モンモリロナイト担持Ｎ−（ヘテロアレーンスルホニル）プロリンアミド触媒
【課題】有機分子触媒の欠点と言える反応後の回収再利用を可能とし、長期保存に於いても高い触媒能を維持できる固体担持型触媒の提供を目的とする。
【解決手段】
次式（式中のＨｅｔはヘテロアリール基を示す。）で示されるモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒。
【化１】
【解決手段】
次式（式中のＨｅｔはヘテロアリール基を示す。）で示されるモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒。
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬品、香料、化粧料、あるいは農薬等の合成において高効率的かつ環境に優しい不斉合成反応技術の開発は非常に重要となっており、そのための不斉触媒が広範囲に開発研究されている。古くから不斉金属触媒を用いる不斉合成手法が検討されているが、酸素、水分等により分解や不活性化を起こしやすく、触媒に用いられる金属等の毒性のため環境調和型合成手法として問題があり、近年では、List, Barbasらによって“不斉有機触媒”と名づけられた有機分子を用いる新規触媒系が盛んに研究されるようになってきた（特許文献１、非特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、不斉有機分子触媒は触媒量が比較的多く必要であり、その回収再利用にはカラムクロマトグラフィーを必要とする欠点を有し、合成的な効率性が低い点が問題とされていた。効率的な回収再利用を可能にするために、ポリマー担持、イオン性液体担持、フルオラス鎖の導入などが、すでに検討されているが、上記の担持担体は触媒分子に直接的に導入されるために、触媒本来の活性を失うことが多く問題視されている。特に、ケトン類への不斉アルドール反応を触媒する不斉有機分子触媒は、使用する触媒量が多く必要になる場合が多く、上記の固体担持法での回収再利用は成功例が無い。一方、これまでに発明者らは不斉有機分子触媒N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒を開発し報告している（特許文献２、非特許文献２および３）。この有機分子触媒は、高効率的にケトンへのアルドール反応を触媒するものの、反応後の回収、再利用に面倒な実験操作（抽出、カラムクロマトグラフィー等）が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００９−１１４１３５号公報
【特許文献２】特願２００８−１８１０７９
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions, Benjamin List, Richard A. Lerner, Carlos F. BarbasJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
【非特許文献２】Enantioselective Synthesis of (R)-Convolutamydine A with Novel N-HeteroarylsulfonylprolinamidesShuichi Nakamura, Noriyuki Hara, Hiroki Nakashima, Koji Kubo, Norio Shibata, Takeshi ToruChem. Eur. J. 2008, 14(27), 8079-8081.
【非特許文献３】First Enantioselective Synthesis of (R)-Convolutamydine B and E with N-(Heteroarenesulfonyl)prolinamidesNoriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi ToruChem. Eur. J. 2009, 15(28), 6790-6793.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、反応後の回収再利用を可能とし、長期保存に於いても高い触媒能を維持できる固体担持型触媒の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決する方法として、反応後の回収再利用も可能な光学活性N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒の創成を目指し、イオン交換法を用いてモンモリロナイトに担持させた固体担持触媒の開発を行い、発明をするに至った。
第1の発明は、
次式（式中のＨｅｔはヘテロアリール基を示す。）もしくは、次式の構造の鏡像異性体で示されるモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒にある（請求項１）。
【０００８】
【化１】
【０００９】
また、第２の発明は、
前記式中のＨｅｔがピリジル基、８-キノリル基、2-キノリル基、フリル基、または、イミダゾリル基 のヘテロ環である請求項１記載のモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒 にある（請求項２）。
さらに、第３の発明は、
次式もしくは、次式の構造の鏡像異性体で示されるモンモリロナイト担持N-(チオフェンスルホニル)プロリンアミド触媒にある（請求項３）。
【００１０】
【化２】
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（第１実施形態）
丸底ナスフラスコにN-（2-チオフェンスルホニル）-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩触媒(50 mg, 0.19 mmol)を加えてイオン交換水(20 mL)に溶かし、Na+-Montmorillonite（300 mg）を加えて50℃に昇温し、2時間覚伴して塩交換を行った。その後、固体をろ過してイオン交換水で洗浄し,真空ポンプで乾燥を行ってMontmorillonite担持触媒（325 mg）を調製した。
【００１２】
【化３】
【００１３】
（第２実施形態）
スリ付き試験管に触媒として, N-(2-チオフェンスルホニル)-L-プロリンアミドのMontmorillonite担持触媒(5.4 mg, 0.0025 mmol)を加えて窒素置換をした後, アセトン(0.73 mL, 10.0 mmol)を加えた。その後純水(9.0 μL 0.5 mmol)を10 μL マイクロシリンジで加え,トリフルオロ酢酸(0.37 μL 0.005 mmol)のアセトン溶液を25 μL マイクロシリンジで加え,4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(15.2 mg, 0.05 mmol)を加えて室温下で20時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去し、乾燥を行った後に固体をアセトンで洗浄して触媒を回収した。ろ液を減圧下で溶媒を留去し精製はシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate=50/50)により行い，コンボルタマイジンＡ(17.2 mg, 99%, 93% ee)を得た。
さらに回収、乾燥を行った触媒をそのままスリ付き試験管に入れ上記と同様のスケールで二回目の反応を室温下で行った。20時間撹拌し、コンボルタマイジンＡ (16.4 mg, 94%, 93% ee)を得た。
同様に3回目の反応を室温下で行った。24時間撹拌し、コンボルタマイジンＡ(16.6 mg, 95%, 93% ee)を得た。同様に4回目の反応を室温下で行った。40時間撹拌し、コンボルタマイジンＡ (15.5 mg, 89%, 89% ee)を得た。
これらのことを表１に示した。
【００１４】
【表１】
【００１５】
この例による不斉固体担持型触媒は、長期保存に於いても高い触媒能を維持し、4回の回収再利用においても高活性化能と高立体制御能力を保持する。
（第３実施形態）
スリ付き試験管に触媒として, N-(2-チオフェン)スルホニル-L-プロリンアミドのMontmorillonite担持触媒(10.8 mg, 0.005 mmol)を加えて窒素置換をした後, アセトン(1.47 mL, 20.0 mmol)を加えた。その後純水(18.0 μL 1.0 mmol)を10 μL マイクロシリンジで加え,トリフルオロ酢酸(0.74 μL 0.01 mmol)のアセトン溶液を25 μL マイクロシリンジで加え,4,6-ジヨードインドリン-2,3-ジオン(39.8 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下で24時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去し、乾燥を行った後に固体をアセトンで洗浄して触媒を回収した。ろ液を減圧下で溶媒を留去し精製はシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate=60/40)により行い，3-hydroxy-4,6-diiodo-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one（3-ヒドロキシ-4,6-ジヨード-3-(2-オキソプロピル)-インドリン-2-オン）(43.9 mg, 96%, 96% ee)を得た。
さらに回収、乾燥を行った触媒をそのままスリ付き試験管に入れ上記と同様のスケールで2回目の反応を室温下で行った。24時間撹拌し(44.2 mg, 97%, 94% ee)を得た。同様に3回目の反応を室温下で行った。48時間撹拌し(35.6 mg, 78%, 94% ee)を得た。同様に4回目の反応を室温下で行った。80時間撹拌し、(23.4 mg, 51%, 92% ee)を得た。
これらのことを表２に示した。
【００１６】
【表２】
【００１７】
この例による不斉固体担持型触媒は、長期保存に於いても高い触媒能を維持し、4回の回収再利用においても高活性化能と高立体制御能力を保持する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、モンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬品、香料、化粧料、あるいは農薬等の合成において高効率的かつ環境に優しい不斉合成反応技術の開発は非常に重要となっており、そのための不斉触媒が広範囲に開発研究されている。古くから不斉金属触媒を用いる不斉合成手法が検討されているが、酸素、水分等により分解や不活性化を起こしやすく、触媒に用いられる金属等の毒性のため環境調和型合成手法として問題があり、近年では、List, Barbasらによって“不斉有機触媒”と名づけられた有機分子を用いる新規触媒系が盛んに研究されるようになってきた（特許文献１、非特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、不斉有機分子触媒は触媒量が比較的多く必要であり、その回収再利用にはカラムクロマトグラフィーを必要とする欠点を有し、合成的な効率性が低い点が問題とされていた。効率的な回収再利用を可能にするために、ポリマー担持、イオン性液体担持、フルオラス鎖の導入などが、すでに検討されているが、上記の担持担体は触媒分子に直接的に導入されるために、触媒本来の活性を失うことが多く問題視されている。特に、ケトン類への不斉アルドール反応を触媒する不斉有機分子触媒は、使用する触媒量が多く必要になる場合が多く、上記の固体担持法での回収再利用は成功例が無い。一方、これまでに発明者らは不斉有機分子触媒N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒を開発し報告している（特許文献２、非特許文献２および３）。この有機分子触媒は、高効率的にケトンへのアルドール反応を触媒するものの、反応後の回収、再利用に面倒な実験操作（抽出、カラムクロマトグラフィー等）が必要であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００９−１１４１３５号公報
【特許文献２】特願２００８−１８１０７９
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions, Benjamin List, Richard A. Lerner, Carlos F. BarbasJ. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395.
【非特許文献２】Enantioselective Synthesis of (R)-Convolutamydine A with Novel N-HeteroarylsulfonylprolinamidesShuichi Nakamura, Noriyuki Hara, Hiroki Nakashima, Koji Kubo, Norio Shibata, Takeshi ToruChem. Eur. J. 2008, 14(27), 8079-8081.
【非特許文献３】First Enantioselective Synthesis of (R)-Convolutamydine B and E with N-(Heteroarenesulfonyl)prolinamidesNoriyuki Hara, Shuichi Nakamura, Norio Shibata, Takeshi ToruChem. Eur. J. 2009, 15(28), 6790-6793.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、反応後の回収再利用を可能とし、長期保存に於いても高い触媒能を維持できる固体担持型触媒の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決する方法として、反応後の回収再利用も可能な光学活性N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒の創成を目指し、イオン交換法を用いてモンモリロナイトに担持させた固体担持触媒の開発を行い、発明をするに至った。
第1の発明は、
次式（式中のＨｅｔはヘテロアリール基を示す。）もしくは、次式の構造の鏡像異性体で示されるモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒にある（請求項１）。
【０００８】
【化１】
【０００９】
また、第２の発明は、
前記式中のＨｅｔがピリジル基、８-キノリル基、2-キノリル基、フリル基、または、イミダゾリル基 のヘテロ環である請求項１記載のモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒 にある（請求項２）。
さらに、第３の発明は、
次式もしくは、次式の構造の鏡像異性体で示されるモンモリロナイト担持N-(チオフェンスルホニル)プロリンアミド触媒にある（請求項３）。
【００１０】
【化２】
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（第１実施形態）
丸底ナスフラスコにN-（2-チオフェンスルホニル）-L-プロリンアミドのトリフルオロ酢酸塩触媒(50 mg, 0.19 mmol)を加えてイオン交換水(20 mL)に溶かし、Na+-Montmorillonite（300 mg）を加えて50℃に昇温し、2時間覚伴して塩交換を行った。その後、固体をろ過してイオン交換水で洗浄し,真空ポンプで乾燥を行ってMontmorillonite担持触媒（325 mg）を調製した。
【００１２】
【化３】
【００１３】
（第２実施形態）
スリ付き試験管に触媒として, N-(2-チオフェンスルホニル)-L-プロリンアミドのMontmorillonite担持触媒(5.4 mg, 0.0025 mmol)を加えて窒素置換をした後, アセトン(0.73 mL, 10.0 mmol)を加えた。その後純水(9.0 μL 0.5 mmol)を10 μL マイクロシリンジで加え,トリフルオロ酢酸(0.37 μL 0.005 mmol)のアセトン溶液を25 μL マイクロシリンジで加え,4,6-ジブロモインドリン-2,3-ジオン(15.2 mg, 0.05 mmol)を加えて室温下で20時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去し、乾燥を行った後に固体をアセトンで洗浄して触媒を回収した。ろ液を減圧下で溶媒を留去し精製はシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate=50/50)により行い，コンボルタマイジンＡ(17.2 mg, 99%, 93% ee)を得た。
さらに回収、乾燥を行った触媒をそのままスリ付き試験管に入れ上記と同様のスケールで二回目の反応を室温下で行った。20時間撹拌し、コンボルタマイジンＡ (16.4 mg, 94%, 93% ee)を得た。
同様に3回目の反応を室温下で行った。24時間撹拌し、コンボルタマイジンＡ(16.6 mg, 95%, 93% ee)を得た。同様に4回目の反応を室温下で行った。40時間撹拌し、コンボルタマイジンＡ (15.5 mg, 89%, 89% ee)を得た。
これらのことを表１に示した。
【００１４】
【表１】
【００１５】
この例による不斉固体担持型触媒は、長期保存に於いても高い触媒能を維持し、4回の回収再利用においても高活性化能と高立体制御能力を保持する。
（第３実施形態）
スリ付き試験管に触媒として, N-(2-チオフェン)スルホニル-L-プロリンアミドのMontmorillonite担持触媒(10.8 mg, 0.005 mmol)を加えて窒素置換をした後, アセトン(1.47 mL, 20.0 mmol)を加えた。その後純水(18.0 μL 1.0 mmol)を10 μL マイクロシリンジで加え,トリフルオロ酢酸(0.74 μL 0.01 mmol)のアセトン溶液を25 μL マイクロシリンジで加え,4,6-ジヨードインドリン-2,3-ジオン(39.8 mg, 0.1 mmol)を加えて室温下で24時間撹拌した。その後減圧下で溶媒を留去し、乾燥を行った後に固体をアセトンで洗浄して触媒を回収した。ろ液を減圧下で溶媒を留去し精製はシリカゲルクロマトグラフィー(SiO2 10g, hexane/ethyl acetate=60/40)により行い，3-hydroxy-4,6-diiodo-3-(2-oxopropyl)indolin-2-one（3-ヒドロキシ-4,6-ジヨード-3-(2-オキソプロピル)-インドリン-2-オン）(43.9 mg, 96%, 96% ee)を得た。
さらに回収、乾燥を行った触媒をそのままスリ付き試験管に入れ上記と同様のスケールで2回目の反応を室温下で行った。24時間撹拌し(44.2 mg, 97%, 94% ee)を得た。同様に3回目の反応を室温下で行った。48時間撹拌し(35.6 mg, 78%, 94% ee)を得た。同様に4回目の反応を室温下で行った。80時間撹拌し、(23.4 mg, 51%, 92% ee)を得た。
これらのことを表２に示した。
【００１６】
【表２】
【００１７】
この例による不斉固体担持型触媒は、長期保存に於いても高い触媒能を維持し、4回の回収再利用においても高活性化能と高立体制御能力を保持する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（式中のＨｅｔはヘテロアリール基を示す。）もしくは、次式の構造の鏡像異性体で示されるモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒。
【化１】
【請求項２】
前記式中のＨｅｔがピリジル基、８-キノリル基、2-キノリル基、フリル基、または、イミダゾリル基 のヘテロ環である請求項１記載のモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒 。
【請求項３】
次式もしくは、次式の構造の鏡像異性体で示されるモンモリロナイト担持N-(チオフェンスルホニル)プロリンアミド触媒。
【化２】
【請求項１】
次式（式中のＨｅｔはヘテロアリール基を示す。）もしくは、次式の構造の鏡像異性体で示されるモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒。
【化１】
【請求項２】
前記式中のＨｅｔがピリジル基、８-キノリル基、2-キノリル基、フリル基、または、イミダゾリル基 のヘテロ環である請求項１記載のモンモリロナイト担持N-(ヘテロアレーンスルホニル)プロリンアミド触媒 。
【請求項３】
次式もしくは、次式の構造の鏡像異性体で示されるモンモリロナイト担持N-(チオフェンスルホニル)プロリンアミド触媒。
【化２】
【公開番号】特開２０１１−１８３２８６（Ｐ２０１１−１８３２８６Ａ）
【公開日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５００５０（Ｐ２０１０−５００５０）
【出願日】平成２２年３月８日（２０１０．３．８）
【出願人】（３０４０２１２７７）国立大学法人 名古屋工業大学 (784)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月２２日（２０１１．９．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月８日（２０１０．３．８）
【出願人】（３０４０２１２７７）国立大学法人 名古屋工業大学 (784)
【Ｆターム（参考）】
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