モダフィニルの分離方法
本発明は、連続的なクロマトグラフィー法の手段による、高い鏡像異性体純度と高い総収量を有するモダフィニルの鏡像異性形態物の単離のための方法に対向される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、左旋性鏡像異性体、（−）−ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド（「アルモダフィニル（ａｒｍｏｄａｆｉｎｉｌ）」）、および右旋性鏡像異性体、（＋）−ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドを含む、光学的に活性なモダフィニル化合物を得るためのクロマトグラフィー法に関する。そのような方法は、製薬学的使用に適切な工業的規模においてアルモダフィニルを製造するための商業的に実行可能な方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
ラセミ体モダフィニルは、製薬学的製品プロビギル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）（Ｒ）における活性作用物であり、これは、睡眠発作を伴う過度の白昼の眠気の処置における使用のため、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸／少呼吸症候群および交替勤務（ｓｈｉｆｔ ｗｏｒｋ）の睡眠障害を伴う過度の眠気を有する患者において不眠を改善するために、米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。
【０００３】
モダフィニルの左旋性異性体およびその製造方法は、特許文献１（「’８５５特許」）において記述されており、これは完全に本明細書に組み入れられている。’８５５特許は、アキラル合成による左旋性異性体の製造を詳述している。この方法は、製薬学的に許容できる純度において工業的規模でアルモダフィニルを製造するためには十分に確固たるものではない。許容できる製薬学的基準に合致する大量のアルモダフィニルを得ることは有意な利益を有するであろう。
【０００４】
立体化学的に純粋な形態における化合物を得るために種々の方法が利用されてきた。立体異性体は不斉合成技術を用いて合成することができる。しかしながら、そのような合成は、しばしば高価な試薬を要する。あるいはまた、立体異性体は１種の立体異性体の選択的再結晶化によって得ることができるが、そのような方法は、すべての化合物に使用できるものではなく、かつ鏡像異性体の分離には有用ではないこともある。さらに、この方法は、生成物の回収率がしばしば低く、かつ純度が不確かである点で効率的とは考えられない。また、立体異性体はクロマトグラフィーによって分割することもできるが、慣用のバッチのクロマトグラフィーのために必要とされる大量の溶媒はコスト的に使用できず、そして比較的希薄な生成物の製造をもたらす。また、限定される処理容量は、バッチクロマトグラフィーを大規模生産のためには実用的ではないものにさせる。さらに、工業的規模へのその応用に要する多くの技術的パラメーターが、鏡像異性化合物の製薬学的に実行可能な量の大量生産のために適当な条件を選択することを困難にさせる。鏡像異性体の生産的分離に必要な条件の決定は、試行と錯誤の問題であることが当業者には分かっている。そうであっても、非効率または非効果的である、ある種のキラル混合物のキラル分離を見いだすことは、当業者にとって通常のことである。例えば、これらの問題は、多数の一般的溶媒にモダフィニルを可溶化することの比較的困難であることによって高められる。本発明の目的は、高い処理容量においてまたは大量において選択性と分割の実行可能な組み合わせを提供するラセミ体モダフィニルからのモダフィニル鏡像異性体の分離のために有効な方法を提供することである。
【０００５】
それ故、本発明は、比較的低コストで、かつ商業的に実行可能な規模における最適化された生産性を有する光学的に純粋なアルモダフィニルを生産することに対向される。多段カラムの連続的なクロマトグラフィー法が、特にアルモダフィニルの製造のために、ラセミ体モダフィニルの大規模な工業的鏡像異性体分離を提供できることが見いだされた。特に、大規模において十分に確固たる生産性を有するモダフィニルの立体異性体の優れた分
離度合を生成する必須の操作条件が見いだされた。これらの多段カラム連続的なクロマトグラフィー法は、古典的バッチクロマトグラフィーにおけるある種の制約を克服し、例えば、増強された生産性、より低い溶出液組成およびより高い確実性を有する結果、より低い最終精製コストをもたらす。
【特許文献１】米国特許第４，９２７，８５５号
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、高い鏡像異性体純度と高い総収量を有するモダフィニルの鏡像異性形態物の単離のための改良法を提供する。かくして、本発明は、ラセミ体モダフィニルの溶液を形成し、そして連続的なクロマトグラフィー法の手段によりモダフィニルの鏡像異性体を分離することによって、モダフィニルの鏡像異性体、特にモダフィニルの左旋性異性体を得るための方法を提供する。連続的なクロマトグラフィー法は、限定されるものではないが、向流クロマトグラフィー法、例えばシミュレートされた移動床（「ＳＭＢ」）法、または非定常状態システム、例えばＶａｒｉｃｏｌ（Ｒ）法を含み、これらは、アミロースまたはセルロース類の多糖またはそれらの化学的に改変された形態物からの光学的分割充填材料を充填された少なくとも２本のカラムを使用する。
【０００７】
本発明のさらなる実施態様では、多段カラム連続的なクロマトグラフィーを用いてモダフィニルのラセミ混合物から少なくとも１種の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）をクロマトグラフィーによって分割する方法が提供され、この場合、連続的なクロマトグラフィー法は、少なくとも１種の溶媒を含有する液体移動相およびアミロース、セルロース、キトサン、キシラン、カードラン、デキストランおよびイヌラン類の多糖から選ばれる誘導多糖を含有する固体キラル固定相を含む。
【０００８】
本発明の方法は、光学的に純粋なアルモダニフィルを製造するためにラセミ体モダフィニルを分離するいかなるクロマトグラフィー法をも利用できる。そのような方法は、限定されるものではないが、伝統的な単一カラムバッチクロマトグラフィー、連続的なクロマトグラフィー、または定常状態の順次注入方法（例えば、米国特許第５，６３０，９４３号およびＰＣＴ公開ＷＯ９８／５１３９１に記述されているような）。連続的なクロマトグラフィー法は、限定されるものではないが、ＳＭＢのような向流クロマトグラフィー法、または「Ｖａｒｉｃｏｌ（Ｒ）法」として既知の非定常状態連続的なクロマトグラフィー法を含む、多段カラム連続的なクロマトグラフィー法を含む。
【０００９】
ＳＭＢ法は、向流流動をシミュレートしてクロマトグラフィー分離を実施する連続システムである。分離は、固体の固定相を充填された１組の固定床カラム；溶媒脱離液（移動相）と供給液（ｆｅｅｄ）の連続導入のための出入口（ｐｏｒｔ）；ラフィネート（ｒａｆｆｉｎａｔｅ）（比較的弱く保持された鏡像異性体を含有する溶液）と抽出液（比較的強く保持された鏡像異性体を含有する溶液）の連続除去のための出入口；および必要であれば、システムを通過する流体を再循環する手段を使用して達成される。閉鎖ループシステムでは、各カラムの出口が次のカラムの入口に連結され、また最後のカラムの出口が最初のカラムの入口に連結されるように、カラムは連結される。他のＳＭＢ法の装置は、外部の再循環を有する４ゾーン（ｚｏｎｅ）システムまたは他の３ゾーンシステムを含んでもよい開放ループシステムを含む。全入口と出口の出入口は、液相と固相間の向流流動をシミュレートするように、流体の流動方向において実質的に固定された時間隔で実質的に同時に切り替えられる。立体異性体の分離では、キラル認識の可能なキラル固定相（「ＣＳＰ」）がしばしば用いられる。
【００１０】
Ｖａｒｉｃｏｌ（Ｒ）法は非定常状態連続分離法であり、そして米国特許第６，１３６，１９８号、ならびに米国特許第６，３７５，８３９号；同第６，４１３，４１９号；および同第６，７１２，９７３号（すべては完全に引用によって本明細書に組み入れられて
いる）においてより完全に記述されている。この非定常状態法は、入口と出口の出入口がすべて同時には切り替えられない点でＳＭＢ法とは異なる。ゾーン間のカラムの分配は、ラインが種々の時間に切り替えられるので期間中で同じに止どまらず、カラムの配分はそれに応じて異なる。この方法では、与えられたカラムの数について配置の数には制限がないので、ＳＭＢ法に比較してより大きな度合の柔軟性を非定常状態法に与える。クロマトグラフィーによる分離の間のカラム部分によって表される特定のゾーンの平均の長さの変化についての可能性は、より少ないカラムを用いることによる効率の増強、固相と溶媒の量の減少、およびより高純度の収量の増大をもたらすことができる。
【００１１】
本発明の１つの態様では、５〜６カラム−４可変ゾーンのＶａｒｉｃｏｌ（Ｒ）システムが使用されてもよい。ゾーンは、運転中の長さにおいて変化し、そして与えられた運転サイクルにおいて固定された長さよりもむしろ平均的長さを有する。その他の態様では、３カラム−４可変ゾーンのＶａｒｉｃｏｌ（Ｒ）システムが使用されるが、このシステムは、４ゾーンとともに少なくとも４カラムが真の移動床システムをシミュレートするために必要であるので、ＳＭＢ法では利用することができない。ＳＭＢ法では、カラム数は、Ｖａｒｉｃｏｌ（Ｒ）システムにおけるゾーン数よりも小さくてもよいのに対して、分離に要求されるカラムの最小数はシステムのゾーン数に等しい。
【００１２】
本発明のその他の態様では、キラル固定相は、少なくとも１種の糖誘導体を用いて誘導され、特に、アミロース、セルロース、キトサン、キシラン、カードラン、デキストランおよびイヌラン類の多糖から選ばれる誘導多糖である。ある実施態様では、キラル固定相は、アミロースまたはセルロース類の多糖の１員である。これらの材料のエステルおよびカルバメートが特に適当である。さらなる実施態様では、キラル固定相は、セルロースフェニルカルバメート誘導体、例えば、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）；セルローストリベンゾエート誘導体、例えば、セルローストリス４−メチルベンゾエート（「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）；セルローストリシンナメート（「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＫ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）；アミロースフェニルおよびベンジルカルバメート誘導体、例えば、アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］（「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ」として、または「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販されるが、ここでカルバメート誘導体はアミロース骨格に結合される）、アミロース３，４−置換フェニルカルバメート、およびアミロース４−置換フェニル−カルバメート；およびアミローストリシンナメートから選ばれる。
【００１３】
典型的には、多糖誘導体は、シリカゲル、ジルコニウム、アルミナ、セラミックスおよび他のシリカ上に、好ましくはシリカゲル上に結合またはコートされる。充填材料の平均粒径は、クロマトグラフィーシステム中を流れる溶媒の容積流量に依存して変わるが、それは通常１〜３００μｍ、好ましくは２〜１００μｍ、より好ましくは５〜７５μｍ、もっとも好ましくは１０〜３０μｍである。当該技術分野において既知であるように、充填材料の平均粒径の選択は、連続的なクロマトグラフィー法における圧力低下と充填材料の効力を調節するのに役立つであろう。
【００１４】
本発明のさらなる態様では、移動相の有機溶媒は、ヘキサンおよびヘプタンを含むＣ１−Ｃ１０アルカン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール（Ｃ１−Ｃ６）；これらのアルコールの酢酸およびプロピオン酸
エステル；アセトン、ブタノン、イソプロピル−メチルケトンのようなケトン（Ｃ１−Ｃ１０）；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル（Ｃ１−Ｃ１０）；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、フッ素化アルカンのようなハロゲン化炭化水素（Ｃ１−Ｃ１０）；トリフルオロ酢酸；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；およびアセトニトリル、およびそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる。ある態様では、移動相は極性溶媒、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコール、より好ましくはメタノールである。
【００１５】
他の態様では、上記溶媒のいずれも所望のクロマトグラフィー分離を生むために組み合わせることができる。特に、主要な溶媒はＣ１−Ｃ６アルコールであってもよく、より好ましくはメタノールである。第２の溶媒はＣ１−Ｃ６アルコールであってもよく、そして特に、エタノールまたはイソプロパノールであってもよい。かくして、ある溶出混合液は、メタノール／イソプロパノールを含んでもよく、この場合、溶出液は、好ましくは、メタノールの容量で少なくとも５０％を含有する。あるいはまた、溶出液は、メタノールの容量で少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％を含有してもよい。
【００１６】
本発明の特徴は、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰におけるモダフィニルの所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）を得るためのクロマトグラフィー条件の調節である。あるいはまた、モダフィニルの所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）は、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％の鏡像異性体過剰において、好ましくは９８または９９％超の鏡像異性体過剰において回収される。
【００１７】
本発明のその他の特徴は、少なくとも９０％の収率において所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）を得るためのクロマトグラフィー条件の調節または改変を提供する。あるいはまた、モダフィニルの所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）は、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の収率において、好ましくは９０または９５％超の収率において回収される。
【実施例】
【００１８】
次の実施例は、モダフィニルの左旋性鏡像異性体の単離のための代表的パラメーターを示す。限定されるものではないが、１．３／２．３／１．６／０．８；または１／２．４５／１．８５／０．７を含む他のカラムの配置が、本明細書で記述されるキラル分離のために利用されてもよい。
【００１９】
例１−４：
１ｋｇスケール
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
移動相 メタノール
カラムの長さ 平均９．７ｃｍ
カラムのＩ．Ｄ． ２．５ｃｍ
カラムの数 ６
カラムの配置 １．２／２．３／１．７／０．８
供給液濃度 １８ｇ／ｌ
温度 ２５℃
【００２０】
【表１】
【００２１】
例５−６：
５００ｋｇスケール
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
移動相 メタノール
カラムの長さ カラム１−５：１０ｃｍ；
カラム６：７．１ｃｍ
カラムの数 ６
カラムの配置 １．２／２．３／１．７／０．８
供給液濃度 １８（ｇ／ｌ）
温度 ２５℃
【００２２】
【表２】
【００２３】
本発明の好適な実施態様が示され、そして記述されたが、本発明の範囲から変化することなく種々の変更または修飾が実施できることは、当業者によって理解することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、左旋性鏡像異性体、（−）−ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミド（「アルモダフィニル（ａｒｍｏｄａｆｉｎｉｌ）」）、および右旋性鏡像異性体、（＋）−ベンズヒドリルスルフィニルアセトアミドを含む、光学的に活性なモダフィニル化合物を得るためのクロマトグラフィー法に関する。そのような方法は、製薬学的使用に適切な工業的規模においてアルモダフィニルを製造するための商業的に実行可能な方法を含む。
【背景技術】
【０００２】
ラセミ体モダフィニルは、製薬学的製品プロビギル（Ｐｒｏｖｉｇｉｌ）（Ｒ）における活性作用物であり、これは、睡眠発作を伴う過度の白昼の眠気の処置における使用のため、ならびに閉塞性睡眠時無呼吸／少呼吸症候群および交替勤務（ｓｈｉｆｔ ｗｏｒｋ）の睡眠障害を伴う過度の眠気を有する患者において不眠を改善するために、米国食品医薬品局（ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。
【０００３】
モダフィニルの左旋性異性体およびその製造方法は、特許文献１（「’８５５特許」）において記述されており、これは完全に本明細書に組み入れられている。’８５５特許は、アキラル合成による左旋性異性体の製造を詳述している。この方法は、製薬学的に許容できる純度において工業的規模でアルモダフィニルを製造するためには十分に確固たるものではない。許容できる製薬学的基準に合致する大量のアルモダフィニルを得ることは有意な利益を有するであろう。
【０００４】
立体化学的に純粋な形態における化合物を得るために種々の方法が利用されてきた。立体異性体は不斉合成技術を用いて合成することができる。しかしながら、そのような合成は、しばしば高価な試薬を要する。あるいはまた、立体異性体は１種の立体異性体の選択的再結晶化によって得ることができるが、そのような方法は、すべての化合物に使用できるものではなく、かつ鏡像異性体の分離には有用ではないこともある。さらに、この方法は、生成物の回収率がしばしば低く、かつ純度が不確かである点で効率的とは考えられない。また、立体異性体はクロマトグラフィーによって分割することもできるが、慣用のバッチのクロマトグラフィーのために必要とされる大量の溶媒はコスト的に使用できず、そして比較的希薄な生成物の製造をもたらす。また、限定される処理容量は、バッチクロマトグラフィーを大規模生産のためには実用的ではないものにさせる。さらに、工業的規模へのその応用に要する多くの技術的パラメーターが、鏡像異性化合物の製薬学的に実行可能な量の大量生産のために適当な条件を選択することを困難にさせる。鏡像異性体の生産的分離に必要な条件の決定は、試行と錯誤の問題であることが当業者には分かっている。そうであっても、非効率または非効果的である、ある種のキラル混合物のキラル分離を見いだすことは、当業者にとって通常のことである。例えば、これらの問題は、多数の一般的溶媒にモダフィニルを可溶化することの比較的困難であることによって高められる。本発明の目的は、高い処理容量においてまたは大量において選択性と分割の実行可能な組み合わせを提供するラセミ体モダフィニルからのモダフィニル鏡像異性体の分離のために有効な方法を提供することである。
【０００５】
それ故、本発明は、比較的低コストで、かつ商業的に実行可能な規模における最適化された生産性を有する光学的に純粋なアルモダフィニルを生産することに対向される。多段カラムの連続的なクロマトグラフィー法が、特にアルモダフィニルの製造のために、ラセミ体モダフィニルの大規模な工業的鏡像異性体分離を提供できることが見いだされた。特に、大規模において十分に確固たる生産性を有するモダフィニルの立体異性体の優れた分
離度合を生成する必須の操作条件が見いだされた。これらの多段カラム連続的なクロマトグラフィー法は、古典的バッチクロマトグラフィーにおけるある種の制約を克服し、例えば、増強された生産性、より低い溶出液組成およびより高い確実性を有する結果、より低い最終精製コストをもたらす。
【特許文献１】米国特許第４，９２７，８５５号
【発明の開示】
【０００６】
本発明は、高い鏡像異性体純度と高い総収量を有するモダフィニルの鏡像異性形態物の単離のための改良法を提供する。かくして、本発明は、ラセミ体モダフィニルの溶液を形成し、そして連続的なクロマトグラフィー法の手段によりモダフィニルの鏡像異性体を分離することによって、モダフィニルの鏡像異性体、特にモダフィニルの左旋性異性体を得るための方法を提供する。連続的なクロマトグラフィー法は、限定されるものではないが、向流クロマトグラフィー法、例えばシミュレートされた移動床（「ＳＭＢ」）法、または非定常状態システム、例えばＶａｒｉｃｏｌ（Ｒ）法を含み、これらは、アミロースまたはセルロース類の多糖またはそれらの化学的に改変された形態物からの光学的分割充填材料を充填された少なくとも２本のカラムを使用する。
【０００７】
本発明のさらなる実施態様では、多段カラム連続的なクロマトグラフィーを用いてモダフィニルのラセミ混合物から少なくとも１種の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）をクロマトグラフィーによって分割する方法が提供され、この場合、連続的なクロマトグラフィー法は、少なくとも１種の溶媒を含有する液体移動相およびアミロース、セルロース、キトサン、キシラン、カードラン、デキストランおよびイヌラン類の多糖から選ばれる誘導多糖を含有する固体キラル固定相を含む。
【０００８】
本発明の方法は、光学的に純粋なアルモダニフィルを製造するためにラセミ体モダフィニルを分離するいかなるクロマトグラフィー法をも利用できる。そのような方法は、限定されるものではないが、伝統的な単一カラムバッチクロマトグラフィー、連続的なクロマトグラフィー、または定常状態の順次注入方法（例えば、米国特許第５，６３０，９４３号およびＰＣＴ公開ＷＯ９８／５１３９１に記述されているような）。連続的なクロマトグラフィー法は、限定されるものではないが、ＳＭＢのような向流クロマトグラフィー法、または「Ｖａｒｉｃｏｌ（Ｒ）法」として既知の非定常状態連続的なクロマトグラフィー法を含む、多段カラム連続的なクロマトグラフィー法を含む。
【０００９】
ＳＭＢ法は、向流流動をシミュレートしてクロマトグラフィー分離を実施する連続システムである。分離は、固体の固定相を充填された１組の固定床カラム；溶媒脱離液（移動相）と供給液（ｆｅｅｄ）の連続導入のための出入口（ｐｏｒｔ）；ラフィネート（ｒａｆｆｉｎａｔｅ）（比較的弱く保持された鏡像異性体を含有する溶液）と抽出液（比較的強く保持された鏡像異性体を含有する溶液）の連続除去のための出入口；および必要であれば、システムを通過する流体を再循環する手段を使用して達成される。閉鎖ループシステムでは、各カラムの出口が次のカラムの入口に連結され、また最後のカラムの出口が最初のカラムの入口に連結されるように、カラムは連結される。他のＳＭＢ法の装置は、外部の再循環を有する４ゾーン（ｚｏｎｅ）システムまたは他の３ゾーンシステムを含んでもよい開放ループシステムを含む。全入口と出口の出入口は、液相と固相間の向流流動をシミュレートするように、流体の流動方向において実質的に固定された時間隔で実質的に同時に切り替えられる。立体異性体の分離では、キラル認識の可能なキラル固定相（「ＣＳＰ」）がしばしば用いられる。
【００１０】
Ｖａｒｉｃｏｌ（Ｒ）法は非定常状態連続分離法であり、そして米国特許第６，１３６，１９８号、ならびに米国特許第６，３７５，８３９号；同第６，４１３，４１９号；および同第６，７１２，９７３号（すべては完全に引用によって本明細書に組み入れられて
いる）においてより完全に記述されている。この非定常状態法は、入口と出口の出入口がすべて同時には切り替えられない点でＳＭＢ法とは異なる。ゾーン間のカラムの分配は、ラインが種々の時間に切り替えられるので期間中で同じに止どまらず、カラムの配分はそれに応じて異なる。この方法では、与えられたカラムの数について配置の数には制限がないので、ＳＭＢ法に比較してより大きな度合の柔軟性を非定常状態法に与える。クロマトグラフィーによる分離の間のカラム部分によって表される特定のゾーンの平均の長さの変化についての可能性は、より少ないカラムを用いることによる効率の増強、固相と溶媒の量の減少、およびより高純度の収量の増大をもたらすことができる。
【００１１】
本発明の１つの態様では、５〜６カラム−４可変ゾーンのＶａｒｉｃｏｌ（Ｒ）システムが使用されてもよい。ゾーンは、運転中の長さにおいて変化し、そして与えられた運転サイクルにおいて固定された長さよりもむしろ平均的長さを有する。その他の態様では、３カラム−４可変ゾーンのＶａｒｉｃｏｌ（Ｒ）システムが使用されるが、このシステムは、４ゾーンとともに少なくとも４カラムが真の移動床システムをシミュレートするために必要であるので、ＳＭＢ法では利用することができない。ＳＭＢ法では、カラム数は、Ｖａｒｉｃｏｌ（Ｒ）システムにおけるゾーン数よりも小さくてもよいのに対して、分離に要求されるカラムの最小数はシステムのゾーン数に等しい。
【００１２】
本発明のその他の態様では、キラル固定相は、少なくとも１種の糖誘導体を用いて誘導され、特に、アミロース、セルロース、キトサン、キシラン、カードラン、デキストランおよびイヌラン類の多糖から選ばれる誘導多糖である。ある実施態様では、キラル固定相は、アミロースまたはセルロース類の多糖の１員である。これらの材料のエステルおよびカルバメートが特に適当である。さらなる実施態様では、キラル固定相は、セルロースフェニルカルバメート誘導体、例えば、セルローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）；セルローストリベンゾエート誘導体、例えば、セルローストリス４−メチルベンゾエート（「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＪ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）；セルローストリシンナメート（「Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＫ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）；アミロースフェニルおよびベンジルカルバメート誘導体、例えば、アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］（「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販）、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメート（「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ」として、または「Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ」としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．から市販されるが、ここでカルバメート誘導体はアミロース骨格に結合される）、アミロース３，４−置換フェニルカルバメート、およびアミロース４−置換フェニル−カルバメート；およびアミローストリシンナメートから選ばれる。
【００１３】
典型的には、多糖誘導体は、シリカゲル、ジルコニウム、アルミナ、セラミックスおよび他のシリカ上に、好ましくはシリカゲル上に結合またはコートされる。充填材料の平均粒径は、クロマトグラフィーシステム中を流れる溶媒の容積流量に依存して変わるが、それは通常１〜３００μｍ、好ましくは２〜１００μｍ、より好ましくは５〜７５μｍ、もっとも好ましくは１０〜３０μｍである。当該技術分野において既知であるように、充填材料の平均粒径の選択は、連続的なクロマトグラフィー法における圧力低下と充填材料の効力を調節するのに役立つであろう。
【００１４】
本発明のさらなる態様では、移動相の有機溶媒は、ヘキサンおよびヘプタンを含むＣ１−Ｃ１０アルカン；メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールのようなアルコール（Ｃ１−Ｃ６）；これらのアルコールの酢酸およびプロピオン酸
エステル；アセトン、ブタノン、イソプロピル−メチルケトンのようなケトン（Ｃ１−Ｃ１０）；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル（Ｃ１−Ｃ１０）；塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、フッ素化アルカンのようなハロゲン化炭化水素（Ｃ１−Ｃ１０）；トリフルオロ酢酸；ジメチルホルムアミド；ジメチルアセトアミド；およびアセトニトリル、およびそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる。ある態様では、移動相は極性溶媒、好ましくはＣ１−Ｃ６アルコール、より好ましくはメタノールである。
【００１５】
他の態様では、上記溶媒のいずれも所望のクロマトグラフィー分離を生むために組み合わせることができる。特に、主要な溶媒はＣ１−Ｃ６アルコールであってもよく、より好ましくはメタノールである。第２の溶媒はＣ１−Ｃ６アルコールであってもよく、そして特に、エタノールまたはイソプロパノールであってもよい。かくして、ある溶出混合液は、メタノール／イソプロパノールを含んでもよく、この場合、溶出液は、好ましくは、メタノールの容量で少なくとも５０％を含有する。あるいはまた、溶出液は、メタノールの容量で少なくとも６０％、７０％、８０％、または９０％を含有してもよい。
【００１６】
本発明の特徴は、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰におけるモダフィニルの所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）を得るためのクロマトグラフィー条件の調節である。あるいはまた、モダフィニルの所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）は、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％の鏡像異性体過剰において、好ましくは９８または９９％超の鏡像異性体過剰において回収される。
【００１７】
本発明のその他の特徴は、少なくとも９０％の収率において所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）を得るためのクロマトグラフィー条件の調節または改変を提供する。あるいはまた、モダフィニルの所望の鏡像異性体（好ましくはアルモダフィニル）は、少なくとも９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の収率において、好ましくは９０または９５％超の収率において回収される。
【実施例】
【００１８】
次の実施例は、モダフィニルの左旋性鏡像異性体の単離のための代表的パラメーターを示す。限定されるものではないが、１．３／２．３／１．６／０．８；または１／２．４５／１．８５／０．７を含む他のカラムの配置が、本明細書で記述されるキラル分離のために利用されてもよい。
【００１９】
例１−４：
１ｋｇスケール
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
移動相 メタノール
カラムの長さ 平均９．７ｃｍ
カラムのＩ．Ｄ． ２．５ｃｍ
カラムの数 ６
カラムの配置 １．２／２．３／１．７／０．８
供給液濃度 １８ｇ／ｌ
温度 ２５℃
【００２０】
【表１】
【００２１】
例５−６：
５００ｋｇスケール
カラム Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ
移動相 メタノール
カラムの長さ カラム１−５：１０ｃｍ；
カラム６：７．１ｃｍ
カラムの数 ６
カラムの配置 １．２／２．３／１．７／０．８
供給液濃度 １８（ｇ／ｌ）
温度 ２５℃
【００２２】
【表２】
【００２３】
本発明の好適な実施態様が示され、そして記述されたが、本発明の範囲から変化することなく種々の変更または修飾が実施できることは、当業者によって理解することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鏡像異性体の少なくとも１種を得るために、
ａ）ラセミ体モダフィニルの溶液を形成する工程；および
ｂ）連続的なクロマトグラフィーによってモダフィニルの鏡像異性体を分離に少なくとも１種の鏡像異性体を得る工程、
を含んでなるモダフィニルの１種の鏡像異性体の取得方法。
【請求項２】
モダフィニルの左旋性異性体が得られる、請求項１の方法。
【請求項３】
クロマトグラフィー法がシミュレートされた移動床クロマトグラフィーである、請求項１の方法。
【請求項４】
クロマトグラフィーの方法が多段カラムの非定常状態の連続的なクロマトグラフィーである、請求項１の方法。
【請求項５】
セルローストリス４−メチルベンゾエート；セルローストリシンナメート；アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］；およびアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートから選ばれるキラル固定相をさらに含んでなる、請求項３または４の方法。
【請求項６】
キラル固定相がアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートである、請求項５の方法。
【請求項７】
Ｃ１−Ｃ１０アルカン、Ｃ１−Ｃ６アルコール、アルコールの酢酸およびプロピオン酸エステル、Ｃ１−Ｃ１０ケトン、Ｃ１−Ｃ１０エーテル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、トリフルオロ酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる溶媒をさらに含んでなる、請求項３または４の方法。
【請求項８】
溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、アセトン、ブタノン、イソプロピルメチルケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、トリフルオロ酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる、請求項７の方法。
【請求項９】
溶媒がメタノールである、請求項８の方法。
【請求項１０】
溶媒がメタノールおよびイソプロパノールの混合液である、請求項８の方法。
【請求項１１】
メタノールまたはイソプロパノール、またはそれらの混合液から選ばれる溶媒をさらに含み、そしてセルローストリス４−メチルベンゾエート；セルローストリシンナメート；アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］；およびアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートから選ばれるキラル固定相をさらに含んでなる、請求項２の方法。
【請求項１２】
溶媒がメタノールであり、そしてキラル固定相がアミローストリス（３，５−ジメチル
フェニル）カルバメートである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９５％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項２または１２の方法。
【請求項１４】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９８％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項１３の方法。
【請求項１５】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９９％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９０％の収率において回収される、請求項２または１２の方法。
【請求項１７】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９３％の収率において回収される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
多段カラムの連続的なクロマトグラフィーを用いてモダフィニルのラセミ混合物から少なくとも１種の鏡像異性体をクロマトグラフィーにより分割する方法であって、連続的なクロマトグラフィーが、少なくとも１種の溶媒を含有する液体移動相、およびアミロース、セルロース、キトサン、キシラン、カードラン、デキストランおよびイヌラン類の多糖から選ばれる誘導多糖を含有する固体固定相を含んでなる、方法。
【請求項１９】
分割された鏡像異性体がモダフィニルの左旋性異性体である、請求項１８の方法。
【請求項２０】
連続的なクロマトグラフィー法が多段の非定常状態連続的なクロマトグラフィーである、請求項１８の方法。
【請求項２１】
溶媒がメタノールまたはイソプロパノール、またはそれらの混合液から選ばれ、そしてキラル固定相が、セルローストリス４−メチルベンゾエート；セルローストリシンナメート；アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］；およびアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートから選ばれる、請求項１８の方法。
【請求項２２】
溶媒がメタノールであり、そしてキラル固定相がアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートである、請求項２１の方法。
【請求項２３】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９５％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項１８または２２の方法。
【請求項２４】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９８％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項２３の方法。
【請求項２５】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９９％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項２４の方法。
【請求項２６】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９０％の収率において回収される、請求項１８または２２の方法。
【請求項２７】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９３％の収率において回収される、請求項２６の方法。
【請求項１】
鏡像異性体の少なくとも１種を得るために、
ａ）ラセミ体モダフィニルの溶液を形成する工程；および
ｂ）連続的なクロマトグラフィーによってモダフィニルの鏡像異性体を分離に少なくとも１種の鏡像異性体を得る工程、
を含んでなるモダフィニルの１種の鏡像異性体の取得方法。
【請求項２】
モダフィニルの左旋性異性体が得られる、請求項１の方法。
【請求項３】
クロマトグラフィー法がシミュレートされた移動床クロマトグラフィーである、請求項１の方法。
【請求項４】
クロマトグラフィーの方法が多段カラムの非定常状態の連続的なクロマトグラフィーである、請求項１の方法。
【請求項５】
セルローストリス４−メチルベンゾエート；セルローストリシンナメート；アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］；およびアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートから選ばれるキラル固定相をさらに含んでなる、請求項３または４の方法。
【請求項６】
キラル固定相がアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートである、請求項５の方法。
【請求項７】
Ｃ１−Ｃ１０アルカン、Ｃ１−Ｃ６アルコール、アルコールの酢酸およびプロピオン酸エステル、Ｃ１−Ｃ１０ケトン、Ｃ１−Ｃ１０エーテル、ハロゲン化Ｃ１−Ｃ１０炭化水素、トリフルオロ酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる溶媒をさらに含んでなる、請求項３または４の方法。
【請求項８】
溶媒が、ヘキサン、ヘプタン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル、アセトン、ブタノン、イソプロピルメチルケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン、トリフルオロ酢酸、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルおよびそれらの組み合わせ物からなる群から選ばれる、請求項７の方法。
【請求項９】
溶媒がメタノールである、請求項８の方法。
【請求項１０】
溶媒がメタノールおよびイソプロパノールの混合液である、請求項８の方法。
【請求項１１】
メタノールまたはイソプロパノール、またはそれらの混合液から選ばれる溶媒をさらに含み、そしてセルローストリス４−メチルベンゾエート；セルローストリシンナメート；アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］；およびアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートから選ばれるキラル固定相をさらに含んでなる、請求項２の方法。
【請求項１２】
溶媒がメタノールであり、そしてキラル固定相がアミローストリス（３，５−ジメチル
フェニル）カルバメートである、請求項１１の方法。
【請求項１３】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９５％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項２または１２の方法。
【請求項１４】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９８％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項１３の方法。
【請求項１５】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９９％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項１４の方法。
【請求項１６】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９０％の収率において回収される、請求項２または１２の方法。
【請求項１７】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９３％の収率において回収される、請求項１６の方法。
【請求項１８】
多段カラムの連続的なクロマトグラフィーを用いてモダフィニルのラセミ混合物から少なくとも１種の鏡像異性体をクロマトグラフィーにより分割する方法であって、連続的なクロマトグラフィーが、少なくとも１種の溶媒を含有する液体移動相、およびアミロース、セルロース、キトサン、キシラン、カードラン、デキストランおよびイヌラン類の多糖から選ばれる誘導多糖を含有する固体固定相を含んでなる、方法。
【請求項１９】
分割された鏡像異性体がモダフィニルの左旋性異性体である、請求項１８の方法。
【請求項２０】
連続的なクロマトグラフィー法が多段の非定常状態連続的なクロマトグラフィーである、請求項１８の方法。
【請求項２１】
溶媒がメタノールまたはイソプロパノール、またはそれらの混合液から選ばれ、そしてキラル固定相が、セルローストリス４−メチルベンゾエート；セルローストリシンナメート；アミローストリス［（Ｓ）−α−メチルベンジルカルバメート］；およびアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートから選ばれる、請求項１８の方法。
【請求項２２】
溶媒がメタノールであり、そしてキラル固定相がアミローストリス（３，５−ジメチルフェニル）カルバメートである、請求項２１の方法。
【請求項２３】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９５％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項１８または２２の方法。
【請求項２４】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９８％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項２３の方法。
【請求項２５】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９９％の鏡像異性体過剰状態で回収される、請求項２４の方法。
【請求項２６】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９０％の収率において回収される、請求項１８または２２の方法。
【請求項２７】
モダフィニルの左旋性鏡像異性体が少なくとも９３％の収率において回収される、請求項２６の方法。
【公表番号】特表２００８−５１２４３７（Ｐ２００８−５１２４３７Ａ）
【公表日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３０７９０（Ｐ２００７−５３０７９０）
【出願日】平成１７年９月１３日（２００５．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２７０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３０２７８
【国際公開日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０５１５８０２４）セフアロン・インコーポレーテツド (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月１３日（２００５．９．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２７０６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３０２７８
【国際公開日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【出願人】（５０５１５８０２４）セフアロン・インコーポレーテツド (21)
【Ｆターム（参考）】
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