ポリエチレングリコール化合物と製造方法
置換ポリエチレングリコール化合物および製造方法。該化合物は式RO(C2H4O)nHを有し、RはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4O基のモルの平均数を表す。該化合物は1から1.1の範囲で、重量平均分子量の分子量平均数に対する割合を有する。該化合物は10重量％未満のポリエチレングリコールを含む。本方法の主旨は、非プロトン性極性溶媒の使用である。該非プロトン極性溶媒がポリエーテル溶媒である場合、そのとき化合物のn値は100から2000の範囲である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はポリエチレングリコール化合物およびそのような化合物の製造方法に関する。より特には、本発明は狭い分子量分布を有する高分子量ポリエチレングリコールおよびそのような化合物の製造方法に関する。本発明のポリエチレングリコール化合物は、生理活性物質の化学修飾に有用であり、その修飾された物質は例えば、薬剤送達システムに適用できる。
【背景技術】
【０００２】
ポリオキシアルキレンとコンジュゲート(conjugate)した生物学的に活性のある化合物は、化合物に対してより一層の生物適合性を準備できる。例えば、米国特許第5,366,735号、および米国特許第6,280,745号を見よ。Bioconjugate Chem.、1995年、第6巻、p150-165のZalipskyによるこの問題の総説は、互換性のある溶解性、減少した毒性、改善された表面互換性、増加した循環時間および減少した免疫原性を有するコンジュゲートを作るために（薬剤、タンパク質、ペプチド、または酵素のような）生物学的活性化合物とコンジュゲートするような最良の生体適合性ポリマーの一つとしてポリエチレングリコールを同定した。
【０００３】
ポリエチレングリコール（PEG）は、その末端がヒドロキシル基で終了し、一般的に式：HO(CH2CH2O)nHで表される直鎖状のポリオキシアルキレンである。バイオコンジュゲート・テクニック（Bioconjugate Techniques）（1996）の第15章においてHenmansonにより議論されているように、式：CH3O(CH2CH2O)nHで一般に表されるモノメトキシ・ポリエチレングリコール（mPEG）は、通常モノメトキシポリエチレングリコールの残留末端ヒドロキシル基を介して形成される生物学的活性化合物のアミン基と、（トリクロロ−ｓ−トリアジン活性化mPEGのような）アミン受容誘導体間のカプリング反応を典型的には介して、生物学的活性化合物とポリエチレングリコールコンジュゲートを調製するために用いられる。
【０００４】
つい最近、いわゆる「第二世代」PEGlation化学が、例えば、mPEGのジオール不純物の
コンタミネーションの問題を最小化し、mPEGの分子量を増加し、コンジュゲートの安定性を増加するよう開発された、Robertsら、Advanced Drug Delivery Review 54 (2002) p459-4を見よ。（ここに十分に参照して取り込まれる）米国特許第6,455,639号は、狭い分子量分布を有する増加分子量のmPEGについて述べている。しかし、'639特許に開示される最高分子量は20,861（重量平均分子量）であった。そのような物質を生産するための方法とともに、より高分子量の、狭い分子量分布のmPEGが発見されたかのような技術にさらに進歩するだろう。
【０００５】
発明の要約
本発明は、狭い分子量分布と低いジオール不純物のコンタミネーションと共に（例えば、40,000を超えるようなmPEG分子量が）以前に得られたものよりも高い分子量を有する置換ポリエチレングリコール化合物である。本発明はまた、それらの物質を製造する方法でもある。
【０００６】
より具体的には、本発明は式
RO(C2H4O)nH
を有する置換ポリエチレングリコール化合物であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4Ｏ基の平均モル数を表し、置換ポリエチレングリコール化合物は1から1.1の範囲で平均分子量重量の平均分子量数の割合を有し、置換ポリエチレングリコール化合物の平均分子量重量と平均分子量数はゲル透過クロマトグラフィーにより決定される。
【０００７】
別の具体例において、本発明は置換ポリエチレングリコール化合物とポリエチレングリコールからなる混合物であり、該置換ポリエチレングリコール化合物は式
RO(C2H4O)nH
を有し、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲の添加されたC2H4O基の平均モル数を表し、置換ポリエチレングリコール化合物は1から1.1の範囲のゲル透過クロマトグラフィーにより決定されるような重量平均分子量と平均分子量数の比率を有し、該置換ポリエチレングリコールの重量平均分子量と平均分子量数はゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、ポリエチレングリコール量はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの10モル％未満であり、ポリエチレングリコール濃度は厳密な条件下で液体クロマトグラフィーにより決定される。
【０００８】
また別の具体例において、本発明は式
RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する該置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、および非プロトン性極性溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールの、アルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで該置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、該酸化エチレンと該反応混合物が接触する、段階を含む。
【０００９】
別の具体例において、本発明はまた、式
RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは100から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、およびポリエーテル溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールの、アルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで該置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、段階を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、式
RO(C2H4O)nH
を有する置換ポリエチレングリコール化合物であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する該置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定される。上記重量および平均分子量数はクロマトグラムの全てのポリマービークで、選択されたその部分ではないものに基づいて決定される。Rがメチルの場合、そのとき化合物はmPEGである。好ましくは、nは600から2000の範囲である。より好ましくは、nは700から1000の範囲である。
【００１１】
別の具体例では、本発明は置換ポリエチレングリコール化合物とポリエチレングリコールを含む混合物であり、該置換ポリエチレングリコール化合物は式
RO(C2H4O)nH
を有し、ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲の添加されたC2H4O基の平均モル数を表し、該ポリエチレングリコールはゲル透過クロマトグラフィーにより決定されるように、1から1.1の範囲で、重量平均分子量の分子量平均数の比率を有し、ポリエチレングリコール量はポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの10モル％未満であり、ポリエチレングリコール濃度が厳密な条件下での液体クロマトグラフィーにより決定される。さらに、上記重量および平均分子量数は全体のクロマトグラムに基づき、選択されたその部分に基づかずに決定される。好ましくは、nは600から2000の範囲である。より好ましくは、nは700から1000の範囲である。
【００１２】
好ましくは、ポリエチレングリコール量はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の総モルの5モル％未満である。より好ましくは、ポリエチレングリコール量はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の総モルの2加1/2モル％未満である。ポリエチレングリコールの決定のための液体クロマトグラフィー法の特定の厳密な条件は以下に概略される。
【００１３】
ある具体例において本発明の方法は式
RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する該置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、および非プロトン性極性溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールのアルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、段階を含む。
【００１４】
別の具体例において本発明の方法は式
RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは100から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、およびポリエーテル溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールのアルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで該置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、段階を含む。
【００１５】
ここでの定義では、非プロトン性極性溶媒は約8以上の誘電性定数を有する非プロトン性溶媒である。好ましくは、該非プロトン性極性溶媒は、ビス（2-メトキシエチル）エーテルのようなポリエーテル溶媒である。好ましくは、アルコールはエチレングリコールのメチルエーテルである。本発明における特に適当なアルコールはジエチレングリコールメチルエーテルである。好ましくは、本発明における反応温度は約90℃から約110℃（およびより好ましくは、約100℃）である。好ましくは、酸化エチレンは約2から約10気圧の範囲での圧力下、気体として反応混合物と接触する。好ましくは、工程（ｂ）の終点における反応混合物中の置換ポリエチレングリコール化合物の濃度は、反応混合物の約20から約80重量％の範囲である。より好ましくは、工程（ｂ）の終点における反応混合物中の置換ポリエチレングリコール化合物の濃度は、反応混合物の約40から約60重量％の範囲である。
【００１６】
工程（ｂ）の終点における反応混合物は、ポリエチレングリコールを含むと思われる。しかし、本発明の方法において、工程（ｂ）の終点における反応混合物は、ポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの10モル％未満の濃度でポリエチレングリコールを含む。より好ましくは、そのようなポリエチレングリコール濃度はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの5モル％未満である。最も好ましくは、そのようなポリエチレングリコール濃度はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの2加1/2モル％未満である。さらに、ポリエチレングリコール濃度は厳密な条件下で液体クロマトグラフィーにより決定される。
【００１７】
上で議論したように、本発明の方法の工程（ｂ）の終点において、該置換ポリエチレングリコール化合物はYが水素またはアルカリ金属である式RO(C2H4O)nYを有する。式RO(C2H4O)nYは実験に基づいた式であり、Yは水素とアルカリ金属の混合物であり、Yがアルカリ金属のとき、化合物が解離する。
【００１８】
（申請者がそのような理論を維持するべきではないと理解されるべきだが）、（ビス（2-メトキシエチル）エーテルのような）好ましいポリエーテル非プロトン性極性溶媒の使用および/または（ジエチレングリコール・メチルエーテルのような）好ましいポリエーテルアルコールの使用は、そのような溶媒およびアルコールはアルコールアルコキシドのアルカリ金属と複合体を形成しがちであるので、アルコールアルコキシドのその関連イオンへの分解を促進する。（そのような理論を維持することなしに）申請者が理論化する好ましいポリエーテル非プロトン性極性溶媒の使用の別の利点は、成長するポリマー鎖に関して溶媒の同様性であり、それによりよりさらに高分子量のポリマーの獲得を促進する。
【００１９】
分子量分布に関して、（申請者がそのような理論を維持するべきではないと理解されるべきだが）、陰イオン性の酸化エチレンのポリメリゼーションにおけるそのような溶媒とアルコールを用いることにより、初速度は伝播速度に関してより速くなり、終了速度は伝播速度に関して非常に小さいことが理論化される。典型的な陰イオン酸化エチレンのポリメリゼーションにおいて、初速度は伝播速度よりも遅く、分子量分布は広くなることが予想される。しかし、錯カチオンを形成する能力のために、本発明の方法におけるポリエーテル溶媒とポリエーテルアルコールは伝播速度に関して初速度を増加し、置換ポリエチレングリコール化合物のより狭い分子量分布をそれゆえ促進することが理論化される。置換ポリエチレングリコール化合物の狭い分子量分布は上述のPEGylation用途に望まれる。
【００２０】
ポリエチレングリコール（「ジオール」）を形成するため、水が酸化エチレンのポリメリゼーションを開始し、ジオールが本発明の置換ポリエチレングリコール化合物に望まれないので、本発明の方法の工程（ｂ）の間の反応混合物の水濃度を最小にするのに有益である。水が反応初期に存在する場合、PEGの分子量は置換ポリエチレン化合物の分子量の約2倍大きい。溶媒、アルコールおよび酸化エチレン中の水；リアクターの外からリアクターに入れる水、塩基中の水酸化物；およびポリエチレングリコールアルコールの脱水により生成される水を含む、いくつかの水の発生源である可能性がある。
【００２１】
ポリメリゼーション溶媒は、例えば、活性化モレキュラーシーブスの添加により乾燥される。該ふるいは溶媒がポリメリゼーション・リアクターに添加される前に濾過により除去される。かわって、あるいは付加的に、ポリメリゼーション溶媒は、水および他のプロトン性不純物を除去するために活性化アルミニウムカラムを通される。さらに、活性化モレキュラーシーブスのカラムがまた用いられる。ここでの定義により、用いられるアルコキシドのモル数は、アルコキシドを生産するために用いられる（アルカリ金属またはアルカリ金属水素化物のような）塩基のモル数に等しい。アルコキシド生成のための水素化カリウムの使用が好ましい。
【００２２】
水分含量が重量で5 ppm未満の酸化エチレンが商業的に得られる。リアクター向きの窒素が好ましくは、例えばDrieriteガス乾燥システムを用いて、-100℃より低い露点まで乾燥される。リアクターへの添加は、大気水分によるコンタミネーションを排除する方法でなされるべきである。リアクター・システムは反応を実施し、最初のバッチを捨てることにより最も良く乾燥される。そのような最初のバッチの反応産物を除去するための乾燥溶媒によるリンスに続き、リアクター・システムは次のバッチの準備のためにシールされる。
【００２３】
工程（ｂ）の間の温度は、約80℃から約140℃、好ましくは約90℃から約110℃の範囲である。アルコキシドのアルカリ金属は好ましくはカリウムである。リアクター圧力は、リアクターの圧力等級に適合するように選ばれるが、一般には、約15から100 psia未満である。酸化エチレンのアルカリ金属アルコキシドに対する分子比は、望みの分子量のポリマーを生産するために選択される。特定のアルコールが所望の末端基、典型的にはモノメチル基を準備するために選択される。該アルコールは、好ましくは、上で議論したように、開始速度を促進する、ジエチレングリコール・メチルエーテル（ダウアノール DM、ダウ・ケミカル社の商標名）のような、エチレングリコール単位を含む。
【００２４】
ポリメリゼーション溶媒は、好ましくは容易に精製される、不活性プロトン性極性溶媒から選択される。ジグリム（ビス（2-メトキシエチル）エーテル）のようなグリコールエーテル溶媒が好ましい。用いられる溶媒量はポリメリゼーション粘度をコントロールするように調整され、20から80重量％の溶媒、あるいは典型的には40から60重量％を含む、置換ポリエチレングリコール化合物を準備する範囲であってよい。本発明の高分子量置換ポリエチレングリコール化合物は一般に、溶媒の与えられた濃度に対してより高度の粘性をもつ溶液を生産する。
【００２５】
工程（ｂ）の後、反応混合物は固形産物を沈殿させ、ポリメリゼーション溶媒を除去するためにヘプタンやヘキサンのような、例えば沈殿溶媒と混合される。酢酸のような酸がまた好ましくは中性産物を沈殿させるために添加される。
【００２６】
厳密な条件下での液体クロマトグラフィーが、mPEG中のポリエチレングリコールを決定するために用いられている（例えば、Kazanskiiら、ポリマー・サイエンス、シリーズＡ、第42巻、第6号（2000年）、p.585-595を見よ）。しかし、ポリエチレングリコールとmPEGピークの分解能の程度は通常低い（Kazanskiiらの文献の図2を見よ）。厳密な条件下での液体クロマトグラフィーにおけるポリエチレングリコールとmPEGピークの分解能の程度は、ポリエチレングリコールとmPEGを、例えば塩化ジニトロベンゾイルで誘導体化することにより著しく改善される。
【００２７】
本発明のポリエチレングリコール量は、次の手順により決定される：(a)0.1グラムの化合物が150マイクロ当量の4-ジメチルアミノピリジンを含む1ミリリットルの乾燥アセトニトリルと150マイクロ当量の塩化ジニトロベンゾイルを含む1ミリリットルの乾燥アセトニトリルと混合し、その混合液を15分間100℃で加熱し、その後3ミリリットルの水で急冷し、注射用の試料を作成した；（ｂ）注入用の試料5マイクロリットルを52％Aおよび48％B（ここでAは水中47％アセトニトリルで、Bは水中43％アセトニトリル）の移動相に0.75ミリリットル/分の移動相流速で注入し、5マイクロメーターの直径のパッケージングZorbax（商標）SB300 C18逆相カラムをカラム温度３２℃で通過させ、該カラムは内径4.6ミリメーター、長さ150ミリメーターを有し、UV検出器（230ナノメーターでの吸収）によりクロマトグラムが作成される；（ｃ）約2.5分でのピーク（初期の過剰の塩化ジニトロベンゾイルに関する）、、本発明の誘導体化置換ポリエチレン化合物の約4.5分でのピークおよび誘導体化ポリエチレングリコール（誘導体化ジオール）に対する約9.5分の十分に分離されたピークを有するクロマトグラム。本発明のポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルのポリエチレングリコールのモル％量はここで、誘導体化ポリエチレングリコール・ピークの領域の1/2と本発明の誘導体化置換ポリエチレン化合物に対するピークの領域の合計で、誘導体化ポリエチレングリコール・ピークを割り、100倍したものと定義される。
【００２８】
上記の手順は特定の厳密な条件下で操作される特定の逆相カラムに関し、厳密な条件下での液体クロマトグラフィー技術で知られているように、おそらく別の特定のシステムでの厳密な条件を決定する必要があり、厳密な条件は上記条件とは相違するが、厳密な条件は適切な実験により決定される。
【実施例】
【００２９】
以前のバッチに続いて10 Kgのジグリムで2回洗浄された5ガロンのステンレススチールの反応器に、28.02 g（0.233モル）の無水ジ（エチレングリコール）メチルエーテル（ダウアノール DM、4 Åモレキュラーシーブスを通して保存）、3.21 g（0.024モル）の30％水酸化カリウム、および7.32 Kgのジグリムがロードされた。該ジグリムは活性化アルミニウムの2"×36”カラムに、続いて8-12メッシュの3オングストロームの活性化モレキュラーシーブスの2"×36”カラムに、流速約0.08 Kg/分で移された。反応器を100℃に加熱する。反応混合物の水分濃度は6.3 ppmであると決定される。酸化エチレン（EO）のダイレクトフィード（DF）タンクの圧力テストに続いて、DFタンクが7.480 Kg（170モル）のEO（水分含量＜5 ppm）で充填される。5ガロンの反応器は約35 psia未満まで通気され、EOの添加が開始される。EOは100℃の温度で、100 psia未満の圧力を維持する速度で添加され、7時間継続する。EO添加が完了した後、反応器は70℃まで冷却され、真空にされる。封管による窒素の添加により圧力が1-2 psiaに調整される。パージが1時間継続され、その後真空バルブが閉じられる。反応器は約35 psiaまで圧力がかけられ、産物が底のバルブを通って5ガロンのステンレススチール缶に中身を出される。反応器は2回10 Kg部のジグリムでリンスされる。2度目のリンスの後、空の反応器は約15分間、底のバルブと反応器の上のベント・バルブから窒素パージを用いて、140℃まで加熱される。反応器は次の反応のためにシールされ、冷却される。
【００３０】
5.0 Kg部の該mPEG反応器産物が、50-Lガラス底-ドレイン丸底フラスコ上の12-Lジャケット付きの底-ドレインガラス容器に充填される。12-Lフラスコの温度は再循環ウォーターバスを用いて65℃に維持される。50-L容器への移送ラインはヒートテープを用いて、約70℃まで加熱される。50-L容器に17.3 Kgのヘプタンおよび1.3 gの酢酸が充填される。暖かいmPEG溶液が63分かけて50-Lフラスコに移され、白色沈殿が形成される。50-L容器の温度は添加の間に大気温から36℃まで引き上げられる。スラリーを一晩撹拌し、その後固体を真空濾過により分離する。濾過ケーキを3-Lのフリッター付きの漏斗で集め、8.5 Kgの新鮮なヘプタンでリンスする。湿潤固形物を乾燥トレイに移し、一定重量になるまで44時間以上真空下30℃で乾燥した。得られたmPEG産物はGPC分析により分子量および多分散性（D）のようなポリマー特性を決定するように特徴付けられる。ピーク分子量（Mp）は28,613である。平均分子量数（Mn）は28,176である。重量平均分子量（Mw）は28,910である。分子量分散（Mw/Mn）は1.026である。PEGジオール含量は厳密な条件下で液体クロマトグラフィーにより決定される。
【００３１】
追加例
以下の表１は、上記実施例に概略したシステムを用いた各種反応の処方（recipe）をあげたものである（バッチ4046は上記実施例である。）次の表２は表１の各種バッチに対する分析結果をあげたものである。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】
上の表で、wtは重量；gはグラム；KHは水素化カリウム；Eqは等価；EOは酸化エチレン；Rxn時間は反応時間；kgはキログラム；Theor MWは理論上の分子量；Mnは平均分子量数；Mwは平均分子量重量；Mpはピーク分子量；Dは分子量分布の割合またはMwをMnで割ったもの；Mol%はモルパーセント；およびppmは重量の百万分率。
【００３５】
結論として、該発明はその好ましい具体例に関して上述されるが、本発明はそれにより限定されず、以下の請求項により定義されるように、発明の範囲内に含まれる全ての代替物、修飾および等価物をカバーするようである。
【技術分野】
【０００１】
本発明はポリエチレングリコール化合物およびそのような化合物の製造方法に関する。より特には、本発明は狭い分子量分布を有する高分子量ポリエチレングリコールおよびそのような化合物の製造方法に関する。本発明のポリエチレングリコール化合物は、生理活性物質の化学修飾に有用であり、その修飾された物質は例えば、薬剤送達システムに適用できる。
【背景技術】
【０００２】
ポリオキシアルキレンとコンジュゲート(conjugate)した生物学的に活性のある化合物は、化合物に対してより一層の生物適合性を準備できる。例えば、米国特許第5,366,735号、および米国特許第6,280,745号を見よ。Bioconjugate Chem.、1995年、第6巻、p150-165のZalipskyによるこの問題の総説は、互換性のある溶解性、減少した毒性、改善された表面互換性、増加した循環時間および減少した免疫原性を有するコンジュゲートを作るために（薬剤、タンパク質、ペプチド、または酵素のような）生物学的活性化合物とコンジュゲートするような最良の生体適合性ポリマーの一つとしてポリエチレングリコールを同定した。
【０００３】
ポリエチレングリコール（PEG）は、その末端がヒドロキシル基で終了し、一般的に式：HO(CH2CH2O)nHで表される直鎖状のポリオキシアルキレンである。バイオコンジュゲート・テクニック（Bioconjugate Techniques）（1996）の第15章においてHenmansonにより議論されているように、式：CH3O(CH2CH2O)nHで一般に表されるモノメトキシ・ポリエチレングリコール（mPEG）は、通常モノメトキシポリエチレングリコールの残留末端ヒドロキシル基を介して形成される生物学的活性化合物のアミン基と、（トリクロロ−ｓ−トリアジン活性化mPEGのような）アミン受容誘導体間のカプリング反応を典型的には介して、生物学的活性化合物とポリエチレングリコールコンジュゲートを調製するために用いられる。
【０００４】
つい最近、いわゆる「第二世代」PEGlation化学が、例えば、mPEGのジオール不純物の
コンタミネーションの問題を最小化し、mPEGの分子量を増加し、コンジュゲートの安定性を増加するよう開発された、Robertsら、Advanced Drug Delivery Review 54 (2002) p459-4を見よ。（ここに十分に参照して取り込まれる）米国特許第6,455,639号は、狭い分子量分布を有する増加分子量のmPEGについて述べている。しかし、'639特許に開示される最高分子量は20,861（重量平均分子量）であった。そのような物質を生産するための方法とともに、より高分子量の、狭い分子量分布のmPEGが発見されたかのような技術にさらに進歩するだろう。
【０００５】
発明の要約
本発明は、狭い分子量分布と低いジオール不純物のコンタミネーションと共に（例えば、40,000を超えるようなmPEG分子量が）以前に得られたものよりも高い分子量を有する置換ポリエチレングリコール化合物である。本発明はまた、それらの物質を製造する方法でもある。
【０００６】
より具体的には、本発明は式
RO(C2H4O)nH
を有する置換ポリエチレングリコール化合物であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4Ｏ基の平均モル数を表し、置換ポリエチレングリコール化合物は1から1.1の範囲で平均分子量重量の平均分子量数の割合を有し、置換ポリエチレングリコール化合物の平均分子量重量と平均分子量数はゲル透過クロマトグラフィーにより決定される。
【０００７】
別の具体例において、本発明は置換ポリエチレングリコール化合物とポリエチレングリコールからなる混合物であり、該置換ポリエチレングリコール化合物は式
RO(C2H4O)nH
を有し、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲の添加されたC2H4O基の平均モル数を表し、置換ポリエチレングリコール化合物は1から1.1の範囲のゲル透過クロマトグラフィーにより決定されるような重量平均分子量と平均分子量数の比率を有し、該置換ポリエチレングリコールの重量平均分子量と平均分子量数はゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、ポリエチレングリコール量はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの10モル％未満であり、ポリエチレングリコール濃度は厳密な条件下で液体クロマトグラフィーにより決定される。
【０００８】
また別の具体例において、本発明は式
RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する該置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、および非プロトン性極性溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールの、アルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで該置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、該酸化エチレンと該反応混合物が接触する、段階を含む。
【０００９】
別の具体例において、本発明はまた、式
RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは100から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、およびポリエーテル溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールの、アルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで該置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、段階を含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、式
RO(C2H4O)nH
を有する置換ポリエチレングリコール化合物であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する該置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定される。上記重量および平均分子量数はクロマトグラムの全てのポリマービークで、選択されたその部分ではないものに基づいて決定される。Rがメチルの場合、そのとき化合物はmPEGである。好ましくは、nは600から2000の範囲である。より好ましくは、nは700から1000の範囲である。
【００１１】
別の具体例では、本発明は置換ポリエチレングリコール化合物とポリエチレングリコールを含む混合物であり、該置換ポリエチレングリコール化合物は式
RO(C2H4O)nH
を有し、ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲の添加されたC2H4O基の平均モル数を表し、該ポリエチレングリコールはゲル透過クロマトグラフィーにより決定されるように、1から1.1の範囲で、重量平均分子量の分子量平均数の比率を有し、ポリエチレングリコール量はポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの10モル％未満であり、ポリエチレングリコール濃度が厳密な条件下での液体クロマトグラフィーにより決定される。さらに、上記重量および平均分子量数は全体のクロマトグラムに基づき、選択されたその部分に基づかずに決定される。好ましくは、nは600から2000の範囲である。より好ましくは、nは700から1000の範囲である。
【００１２】
好ましくは、ポリエチレングリコール量はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の総モルの5モル％未満である。より好ましくは、ポリエチレングリコール量はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の総モルの2加1/2モル％未満である。ポリエチレングリコールの決定のための液体クロマトグラフィー法の特定の厳密な条件は以下に概略される。
【００１３】
ある具体例において本発明の方法は式
RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する該置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、および非プロトン性極性溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールのアルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、段階を含む。
【００１４】
別の具体例において本発明の方法は式
RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であり、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは100から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、およびポリエーテル溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールのアルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで該置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、段階を含む。
【００１５】
ここでの定義では、非プロトン性極性溶媒は約8以上の誘電性定数を有する非プロトン性溶媒である。好ましくは、該非プロトン性極性溶媒は、ビス（2-メトキシエチル）エーテルのようなポリエーテル溶媒である。好ましくは、アルコールはエチレングリコールのメチルエーテルである。本発明における特に適当なアルコールはジエチレングリコールメチルエーテルである。好ましくは、本発明における反応温度は約90℃から約110℃（およびより好ましくは、約100℃）である。好ましくは、酸化エチレンは約2から約10気圧の範囲での圧力下、気体として反応混合物と接触する。好ましくは、工程（ｂ）の終点における反応混合物中の置換ポリエチレングリコール化合物の濃度は、反応混合物の約20から約80重量％の範囲である。より好ましくは、工程（ｂ）の終点における反応混合物中の置換ポリエチレングリコール化合物の濃度は、反応混合物の約40から約60重量％の範囲である。
【００１６】
工程（ｂ）の終点における反応混合物は、ポリエチレングリコールを含むと思われる。しかし、本発明の方法において、工程（ｂ）の終点における反応混合物は、ポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの10モル％未満の濃度でポリエチレングリコールを含む。より好ましくは、そのようなポリエチレングリコール濃度はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの5モル％未満である。最も好ましくは、そのようなポリエチレングリコール濃度はポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルの2加1/2モル％未満である。さらに、ポリエチレングリコール濃度は厳密な条件下で液体クロマトグラフィーにより決定される。
【００１７】
上で議論したように、本発明の方法の工程（ｂ）の終点において、該置換ポリエチレングリコール化合物はYが水素またはアルカリ金属である式RO(C2H4O)nYを有する。式RO(C2H4O)nYは実験に基づいた式であり、Yは水素とアルカリ金属の混合物であり、Yがアルカリ金属のとき、化合物が解離する。
【００１８】
（申請者がそのような理論を維持するべきではないと理解されるべきだが）、（ビス（2-メトキシエチル）エーテルのような）好ましいポリエーテル非プロトン性極性溶媒の使用および/または（ジエチレングリコール・メチルエーテルのような）好ましいポリエーテルアルコールの使用は、そのような溶媒およびアルコールはアルコールアルコキシドのアルカリ金属と複合体を形成しがちであるので、アルコールアルコキシドのその関連イオンへの分解を促進する。（そのような理論を維持することなしに）申請者が理論化する好ましいポリエーテル非プロトン性極性溶媒の使用の別の利点は、成長するポリマー鎖に関して溶媒の同様性であり、それによりよりさらに高分子量のポリマーの獲得を促進する。
【００１９】
分子量分布に関して、（申請者がそのような理論を維持するべきではないと理解されるべきだが）、陰イオン性の酸化エチレンのポリメリゼーションにおけるそのような溶媒とアルコールを用いることにより、初速度は伝播速度に関してより速くなり、終了速度は伝播速度に関して非常に小さいことが理論化される。典型的な陰イオン酸化エチレンのポリメリゼーションにおいて、初速度は伝播速度よりも遅く、分子量分布は広くなることが予想される。しかし、錯カチオンを形成する能力のために、本発明の方法におけるポリエーテル溶媒とポリエーテルアルコールは伝播速度に関して初速度を増加し、置換ポリエチレングリコール化合物のより狭い分子量分布をそれゆえ促進することが理論化される。置換ポリエチレングリコール化合物の狭い分子量分布は上述のPEGylation用途に望まれる。
【００２０】
ポリエチレングリコール（「ジオール」）を形成するため、水が酸化エチレンのポリメリゼーションを開始し、ジオールが本発明の置換ポリエチレングリコール化合物に望まれないので、本発明の方法の工程（ｂ）の間の反応混合物の水濃度を最小にするのに有益である。水が反応初期に存在する場合、PEGの分子量は置換ポリエチレン化合物の分子量の約2倍大きい。溶媒、アルコールおよび酸化エチレン中の水；リアクターの外からリアクターに入れる水、塩基中の水酸化物；およびポリエチレングリコールアルコールの脱水により生成される水を含む、いくつかの水の発生源である可能性がある。
【００２１】
ポリメリゼーション溶媒は、例えば、活性化モレキュラーシーブスの添加により乾燥される。該ふるいは溶媒がポリメリゼーション・リアクターに添加される前に濾過により除去される。かわって、あるいは付加的に、ポリメリゼーション溶媒は、水および他のプロトン性不純物を除去するために活性化アルミニウムカラムを通される。さらに、活性化モレキュラーシーブスのカラムがまた用いられる。ここでの定義により、用いられるアルコキシドのモル数は、アルコキシドを生産するために用いられる（アルカリ金属またはアルカリ金属水素化物のような）塩基のモル数に等しい。アルコキシド生成のための水素化カリウムの使用が好ましい。
【００２２】
水分含量が重量で5 ppm未満の酸化エチレンが商業的に得られる。リアクター向きの窒素が好ましくは、例えばDrieriteガス乾燥システムを用いて、-100℃より低い露点まで乾燥される。リアクターへの添加は、大気水分によるコンタミネーションを排除する方法でなされるべきである。リアクター・システムは反応を実施し、最初のバッチを捨てることにより最も良く乾燥される。そのような最初のバッチの反応産物を除去するための乾燥溶媒によるリンスに続き、リアクター・システムは次のバッチの準備のためにシールされる。
【００２３】
工程（ｂ）の間の温度は、約80℃から約140℃、好ましくは約90℃から約110℃の範囲である。アルコキシドのアルカリ金属は好ましくはカリウムである。リアクター圧力は、リアクターの圧力等級に適合するように選ばれるが、一般には、約15から100 psia未満である。酸化エチレンのアルカリ金属アルコキシドに対する分子比は、望みの分子量のポリマーを生産するために選択される。特定のアルコールが所望の末端基、典型的にはモノメチル基を準備するために選択される。該アルコールは、好ましくは、上で議論したように、開始速度を促進する、ジエチレングリコール・メチルエーテル（ダウアノール DM、ダウ・ケミカル社の商標名）のような、エチレングリコール単位を含む。
【００２４】
ポリメリゼーション溶媒は、好ましくは容易に精製される、不活性プロトン性極性溶媒から選択される。ジグリム（ビス（2-メトキシエチル）エーテル）のようなグリコールエーテル溶媒が好ましい。用いられる溶媒量はポリメリゼーション粘度をコントロールするように調整され、20から80重量％の溶媒、あるいは典型的には40から60重量％を含む、置換ポリエチレングリコール化合物を準備する範囲であってよい。本発明の高分子量置換ポリエチレングリコール化合物は一般に、溶媒の与えられた濃度に対してより高度の粘性をもつ溶液を生産する。
【００２５】
工程（ｂ）の後、反応混合物は固形産物を沈殿させ、ポリメリゼーション溶媒を除去するためにヘプタンやヘキサンのような、例えば沈殿溶媒と混合される。酢酸のような酸がまた好ましくは中性産物を沈殿させるために添加される。
【００２６】
厳密な条件下での液体クロマトグラフィーが、mPEG中のポリエチレングリコールを決定するために用いられている（例えば、Kazanskiiら、ポリマー・サイエンス、シリーズＡ、第42巻、第6号（2000年）、p.585-595を見よ）。しかし、ポリエチレングリコールとmPEGピークの分解能の程度は通常低い（Kazanskiiらの文献の図2を見よ）。厳密な条件下での液体クロマトグラフィーにおけるポリエチレングリコールとmPEGピークの分解能の程度は、ポリエチレングリコールとmPEGを、例えば塩化ジニトロベンゾイルで誘導体化することにより著しく改善される。
【００２７】
本発明のポリエチレングリコール量は、次の手順により決定される：(a)0.1グラムの化合物が150マイクロ当量の4-ジメチルアミノピリジンを含む1ミリリットルの乾燥アセトニトリルと150マイクロ当量の塩化ジニトロベンゾイルを含む1ミリリットルの乾燥アセトニトリルと混合し、その混合液を15分間100℃で加熱し、その後3ミリリットルの水で急冷し、注射用の試料を作成した；（ｂ）注入用の試料5マイクロリットルを52％Aおよび48％B（ここでAは水中47％アセトニトリルで、Bは水中43％アセトニトリル）の移動相に0.75ミリリットル/分の移動相流速で注入し、5マイクロメーターの直径のパッケージングZorbax（商標）SB300 C18逆相カラムをカラム温度３２℃で通過させ、該カラムは内径4.6ミリメーター、長さ150ミリメーターを有し、UV検出器（230ナノメーターでの吸収）によりクロマトグラムが作成される；（ｃ）約2.5分でのピーク（初期の過剰の塩化ジニトロベンゾイルに関する）、、本発明の誘導体化置換ポリエチレン化合物の約4.5分でのピークおよび誘導体化ポリエチレングリコール（誘導体化ジオール）に対する約9.5分の十分に分離されたピークを有するクロマトグラム。本発明のポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モルのポリエチレングリコールのモル％量はここで、誘導体化ポリエチレングリコール・ピークの領域の1/2と本発明の誘導体化置換ポリエチレン化合物に対するピークの領域の合計で、誘導体化ポリエチレングリコール・ピークを割り、100倍したものと定義される。
【００２８】
上記の手順は特定の厳密な条件下で操作される特定の逆相カラムに関し、厳密な条件下での液体クロマトグラフィー技術で知られているように、おそらく別の特定のシステムでの厳密な条件を決定する必要があり、厳密な条件は上記条件とは相違するが、厳密な条件は適切な実験により決定される。
【実施例】
【００２９】
以前のバッチに続いて10 Kgのジグリムで2回洗浄された5ガロンのステンレススチールの反応器に、28.02 g（0.233モル）の無水ジ（エチレングリコール）メチルエーテル（ダウアノール DM、4 Åモレキュラーシーブスを通して保存）、3.21 g（0.024モル）の30％水酸化カリウム、および7.32 Kgのジグリムがロードされた。該ジグリムは活性化アルミニウムの2"×36”カラムに、続いて8-12メッシュの3オングストロームの活性化モレキュラーシーブスの2"×36”カラムに、流速約0.08 Kg/分で移された。反応器を100℃に加熱する。反応混合物の水分濃度は6.3 ppmであると決定される。酸化エチレン（EO）のダイレクトフィード（DF）タンクの圧力テストに続いて、DFタンクが7.480 Kg（170モル）のEO（水分含量＜5 ppm）で充填される。5ガロンの反応器は約35 psia未満まで通気され、EOの添加が開始される。EOは100℃の温度で、100 psia未満の圧力を維持する速度で添加され、7時間継続する。EO添加が完了した後、反応器は70℃まで冷却され、真空にされる。封管による窒素の添加により圧力が1-2 psiaに調整される。パージが1時間継続され、その後真空バルブが閉じられる。反応器は約35 psiaまで圧力がかけられ、産物が底のバルブを通って5ガロンのステンレススチール缶に中身を出される。反応器は2回10 Kg部のジグリムでリンスされる。2度目のリンスの後、空の反応器は約15分間、底のバルブと反応器の上のベント・バルブから窒素パージを用いて、140℃まで加熱される。反応器は次の反応のためにシールされ、冷却される。
【００３０】
5.0 Kg部の該mPEG反応器産物が、50-Lガラス底-ドレイン丸底フラスコ上の12-Lジャケット付きの底-ドレインガラス容器に充填される。12-Lフラスコの温度は再循環ウォーターバスを用いて65℃に維持される。50-L容器への移送ラインはヒートテープを用いて、約70℃まで加熱される。50-L容器に17.3 Kgのヘプタンおよび1.3 gの酢酸が充填される。暖かいmPEG溶液が63分かけて50-Lフラスコに移され、白色沈殿が形成される。50-L容器の温度は添加の間に大気温から36℃まで引き上げられる。スラリーを一晩撹拌し、その後固体を真空濾過により分離する。濾過ケーキを3-Lのフリッター付きの漏斗で集め、8.5 Kgの新鮮なヘプタンでリンスする。湿潤固形物を乾燥トレイに移し、一定重量になるまで44時間以上真空下30℃で乾燥した。得られたmPEG産物はGPC分析により分子量および多分散性（D）のようなポリマー特性を決定するように特徴付けられる。ピーク分子量（Mp）は28,613である。平均分子量数（Mn）は28,176である。重量平均分子量（Mw）は28,910である。分子量分散（Mw/Mn）は1.026である。PEGジオール含量は厳密な条件下で液体クロマトグラフィーにより決定される。
【００３１】
追加例
以下の表１は、上記実施例に概略したシステムを用いた各種反応の処方（recipe）をあげたものである（バッチ4046は上記実施例である。）次の表２は表１の各種バッチに対する分析結果をあげたものである。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】
上の表で、wtは重量；gはグラム；KHは水素化カリウム；Eqは等価；EOは酸化エチレン；Rxn時間は反応時間；kgはキログラム；Theor MWは理論上の分子量；Mnは平均分子量数；Mwは平均分子量重量；Mpはピーク分子量；Dは分子量分布の割合またはMwをMnで割ったもの；Mol%はモルパーセント；およびppmは重量の百万分率。
【００３５】
結論として、該発明はその好ましい具体例に関して上述されるが、本発明はそれにより限定されず、以下の請求項により定義されるように、発明の範囲内に含まれる全ての代替物、修飾および等価物をカバーするようである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式RO(C2H4O)nH
を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、
RがC1-7炭化水素基を示し、nが500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、置換ポリエチレングリコール化合物は、１から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数に対する比率を有し、置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数はゲル透過クロマトグラフィーにより決定される化合物。
【請求項２】
nが600から2000の範囲にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
nが700から1000の範囲にある、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
置換ポリエチレングリコール化合物およびポリエチレングリコールを含む混合物であり、該置換ポリエチレングリコール化合物は式
RO(C2H4O)nH
を有し、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲の添加されたC2H4O基の平均モル数を表し、該置換ポリエチレングリコール化合物は重量平均分子量の分子量平均数の比率がゲル透過クロマトグラフィーにより決定されるように、1から1.1の範囲を有し、ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モル数の10モル％未満であり、ポリエチレングリコール量が厳密な条件下での液体クロマトグラフィーにより決定される混合物。
【請求項５】
nが600から2000の範囲にある、請求項４記載の混合物。
【請求項６】
nが700から1000の範囲にある、請求項４記載の混合物。
【請求項７】
ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の総モル数の5モル％未満である、請求項４記載の混合物。
【請求項８】
ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の総モル数の5モル％未満である、請求項５記載の混合物。
【請求項９】
ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の総モル数の5モル％未満である、請求項６記載の混合物。
【請求項１０】
式 RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングロコール化合物の調製方法であって、ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、および非プロトン性極性溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールの、アルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、工程を含む方法。
【請求項１１】
該非プロトン性極性溶媒がポリエーテル溶媒である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該ポリエーテル溶媒がビス（2-メトキシエチル）エーテルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
該反応混合物の温度が約90℃から約110℃の範囲にある、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物中における該置換ポリエチレングリコール化合物の濃度が該反応混合物の約20から80重量％である、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物中における該置換ポリエチレングリコール化合物の濃度が反応混合物の約40から60重量％である、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコールの量がポリエチレングリコールと置換ポリエチレン化合物の合計モル数の10モル％未満のポリエチレングリコール量であり、厳密な条件下での液体クロマトグラフィーによりポリエチレングリコール量が決定される、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコールの量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレン化合物の合計モル数の5モル％未満のポリエチレングリコール量であり、厳密な条件下での液体クロマトグラフィーにより該ポリエチレングリコール量が決定される、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコールの量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレン化合物の合計モル数の2加1/2モル％未満のポリエチレングリコール量であり、厳密な条件下での液体クロマトグラフィーによりポリエチレングリコール量が決定される、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｂ）の後、Yが本質的に水素である該反応混合物に酸を添加する工程をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｂ）の後、該反応混合物を非極性溶媒と混合し、置換ポリエチレングリコール化合物を沈殿させる工程をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｂ）の後、該反応混合物と非極性溶媒と酸からなる反応混合物とを混合し、Yが本質的に水素である該置換ポリエチレングリコール化合物を沈殿させる工程をさらに含む、請求項１０の方法。
【請求項２５】
式 RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であって、ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは100から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、および非プロトン性極性溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールのアルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、工程を含む方法。
【請求項２６】
該ポリエーテル溶媒がビス（２-メトキシエチル）エーテルである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
該反応混合物の温度が約90から約110℃の範囲にある、請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
該反応混合物がまたポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコールの量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の合計モル数の10モル％未満であり、ポリエチレングリコール量が厳密な条件下での液体クロマトグラフーにより決定される、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールおよび該置換ポリエチレングリコール化合物の合計モル数の５モル％未満であり、ポリエチレングリコール濃度が厳密な条件下液体クロマトグラフィーにより決定される、請求項２５記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールおよび該置換ポリエチレングリコール化合物の合計モル数の２加1/2モル％未満であり、ポリエチレングリコール濃度が厳密な条件下液体クロマトグラフィーにより決定される、請求項２５記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｂ）の後、Yが本質的に水素である該反応混合物に酸を添加する段階をさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｂ）の後、該反応混合物を非極性溶媒と混合し、該置換ポリエチレングリコール化合物を沈殿させる工程をさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｂ）の後、反応混合物と非極性溶媒と酸からなる混合物とを混合し、Yが本質的に水素である該置換ポリエチレングリコール化合物を沈殿させる工程をさらに含む、請求項２５の方法。
【請求項１】
化学式RO(C2H4O)nH
を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、
RがC1-7炭化水素基を示し、nが500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、置換ポリエチレングリコール化合物は、１から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数に対する比率を有し、置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数はゲル透過クロマトグラフィーにより決定される化合物。
【請求項２】
nが600から2000の範囲にある、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
nが700から1000の範囲にある、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
置換ポリエチレングリコール化合物およびポリエチレングリコールを含む混合物であり、該置換ポリエチレングリコール化合物は式
RO(C2H4O)nH
を有し、
ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲の添加されたC2H4O基の平均モル数を表し、該置換ポリエチレングリコール化合物は重量平均分子量の分子量平均数の比率がゲル透過クロマトグラフィーにより決定されるように、1から1.1の範囲を有し、ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールと置換ポリエチレングリコール化合物の合計モル数の10モル％未満であり、ポリエチレングリコール量が厳密な条件下での液体クロマトグラフィーにより決定される混合物。
【請求項５】
nが600から2000の範囲にある、請求項４記載の混合物。
【請求項６】
nが700から1000の範囲にある、請求項４記載の混合物。
【請求項７】
ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の総モル数の5モル％未満である、請求項４記載の混合物。
【請求項８】
ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の総モル数の5モル％未満である、請求項５記載の混合物。
【請求項９】
ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の総モル数の5モル％未満である、請求項６記載の混合物。
【請求項１０】
式 RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングロコール化合物の調製方法であって、ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは500から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、および非プロトン性極性溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールの、アルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、工程を含む方法。
【請求項１１】
該非プロトン性極性溶媒がポリエーテル溶媒である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
該ポリエーテル溶媒がビス（2-メトキシエチル）エーテルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項１０記載の方法。
【請求項１４】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項１１記載の方法。
【請求項１５】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
該反応混合物の温度が約90℃から約110℃の範囲にある、請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物中における該置換ポリエチレングリコール化合物の濃度が該反応混合物の約20から80重量％である、請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物中における該置換ポリエチレングリコール化合物の濃度が反応混合物の約40から60重量％である、請求項１５記載の方法。
【請求項１９】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコールの量がポリエチレングリコールと置換ポリエチレン化合物の合計モル数の10モル％未満のポリエチレングリコール量であり、厳密な条件下での液体クロマトグラフィーによりポリエチレングリコール量が決定される、請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコールの量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレン化合物の合計モル数の5モル％未満のポリエチレングリコール量であり、厳密な条件下での液体クロマトグラフィーにより該ポリエチレングリコール量が決定される、請求項１５記載の方法。
【請求項２１】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコールの量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレン化合物の合計モル数の2加1/2モル％未満のポリエチレングリコール量であり、厳密な条件下での液体クロマトグラフィーによりポリエチレングリコール量が決定される、請求項１５記載の方法。
【請求項２２】
工程（ｂ）の後、Yが本質的に水素である該反応混合物に酸を添加する工程をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項２３】
工程（ｂ）の後、該反応混合物を非極性溶媒と混合し、置換ポリエチレングリコール化合物を沈殿させる工程をさらに含む、請求項１０記載の方法。
【請求項２４】
工程（ｂ）の後、該反応混合物と非極性溶媒と酸からなる反応混合物とを混合し、Yが本質的に水素である該置換ポリエチレングリコール化合物を沈殿させる工程をさらに含む、請求項１０の方法。
【請求項２５】
式 RO(C2H4O)nY
を有する置換ポリエチレングリコール化合物の調製方法であって、ここでRはC1-7炭化水素基を表し、nは100から2000の範囲のC2H4O基の平均モル数を表し、Yは水素またはアルカリ金属を表し、1から1.1の範囲で重量平均分子量の分子量平均数の比率を有する置換ポリエチレングリコール化合物であって、該置換ポリエチレングリコール化合物の重量平均分子量と分子量平均数がゲル透過クロマトグラフィーにより決定され、（a）ここでRはC1-7炭化水素基、アルコールのアルコキシド、および非プロトン性極性溶媒を表し、反応混合物が約80℃から約140℃の範囲の温度にあり、反応混合物の水分濃度が重量の10ppm未満であり、アルコールのアルコキシドのアルコールに対するモル比が約0.01から約100の範囲にある、式R(OCH2CH2)0-20OHにより表されるアルコールを含む反応混合物を形成し；（b）酸化エチレンがそこで置換ポリエチレングリコール化合物を形成するように反応するように、酸化エチレンと該反応混合物が接触する、工程を含む方法。
【請求項２６】
該ポリエーテル溶媒がビス（２-メトキシエチル）エーテルである、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項２５記載の方法。
【請求項２８】
該アルコールがジエチレングリコールモノメチルエーテルである、請求項２６記載の方法。
【請求項２９】
該反応混合物の温度が約90から約110℃の範囲にある、請求項２５記載の方法。
【請求項３０】
該反応混合物がまたポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコールの量がポリエチレングリコールと該置換ポリエチレングリコール化合物の合計モル数の10モル％未満であり、ポリエチレングリコール量が厳密な条件下での液体クロマトグラフーにより決定される、請求項２５記載の方法。
【請求項３１】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールおよび該置換ポリエチレングリコール化合物の合計モル数の５モル％未満であり、ポリエチレングリコール濃度が厳密な条件下液体クロマトグラフィーにより決定される、請求項２５記載の方法。
【請求項３２】
工程（ｂ）の終点での該反応混合物がまた、ポリエチレングリコールを含み、ポリエチレングリコール量がポリエチレングリコールおよび該置換ポリエチレングリコール化合物の合計モル数の２加1/2モル％未満であり、ポリエチレングリコール濃度が厳密な条件下液体クロマトグラフィーにより決定される、請求項２５記載の方法。
【請求項３３】
工程（ｂ）の後、Yが本質的に水素である該反応混合物に酸を添加する段階をさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項３４】
工程（ｂ）の後、該反応混合物を非極性溶媒と混合し、該置換ポリエチレングリコール化合物を沈殿させる工程をさらに含む、請求項２５記載の方法。
【請求項３５】
工程（ｂ）の後、反応混合物と非極性溶媒と酸からなる混合物とを混合し、Yが本質的に水素である該置換ポリエチレングリコール化合物を沈殿させる工程をさらに含む、請求項２５の方法。
【公表番号】特表２００８−５１４７６３（Ｐ２００８−５１４７６３Ａ）
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３３６７６（Ｐ２００７−５３３６７６）
【出願日】平成１７年９月２７日（２００５．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４２５１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６８２５
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０２１４１０５０）ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド (1,383)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２７日（２００５．９．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４２５１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６８２５
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０２１４１０５０）ダウ グローバル テクノロジーズ インコーポレイティド (1,383)
【Ｆターム（参考）】
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