ホスホラン化合物の製造方法
【課題】煩雑な操作を行うことなくホスホラン化合物を製造できる方法を提供する。
【解決手段】下記式（１）
（式（１）中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または水素原子を示し、Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｙは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基、またはシアノ基を示す。）で表されるハロゲン化合物と、下記式（２）
Ａｒ３Ｐ （２）
（式（２）中、Ａｒは置換基を有していてもよいベンゼン環、もしくはフラン環を示す。）で表されるホスフィン化合物とを反応させ、ホスホニウム塩を生成した後、水を使用して抽出し、塩基と反応させて、ホスホラン化合物を製造する方法。
【解決手段】下記式（１）
（式（１）中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または水素原子を示し、Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｙは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基、またはシアノ基を示す。）で表されるハロゲン化合物と、下記式（２）
Ａｒ３Ｐ （２）
（式（２）中、Ａｒは置換基を有していてもよいベンゼン環、もしくはフラン環を示す。）で表されるホスフィン化合物とを反応させ、ホスホニウム塩を生成した後、水を使用して抽出し、塩基と反応させて、ホスホラン化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホラン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ホスホラン化合物は、α−臭素化プロピオン酸エステルなどのα−ハロゲン置換カルボン酸エステル類またはα−ハロゲン置換ニトリル類とホスフィン化合物とをベンゼンなどの溶媒中で加熱し、冷却して晶析したホスホニウム塩を一旦単離した後、ホスホラン化合物へと誘導することで製造されていた。このような方法では、反応液中のホスフィン化合物、原料のハロゲン化合物などの未反応物、ならびに副反応で生じるホスフィンオキサイド化合物などを除去するために、上述したようにホスホニウム塩を結晶として単離する操作が必要となる。
【０００３】
しかしながら、上述した方法では、単離されたホスホニウム塩の結晶をろ過し、洗浄する必要があり、またホスホニウム塩が吸湿性を有することもあり、煩雑な操作を行わなければならない。このため、煩雑な操作を行うことなくホスホラン化合物を製造できる方法の開発が求められていた。
【特許文献１】米国特許第２９１２４６７号明細書
【特許文献２】英国特許第１２３２７３６号明細書
【特許文献３】特開２００１−３５４６２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、煩雑な操作を行うことなくホスホラン化合物を製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記式（１）
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式（１）中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または水素原子を示し、Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｙは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基またはシアノ基を示す。）で表されるハロゲン化合物と、下記式（２）
Ａｒ３Ｐ （２）
（式（２）中、Ａｒは置換基を有していてもよいベンゼン環またはフラン環を示す。）で表されるホスフィン化合物とを反応させて、下記式（３）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式（３）中、Ｒ、ＸおよびＹは上記式（１）中におけるＲ、ＸおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。）で表されるホスホニウム塩を生成する工程と、生成された上記ホスホニウム塩を水を用いて抽出する工程と、抽出された上記ホスホニウム塩を塩基と反応させる工程とを含む、下記式（４）
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式（４）中、ＲおよびＹは上記式（１）中におけるＲおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。）で表されるホスホラン化合物を製造する方法である。
【００１２】
本発明のホスホラン化合物の製造方法において、上記ハロゲン化合物と上記ホスフィン化合物との反応は、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことが好ましい。
【００１３】
また本発明のホスホラン化合物の製造方法において、ヨウ化化合物を添加して、上記ハロゲン化合物と上記ホスフィン化合物との反応を行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、ホスホニウム塩を結晶として単離する操作が不要であり、煩雑な操作を行うことなくホスホラン化合物を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明のホスホラン化合物の製造方法は、下記合成スキームに示されるように、まず、〔１〕式（１）で表されるハロゲン化合物と、式（２）で表されるホスフィン化合物とを反応させて、式（３）で表されるホスホニウム塩を生成する工程（以下、「ホスホニウム塩生成工程」と呼称する。）と、〔２〕生成された上記ホスホニウム塩を水を用いて抽出する工程（以下、「抽出工程」と呼称する。）と、〔３〕抽出された上記ホスホニウム塩を塩基と反応させる工程（以下、「ホスホラン化合物生成工程」と呼称する。）とを含むことを特徴とする。以下、各工程について具体的に説明する。
【００１６】
【化４】
【００１７】
〔１〕ホスホニウム塩生成工程
ホスホニウム塩生成工程では、ホスホニウム塩を生成するための原料の１つとして、下記式（１）で表されるハロゲン化合物を用いる。
【００１８】
【化５】
【００１９】
上記式（１）中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または水素原子を示す。ここで、炭素数１〜４のアルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルなどが挙げられる。上記式（１）中のＲは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基および水素原子の中でも、反応性が高く、また市場での入手が容易であることから、メチル基または水素原子であることが好ましい。
【００２０】
上記式（１）中、Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を示す。ここで、ハロゲン原子としては、クロル原子、ブロム原子、ヨード原子などが挙げられる。上記式（１）中のＸは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基の中でも、反応性およびコストの観点から、ブロム原子であることが好ましい。
【００２１】
上記式（１）中、Ｙは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基、またはシアノ基を示す。ここで、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルなどが挙げられる。また、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基としては、たとえばベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。上記式（１）中のＹは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基およびシアノ基の中でも、市場での入手が容易であることから、エトキシカルボニル基またはシアノ基であることが好ましい。
【００２２】
上記式（１）で表されるハロゲン化合物としては、具体的には、α−ハロゲン化カルボン酸エステル化合物またはα−ハロゲン化ニトリル化合物が挙げられる。α−ハロゲン化カルボン酸エステル化合物としては、たとえばクロル酢酸メチル、クロル酢酸エチル、クロル酢酸プロピル、クロル酢酸イソプロピル、クロル酢酸ブチル、ブロム酢酸メチル、ブロム酢酸エチル、ブロム酢酸プロピル、ブロム酢酸イソプロピル、ブロム酢酸ブチル、ヨード酢酸メチル、ヨード酢酸エチル、ヨード酢酸プロピル、ヨード酢酸イソプロピル、ヨード酢酸ブチル、α−クロルプロピオン酸メチル、α−クロルプロピオン酸エチル、α−クロルプロピオン酸イソプロピル、α−クロルプロピオン酸プロピル、α−クロルプロピオン酸ブチル、α−ブロムプロピオン酸メチル、α−ブロムプロピオン酸エチル、α−ブロムプロピオン酸イソプロピル、α−ブロムプロピオン酸プロピル、α−ブロムプロピオン酸ブチル、α−ヨードプロピオン酸メチル、α−ヨードプロピオン酸エチル、α−ヨードプロピオン酸イソプロピル、α−ヨードプロピオン酸プロピル、α−ヨードプロピオン酸ブチル、α−クロル酪酸メチル、α−クロル酪酸エチル、α−クロル酪酸イソプロピル、α−クロル酪酸プロピル、α−クロル酪酸ブチル、α−ブロム酪酸メチル、α−ブロム酪酸エチル、α−ブロム酪酸イソプロピル、α−ブロム酪酸プロピル、α−ブロム酪酸ブチル、α−ヨード酪酸メチル、α−ヨード酪酸エチル、α−ヨード酪酸イソプロピル、α−ヨード酪酸プロピル、α−ヨード酪酸ブチルなどが挙げられ、中でも入手が容易であることから、クロル酢酸エチル、ブロム酢酸エチル、α−ブロムプロピオン酸エチルが好ましい。またα−ハロゲン化ニトリル化合物としては、たとえばクロルアセトニトリル、ブロムアセトニトリル、ヨードアセトニトリル、α−クロルプロピオニトリル、α−ブロムプロピオニトリル、α−ヨードプロピオニトリルなどが挙げられ、中でも入手が容易であることから、クロルアセトニトリル、ブロモアセトニトリル、α−ブロモプロピオニトリルが好ましい。
【００２３】
ホスホニウム塩生成工程ではまた、ホスホニウム塩を生成するための原料の１つとして下記式（２）で表されるホスフィン化合物を用い、上述した式（１）で表されるハロゲン化合物と反応させる。
【００２４】
Ａｒ３Ｐ （２）
上記式（２）中、Ａｒは置換基を有していてもよいベンゼン環またはフラン環を示す。ここで、置換基を有していてもよいベンゼン環の置換基としては、たとえば炭素数１〜２のアルキル基、炭素数１〜２のアルキルオキシ基などが挙げられる。またフラン環としては、トリ（２−フラニル）ホスフィンなどが挙げられる。
【００２５】
上記式（２）で表されるホスフィン化合物としては、具体的には、トリフェニルホスフィン、（２−トリル）ホスフィン、（３−トリル）ホスフィン、（４−トリル）ホスフィンなどが挙げられる。中でも、安価であり、入手が容易であることから、トリフェニルホスフィンが好ましい。
【００２６】
ホスホニウム塩生成工程では、上述したハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させて、下記式（３）で表されるホスホニウム塩を生成する。
【００２７】
【化６】
【００２８】
上記式（３）中、Ｒ、ＸおよびＹは上記式（１）中におけるＲ、ＸおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。なお、上述した反応にてホスホニウム塩が生成されたことは、たとえば高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析により確認することができる。
【００２９】
ホスホニウム塩生成工程において、ハロゲン化合物と反応させるためのホスフィン化合物の使用量としては、特に制限されないが、ハロゲン化合物１モル量に対し、０．５〜０．８モル量の範囲内であることが好ましく、０．５５〜０．７１５モル量の範囲内であることがより好ましい。ホスフィン化合物の使用量がハロゲン化合物１モル量に対し０．５モル量未満である場合には、ハロゲン化合物を不必要に多量に使用することになり、経済的に不利となる傾向にあるためであり、また、ホスフィン化合物の使用量がハロゲン化合物１モル量に対し０．８モル量を超える場合には、ホスフィン化合物、ハロゲン化合物ともに未反応物が多くなり、経済的に不利となる傾向にあるためである。
【００３０】
ハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させる際の溶媒としては特に制限されるものではなく、疎水性有機溶媒、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。ここで、疎水性有機溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶媒、メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒などが挙げられ、中でも取扱い安全性および経済性の観点から、トルエンが好ましい。
【００３１】
本発明におけるホスホニウム塩生成工程では、上述した中でも、原料および生成物を溶解させ、反応の進行を円滑にするという理由から、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒中でハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させることが好ましい。この場合、疎水性有機溶媒と水との混合比率は、疎水性有機溶媒：水＝１：０．１〜３の範囲内であることが好ましく、疎水性有機溶媒：水＝１：０．１〜２．５の範囲内であることがより好ましく、疎水性有機溶媒：水＝１：０．１５〜０．９の範囲内であることが特に好ましい。上記混合比率が１：３を超える場合には、有機溶媒が少なくなりすぎて原料を十分に溶解できなくなる傾向にあるためであり、また上記混合比率が１：０．１未満の場合には、水が少なすぎて、生成物を十分に溶解できず、また、有機層が多いため反応速度が低下する傾向にあるためである。この疎水性有機溶媒と水との混合溶媒は、安全性、経済性の観点からは、トルエンと水との混合溶媒であることが好ましい。
【００３２】
ここで、疎水性有機溶媒または疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、疎水性有機溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１００重量部に対し２００〜４００重量部の範囲内であることが好ましく、２５０〜３５０重量部の範囲内であることがより好ましい。疎水性有機溶媒の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し２００重量部未満である場合には、原料を十分に溶解できない虞があり、また、疎水性有機溶媒の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し４００重量部を超える場合には、反応速度が低下する虞があるためである。
【００３３】
また水または疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、水の使用量は特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１００重量部に対し５０〜４００重量部の範囲内であることが好ましく、２４０〜３４０重量部の範囲内であることがより好ましい。水の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し５０重量部未満である場合には、生成物を十分に溶解することができず、反応速度が低下する虞があり、また、水の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し４００重量部を超える場合には、水層が多すぎて後の反応を不必要に多量の溶媒で実施しなければならなくなる傾向にあるためである。
【００３４】
本発明のホスホラン化合物の製造方法では、ホスホニウム塩生成工程において、ホスホニウム塩化を促進するため、ヨウ化化合物を添加して、上述したハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させることが好ましい。ここで、ヨウ化化合物としては、たとえばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウムなどが挙げられるが、中でも、経済性の観点から、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムのうちの少なくともいずれかを用いることが好ましい。
【００３５】
ヨウ化化合物を添加する場合、その使用量は特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１モル量に対して０．０５〜０．１モル量の範囲内であることが好ましく、０．０７〜０．０８モル量の範囲内であることがより好ましい。ヨウ化化合物の使用量がハロゲン化合物１モル量に対して０．０５モル量未満である場合には、反応を促進する効果が十分に得られないという傾向にあるためであり、また、ヨウ化化合物の使用量がハロゲン化合物１モル量に対して０．１モル量を超える場合には、使用量に見合うだけの効果がなく、経済的でない傾向にあるためである。
【００３６】
ホスホニウム塩生成工程は、具体的には、まずホスフィン化合物を反応に使用する溶媒に溶解する。たとえば溶媒として疎水性有機溶媒または疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合には、ホスフィン化合物を疎水性有機溶媒に溶解させる。このホスフィン化合物の溶解に用いる疎水性有機溶媒の量は、反応に使用する疎水性有機溶媒の８０〜９０重量％の範囲内の量であることが好ましい。
【００３７】
ヨウ化化合物を用いる場合には、次に、ヨウ化化合物を添加する。ヨウ化化合物は、上述のようにホスフィン化合物を溶解させた溶媒（たとえば疎水性有機溶媒）に直接添加してもよいし、溶媒として水または疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合には、水に溶解させた状態で添加するようにしてもよい。
【００３８】
次に、ホスフィン化合物を溶解させた溶媒にハロゲン化合物を滴下する。ハロゲン化合物を収容する容器は、ホスフィン化合物の溶解のために疎水性有機溶媒を用いる場合には、このホスフィン化合物の溶解に用いた疎水性有機溶媒の残りで洗浄することが好ましい。
【００３９】
ハロゲン化合物とホスフィン化合物との反応の際の温度条件は特に制限されないが、上述したハロゲン化合物の滴下の際には、０〜４０℃の温度範囲内であることが好ましい。
【００４０】
ハロゲン化合物の滴下後、反応液を加熱させ、ハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させる。この反応のための温度は、特に制限されるものではないが、６５〜７５℃の温度範囲内であることが好ましく、７０〜７５℃の温度範囲内であることがより好ましい。上記反応の際の温度が６５℃未満である場合には、反応が著しく遅延する傾向にあり、また、上記反応の際の温度が７５℃を超える場合には、生成物のホスホニウム塩の分解が起こり易くなる虞があるためである。この反応の際の時間についても特に制限されるものではなく、原料、試薬の使用量、反応温度などによっても異なるが、１〜２０時間の範囲内であることが好ましい。反応の終点は、ＨＰＬＣで測定し、ホスフィン化合物の残量が７〜１２％になった時点とすることが好ましい。
【００４１】
〔２〕抽出工程
抽出工程では、上述した工程で生成されたホスホニウム塩を水を用いて抽出する。この抽出に用いられる水の使用量は、特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１００重量部に対して３００〜４６０重量部の範囲内であることが好ましく、３５０〜４６０重量部の範囲内であることがより好ましい。抽出に用いる水の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し３００重量部未満である場合には、ホスホニウム塩が十分に溶解せず、分液が困難となる虞があり、また、抽出に用いる水の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し４６０重量部を超える場合には、水層が多すぎて後の反応を不必要に多量の溶媒で実施しなければならなくなる虞があるためである。
【００４２】
抽出を行う際の温度条件については特に制限されないが、５０〜６０℃の温度範囲内で行うことが好ましい。抽出を行う際の温度が５０℃未満である場合には、ホスホニウム塩が析出する虞があるためであり、また、抽出を行う際の温度が６０℃を超える場合には、ホスホニウム塩の分解が起こり易くなる傾向にあるためである。
【００４３】
抽出された水層は、未反応の原料、副生物などを除去するために、疎水性有機溶媒で洗浄することが好ましい。この洗浄に使用する疎水性有機溶媒としては、上述したホスホニウム塩生成工程を行う際に用いられる疎水性有機溶媒として例示したものと同様のものを用いることができる。洗浄のための疎水性有機溶媒の使用量については特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１００重量部に対して１００〜１５０重量部の範囲内であることが好ましく、１１０〜１４０重量部の範囲内であることがより好ましい。ハロゲン化合物１００重量部に対し１００重量部未満の疎水性有機溶媒を用いて洗浄を行った場合には、洗浄が不十分となる虞があるためであり、また、ハロゲン化合物１００重量部に対し１５０重量部を超える疎水性有機溶媒を用いて洗浄を行った場合には、経済的に不利となる傾向にあるためである。なお、洗浄を行う際の温度条件については特に制限されるものではないが、分液がしやすく、また生成したホスホニウム塩を溶解させるために、上述した抽出の際の温度条件と同様の温度条件で行うことが好ましい。
【００４４】
〔３〕ホスホラン化合物生成工程
次に、上述した抽出工程で抽出されたホスホニウム塩と塩基とを反応させて、目的化合物であるホスホラン化合物を生成する。このホスホニウム塩と塩基との反応は、たとえば、抽出工程で得られたホスホニウム塩を含む水溶液に塩基を添加することで行うことができる。
【００４５】
ホスホニウム塩との反応に用いる塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、エチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどの有機塩基などが挙げられるが、これらに制限されるものではない。上述した中でも、十分な反応性を有し、かつ安価であることから、水酸化ナトリウムを塩基として用いることが好ましい。
【００４６】
ホスホニウム塩との反応に用いる塩基の使用量としては、特に制限されるものではないが、上述した式（１）で表されるハロゲン化合物１モル量に対して０．５〜０．７モル量の範囲内であることが好ましく、０．５５〜０．６５モル量の範囲内であることがより好ましい。塩基の使用量がハロゲン化合物１モル量に対して０．５モル量未満である場合には、生成したホスホニウム塩に対して量的に不足することになり、未反応のホスホニウム塩を残す傾向にあるためであり、また、塩基の使用量がハロゲン化合物１モル量に対して０．７モル量を超える場合には、未反応で残った塩基がホスホラン化合物を分解し、得量を低下させ、また、分解物が目的物に混入し、品質低下を招く傾向にあるためである。
【００４７】
なお、塩基は、操作性が良好である観点からは、水溶液の形態で用いることが好ましい。この場合、水溶液の濃度としては特に制限されるものではないが、３〜８重量％の範囲内であることが好ましく、４〜６重量％の範囲内であることがより好ましい。水溶液の濃度が３重量％未満である場合には、反応の液量が必要以上に多くなり、操作性が悪化する虞があるためであり、また水溶液の濃度が８重量％を超える場合には、生成物の分解を引き起こし易くなる傾向にあるためである。
【００４８】
ホスホニウム塩と塩基とを反応させる際の温度条件については特に制限されるものではないが、１０〜３０℃の温度範囲内であることが好ましく、２０〜２５℃の温度範囲内であることがより好ましい。反応温度が１０℃未満である場合には、ホスホニウム塩の析出が多くなり、円滑な反応が妨げられる虞があるためであり、また、反応温度が３０℃を超える場合には、生成物の分解を起こしやすくなる傾向にあるためである。なお、反応時間は、試薬の使用量、反応温度などによっても異なるが、ホスホニウム塩のホスホランへの反応を完全に進行させ、また、生成したホスホランの晶析を十分に行うため、１〜３時間の範囲内であることが好ましい。
【００４９】
なお、ホスホラン化合物生成工程は、ホスホニウム塩を含む水溶液と疎水性有機溶媒との２層系に塩基を添加してホスホニウム塩と塩基とを反応させた後、生成したホスホラン化合物を疎水性有機溶媒に抽出するようにしてもよい。この場合に用いられる疎水性有機溶媒としては、ホスホニウム塩生成工程における溶媒として用いられ得る疎水性有機溶媒と同様に、たとえばベンゼン、トルエン、ＭＴＢＥ、もしくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが挙げられ、中でもホスホランに対する溶解性の観点からは、トルエン、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピルが好ましい。
【００５０】
また、上述した２層系を用いる場合における疎水性有機溶媒の使用量は特に制限されないが、上述した式（１）で表されるハロゲン化合物１００重量部に対し２００〜５００重量部の範囲内であることが好ましく、３００〜４００重量部の範囲内であることがより好ましい。疎水性有機溶媒の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し２００重量部未満である場合には、十分に溶解させることができず、抽出が不十分となる虞があるためであり、また、疎水性有機溶媒の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し５００重量部を超える場合には、経済的に不利となる虞があるためである。
【００５１】
上述したような式（３）で表されるホスホニウム塩と、塩基とを反応させることで、下記式（４）で表される本発明の目的化合物であるホスホラン化合物が得られる。
【００５２】
【化７】
【００５３】
上記式（４）中、ＲおよびＹは上記式（１）中におけるＲおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。ホスホラン化合物としては、具体的には、（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホラン、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン、α−シアノエチレントリフェニルホスホラン、シアノメチレントリフェニルホスホランなどが例示される。なお、上述した反応にてホスホラン化合物が生成されたことは、たとえば高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析により確認することができる。
【００５４】
塩基と反応させた後の上述したホスホラン化合物を含む反応液は、ろ過した後、得られたホスホラン化合物を水で洗浄する。ろ過の際の温度は、特に制限されるものではないが、ホスホラン化合物の分解を抑制する観点から、３０℃以下であることが好ましく、１０〜３０℃の範囲内であることがより好ましい。
【００５５】
ホスホラン化合物の洗浄に使用する水の量は、特に制限されるものではないが、上記式（１）で表されるハロゲン化合物１００重量部に対して２３０〜６００重量部の範囲内であることが好ましく、２６０〜３２０重量部の範囲内であることがより好ましい。ハロゲン化合物１００重量部に対し２３０重量部未満の水を用いてホスホラン化合物の洗浄を行った場合には、副生した無機塩などの除去が不十分となる虞があり、また、ハロゲン化合物１００重量部に対し６００重量部を超える水を用いてホスホラン化合物の洗浄を行った場合には、廃水が増加し、経済的に不利となる傾向にあるためである。
【００５６】
なお、上述したように疎水性有機溶媒を用いた２層系で反応を行った場合には、疎水性有機溶媒を用いた有機層を分液することで、ホスホラン化合物の溶液を得ることができる。
【００５７】
得られたホスホニウム化合物は、減圧下で乾燥してもよい。乾燥するの際の温度は、ホスホラン化合物の融点以下であれば特に制限されるものではないが、乾燥時間の短縮、分解の抑制の観点から、２０〜７０℃の範囲内であることが好ましい。
【００５８】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５９】
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン２２ｋｇ（８３．８８モル）をトルエン５７．４ｋｇに溶解した。この溶液に、ヨウ化カリウム１．４ｋｇ（８．４モル）および水６６Ｌを添加した。次いで、２−ブロムプロピオン酸エチル２２．８ｋｇ（０．１２６ｋモル）を滴下し、トルエン９．６ｋｇで容器付着分を洗い込み、６５〜７５℃で反応させた。２０時間攪拌した後、水８８Ｌを添加し、５０〜６０℃で静置、分液して抽出した。同温度で、水層をトルエン２８．７ｋｇで洗浄した。次いで、以下の条件で高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行い、ホスホニウム塩が生成されていることを確認した。
【００６０】
（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ Ａ２１２ ＯＤＳ（住化分析センター株式会社製）
（直径：６ｍｍ×長さ：１５ｃｍ）
・移動相：Ａ液；５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）
（リン酸水素二カリウム０．４４ｇ（０．００２５ｍｏｌ）とリン酸二水素
カリウム０．３４ｇ（０．００２５ｍｏｌ）に水を加えて全量１Ｌにした
水溶液）
：Ｂ液；アセトニトリル
・溶離条件：Ｂ液４０％（５分）−２０分−８０％（５分）グラジエント
・カラム温度：４０℃
・流速：１．０ｍＬ／分
・検出器：ＵＶ（２２０ｎｍ）
・保持時間：
［（１−エトキシカルボニル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロミド；１３分
トリフェニルホスフィン；３５分
トルエン；２１分
トリフェニルホスフィンオキシド；１５分
次いで、得られた水層に５％水酸化ナトリウム水溶液６３．７ｋｇ（８０モル）を２．５時間で滴下し、２０〜３０℃で１．５時間攪拌した。約２５℃で結晶をろ過し、水１３２ｋｇで洗浄した。減圧下、約５０℃で乾燥して（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホラン２５，４４ｋｇを得た。以下の条件で高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行い、（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホランが生成されていることを確認した。
【００６１】
（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−ＣＮ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
（直径：４．６ｍｍ×長さ：２５ｃｍ）
・移動相：アセトニトリル：０．０２Ｍ リン酸二水素カリウム水溶液（１：１）
（リン酸でｐＨ２．５に調整）
・カラム温度：３０℃
・流速：１．０ｍＬ／分
・検出器：ＵＶ（２３６ｎｍ）
・保持時間：（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホラン；４．８分
トリフェニルホスフィンオキシド；５．３分
得られた（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホランは、収率８３．７％、ＨＰＬＣ純度９９．６％の黄色粉末であり、物性は以下のとおりであった。
【００６２】
嵩比重：０．３２ｇ／ｍＬ（ゆるめ）、０．４０ｇ／ｍＬ（かため）
ｍｐ：１５８℃
Ｅｌ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：３６２（Ｍ+）（６３．０）；３４７（１６．３）；３３３（５１．０）；３１７（７２．１）；２８９（６６．７）；２６２（１００）；１８３（８９．９）
【実施例２】
【００６３】
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン４．０ｇ（０．０１５モル）をトルエン１２ｇに溶解した。この溶液に、ヨウ化カリウム０．２５ｇ（０．００１５モル）および水１２ｍＬを添加した。次いで、ブロム酢酸エチル３．８ｇ（０．０２３モル）を滴下し、６５〜７５℃で反応させた。４時間攪拌した後、水１６ｍＬを添加し、５０〜６０℃で静置し、分液して抽出した。同温度で水層をトルエン４．９ｇで洗浄した。次いで、実施例１と同様の条件にて高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行い、ホスホニウム塩が生成されていることを確認した。
【００６４】
次いで、得られた水層に５％水酸化ナトリウム水溶液１３．２ｇ（０．０１５モル）を１時間滴下し、２０〜３０℃で１．５時間攪拌した。約２０℃で結晶をろ過し、水２０ｇで洗浄した。減圧下、約５０℃で乾燥してエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン５．０ｇを得た。実施例１と同様の条件にて高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行い、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランが生成されていることを確認した。
【００６５】
得られたエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランは、収率９３．９％、ＨＰＬＣ純度９８．９％の微黄白色粉末であり、物性は以下のとおりであった。
【００６６】
嵩比重：０．３２ｍｇ／Ｌ（ゆるめ）、０．４９ｍｇ／Ｌ（かため）
ｍｐ：１２７℃
Ｅｌ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：３４８（Ｍ+）（２６．２）；３１９（１９．７）；３０３（６１．３）；２７５（１００）；１８３（５１．５）
今回開示された実施の形態および実施例は、全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更が含まれることが意図される。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホラン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、ホスホラン化合物は、α−臭素化プロピオン酸エステルなどのα−ハロゲン置換カルボン酸エステル類またはα−ハロゲン置換ニトリル類とホスフィン化合物とをベンゼンなどの溶媒中で加熱し、冷却して晶析したホスホニウム塩を一旦単離した後、ホスホラン化合物へと誘導することで製造されていた。このような方法では、反応液中のホスフィン化合物、原料のハロゲン化合物などの未反応物、ならびに副反応で生じるホスフィンオキサイド化合物などを除去するために、上述したようにホスホニウム塩を結晶として単離する操作が必要となる。
【０００３】
しかしながら、上述した方法では、単離されたホスホニウム塩の結晶をろ過し、洗浄する必要があり、またホスホニウム塩が吸湿性を有することもあり、煩雑な操作を行わなければならない。このため、煩雑な操作を行うことなくホスホラン化合物を製造できる方法の開発が求められていた。
【特許文献１】米国特許第２９１２４６７号明細書
【特許文献２】英国特許第１２３２７３６号明細書
【特許文献３】特開２００１−３５４６２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、煩雑な操作を行うことなくホスホラン化合物を製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記式（１）
【０００６】
【化１】
【０００７】
（式（１）中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または水素原子を示し、Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｙは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基またはシアノ基を示す。）で表されるハロゲン化合物と、下記式（２）
Ａｒ３Ｐ （２）
（式（２）中、Ａｒは置換基を有していてもよいベンゼン環またはフラン環を示す。）で表されるホスフィン化合物とを反応させて、下記式（３）
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式（３）中、Ｒ、ＸおよびＹは上記式（１）中におけるＲ、ＸおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。）で表されるホスホニウム塩を生成する工程と、生成された上記ホスホニウム塩を水を用いて抽出する工程と、抽出された上記ホスホニウム塩を塩基と反応させる工程とを含む、下記式（４）
【００１０】
【化３】
【００１１】
（式（４）中、ＲおよびＹは上記式（１）中におけるＲおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。）で表されるホスホラン化合物を製造する方法である。
【００１２】
本発明のホスホラン化合物の製造方法において、上記ハロゲン化合物と上記ホスフィン化合物との反応は、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒中で行うことが好ましい。
【００１３】
また本発明のホスホラン化合物の製造方法において、ヨウ化化合物を添加して、上記ハロゲン化合物と上記ホスフィン化合物との反応を行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、ホスホニウム塩を結晶として単離する操作が不要であり、煩雑な操作を行うことなくホスホラン化合物を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明のホスホラン化合物の製造方法は、下記合成スキームに示されるように、まず、〔１〕式（１）で表されるハロゲン化合物と、式（２）で表されるホスフィン化合物とを反応させて、式（３）で表されるホスホニウム塩を生成する工程（以下、「ホスホニウム塩生成工程」と呼称する。）と、〔２〕生成された上記ホスホニウム塩を水を用いて抽出する工程（以下、「抽出工程」と呼称する。）と、〔３〕抽出された上記ホスホニウム塩を塩基と反応させる工程（以下、「ホスホラン化合物生成工程」と呼称する。）とを含むことを特徴とする。以下、各工程について具体的に説明する。
【００１６】
【化４】
【００１７】
〔１〕ホスホニウム塩生成工程
ホスホニウム塩生成工程では、ホスホニウム塩を生成するための原料の１つとして、下記式（１）で表されるハロゲン化合物を用いる。
【００１８】
【化５】
【００１９】
上記式（１）中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または水素原子を示す。ここで、炭素数１〜４のアルキル基としては、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチルなどが挙げられる。上記式（１）中のＲは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基および水素原子の中でも、反応性が高く、また市場での入手が容易であることから、メチル基または水素原子であることが好ましい。
【００２０】
上記式（１）中、Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を示す。ここで、ハロゲン原子としては、クロル原子、ブロム原子、ヨード原子などが挙げられる。上記式（１）中のＸは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基およびメタンスルホニルオキシ基の中でも、反応性およびコストの観点から、ブロム原子であることが好ましい。
【００２１】
上記式（１）中、Ｙは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基、またはシアノ基を示す。ここで、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基としては、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ‐ブチルオキシカルボニルなどが挙げられる。また、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基としては、たとえばベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。上記式（１）中のＹは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基およびシアノ基の中でも、市場での入手が容易であることから、エトキシカルボニル基またはシアノ基であることが好ましい。
【００２２】
上記式（１）で表されるハロゲン化合物としては、具体的には、α−ハロゲン化カルボン酸エステル化合物またはα−ハロゲン化ニトリル化合物が挙げられる。α−ハロゲン化カルボン酸エステル化合物としては、たとえばクロル酢酸メチル、クロル酢酸エチル、クロル酢酸プロピル、クロル酢酸イソプロピル、クロル酢酸ブチル、ブロム酢酸メチル、ブロム酢酸エチル、ブロム酢酸プロピル、ブロム酢酸イソプロピル、ブロム酢酸ブチル、ヨード酢酸メチル、ヨード酢酸エチル、ヨード酢酸プロピル、ヨード酢酸イソプロピル、ヨード酢酸ブチル、α−クロルプロピオン酸メチル、α−クロルプロピオン酸エチル、α−クロルプロピオン酸イソプロピル、α−クロルプロピオン酸プロピル、α−クロルプロピオン酸ブチル、α−ブロムプロピオン酸メチル、α−ブロムプロピオン酸エチル、α−ブロムプロピオン酸イソプロピル、α−ブロムプロピオン酸プロピル、α−ブロムプロピオン酸ブチル、α−ヨードプロピオン酸メチル、α−ヨードプロピオン酸エチル、α−ヨードプロピオン酸イソプロピル、α−ヨードプロピオン酸プロピル、α−ヨードプロピオン酸ブチル、α−クロル酪酸メチル、α−クロル酪酸エチル、α−クロル酪酸イソプロピル、α−クロル酪酸プロピル、α−クロル酪酸ブチル、α−ブロム酪酸メチル、α−ブロム酪酸エチル、α−ブロム酪酸イソプロピル、α−ブロム酪酸プロピル、α−ブロム酪酸ブチル、α−ヨード酪酸メチル、α−ヨード酪酸エチル、α−ヨード酪酸イソプロピル、α−ヨード酪酸プロピル、α−ヨード酪酸ブチルなどが挙げられ、中でも入手が容易であることから、クロル酢酸エチル、ブロム酢酸エチル、α−ブロムプロピオン酸エチルが好ましい。またα−ハロゲン化ニトリル化合物としては、たとえばクロルアセトニトリル、ブロムアセトニトリル、ヨードアセトニトリル、α−クロルプロピオニトリル、α−ブロムプロピオニトリル、α−ヨードプロピオニトリルなどが挙げられ、中でも入手が容易であることから、クロルアセトニトリル、ブロモアセトニトリル、α−ブロモプロピオニトリルが好ましい。
【００２３】
ホスホニウム塩生成工程ではまた、ホスホニウム塩を生成するための原料の１つとして下記式（２）で表されるホスフィン化合物を用い、上述した式（１）で表されるハロゲン化合物と反応させる。
【００２４】
Ａｒ３Ｐ （２）
上記式（２）中、Ａｒは置換基を有していてもよいベンゼン環またはフラン環を示す。ここで、置換基を有していてもよいベンゼン環の置換基としては、たとえば炭素数１〜２のアルキル基、炭素数１〜２のアルキルオキシ基などが挙げられる。またフラン環としては、トリ（２−フラニル）ホスフィンなどが挙げられる。
【００２５】
上記式（２）で表されるホスフィン化合物としては、具体的には、トリフェニルホスフィン、（２−トリル）ホスフィン、（３−トリル）ホスフィン、（４−トリル）ホスフィンなどが挙げられる。中でも、安価であり、入手が容易であることから、トリフェニルホスフィンが好ましい。
【００２６】
ホスホニウム塩生成工程では、上述したハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させて、下記式（３）で表されるホスホニウム塩を生成する。
【００２７】
【化６】
【００２８】
上記式（３）中、Ｒ、ＸおよびＹは上記式（１）中におけるＲ、ＸおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。なお、上述した反応にてホスホニウム塩が生成されたことは、たとえば高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析により確認することができる。
【００２９】
ホスホニウム塩生成工程において、ハロゲン化合物と反応させるためのホスフィン化合物の使用量としては、特に制限されないが、ハロゲン化合物１モル量に対し、０．５〜０．８モル量の範囲内であることが好ましく、０．５５〜０．７１５モル量の範囲内であることがより好ましい。ホスフィン化合物の使用量がハロゲン化合物１モル量に対し０．５モル量未満である場合には、ハロゲン化合物を不必要に多量に使用することになり、経済的に不利となる傾向にあるためであり、また、ホスフィン化合物の使用量がハロゲン化合物１モル量に対し０．８モル量を超える場合には、ホスフィン化合物、ハロゲン化合物ともに未反応物が多くなり、経済的に不利となる傾向にあるためである。
【００３０】
ハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させる際の溶媒としては特に制限されるものではなく、疎水性有機溶媒、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒などが挙げられる。ここで、疎水性有機溶媒としては、たとえば、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素溶媒、メチルｔｅｒｔ‐ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル溶媒、塩化メチレンなどのハロゲン化溶媒などが挙げられ、中でも取扱い安全性および経済性の観点から、トルエンが好ましい。
【００３１】
本発明におけるホスホニウム塩生成工程では、上述した中でも、原料および生成物を溶解させ、反応の進行を円滑にするという理由から、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒中でハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させることが好ましい。この場合、疎水性有機溶媒と水との混合比率は、疎水性有機溶媒：水＝１：０．１〜３の範囲内であることが好ましく、疎水性有機溶媒：水＝１：０．１〜２．５の範囲内であることがより好ましく、疎水性有機溶媒：水＝１：０．１５〜０．９の範囲内であることが特に好ましい。上記混合比率が１：３を超える場合には、有機溶媒が少なくなりすぎて原料を十分に溶解できなくなる傾向にあるためであり、また上記混合比率が１：０．１未満の場合には、水が少なすぎて、生成物を十分に溶解できず、また、有機層が多いため反応速度が低下する傾向にあるためである。この疎水性有機溶媒と水との混合溶媒は、安全性、経済性の観点からは、トルエンと水との混合溶媒であることが好ましい。
【００３２】
ここで、疎水性有機溶媒または疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、疎水性有機溶媒の使用量は特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１００重量部に対し２００〜４００重量部の範囲内であることが好ましく、２５０〜３５０重量部の範囲内であることがより好ましい。疎水性有機溶媒の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し２００重量部未満である場合には、原料を十分に溶解できない虞があり、また、疎水性有機溶媒の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し４００重量部を超える場合には、反応速度が低下する虞があるためである。
【００３３】
また水または疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合、水の使用量は特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１００重量部に対し５０〜４００重量部の範囲内であることが好ましく、２４０〜３４０重量部の範囲内であることがより好ましい。水の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し５０重量部未満である場合には、生成物を十分に溶解することができず、反応速度が低下する虞があり、また、水の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し４００重量部を超える場合には、水層が多すぎて後の反応を不必要に多量の溶媒で実施しなければならなくなる傾向にあるためである。
【００３４】
本発明のホスホラン化合物の製造方法では、ホスホニウム塩生成工程において、ホスホニウム塩化を促進するため、ヨウ化化合物を添加して、上述したハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させることが好ましい。ここで、ヨウ化化合物としては、たとえばヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウムなどが挙げられるが、中でも、経済性の観点から、ヨウ化カリウムおよびヨウ化ナトリウムのうちの少なくともいずれかを用いることが好ましい。
【００３５】
ヨウ化化合物を添加する場合、その使用量は特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１モル量に対して０．０５〜０．１モル量の範囲内であることが好ましく、０．０７〜０．０８モル量の範囲内であることがより好ましい。ヨウ化化合物の使用量がハロゲン化合物１モル量に対して０．０５モル量未満である場合には、反応を促進する効果が十分に得られないという傾向にあるためであり、また、ヨウ化化合物の使用量がハロゲン化合物１モル量に対して０．１モル量を超える場合には、使用量に見合うだけの効果がなく、経済的でない傾向にあるためである。
【００３６】
ホスホニウム塩生成工程は、具体的には、まずホスフィン化合物を反応に使用する溶媒に溶解する。たとえば溶媒として疎水性有機溶媒または疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合には、ホスフィン化合物を疎水性有機溶媒に溶解させる。このホスフィン化合物の溶解に用いる疎水性有機溶媒の量は、反応に使用する疎水性有機溶媒の８０〜９０重量％の範囲内の量であることが好ましい。
【００３７】
ヨウ化化合物を用いる場合には、次に、ヨウ化化合物を添加する。ヨウ化化合物は、上述のようにホスフィン化合物を溶解させた溶媒（たとえば疎水性有機溶媒）に直接添加してもよいし、溶媒として水または疎水性有機溶媒と水との混合溶媒を用いる場合には、水に溶解させた状態で添加するようにしてもよい。
【００３８】
次に、ホスフィン化合物を溶解させた溶媒にハロゲン化合物を滴下する。ハロゲン化合物を収容する容器は、ホスフィン化合物の溶解のために疎水性有機溶媒を用いる場合には、このホスフィン化合物の溶解に用いた疎水性有機溶媒の残りで洗浄することが好ましい。
【００３９】
ハロゲン化合物とホスフィン化合物との反応の際の温度条件は特に制限されないが、上述したハロゲン化合物の滴下の際には、０〜４０℃の温度範囲内であることが好ましい。
【００４０】
ハロゲン化合物の滴下後、反応液を加熱させ、ハロゲン化合物とホスフィン化合物とを反応させる。この反応のための温度は、特に制限されるものではないが、６５〜７５℃の温度範囲内であることが好ましく、７０〜７５℃の温度範囲内であることがより好ましい。上記反応の際の温度が６５℃未満である場合には、反応が著しく遅延する傾向にあり、また、上記反応の際の温度が７５℃を超える場合には、生成物のホスホニウム塩の分解が起こり易くなる虞があるためである。この反応の際の時間についても特に制限されるものではなく、原料、試薬の使用量、反応温度などによっても異なるが、１〜２０時間の範囲内であることが好ましい。反応の終点は、ＨＰＬＣで測定し、ホスフィン化合物の残量が７〜１２％になった時点とすることが好ましい。
【００４１】
〔２〕抽出工程
抽出工程では、上述した工程で生成されたホスホニウム塩を水を用いて抽出する。この抽出に用いられる水の使用量は、特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１００重量部に対して３００〜４６０重量部の範囲内であることが好ましく、３５０〜４６０重量部の範囲内であることがより好ましい。抽出に用いる水の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し３００重量部未満である場合には、ホスホニウム塩が十分に溶解せず、分液が困難となる虞があり、また、抽出に用いる水の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し４６０重量部を超える場合には、水層が多すぎて後の反応を不必要に多量の溶媒で実施しなければならなくなる虞があるためである。
【００４２】
抽出を行う際の温度条件については特に制限されないが、５０〜６０℃の温度範囲内で行うことが好ましい。抽出を行う際の温度が５０℃未満である場合には、ホスホニウム塩が析出する虞があるためであり、また、抽出を行う際の温度が６０℃を超える場合には、ホスホニウム塩の分解が起こり易くなる傾向にあるためである。
【００４３】
抽出された水層は、未反応の原料、副生物などを除去するために、疎水性有機溶媒で洗浄することが好ましい。この洗浄に使用する疎水性有機溶媒としては、上述したホスホニウム塩生成工程を行う際に用いられる疎水性有機溶媒として例示したものと同様のものを用いることができる。洗浄のための疎水性有機溶媒の使用量については特に制限されるものではないが、ハロゲン化合物１００重量部に対して１００〜１５０重量部の範囲内であることが好ましく、１１０〜１４０重量部の範囲内であることがより好ましい。ハロゲン化合物１００重量部に対し１００重量部未満の疎水性有機溶媒を用いて洗浄を行った場合には、洗浄が不十分となる虞があるためであり、また、ハロゲン化合物１００重量部に対し１５０重量部を超える疎水性有機溶媒を用いて洗浄を行った場合には、経済的に不利となる傾向にあるためである。なお、洗浄を行う際の温度条件については特に制限されるものではないが、分液がしやすく、また生成したホスホニウム塩を溶解させるために、上述した抽出の際の温度条件と同様の温度条件で行うことが好ましい。
【００４４】
〔３〕ホスホラン化合物生成工程
次に、上述した抽出工程で抽出されたホスホニウム塩と塩基とを反応させて、目的化合物であるホスホラン化合物を生成する。このホスホニウム塩と塩基との反応は、たとえば、抽出工程で得られたホスホニウム塩を含む水溶液に塩基を添加することで行うことができる。
【００４５】
ホスホニウム塩との反応に用いる塩基としては、たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属、エチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジンなどの有機塩基などが挙げられるが、これらに制限されるものではない。上述した中でも、十分な反応性を有し、かつ安価であることから、水酸化ナトリウムを塩基として用いることが好ましい。
【００４６】
ホスホニウム塩との反応に用いる塩基の使用量としては、特に制限されるものではないが、上述した式（１）で表されるハロゲン化合物１モル量に対して０．５〜０．７モル量の範囲内であることが好ましく、０．５５〜０．６５モル量の範囲内であることがより好ましい。塩基の使用量がハロゲン化合物１モル量に対して０．５モル量未満である場合には、生成したホスホニウム塩に対して量的に不足することになり、未反応のホスホニウム塩を残す傾向にあるためであり、また、塩基の使用量がハロゲン化合物１モル量に対して０．７モル量を超える場合には、未反応で残った塩基がホスホラン化合物を分解し、得量を低下させ、また、分解物が目的物に混入し、品質低下を招く傾向にあるためである。
【００４７】
なお、塩基は、操作性が良好である観点からは、水溶液の形態で用いることが好ましい。この場合、水溶液の濃度としては特に制限されるものではないが、３〜８重量％の範囲内であることが好ましく、４〜６重量％の範囲内であることがより好ましい。水溶液の濃度が３重量％未満である場合には、反応の液量が必要以上に多くなり、操作性が悪化する虞があるためであり、また水溶液の濃度が８重量％を超える場合には、生成物の分解を引き起こし易くなる傾向にあるためである。
【００４８】
ホスホニウム塩と塩基とを反応させる際の温度条件については特に制限されるものではないが、１０〜３０℃の温度範囲内であることが好ましく、２０〜２５℃の温度範囲内であることがより好ましい。反応温度が１０℃未満である場合には、ホスホニウム塩の析出が多くなり、円滑な反応が妨げられる虞があるためであり、また、反応温度が３０℃を超える場合には、生成物の分解を起こしやすくなる傾向にあるためである。なお、反応時間は、試薬の使用量、反応温度などによっても異なるが、ホスホニウム塩のホスホランへの反応を完全に進行させ、また、生成したホスホランの晶析を十分に行うため、１〜３時間の範囲内であることが好ましい。
【００４９】
なお、ホスホラン化合物生成工程は、ホスホニウム塩を含む水溶液と疎水性有機溶媒との２層系に塩基を添加してホスホニウム塩と塩基とを反応させた後、生成したホスホラン化合物を疎水性有機溶媒に抽出するようにしてもよい。この場合に用いられる疎水性有機溶媒としては、ホスホニウム塩生成工程における溶媒として用いられ得る疎水性有機溶媒と同様に、たとえばベンゼン、トルエン、ＭＴＢＥ、もしくは酢酸エチル、酢酸イソプロピルなどが挙げられ、中でもホスホランに対する溶解性の観点からは、トルエン、ＭＴＢＥ、酢酸エチル、酢酸イソプロピルが好ましい。
【００５０】
また、上述した２層系を用いる場合における疎水性有機溶媒の使用量は特に制限されないが、上述した式（１）で表されるハロゲン化合物１００重量部に対し２００〜５００重量部の範囲内であることが好ましく、３００〜４００重量部の範囲内であることがより好ましい。疎水性有機溶媒の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し２００重量部未満である場合には、十分に溶解させることができず、抽出が不十分となる虞があるためであり、また、疎水性有機溶媒の使用量がハロゲン化合物１００重量部に対し５００重量部を超える場合には、経済的に不利となる虞があるためである。
【００５１】
上述したような式（３）で表されるホスホニウム塩と、塩基とを反応させることで、下記式（４）で表される本発明の目的化合物であるホスホラン化合物が得られる。
【００５２】
【化７】
【００５３】
上記式（４）中、ＲおよびＹは上記式（１）中におけるＲおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。ホスホラン化合物としては、具体的には、（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホラン、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン、α−シアノエチレントリフェニルホスホラン、シアノメチレントリフェニルホスホランなどが例示される。なお、上述した反応にてホスホラン化合物が生成されたことは、たとえば高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析により確認することができる。
【００５４】
塩基と反応させた後の上述したホスホラン化合物を含む反応液は、ろ過した後、得られたホスホラン化合物を水で洗浄する。ろ過の際の温度は、特に制限されるものではないが、ホスホラン化合物の分解を抑制する観点から、３０℃以下であることが好ましく、１０〜３０℃の範囲内であることがより好ましい。
【００５５】
ホスホラン化合物の洗浄に使用する水の量は、特に制限されるものではないが、上記式（１）で表されるハロゲン化合物１００重量部に対して２３０〜６００重量部の範囲内であることが好ましく、２６０〜３２０重量部の範囲内であることがより好ましい。ハロゲン化合物１００重量部に対し２３０重量部未満の水を用いてホスホラン化合物の洗浄を行った場合には、副生した無機塩などの除去が不十分となる虞があり、また、ハロゲン化合物１００重量部に対し６００重量部を超える水を用いてホスホラン化合物の洗浄を行った場合には、廃水が増加し、経済的に不利となる傾向にあるためである。
【００５６】
なお、上述したように疎水性有機溶媒を用いた２層系で反応を行った場合には、疎水性有機溶媒を用いた有機層を分液することで、ホスホラン化合物の溶液を得ることができる。
【００５７】
得られたホスホニウム化合物は、減圧下で乾燥してもよい。乾燥するの際の温度は、ホスホラン化合物の融点以下であれば特に制限されるものではないが、乾燥時間の短縮、分解の抑制の観点から、２０〜７０℃の範囲内であることが好ましい。
【００５８】
以下に実施例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５９】
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン２２ｋｇ（８３．８８モル）をトルエン５７．４ｋｇに溶解した。この溶液に、ヨウ化カリウム１．４ｋｇ（８．４モル）および水６６Ｌを添加した。次いで、２−ブロムプロピオン酸エチル２２．８ｋｇ（０．１２６ｋモル）を滴下し、トルエン９．６ｋｇで容器付着分を洗い込み、６５〜７５℃で反応させた。２０時間攪拌した後、水８８Ｌを添加し、５０〜６０℃で静置、分液して抽出した。同温度で、水層をトルエン２８．７ｋｇで洗浄した。次いで、以下の条件で高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行い、ホスホニウム塩が生成されていることを確認した。
【００６０】
（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム：ＳＵＭＩＰＡＸ Ａ２１２ ＯＤＳ（住化分析センター株式会社製）
（直径：６ｍｍ×長さ：１５ｃｍ）
・移動相：Ａ液；５ｍＭ リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）
（リン酸水素二カリウム０．４４ｇ（０．００２５ｍｏｌ）とリン酸二水素
カリウム０．３４ｇ（０．００２５ｍｏｌ）に水を加えて全量１Ｌにした
水溶液）
：Ｂ液；アセトニトリル
・溶離条件：Ｂ液４０％（５分）−２０分−８０％（５分）グラジエント
・カラム温度：４０℃
・流速：１．０ｍＬ／分
・検出器：ＵＶ（２２０ｎｍ）
・保持時間：
［（１−エトキシカルボニル）エチル］トリフェニルホスホニウムブロミド；１３分
トリフェニルホスフィン；３５分
トルエン；２１分
トリフェニルホスフィンオキシド；１５分
次いで、得られた水層に５％水酸化ナトリウム水溶液６３．７ｋｇ（８０モル）を２．５時間で滴下し、２０〜３０℃で１．５時間攪拌した。約２５℃で結晶をろ過し、水１３２ｋｇで洗浄した。減圧下、約５０℃で乾燥して（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホラン２５，４４ｋｇを得た。以下の条件で高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行い、（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホランが生成されていることを確認した。
【００６１】
（ＨＰＬＣ分析条件）
・カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ−ＣＮ（Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
（直径：４．６ｍｍ×長さ：２５ｃｍ）
・移動相：アセトニトリル：０．０２Ｍ リン酸二水素カリウム水溶液（１：１）
（リン酸でｐＨ２．５に調整）
・カラム温度：３０℃
・流速：１．０ｍＬ／分
・検出器：ＵＶ（２３６ｎｍ）
・保持時間：（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホラン；４．８分
トリフェニルホスフィンオキシド；５．３分
得られた（α−エトキシカルボニルエチレン）トリフェニルホスホランは、収率８３．７％、ＨＰＬＣ純度９９．６％の黄色粉末であり、物性は以下のとおりであった。
【００６２】
嵩比重：０．３２ｇ／ｍＬ（ゆるめ）、０．４０ｇ／ｍＬ（かため）
ｍｐ：１５８℃
Ｅｌ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：３６２（Ｍ+）（６３．０）；３４７（１６．３）；３３３（５１．０）；３１７（７２．１）；２８９（６６．７）；２６２（１００）；１８３（８９．９）
【実施例２】
【００６３】
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスフィン４．０ｇ（０．０１５モル）をトルエン１２ｇに溶解した。この溶液に、ヨウ化カリウム０．２５ｇ（０．００１５モル）および水１２ｍＬを添加した。次いで、ブロム酢酸エチル３．８ｇ（０．０２３モル）を滴下し、６５〜７５℃で反応させた。４時間攪拌した後、水１６ｍＬを添加し、５０〜６０℃で静置し、分液して抽出した。同温度で水層をトルエン４．９ｇで洗浄した。次いで、実施例１と同様の条件にて高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行い、ホスホニウム塩が生成されていることを確認した。
【００６４】
次いで、得られた水層に５％水酸化ナトリウム水溶液１３．２ｇ（０．０１５モル）を１時間滴下し、２０〜３０℃で１．５時間攪拌した。約２０℃で結晶をろ過し、水２０ｇで洗浄した。減圧下、約５０℃で乾燥してエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン５．０ｇを得た。実施例１と同様の条件にて高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を行い、エトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランが生成されていることを確認した。
【００６５】
得られたエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランは、収率９３．９％、ＨＰＬＣ純度９８．９％の微黄白色粉末であり、物性は以下のとおりであった。
【００６６】
嵩比重：０．３２ｍｇ／Ｌ（ゆるめ）、０．４９ｍｇ／Ｌ（かため）
ｍｐ：１２７℃
Ｅｌ−ＭＳ ｍ／ｚ（％）：３４８（Ｍ+）（２６．２）；３１９（１９．７）；３０３（６１．３）；２７５（１００）；１８３（５１．５）
今回開示された実施の形態および実施例は、全ての点で例示であって制限的なものではないと考えられるべきである。本発明の範囲は上記した説明ではなくて特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味および範囲内での全ての変更が含まれることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
（式（１）中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または水素原子を示し、Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｙは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基またはシアノ基を示す。）
で表されるハロゲン化合物と、下記式（２）
Ａｒ３Ｐ （２）
（式（２）中、Ａｒは置換基を有していてもよいベンゼン環またはフラン環を示す。）
で表されるホスフィン化合物とを反応させ、下記式（３）
【化２】
（式（３）中、Ｒ、ＸおよびＹは上記式（１）中におけるＲ、ＸおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。）
で表されるホスホニウム塩を生成する工程と、
生成された上記ホスホニウム塩を水を用いて抽出する工程と、
抽出された上記ホスホニウム塩を塩基と反応させる工程とを含む、下記式（４）
【化３】
（式（４）中、ＲおよびＹは上記式（１）中におけるＲおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。）
で表されるホスホラン化合物を製造する方法。
【請求項２】
上記ハロゲン化合物と上記ホスフィン化合物との反応を、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒中で行う、請求項１に記載のホスホラン化合物の製造方法。
【請求項３】
ヨウ化化合物を添加して、上記ハロゲン化合物と上記ホスフィン化合物との反応を行う、請求項１または２に記載のホスホラン化合物の製造方法。
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
（式（１）中、Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基または水素原子を示し、Ｘは、ハロゲン原子、トルエンスルホニルオキシ基またはメタンスルホニルオキシ基を示し、Ｙは、炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数８〜９のアラルキルオキシカルボニル基またはシアノ基を示す。）
で表されるハロゲン化合物と、下記式（２）
Ａｒ３Ｐ （２）
（式（２）中、Ａｒは置換基を有していてもよいベンゼン環またはフラン環を示す。）
で表されるホスフィン化合物とを反応させ、下記式（３）
【化２】
（式（３）中、Ｒ、ＸおよびＹは上記式（１）中におけるＲ、ＸおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。）
で表されるホスホニウム塩を生成する工程と、
生成された上記ホスホニウム塩を水を用いて抽出する工程と、
抽出された上記ホスホニウム塩を塩基と反応させる工程とを含む、下記式（４）
【化３】
（式（４）中、ＲおよびＹは上記式（１）中におけるＲおよびＹと同義であり、Ａｒは上記式（２）中におけるＡｒと同義である。）
で表されるホスホラン化合物を製造する方法。
【請求項２】
上記ハロゲン化合物と上記ホスフィン化合物との反応を、疎水性有機溶媒と水との混合溶媒中で行う、請求項１に記載のホスホラン化合物の製造方法。
【請求項３】
ヨウ化化合物を添加して、上記ハロゲン化合物と上記ホスフィン化合物との反応を行う、請求項１または２に記載のホスホラン化合物の製造方法。
【公開番号】特開２００８−２６６１６０（Ｐ２００８−２６６１６０Ａ）
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−１０８４５８（Ｐ２００７−１０８４５８）
【出願日】平成１９年４月１７日（２００７．４．１７）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１７日（２００７．４．１７）
【出願人】（０００００２０９３）住友化学株式会社 (8,981)
【Ｆターム（参考）】
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