは、体外血液回路の導液チューブ、あるいは輸血又は輸液用の点滴セットの導液チューブの途中に設けられた側注具の形式の違いに拘らず、結合できるようにしたもので、病院や腎クリニックなどにおいて広く利用される可能性が極めて大きいものである。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本願アダプタを示す斜視図である。
【図２】カバー体をシリンジから取り外した場合の斜視図である。
【図３】本願アダプタの要部を示す拡大平面断面図である。
【図４】カバー体の胴部に内蔵した移動栓の斜視図である。
【図５】カバー体の胴部内に頭部を残し、軸部をノーズ内を貫通させた軸棒の斜視図である。
【図６】本願アダプタをボタンタイプの側注具へ使用した状態の断面図である。
【図７】本願アダプタをカップタイプの側注具へ使用した状態の断面図である。
【符号の説明】
【００４４】
１ 本願アダプタ
２ シリンジ
２′ ピストン
２″ ピストンロッド
３ カバー体
４ 規制枠
４ａ 係止部
４ｂ 当接壁
４ｃ 函体
４ｂ′ 外壁
４ｄ 渡しリブ
５ シリンジ先端面
６ シリンジテーパ管
７ 雌ねじ筒
８ カバー体の胴部
９ 胴部の先端面
１０ ノーズ部
１１ 雌ねじ（螺旋状リブ）
１２ 雄ねじ鍔
１３ ヒレ状突起
１４ 移動栓
１４ａ 栓部
１４ｂ 環状鍔部
１４ｃ 凹溝
１５ 軸棒
１５ａ 頭部
１５ｂ 軸部
１５ｃ 凹溝
Ｗ 注射液
【特許請求の範囲】
【請求項１】
先端面にテーパ管を有し、該テーパ管を覆うように雌ねじ筒を備えたシリンジと、該シリンジテーパ管の先端側から空間部を残して嵌合できる胴部を備え、該胴部の先端側に、テーパ状をしたノーズ部を有し、後端側外周に前記雌ねじ筒に噛合できる雄ねじ鍔を有するカバー体と、該カバー体の空間部内に装填した移動栓と、該移動栓に対峙した頭部から延びた軸部を前記ノーズ部に貫通させた軸棒と、該軸棒の頭部が前記移動栓をシリンジテーパ管に圧迫させるように軸部の外端を規制する規制枠と、を備えたことを特徴とするプレフィルドシリンジ用アダプタ。
【請求項２】
前記移動栓が、前記シリンジテーパ管に当接する栓部と、該栓部の周囲に設けられ、前記カバー体の胴部内周に摺接した環状鍔部とを有し、該環状鍔部の外縁に凹溝を設けてなることを特徴とする請求項１に記載のプレフィルドシリンジ用アダプタ。
【請求項３】
前記軸棒が、前記頭部から延びた軸部の外径を前記ノーズ部の内径とほぼ共通にし、該軸部と頭部との外周に軸方向に沿って凹溝を設けたことを特徴とする請求項１又は２に記載のプレフィルドシリンジ用アダプタ。
【請求項１】
先端面にテーパ管を有し、該テーパ管を覆うように雌ねじ筒を備えたシリンジと、該シリンジテーパ管の先端側から空間部を残して嵌合できる胴部を備え、該胴部の先端側に、テーパ状をしたノーズ部を有し、後端側外周に前記雌ねじ筒に噛合できる雄ねじ鍔を有するカバー体と、該カバー体の空間部内に装填した移動栓と、該移動栓に対峙した頭部から延びた軸部を前記ノーズ部に貫通させた軸棒と、該軸棒の頭部が前記移動栓をシリンジテーパ管に圧迫させるように軸部の外端を規制する規制枠と、を備えたことを特徴とするプレフィルドシリンジ用アダプタ。
【請求項２】
前記移動栓が、前記シリンジテーパ管に当接する栓部と、該栓部の周囲に設けられ、前記カバー体の胴部内周に摺接した環状鍔部とを有し、該環状鍔部の外縁に凹溝を設けてなることを特徴とする請求項１に記載のプレフィルドシリンジ用アダプタ。
【請求項３】
前記軸棒が、前記頭部から延びた軸部の外径を前記ノーズ部の内径とほぼ共通にし、該軸部と頭部との外周に軸方向に沿って凹溝を設けたことを特徴とする請求項１又は２に記載のプレフィルドシリンジ用アダプタ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公開番号】特開２０１２−２１７５５０（Ｐ２０１２−２１７５５０Ａ）
【公開日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−８４５９３（Ｐ２０１１−８４５９３）
【出願日】平成２３年４月６日（２０１１．４．６）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月１２日（２０１２．１１．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年４月６日（２０１１．４．６）
【出願人】（０００００３３１１）中外製薬株式会社 (228)
【Ｆターム（参考）】
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