リン−タンパク質比の計算方法
処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法は、患者のタンパク質摂取量を計算し、患者の血清リン濃度を測定し、および測定された残存尿素クリアランスから患者の腎臓により除去されるリンの量を推定してリン-タンパク質比(PPR)を計算する。PPRは、患者から除去されるリンの全量と患者のタンパク質摂取量の比である。該方法により、PPRが許容範囲外にある場合、処方された食事および/またはリン酸塩結合養生法に従順でない患者を特定することが可能になる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2009年10月1日に出願された米国特許仮出願第61/277,935号の利益を主張する。前記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒトのリン摂取(intake)は、肉、乳製品およびソフトドリンクなどの食事供給源を源とする。タンパク質供給源は、リン摂取量の大部分を占める。R. A. Sherman and O. Mehta, Dietary Phosphorus Restriction in Dialysis Patients: Potential Impact of Processed Meat, Poultry, and Fish Products as Protein Sources, American Journal of Kidney Diseases, Vol. 54, No 1 pp. 18-23 (2009)参照。腎臓機能不全を有する患者では、腎臓によるリンの排出が欠如するのでリン(P)が蓄積する。慢性腎臓病(CKD)病期1〜4を有する患者は、疾患の進行に伴って減少する幾分の天然の腎臓機能を有する。病期5は腎不全と見なされ、その時点では、例えば血液透析などの多少の腎臓補充療法が必要とされる。CKDの初期病期では、患者は、血清リン濃度を許容され得るレベル内に維持し得ることがあるが、CKDが進行するにつれて、血清リン濃度の維持は困難になり、リン酸塩結合剤療法の使用が必要になる。次いで患者は、リン酸塩患者の血液中のリン濃度を正常レベルまたは正常レベルの近位、典型的には約3.5〜約5.5mg/dL、好ましくは約4.5mg/dLに維持することを目的とする酢酸カルシウム(例えばPhosLo(登録商標))または炭酸カルシウムなどのリン酸塩(PO4)結合剤の摂取を処方される。リン酸塩結合剤は、患者が摂取した(ingested)リンを、吸着されずに患者の体内から排出され得る結合(リン酸塩)形態に変換する。さらに、血液透析治療を開始した患者は、依然として幾分の残存する天然腎臓機能を有し得る。この残存腎臓機能は、かかる患者についてのリン除去の補助的な手段である。この除去の規模を推定するために、ある範囲の残存腎臓機能を有する患者について、尿に含まれるリンの量を測定する必要がある。
【０００３】
末期腎臓疾患(ESRD)を有する患者について、過剰なリンは、透析治療によっては充分に排出されないことがある。結果的に、ほぼ全てのESRD患者は、高リン血症を発症する。J. T. Daugirdas, P. G. Blake, and T. S. Ing, Handbook of Dialysis, (2007)参照。リンレベルの上昇は、長期的な透析治療を受ける患者の集団で観察される高い死亡率に大きな役割を有する。B. Kestenbaum, Phosphate metabolism in the setting of chronic kidney disease: Significance and recommendations for treatment, Semin. Dial. Vol. 20, pp. 286-294 (2007)。
【０００４】
腎臓機能不全を有する患者についての継続中の課題は、毎日の丸薬負担および健康に関連する生活の質についての丸薬負担の関係性である。維持透析患者における毎日の丸薬負担の約半分はリン酸塩結合剤が処方されたためであり、患者のわずか38%が処方されたリン酸塩結合剤治療を守っており(adherent)、より多くはリン酸塩結合剤の丸薬負担をあまり守っていないことがある試験により見出された。Y. W. Chiu, I. Teitelbaum, M. Misra, E. M. de Leon, T. Adzize, and R. Mehrotra, Pill burden, adherence, hyperphosphatemia, and quality of life in maintenance dialysis patients, Clin. J. Am. Soc. Nephrol., Vol. 4, pp. 1089-1096 (2009)。
【０００５】
したがって、臨床的な決断を下す医師を補助するために、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法(regimen)に従順でない患者を特定する方法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本発明は、一般的に、患者において高リン血症を引き起こす、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法に関する。
【０００７】
一態様において、患者からリンが除去される医学的治療の前に、所定時間間隔にわたり処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法は、前記所定時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量を決定する工程、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されたリンの量を決定する工程、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されたリンの量と前記所定時間間隔中の患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程、ならびに比が許容範囲外にある場合に処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する工程を含む。いくつかの態様において、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されたリンの量を決定する工程は、前記医学的治療の前後に患者の血清リン濃度を測定して、前記医学的治療により患者から除去されたリンの量を決定すること、前記所定時間間隔中に患者の腎臓により除去されたリンの量を推定すること、処方された結合剤養生法により患者から除去されるであろうリンの量を決定すること、およびこれらの量を合計することを含む。医学的治療は透析治療を含み得る。代替的に、医学的治療は、血液ろ過または血液ろ過透析であり得る。患者の腎臓により除去されたリンの量を推定することは、測定された患者の残存尿素クリアランスに基づき得る。リン酸塩結合剤養生法は、リン酸塩結合錠剤またはゲルキャップ(gelcap)の摂取を含み得る。所定時間間隔は、透析治療の終了から次の透析治療の開始までの時間間隔であり得る。患者のタンパク質摂取量を決定することは、自動臨床化学分析器を使用した、血液尿素窒素濃度のインビトロ測定を含み得る。患者の血清リン濃度を測定することは、自動臨床化学分析器を使用したインビトロ測定を含み得る。
【０００８】
別の態様において、該方法は、患者のタンパク質摂取量の計算、患者の血清リン濃度の測定、ならびに測定された残存尿素クリアランスから患者の腎臓により除去される、(患者が透析を受けている場合は)透析により除去されるおよびリン酸塩結合剤療法により除去されるリンの量の推定によるリン-タンパク質比(PPR)の計算を含む。PPRは、患者から除去されたリンの全量と患者のタンパク質摂取量の比である。該方法により、PPRが許容範囲外にある場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定することが可能になる。いくつかの態様において、PPRの許容範囲は約8〜約14である。患者が透析治療を受けている態様において、患者の血清リン濃度は、透析治療の前後に測定される。これらの態様において、患者から除去されるリンの全量は、透析治療により除去される量および処方されたリン酸塩結合剤摂取により除去される量を含む。
【０００９】
さらに別の態様において、患者からリンを除去する医学的治療前の所定時間間隔中に処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定するためのコンピューターシステムは、ユーザーからの患者データを決定するためのユーザー入力手段、決定された患者データを入力手段から受信するために連結されたデジタルプロセッサを含み、該デジタルプロセッサは、作業メモリ中でモデリングシステムを実行し、該モデリングシステムは、前記所定時間間隔中の患者のタンパク質摂取量を決定し、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定し、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量と前記所定時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量の比を計算して、比が許容範囲外にある場合に処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する。該コンピューターシステムはさらに、デジタルプロセッサに連結された出力手段を含み、該出力手段はユーザーに、患者から除去されるリンと患者のタンパク質摂取量の比を提供する。
【００１０】
本発明は、医師に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に対する患者の従順度に関する量情報を提供するなどの多くの利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
前述のものは、添付の図面に図示されるように、以下の本発明の例示的態様のより具体的な説明から明白であろう。図面において同様の参照記号は、異なる図を通じて同じ部分を言及する。図面は必ずしも同じ縮尺である必要はなく、本発明の態様の説明に重点が置かれる。
【図１】図1は、以下に引用されるCraverらのデータに基づいた、残存腎臓クリアランスの関数としての腎臓により除去されるリンのグラフである。
【図２】図2は、患者1についての血清リン濃度および処方されたリン結合丸薬の数のグラフである。
【図３】図3は、患者2についての血清リン濃度および処方されたリン結合丸薬の数のグラフである。
【図４】図4は、患者3についての血清リン濃度および処方されたリン結合丸薬の数のグラフである。
【図５】図5は、患者4についての血清リン濃度および処方されたリン結合丸薬の数のグラフである。
【図６】図6は103名の患者の群におけるPPR分布のグラフであり、約64%の患者が約8〜約14の推奨される範囲のPPRを有し、約24%の患者が、従順でない可能性を示す約14〜約18の範囲のPPRを有し、約12%の患者が、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に対して有力な/重度の非従順度を示す18を超えるPPRを有したことを示す。
【図７】図7は、本発明が実施され得るコンピューターネットワークの模式図である。
【図８】図8は、図7のネットワークのコンピューターのブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
PPRモデリングシステムおよび処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法は、リン-タンパク質比(PPR)の計算を含む。PPRの分母は、患者のタンパク質摂取量であり、通常グラム/日で表される。透析治療を受けている患者について、測定量は、透析前後の患者の血液尿素態窒素(BUN)濃度レベルのインビトロ測定から決定でき、通常mg/dL(ミリグラム/デシリットル)で表され、自動臨床化学分析器を使用して測定される。尿素は、タンパク質異化の主要な最終生成物であり、約90%までの老廃窒素は、透析治療の間に体内の水中に蓄積される。透析により除去された尿素の量の測定により、タンパク質異化速度(PCR)の推定値がもたらされ、これは通常グラム/日で表される。PCRは、患者が安定な状態にある場合の患者の食事タンパク質摂取量の推定値として使用される(すなわち筋肉塊を構築しないかまたは他の健康上の問題のために消費もされない)。BUNは濃度であり、通常mg/dLで表されるが、そのため、尿素のグラム数を得るために他の変数が必要であるので、患者に摂取されるタンパク質のグラム数は、患者体内の尿素の分布容積である。分布容積は、透析が完了した後に、あまりかん流されない領域(例えば腕および足)から細胞外空間への移動を考慮した尿素動的モデリング(UKM)から得られる。この分布の体積は、二重プール(double pool)または平衡化状態の分布容積と称され、最終的な結果は、平衡化タンパク質異化速度(ePCR)と称される。T. Depner, and J. Daugirdas, Equations for normalized protein catabolic rate based on two-point modeling of hemodialysis urea kinetics, Journal of the American Society of Nephrology, Vol. 7 (5), pp. 780-785 (1996)参照。透析治療を受けていない患者、例えばCKD患者について、患者によるタンパク質の全摂取量は、所定の時間間隔、例えば透析治療間の時間間隔に患者が食べたもの対数から測定され得る。
【００１３】
PPRの分子は、いくつかのさらなる構成成分を有し得る。第1の構成成分は、(あるとすれば)測定された残存尿素クリアランスからの患者の腎臓により除去されたリンの量の推定値であり得る。ある範囲の残存腎臓機能を有する患者についての尿中に含まれるリンの量は、除去されるリンの量の規模を推定するために既知である必要がある。Craverらは、CKD病期1〜5を有する患者について、全量のリンのために24時間の尿素試料を解析した。L. Craver, M. P. Marco, I. Martinez, M. Rue, M. Borras, M. L. Martin, F, Sarro, J. M. Valdivielso, and E, Fernandez, Mineral metabolism parameters thoughout chronic kidney disease stages 1-5-achievement of K/DOQ1 target ranges, Nephrol. Dial. Transplant, Vol. 22, pp. 1171-1176 (2007)。このリンの量を残存腎臓クリアランスに相関させることで、図1に示される関係が得られ、残存腎臓クリアランスが測定された患者の腎臓によるリン除去の推定に使用し得る。この残存腎臓クリアランスが既知である場合、リンのさらなる除去量は、患者から除去されるリンの全量中に含まれ得る。透析治療を受けている患者について、残存腎臓機能は、透析治療の間に回収された尿の体積、尿BUN濃度および透析治療前後の血清BUN濃度を測定することで計算され得る。残存腎臓機能Kruは、
Kru=[(尿BUN)*(尿体積)]/[((前後BUN)の平均)*(透析間の時間)] (1)
から得られ得る。
【００１４】
血液透析治療受けていない患者(例えば、CKDまたは腹膜透析患者)について、残存腎臓機能は、特定の時間(例えば24時間)中に回収された尿の体積、尿BUN濃度および血清BUN濃度を測定することで計算され得る。残存腎臓機能Kruは、
Kru=[(尿BUN)*(尿体積)]/[(血清BUN)*(回収時間)] (2)
から得られ得る。
【００１５】
透析治療を受けている患者について、PPRの分子の第2の構成成分は、透析により除去されるリンの量である。測定された量は、透析治療の前後の血清リン濃度である。ヒト血清、血漿または尿中のリンは、自動臨床化学分析器を使用してインビトロで定量的に決定し得る。分析器により使用される方法は、光度測定法であり得る。例えば、無機リン酸塩は、硫酸の存在下で、モリブデン酸アンモニウムと共に、式(NH4)3[PO4(MoO3)12]を有するアンモニウムホスホモリブデン酸塩錯体を形成する。錯体の濃度は、紫外線領域(340nm)中で光度測定により決定され得る。R. J. Henry, Clinical Chemistry: Principles & Techniques第2版、p. 723 (1974)。
【００１６】
血液透析治療により除去されるリンの量P_HDは、通常ミリグラム(mg)で表され、
P_HD=(-(D_P*(1-Q_f/Q_pw)+Q_f)*C_P_m)*DIAL_TIME/100 (3)
から得られ得、式中、D_Pは、透析器のリンのダイアリサンスで、通常mL/分で表され、Q_fは限外ろ過速度で、通常mL/分で表され、Q_pwは、血漿水流速で、通常mL/分で表され、C_P_mは、平均血清リン濃度で、通常mg/dLで表され、DIAL_TIMEは、透析治療時間で、通常分で表される。
【００１７】
透析器のリンのダイアリサンスは、
D_P=Q_pw*(1-exp[(300/Q_pw)*(1-Q_pw/DIALYSATE_FLOW)])/(Q_pw/DIALYSATE_FLOW-exp[(300/Q_pw)*(1-Q_w/DIALYSATE_FLOW)]) (4)
から得られ得、式中、DIALYSATE_FLOWは、透析器を通過する透析物の流速で、通常mL/分で表される。限外ろ過速度Q_fは、
Q_f=UF_t*1000/DIAL_TIME (5)
から得られ得、式中、UF_tは、全限外ろ過体積で、通常リットル(L)で測定される。全限外ろ過体積は、患者の治療前後の体重および透析治療中に投与された全液体体積から、
UF_t=WEIGHT_PRE+TOTAL_FLUIDS/1000-WEIGHT_POST (6)
として得られ得、式中、WEIGHT_PREは、透析治療前の患者の体重であり、TOTAL_FLUIDSは、透析治療中に投与された液体の体積で、通常mLで表され、WEIGHT_POSTは、透析治療後の患者の体重である。
【００１８】
血漿水流速Q_pwは、
Q_pw=0.94*BLOOD_FLOW*(1-H/100) (7)
から得られ得、式中、BLOOD_FLOWは、透析器を通過する血液流速で、通常mL/分で表され、Hは、血液のヘマトクリット画分で、通常パーセントで表される。
【００１９】
平均血清リン濃度C_P_mは、
C_P_m=C_P_0*(1-(1-1.1*(C_P_t/C_P_0))*(1-exp(-1.73*KtV_P))) (8)
から得られ得、式中、C_P_0は、治療前の患者の血清リン濃度であり、C_P_tは、治療後の患者の血清リン濃度であり、KtV_Pは、透析器のリン透析適正度である。KtV_Pは、透析によるリン除去の有効性の単位のない測定値である。KtV_Pは、
KtV_P=((D_P*DIAL_TIME)/(MEAN_VOLUME/3))/1000 (9)
から得られ得、式中、MEAN_VOLUMEは、分布の平均動的尿素体積で、通常リットルで表され、UKMから得られる。
【００２０】
血液透析による日平均リン変化P_HD_dは、
P_HD_d=P_HD*N_tx/7 (10)
から得られ得、式中N_txは、患者が一週間に受ける透析治療の回数である。
【００２１】
PPRの分子の第3の構成成分は、処方された数のリン酸塩結合丸薬により患者から除去されるリンの量である。患者の1日のリンの全摂取量と等しいはずである患者から除去されるリンの全量P_diは、
P_di=(-P_HD_d/0.75)+25*N_PL+(186*Ln(Kru)+72) (11)
から得られ得、式中、N_PLは、患者に処方されたPhosLo(登録商標)リン酸塩結合丸薬の数である。PhosLo(登録商標)は、通常1丸薬あたり25mgのリンを除去する(Fresenius Medical Care North America、Waltham、MA)。これ以降、PhosLo(登録商標)の投薬量は、特に記載がなければ、1丸薬あたり667mgである。等式11は、患者の残存腎臓機能Kruを含み、これは特定の患者について不明であれば0に設定し得る。
【００２２】
リン-タンパク質比は、
PPR=P_di/EQUILIBRATED_PCR (12)
から得られ得る。
【００２３】
PPRは、患者から除去されるリンの全量P_diと患者のタンパク質摂取量EQUILIBRATED_PCR(ePCR)の比である。PPRは、許容範囲外である場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者の特定を可能にする。いくつかの態様において、PPRの許容範囲は、約8〜約14である。約14よりも高いPPRは、例えば患者が処方された結合剤養生法に従順でないこと、すなわち患者が充分な結合丸薬を実際にはとらず、そのために透析治療中に除去されるリンの量が結合剤処方について予想されるよりも大きくなることを示す。約8より低いPPRは、患者がタンパク質摂取量のグラム数あたりに予想される量のリンをとっていないこと、または患者が、計上されていない幾分の残存腎臓機能を有することのいずれかを示す。
【００２４】
図6に示すように、試験した103名の患者の群中のPPR分布から、約64%の患者が、約8〜約14の推奨される範囲のPPRを有し、約24%の患者が、従順でない可能性を示す約14〜約18の範囲のPPRを有し、約12%の患者が、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に有力な/重度の非従順度を示す18を超えるPPRを有することが明らかとなった。非従順度の可能性の特定後、治療選択肢には、患者の結合剤養生法もしくは食事を調節すること、または患者の透析治療についての透析物の構成を調節することが含まれる。
【００２５】
図7は、本発明が実行され得るコンピューターネットワークまたは同様のデジタル処理環境が図示される。
【００２６】
クライアントコンピューター(1つまたは複数)/デバイス50およびサーバーコンピューター60は、処理、記憶およびアプリケーションプログラムを実行する入力/出力デバイス等を提供する。クライアントコンピューター(1つまたは複数)/デバイス50はまた、連絡ネットワーク70を介して他のクライアントデバイス/処理50およびサーバーコンピューター(1つまたは複数)60を含む他の電算処理デバイスに連結され得る。連絡ネットワーク70は、遠隔アクセスネットワーク、グローバルネットワーク(例えばインターネット)、コンピューターのワールドワイド収集、ローカルエリアまたはワイドエリアネットワークおよび現在それぞれのプロトコル(TCP/IP、ブルーツースなど)を使用して互いに連絡するゲートウェイの一部であり得る。他の電子デバイス/コンピューターネットワークアーキテクチャーが適切である。
【００２７】
図8は、図7のコンピューターシステム中のコンピューター(例えばクライアントプロセッサ/デバイス50またはサーバーコンピューター60)の内部構造の模式図である。それぞれのコンピューター50、60は、システムバス79を含み、バスは、コンピューターまたは処理システムの構成成分間のデータの転送に使用される一組のハードウェアラインである。バス79は、要素間の情報の転送を可能にするコンピューターシステムの種々の要素(例えば、プロセッサ、ディスク記憶装置、メモリ、入力/出力ポート、ネットワークポート等)を連結する本質的に共有されたコンジットである。種々の入出力デバイス(例えば、キーボード、マウス、ディスプレイ、プリンター、スピーカー等)をコンピューター50、60に連結するためのI/Oデバイスインターフェース82がシステムバス79に取り付けられる。ネットワークインターフェース86は、コンピューターを、ネットワーク(図7のネットワーク70)に取り付けられた種々の他のデバイスに取り付けることを可能にする。メモリ90は、本発明の態様を実施するために使用されるコンピューターソフトウェア装置92およびデータ94に揮発性の記憶を提供する。除去されたリン、タンパク質異化速度および最終PPR(すなわち上述した等式1〜12)の計算に必要なデータ94の全ては、臨床データシステム、例えばProton (Clinical Computing, Inc., Cincinnati、OH)に記憶され得る。ネットワーク上の種々のコンピューター由来のこの臨床データは、関連のあるデータベース、例えばOracleデータベース(Oracle Corp., Redwood Shores、CA)に集積され得る。Microsoft Accessなどのプログラムを使用して、Oracleデータベースから必要な臨床データを抜き取り、必要な計算を行い得る。代替的に、Microsoft Access中で抜き取られたデータを、マイクロソフトエクセルなどのスプレッドシートプログラムにエクスポートして、必要な計算を行い得る。ディスク記憶装置95は、本発明の態様を実施するために使用されるコンピューターソフトウェア装置92およびデータ94に非揮発性記憶を提供する。中央プロセッサユニット84も、システムバス79に取り付けられて、コンピューター装置の実行を提供する。
【００２８】
一態様において、プロセッサルーチン92およびデータ94は、本発明のシステムのためのソフトウェア装置の少なくとも一部を提供する、コンピューター読み取り可能媒体(例えば、1つ以上のDVD-ROM、CD-ROM、ディスケット、テープ等の除去可能記憶媒体)を含むコンピュータープログラム製品である(一般的に92を参照)。コンピュータープログラム製品92は、当該技術分野で周知のように、任意の適切なソフトウェアインストール手順によりインストールされ得る。別の態様において、ソフトウェアの使用説明書の少なくとも一部はまた、ケーブル、連絡および/またはワイアレス連結を介してダウンロードされ得る。他の態様において、本発明のプログラムは、伝播媒体(例えば電波、赤外線波、レーザー波、音波、またはインターネットもしくは他のネットワーク(1つまたは複数)などのグローバルネットワークを通じて伝播される電波)で伝播されるシグナル上で体系化されるコンピュータープログラム伝播シグナル製品107である。かかるキャリア媒体またはシグナルは、本発明のルーチン/プログラム92にソフトウェア装置の少なくとも一部を提供する。
【００２９】
代替的な態様において、伝播されたシグナルは、アナログキャリア波または伝播媒体で運ばれるデジタルシグナルである。例えば、伝播されたシグナルは、グローバルネットワーク(例えばインターネット)、電気通信ネットワークまたは他のネットワークを通じて伝播されるデジタル化シグナルであり得る。一態様において、伝播されたシグナルは、ネットワークを通じてパケットで、ミリ秒、秒、分またはそれ以上の間に送信されるソフトウェアアプリケーションのための命令など、一定の時間に伝播媒体を通じて伝達されるシグナルである。別の態様において、コンピュータープログラム製品92のコンピューター読み取り可能媒体は、コンピュータープログラム伝播シグナル製品について上述されるように、伝播媒体を受け取り、伝播媒体中に体系化される伝播されたシグナルを特定するなどして、コンピューターシステム50が受け取りかつ読み取り可能な伝播媒体である。
【００３０】
一般的には、用語「キャリア媒体」または「一時的キャリア」は、前述の一時的シグナル、伝播されたシグナル、伝播された媒体、記憶媒体等を含む。
【実施例】
【００３１】
実施例
実施例1
患者1は、53歳の糖尿病、透析歴19ヶ月のアフリカ系米国人男性であった。PPRの使用の前の、6ヶ月、3ヶ月および1ヶ月の平均血清Pは、それぞれ7.0、6.5および6.8mg/dLであった。これらの値は全て推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。試験の6ヶ月前、患者1に、1日あたり3回(800mg)のRenagel(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回、6ヶ月間(試験月0〜5)、PPRについて入力値を回収し、推奨結合剤処方および透析物カルシウム濃度を計算した。図2に示すように、試験期間中、血清Pレベルを推奨ガイドラインまで下げるために、患者1の結合剤処方を、1日あたり6回、次いで7回のPhosLo(登録商標)丸薬に増やした。6ヶ月の試験期間、平均血清Pは、4.0mg/dLであった。試験期間中血清Pは推奨ガイドライン内に下がった。試験期間中の患者1の平均PPRは6.7であった。P結合剤処方の正確性および良好な(quality)タンパク質摂取量をモニターするために、臨床スタッフを変えた。
【００３２】
実施例2
患者2は、61歳、透析歴41ヶ月のアフリカ系米国人男性であった。PPRの使用前の6ヶ月、3ヶ月および1ヶ月の平均血清Pは、それぞれ7.6、7.8および7.7mg/dLであった。これらの値の全ては、推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。試験の6ヶ月前に、患者2に、1日あたり6錠のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回、6ヶ月間(試験月0〜5)、PPRについて入力値を回収して推奨結合剤処方を計算した。図3に示されるように、試験期間中、血清Pレベルを推奨ガイドラインまで下げるために、患者2の結合剤処方を1日あたり12錠、その後15錠のPhosLo(登録商標)丸薬に増やした。6ヶ月の試験期間、平均血清Pは、5.9mg/dLであった。平均血清Pは22%下がったが、目標のガイドラインは満たさなかった。最後の3ヶ月の試験中の平均血清Pは5.3mg/dLであった。試験の観察を続ければ、血清P値は、推奨ガイドライン内を継続する可能性が高いだろう。試験期間中の患者2についての平均PPRは13.9であり、推奨範囲内であった。
【００３３】
実施例3
患者3は、72歳の糖尿病、透析歴22ヶ月の白人女性であった。PPRの使用前の6ヶ月、3ヶ月および1ヶ月の平均血清Pは、それぞれ6.2、6.6および6.8mg/dLであった。これらの値の全ては、3.5〜5.5mg/dLの推奨ガイドライン外である。試験の6ヶ月前に、患者3に、1日あたり6回のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回、7ヶ月間(試験月0〜6)、PPRについて入力値を回収し、推奨結合剤処方を計算した。図4に示すように、試験期間中、患者3の結合剤処方は1日あたり6回のPhosLo(登録商標)丸薬に維持した。6ヶ月の試験期間、平均血清Pは、5.3mg/dLであった。これも図4に示すように、試験期間中、血清Pは、推奨ガイドラインに下がった。試験期間中の患者3についての平均PPRは、11.8であり、これは推奨範囲内であった。P結合丸薬の数は増やさなかったが、血清Pの減少は、試験プログラムにより提供されたさなる教育およびモニタリングの結果としての食事および処方についての従順度の増加に寄与し得る。
【００３４】
実施例4
患者4は、63歳の糖尿病、透析歴40ヶ月の白人男性であった。PPRの使用前の6ヶ月、3ヶ月および1ヶ月の平均血清Pは、それぞれ5.9、6.2および7.0mg/dLであった。これらの値の全ては、3.5〜5.5mg/dLの推奨ガイドライン外である。試験の6ヶ月間前に、患者4に、1日あたり12回のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回、6ヶ月間(試験月0〜5)、PPRについて入力値を回収して推奨結合剤処方を計算した。図5に示すように、試験期間中、血清Pレベルを推奨ガイドライン内に下げるために、患者4の結合剤処方を1日あたり12回から21回のPhosLo(登録商標)丸薬に着実に増やした。試験の6ヶ月間、平均血清Pは、6.6mg/dLであった。図5に示すように、血清Pは推奨範囲に達しなかった。試験期間中の患者4についての平均PPRは15.8であり、これは推奨範囲(8〜14)外である。P結合剤処方および食事についての患者の従順度をモニターするために、臨床スタッフを変えた。PPRはPhosLo(登録商標)処方が血清Pを下げることを示唆し得るが、患者がこの処方または推奨された食事に従順でない場合、血清Pは下がらない。
【００３５】
実施例5
患者5は、1治療あたり547mgのリン(1日あたり234mgのP)を除去するように計算した透析治療および150mgのリンを除去するように1日あたり6丸薬のPhosLo(登録商標)処方を受けた。これは、1日に462mgのPの食事摂取量と解された。患者5はまた、68.8g/日のPCRを有し、これは6.7のPPRを生じた。このPPRは、許容範囲8〜14より低く、低PPRは、残存腎臓機能の結果であり得ることが示唆される。患者5は、測定された3mL/分の残存腎臓尿素クリアランスを有した。図1からの関係を使用すると3mL/分の残存腎臓クリアランスは、276mg/日の腎臓リン除去速度に相当する。このさらなるリン除去源が全リン(462+276mg/日)に含まれる場合、計算されたPPRは12.3であり、8〜14の許容範囲内である。
【００３６】
実施例6
患者6は、1治療あたり666mgのリン(または1日あたり285mgのP)を除去するように計算された透析治療および、375mgのリンを除去するであろう1日あたり15丸薬の記録されたPhosLo(登録商標)処方を受けた。これは、1日の食事あたり756mgのPの摂取量と解された。患者6はまた、52.4g/日のPCRを有し、これは14.4のPPRを生じたであろう。このPPRは8〜14の許容範囲より高く、患者6がPhosLo処方および/または食事ガイドラインに従順でないことが示唆される。PhosLo(登録商標)追跡日程表から、患者6は、1日あたり3錠のPhosLo(登録商標)丸薬を摂取すると記録される。摂取された実際のPhosLo(登録商標)丸薬の数は、1日あたり75mgのPの毎日の除去をもたらした。この情報についてPPR計算を調節して、1日の食事あたりの摂取量を456mgのPとなるように計算し、PPRを8.7となるように計算する。実際の1日あたりのPhosLo(登録商標)丸薬の数から計算したPPRは、8〜14の許容範囲内である。
【００３７】
本明細書に援用される全ての特許、公開特許出願および参考文献の関連のある教示は、その全体において参照により援用される。
【００３８】
本発明は、その例示態様を参照して具体的に示され記載されるが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更がなされ得ることが当業者には理解されよう。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、2009年10月1日に出願された米国特許仮出願第61/277,935号の利益を主張する。前記出願の全教示は、参照により本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒトのリン摂取(intake)は、肉、乳製品およびソフトドリンクなどの食事供給源を源とする。タンパク質供給源は、リン摂取量の大部分を占める。R. A. Sherman and O. Mehta, Dietary Phosphorus Restriction in Dialysis Patients: Potential Impact of Processed Meat, Poultry, and Fish Products as Protein Sources, American Journal of Kidney Diseases, Vol. 54, No 1 pp. 18-23 (2009)参照。腎臓機能不全を有する患者では、腎臓によるリンの排出が欠如するのでリン(P)が蓄積する。慢性腎臓病(CKD)病期1〜4を有する患者は、疾患の進行に伴って減少する幾分の天然の腎臓機能を有する。病期5は腎不全と見なされ、その時点では、例えば血液透析などの多少の腎臓補充療法が必要とされる。CKDの初期病期では、患者は、血清リン濃度を許容され得るレベル内に維持し得ることがあるが、CKDが進行するにつれて、血清リン濃度の維持は困難になり、リン酸塩結合剤療法の使用が必要になる。次いで患者は、リン酸塩患者の血液中のリン濃度を正常レベルまたは正常レベルの近位、典型的には約3.5〜約5.5mg/dL、好ましくは約4.5mg/dLに維持することを目的とする酢酸カルシウム(例えばPhosLo(登録商標))または炭酸カルシウムなどのリン酸塩(PO4)結合剤の摂取を処方される。リン酸塩結合剤は、患者が摂取した(ingested)リンを、吸着されずに患者の体内から排出され得る結合(リン酸塩)形態に変換する。さらに、血液透析治療を開始した患者は、依然として幾分の残存する天然腎臓機能を有し得る。この残存腎臓機能は、かかる患者についてのリン除去の補助的な手段である。この除去の規模を推定するために、ある範囲の残存腎臓機能を有する患者について、尿に含まれるリンの量を測定する必要がある。
【０００３】
末期腎臓疾患(ESRD)を有する患者について、過剰なリンは、透析治療によっては充分に排出されないことがある。結果的に、ほぼ全てのESRD患者は、高リン血症を発症する。J. T. Daugirdas, P. G. Blake, and T. S. Ing, Handbook of Dialysis, (2007)参照。リンレベルの上昇は、長期的な透析治療を受ける患者の集団で観察される高い死亡率に大きな役割を有する。B. Kestenbaum, Phosphate metabolism in the setting of chronic kidney disease: Significance and recommendations for treatment, Semin. Dial. Vol. 20, pp. 286-294 (2007)。
【０００４】
腎臓機能不全を有する患者についての継続中の課題は、毎日の丸薬負担および健康に関連する生活の質についての丸薬負担の関係性である。維持透析患者における毎日の丸薬負担の約半分はリン酸塩結合剤が処方されたためであり、患者のわずか38%が処方されたリン酸塩結合剤治療を守っており(adherent)、より多くはリン酸塩結合剤の丸薬負担をあまり守っていないことがある試験により見出された。Y. W. Chiu, I. Teitelbaum, M. Misra, E. M. de Leon, T. Adzize, and R. Mehrotra, Pill burden, adherence, hyperphosphatemia, and quality of life in maintenance dialysis patients, Clin. J. Am. Soc. Nephrol., Vol. 4, pp. 1089-1096 (2009)。
【０００５】
したがって、臨床的な決断を下す医師を補助するために、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法(regimen)に従順でない患者を特定する方法が必要とされる。
【発明の概要】
【０００６】
発明の概要
本発明は、一般的に、患者において高リン血症を引き起こす、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法に関する。
【０００７】
一態様において、患者からリンが除去される医学的治療の前に、所定時間間隔にわたり処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法は、前記所定時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量を決定する工程、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されたリンの量を決定する工程、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されたリンの量と前記所定時間間隔中の患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程、ならびに比が許容範囲外にある場合に処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する工程を含む。いくつかの態様において、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されたリンの量を決定する工程は、前記医学的治療の前後に患者の血清リン濃度を測定して、前記医学的治療により患者から除去されたリンの量を決定すること、前記所定時間間隔中に患者の腎臓により除去されたリンの量を推定すること、処方された結合剤養生法により患者から除去されるであろうリンの量を決定すること、およびこれらの量を合計することを含む。医学的治療は透析治療を含み得る。代替的に、医学的治療は、血液ろ過または血液ろ過透析であり得る。患者の腎臓により除去されたリンの量を推定することは、測定された患者の残存尿素クリアランスに基づき得る。リン酸塩結合剤養生法は、リン酸塩結合錠剤またはゲルキャップ(gelcap)の摂取を含み得る。所定時間間隔は、透析治療の終了から次の透析治療の開始までの時間間隔であり得る。患者のタンパク質摂取量を決定することは、自動臨床化学分析器を使用した、血液尿素窒素濃度のインビトロ測定を含み得る。患者の血清リン濃度を測定することは、自動臨床化学分析器を使用したインビトロ測定を含み得る。
【０００８】
別の態様において、該方法は、患者のタンパク質摂取量の計算、患者の血清リン濃度の測定、ならびに測定された残存尿素クリアランスから患者の腎臓により除去される、(患者が透析を受けている場合は)透析により除去されるおよびリン酸塩結合剤療法により除去されるリンの量の推定によるリン-タンパク質比(PPR)の計算を含む。PPRは、患者から除去されたリンの全量と患者のタンパク質摂取量の比である。該方法により、PPRが許容範囲外にある場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定することが可能になる。いくつかの態様において、PPRの許容範囲は約8〜約14である。患者が透析治療を受けている態様において、患者の血清リン濃度は、透析治療の前後に測定される。これらの態様において、患者から除去されるリンの全量は、透析治療により除去される量および処方されたリン酸塩結合剤摂取により除去される量を含む。
【０００９】
さらに別の態様において、患者からリンを除去する医学的治療前の所定時間間隔中に処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定するためのコンピューターシステムは、ユーザーからの患者データを決定するためのユーザー入力手段、決定された患者データを入力手段から受信するために連結されたデジタルプロセッサを含み、該デジタルプロセッサは、作業メモリ中でモデリングシステムを実行し、該モデリングシステムは、前記所定時間間隔中の患者のタンパク質摂取量を決定し、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定し、前記所定時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量と前記所定時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量の比を計算して、比が許容範囲外にある場合に処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する。該コンピューターシステムはさらに、デジタルプロセッサに連結された出力手段を含み、該出力手段はユーザーに、患者から除去されるリンと患者のタンパク質摂取量の比を提供する。
【００１０】
本発明は、医師に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に対する患者の従順度に関する量情報を提供するなどの多くの利点を有する。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
前述のものは、添付の図面に図示されるように、以下の本発明の例示的態様のより具体的な説明から明白であろう。図面において同様の参照記号は、異なる図を通じて同じ部分を言及する。図面は必ずしも同じ縮尺である必要はなく、本発明の態様の説明に重点が置かれる。
【図１】図1は、以下に引用されるCraverらのデータに基づいた、残存腎臓クリアランスの関数としての腎臓により除去されるリンのグラフである。
【図２】図2は、患者1についての血清リン濃度および処方されたリン結合丸薬の数のグラフである。
【図３】図3は、患者2についての血清リン濃度および処方されたリン結合丸薬の数のグラフである。
【図４】図4は、患者3についての血清リン濃度および処方されたリン結合丸薬の数のグラフである。
【図５】図5は、患者4についての血清リン濃度および処方されたリン結合丸薬の数のグラフである。
【図６】図6は103名の患者の群におけるPPR分布のグラフであり、約64%の患者が約8〜約14の推奨される範囲のPPRを有し、約24%の患者が、従順でない可能性を示す約14〜約18の範囲のPPRを有し、約12%の患者が、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に対して有力な/重度の非従順度を示す18を超えるPPRを有したことを示す。
【図７】図7は、本発明が実施され得るコンピューターネットワークの模式図である。
【図８】図8は、図7のネットワークのコンピューターのブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
発明の詳細な説明
PPRモデリングシステムおよび処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法は、リン-タンパク質比(PPR)の計算を含む。PPRの分母は、患者のタンパク質摂取量であり、通常グラム/日で表される。透析治療を受けている患者について、測定量は、透析前後の患者の血液尿素態窒素(BUN)濃度レベルのインビトロ測定から決定でき、通常mg/dL(ミリグラム/デシリットル)で表され、自動臨床化学分析器を使用して測定される。尿素は、タンパク質異化の主要な最終生成物であり、約90%までの老廃窒素は、透析治療の間に体内の水中に蓄積される。透析により除去された尿素の量の測定により、タンパク質異化速度(PCR)の推定値がもたらされ、これは通常グラム/日で表される。PCRは、患者が安定な状態にある場合の患者の食事タンパク質摂取量の推定値として使用される(すなわち筋肉塊を構築しないかまたは他の健康上の問題のために消費もされない)。BUNは濃度であり、通常mg/dLで表されるが、そのため、尿素のグラム数を得るために他の変数が必要であるので、患者に摂取されるタンパク質のグラム数は、患者体内の尿素の分布容積である。分布容積は、透析が完了した後に、あまりかん流されない領域(例えば腕および足)から細胞外空間への移動を考慮した尿素動的モデリング(UKM)から得られる。この分布の体積は、二重プール(double pool)または平衡化状態の分布容積と称され、最終的な結果は、平衡化タンパク質異化速度(ePCR)と称される。T. Depner, and J. Daugirdas, Equations for normalized protein catabolic rate based on two-point modeling of hemodialysis urea kinetics, Journal of the American Society of Nephrology, Vol. 7 (5), pp. 780-785 (1996)参照。透析治療を受けていない患者、例えばCKD患者について、患者によるタンパク質の全摂取量は、所定の時間間隔、例えば透析治療間の時間間隔に患者が食べたもの対数から測定され得る。
【００１３】
PPRの分子は、いくつかのさらなる構成成分を有し得る。第1の構成成分は、(あるとすれば)測定された残存尿素クリアランスからの患者の腎臓により除去されたリンの量の推定値であり得る。ある範囲の残存腎臓機能を有する患者についての尿中に含まれるリンの量は、除去されるリンの量の規模を推定するために既知である必要がある。Craverらは、CKD病期1〜5を有する患者について、全量のリンのために24時間の尿素試料を解析した。L. Craver, M. P. Marco, I. Martinez, M. Rue, M. Borras, M. L. Martin, F, Sarro, J. M. Valdivielso, and E, Fernandez, Mineral metabolism parameters thoughout chronic kidney disease stages 1-5-achievement of K/DOQ1 target ranges, Nephrol. Dial. Transplant, Vol. 22, pp. 1171-1176 (2007)。このリンの量を残存腎臓クリアランスに相関させることで、図1に示される関係が得られ、残存腎臓クリアランスが測定された患者の腎臓によるリン除去の推定に使用し得る。この残存腎臓クリアランスが既知である場合、リンのさらなる除去量は、患者から除去されるリンの全量中に含まれ得る。透析治療を受けている患者について、残存腎臓機能は、透析治療の間に回収された尿の体積、尿BUN濃度および透析治療前後の血清BUN濃度を測定することで計算され得る。残存腎臓機能Kruは、
Kru=[(尿BUN)*(尿体積)]/[((前後BUN)の平均)*(透析間の時間)] (1)
から得られ得る。
【００１４】
血液透析治療受けていない患者(例えば、CKDまたは腹膜透析患者)について、残存腎臓機能は、特定の時間(例えば24時間)中に回収された尿の体積、尿BUN濃度および血清BUN濃度を測定することで計算され得る。残存腎臓機能Kruは、
Kru=[(尿BUN)*(尿体積)]/[(血清BUN)*(回収時間)] (2)
から得られ得る。
【００１５】
透析治療を受けている患者について、PPRの分子の第2の構成成分は、透析により除去されるリンの量である。測定された量は、透析治療の前後の血清リン濃度である。ヒト血清、血漿または尿中のリンは、自動臨床化学分析器を使用してインビトロで定量的に決定し得る。分析器により使用される方法は、光度測定法であり得る。例えば、無機リン酸塩は、硫酸の存在下で、モリブデン酸アンモニウムと共に、式(NH4)3[PO4(MoO3)12]を有するアンモニウムホスホモリブデン酸塩錯体を形成する。錯体の濃度は、紫外線領域(340nm)中で光度測定により決定され得る。R. J. Henry, Clinical Chemistry: Principles & Techniques第2版、p. 723 (1974)。
【００１６】
血液透析治療により除去されるリンの量P_HDは、通常ミリグラム(mg)で表され、
P_HD=(-(D_P*(1-Q_f/Q_pw)+Q_f)*C_P_m)*DIAL_TIME/100 (3)
から得られ得、式中、D_Pは、透析器のリンのダイアリサンスで、通常mL/分で表され、Q_fは限外ろ過速度で、通常mL/分で表され、Q_pwは、血漿水流速で、通常mL/分で表され、C_P_mは、平均血清リン濃度で、通常mg/dLで表され、DIAL_TIMEは、透析治療時間で、通常分で表される。
【００１７】
透析器のリンのダイアリサンスは、
D_P=Q_pw*(1-exp[(300/Q_pw)*(1-Q_pw/DIALYSATE_FLOW)])/(Q_pw/DIALYSATE_FLOW-exp[(300/Q_pw)*(1-Q_w/DIALYSATE_FLOW)]) (4)
から得られ得、式中、DIALYSATE_FLOWは、透析器を通過する透析物の流速で、通常mL/分で表される。限外ろ過速度Q_fは、
Q_f=UF_t*1000/DIAL_TIME (5)
から得られ得、式中、UF_tは、全限外ろ過体積で、通常リットル(L)で測定される。全限外ろ過体積は、患者の治療前後の体重および透析治療中に投与された全液体体積から、
UF_t=WEIGHT_PRE+TOTAL_FLUIDS/1000-WEIGHT_POST (6)
として得られ得、式中、WEIGHT_PREは、透析治療前の患者の体重であり、TOTAL_FLUIDSは、透析治療中に投与された液体の体積で、通常mLで表され、WEIGHT_POSTは、透析治療後の患者の体重である。
【００１８】
血漿水流速Q_pwは、
Q_pw=0.94*BLOOD_FLOW*(1-H/100) (7)
から得られ得、式中、BLOOD_FLOWは、透析器を通過する血液流速で、通常mL/分で表され、Hは、血液のヘマトクリット画分で、通常パーセントで表される。
【００１９】
平均血清リン濃度C_P_mは、
C_P_m=C_P_0*(1-(1-1.1*(C_P_t/C_P_0))*(1-exp(-1.73*KtV_P))) (8)
から得られ得、式中、C_P_0は、治療前の患者の血清リン濃度であり、C_P_tは、治療後の患者の血清リン濃度であり、KtV_Pは、透析器のリン透析適正度である。KtV_Pは、透析によるリン除去の有効性の単位のない測定値である。KtV_Pは、
KtV_P=((D_P*DIAL_TIME)/(MEAN_VOLUME/3))/1000 (9)
から得られ得、式中、MEAN_VOLUMEは、分布の平均動的尿素体積で、通常リットルで表され、UKMから得られる。
【００２０】
血液透析による日平均リン変化P_HD_dは、
P_HD_d=P_HD*N_tx/7 (10)
から得られ得、式中N_txは、患者が一週間に受ける透析治療の回数である。
【００２１】
PPRの分子の第3の構成成分は、処方された数のリン酸塩結合丸薬により患者から除去されるリンの量である。患者の1日のリンの全摂取量と等しいはずである患者から除去されるリンの全量P_diは、
P_di=(-P_HD_d/0.75)+25*N_PL+(186*Ln(Kru)+72) (11)
から得られ得、式中、N_PLは、患者に処方されたPhosLo(登録商標)リン酸塩結合丸薬の数である。PhosLo(登録商標)は、通常1丸薬あたり25mgのリンを除去する(Fresenius Medical Care North America、Waltham、MA)。これ以降、PhosLo(登録商標)の投薬量は、特に記載がなければ、1丸薬あたり667mgである。等式11は、患者の残存腎臓機能Kruを含み、これは特定の患者について不明であれば0に設定し得る。
【００２２】
リン-タンパク質比は、
PPR=P_di/EQUILIBRATED_PCR (12)
から得られ得る。
【００２３】
PPRは、患者から除去されるリンの全量P_diと患者のタンパク質摂取量EQUILIBRATED_PCR(ePCR)の比である。PPRは、許容範囲外である場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者の特定を可能にする。いくつかの態様において、PPRの許容範囲は、約8〜約14である。約14よりも高いPPRは、例えば患者が処方された結合剤養生法に従順でないこと、すなわち患者が充分な結合丸薬を実際にはとらず、そのために透析治療中に除去されるリンの量が結合剤処方について予想されるよりも大きくなることを示す。約8より低いPPRは、患者がタンパク質摂取量のグラム数あたりに予想される量のリンをとっていないこと、または患者が、計上されていない幾分の残存腎臓機能を有することのいずれかを示す。
【００２４】
図6に示すように、試験した103名の患者の群中のPPR分布から、約64%の患者が、約8〜約14の推奨される範囲のPPRを有し、約24%の患者が、従順でない可能性を示す約14〜約18の範囲のPPRを有し、約12%の患者が、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に有力な/重度の非従順度を示す18を超えるPPRを有することが明らかとなった。非従順度の可能性の特定後、治療選択肢には、患者の結合剤養生法もしくは食事を調節すること、または患者の透析治療についての透析物の構成を調節することが含まれる。
【００２５】
図7は、本発明が実行され得るコンピューターネットワークまたは同様のデジタル処理環境が図示される。
【００２６】
クライアントコンピューター(1つまたは複数)/デバイス50およびサーバーコンピューター60は、処理、記憶およびアプリケーションプログラムを実行する入力/出力デバイス等を提供する。クライアントコンピューター(1つまたは複数)/デバイス50はまた、連絡ネットワーク70を介して他のクライアントデバイス/処理50およびサーバーコンピューター(1つまたは複数)60を含む他の電算処理デバイスに連結され得る。連絡ネットワーク70は、遠隔アクセスネットワーク、グローバルネットワーク(例えばインターネット)、コンピューターのワールドワイド収集、ローカルエリアまたはワイドエリアネットワークおよび現在それぞれのプロトコル(TCP/IP、ブルーツースなど)を使用して互いに連絡するゲートウェイの一部であり得る。他の電子デバイス/コンピューターネットワークアーキテクチャーが適切である。
【００２７】
図8は、図7のコンピューターシステム中のコンピューター(例えばクライアントプロセッサ/デバイス50またはサーバーコンピューター60)の内部構造の模式図である。それぞれのコンピューター50、60は、システムバス79を含み、バスは、コンピューターまたは処理システムの構成成分間のデータの転送に使用される一組のハードウェアラインである。バス79は、要素間の情報の転送を可能にするコンピューターシステムの種々の要素(例えば、プロセッサ、ディスク記憶装置、メモリ、入力/出力ポート、ネットワークポート等)を連結する本質的に共有されたコンジットである。種々の入出力デバイス(例えば、キーボード、マウス、ディスプレイ、プリンター、スピーカー等)をコンピューター50、60に連結するためのI/Oデバイスインターフェース82がシステムバス79に取り付けられる。ネットワークインターフェース86は、コンピューターを、ネットワーク(図7のネットワーク70)に取り付けられた種々の他のデバイスに取り付けることを可能にする。メモリ90は、本発明の態様を実施するために使用されるコンピューターソフトウェア装置92およびデータ94に揮発性の記憶を提供する。除去されたリン、タンパク質異化速度および最終PPR(すなわち上述した等式1〜12)の計算に必要なデータ94の全ては、臨床データシステム、例えばProton (Clinical Computing, Inc., Cincinnati、OH)に記憶され得る。ネットワーク上の種々のコンピューター由来のこの臨床データは、関連のあるデータベース、例えばOracleデータベース(Oracle Corp., Redwood Shores、CA)に集積され得る。Microsoft Accessなどのプログラムを使用して、Oracleデータベースから必要な臨床データを抜き取り、必要な計算を行い得る。代替的に、Microsoft Access中で抜き取られたデータを、マイクロソフトエクセルなどのスプレッドシートプログラムにエクスポートして、必要な計算を行い得る。ディスク記憶装置95は、本発明の態様を実施するために使用されるコンピューターソフトウェア装置92およびデータ94に非揮発性記憶を提供する。中央プロセッサユニット84も、システムバス79に取り付けられて、コンピューター装置の実行を提供する。
【００２８】
一態様において、プロセッサルーチン92およびデータ94は、本発明のシステムのためのソフトウェア装置の少なくとも一部を提供する、コンピューター読み取り可能媒体(例えば、1つ以上のDVD-ROM、CD-ROM、ディスケット、テープ等の除去可能記憶媒体)を含むコンピュータープログラム製品である(一般的に92を参照)。コンピュータープログラム製品92は、当該技術分野で周知のように、任意の適切なソフトウェアインストール手順によりインストールされ得る。別の態様において、ソフトウェアの使用説明書の少なくとも一部はまた、ケーブル、連絡および/またはワイアレス連結を介してダウンロードされ得る。他の態様において、本発明のプログラムは、伝播媒体(例えば電波、赤外線波、レーザー波、音波、またはインターネットもしくは他のネットワーク(1つまたは複数)などのグローバルネットワークを通じて伝播される電波)で伝播されるシグナル上で体系化されるコンピュータープログラム伝播シグナル製品107である。かかるキャリア媒体またはシグナルは、本発明のルーチン/プログラム92にソフトウェア装置の少なくとも一部を提供する。
【００２９】
代替的な態様において、伝播されたシグナルは、アナログキャリア波または伝播媒体で運ばれるデジタルシグナルである。例えば、伝播されたシグナルは、グローバルネットワーク(例えばインターネット)、電気通信ネットワークまたは他のネットワークを通じて伝播されるデジタル化シグナルであり得る。一態様において、伝播されたシグナルは、ネットワークを通じてパケットで、ミリ秒、秒、分またはそれ以上の間に送信されるソフトウェアアプリケーションのための命令など、一定の時間に伝播媒体を通じて伝達されるシグナルである。別の態様において、コンピュータープログラム製品92のコンピューター読み取り可能媒体は、コンピュータープログラム伝播シグナル製品について上述されるように、伝播媒体を受け取り、伝播媒体中に体系化される伝播されたシグナルを特定するなどして、コンピューターシステム50が受け取りかつ読み取り可能な伝播媒体である。
【００３０】
一般的には、用語「キャリア媒体」または「一時的キャリア」は、前述の一時的シグナル、伝播されたシグナル、伝播された媒体、記憶媒体等を含む。
【実施例】
【００３１】
実施例
実施例1
患者1は、53歳の糖尿病、透析歴19ヶ月のアフリカ系米国人男性であった。PPRの使用の前の、6ヶ月、3ヶ月および1ヶ月の平均血清Pは、それぞれ7.0、6.5および6.8mg/dLであった。これらの値は全て推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。試験の6ヶ月前、患者1に、1日あたり3回(800mg)のRenagel(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回、6ヶ月間(試験月0〜5)、PPRについて入力値を回収し、推奨結合剤処方および透析物カルシウム濃度を計算した。図2に示すように、試験期間中、血清Pレベルを推奨ガイドラインまで下げるために、患者1の結合剤処方を、1日あたり6回、次いで7回のPhosLo(登録商標)丸薬に増やした。6ヶ月の試験期間、平均血清Pは、4.0mg/dLであった。試験期間中血清Pは推奨ガイドライン内に下がった。試験期間中の患者1の平均PPRは6.7であった。P結合剤処方の正確性および良好な(quality)タンパク質摂取量をモニターするために、臨床スタッフを変えた。
【００３２】
実施例2
患者2は、61歳、透析歴41ヶ月のアフリカ系米国人男性であった。PPRの使用前の6ヶ月、3ヶ月および1ヶ月の平均血清Pは、それぞれ7.6、7.8および7.7mg/dLであった。これらの値の全ては、推奨ガイドライン3.5〜5.5mg/dL外である。試験の6ヶ月前に、患者2に、1日あたり6錠のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回、6ヶ月間(試験月0〜5)、PPRについて入力値を回収して推奨結合剤処方を計算した。図3に示されるように、試験期間中、血清Pレベルを推奨ガイドラインまで下げるために、患者2の結合剤処方を1日あたり12錠、その後15錠のPhosLo(登録商標)丸薬に増やした。6ヶ月の試験期間、平均血清Pは、5.9mg/dLであった。平均血清Pは22%下がったが、目標のガイドラインは満たさなかった。最後の3ヶ月の試験中の平均血清Pは5.3mg/dLであった。試験の観察を続ければ、血清P値は、推奨ガイドライン内を継続する可能性が高いだろう。試験期間中の患者2についての平均PPRは13.9であり、推奨範囲内であった。
【００３３】
実施例3
患者3は、72歳の糖尿病、透析歴22ヶ月の白人女性であった。PPRの使用前の6ヶ月、3ヶ月および1ヶ月の平均血清Pは、それぞれ6.2、6.6および6.8mg/dLであった。これらの値の全ては、3.5〜5.5mg/dLの推奨ガイドライン外である。試験の6ヶ月前に、患者3に、1日あたり6回のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回、7ヶ月間(試験月0〜6)、PPRについて入力値を回収し、推奨結合剤処方を計算した。図4に示すように、試験期間中、患者3の結合剤処方は1日あたり6回のPhosLo(登録商標)丸薬に維持した。6ヶ月の試験期間、平均血清Pは、5.3mg/dLであった。これも図4に示すように、試験期間中、血清Pは、推奨ガイドラインに下がった。試験期間中の患者3についての平均PPRは、11.8であり、これは推奨範囲内であった。P結合丸薬の数は増やさなかったが、血清Pの減少は、試験プログラムにより提供されたさなる教育およびモニタリングの結果としての食事および処方についての従順度の増加に寄与し得る。
【００３４】
実施例4
患者4は、63歳の糖尿病、透析歴40ヶ月の白人男性であった。PPRの使用前の6ヶ月、3ヶ月および1ヶ月の平均血清Pは、それぞれ5.9、6.2および7.0mg/dLであった。これらの値の全ては、3.5〜5.5mg/dLの推奨ガイドライン外である。試験の6ヶ月間前に、患者4に、1日あたり12回のPhosLo(登録商標)錠剤を処方した。1ヶ月に1回、6ヶ月間(試験月0〜5)、PPRについて入力値を回収して推奨結合剤処方を計算した。図5に示すように、試験期間中、血清Pレベルを推奨ガイドライン内に下げるために、患者4の結合剤処方を1日あたり12回から21回のPhosLo(登録商標)丸薬に着実に増やした。試験の6ヶ月間、平均血清Pは、6.6mg/dLであった。図5に示すように、血清Pは推奨範囲に達しなかった。試験期間中の患者4についての平均PPRは15.8であり、これは推奨範囲(8〜14)外である。P結合剤処方および食事についての患者の従順度をモニターするために、臨床スタッフを変えた。PPRはPhosLo(登録商標)処方が血清Pを下げることを示唆し得るが、患者がこの処方または推奨された食事に従順でない場合、血清Pは下がらない。
【００３５】
実施例5
患者5は、1治療あたり547mgのリン(1日あたり234mgのP)を除去するように計算した透析治療および150mgのリンを除去するように1日あたり6丸薬のPhosLo(登録商標)処方を受けた。これは、1日に462mgのPの食事摂取量と解された。患者5はまた、68.8g/日のPCRを有し、これは6.7のPPRを生じた。このPPRは、許容範囲8〜14より低く、低PPRは、残存腎臓機能の結果であり得ることが示唆される。患者5は、測定された3mL/分の残存腎臓尿素クリアランスを有した。図1からの関係を使用すると3mL/分の残存腎臓クリアランスは、276mg/日の腎臓リン除去速度に相当する。このさらなるリン除去源が全リン(462+276mg/日)に含まれる場合、計算されたPPRは12.3であり、8〜14の許容範囲内である。
【００３６】
実施例6
患者6は、1治療あたり666mgのリン(または1日あたり285mgのP)を除去するように計算された透析治療および、375mgのリンを除去するであろう1日あたり15丸薬の記録されたPhosLo(登録商標)処方を受けた。これは、1日の食事あたり756mgのPの摂取量と解された。患者6はまた、52.4g/日のPCRを有し、これは14.4のPPRを生じたであろう。このPPRは8〜14の許容範囲より高く、患者6がPhosLo処方および/または食事ガイドラインに従順でないことが示唆される。PhosLo(登録商標)追跡日程表から、患者6は、1日あたり3錠のPhosLo(登録商標)丸薬を摂取すると記録される。摂取された実際のPhosLo(登録商標)丸薬の数は、1日あたり75mgのPの毎日の除去をもたらした。この情報についてPPR計算を調節して、1日の食事あたりの摂取量を456mgのPとなるように計算し、PPRを8.7となるように計算する。実際の1日あたりのPhosLo(登録商標)丸薬の数から計算したPPRは、8〜14の許容範囲内である。
【００３７】
本明細書に援用される全ての特許、公開特許出願および参考文献の関連のある教示は、その全体において参照により援用される。
【００３８】
本発明は、その例示態様を参照して具体的に示され記載されるが、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細における種々の変更がなされ得ることが当業者には理解されよう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者からリンを除去する医学的治療前に、所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法であって、
a) 前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量を決定する工程；
b) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定する工程；ならびに
c) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量と前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定する工程が、
a) 前記医学的治療の前後に患者の血清リン濃度を測定して、前記医学的治療により患者から除去されるリンの量を決定すること；
b) 前記所定の時間間隔中に患者の腎臓により除去されるであろうリンの量を推定すること；
c) 処方されたリン酸塩結合剤養生法により患者から除去されるリンの量を決定すること；ならびに
d) 工程a)、b)およびc)で決定および推定された量を合計すること
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
医学的治療が透析治療を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
患者の腎臓により除去されるリンの量を推定することが、測定された患者の残存尿素クリアランスに基づく、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記リン酸塩結合剤養生法が、リン酸塩結合錠剤の摂取を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
所定の時間間隔が、1回の透析治療の終了から次の透析治療の開始までの時間間隔である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
患者のタンパク質摂取量を決定する工程が、自動臨床化学分析器を使用した血液尿素態窒素濃度のインビトロ測定を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
患者の血清リン濃度を測定する工程が、自動臨床化学分析器を使用したインビトロ測定を含む、請求項２記載の方法。
【請求項９】
患者からリンを除去する医学的治療の前に、所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法であって、
a) 前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量を決定する工程；
b) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定する工程；
c) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量と前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程；ならびに
d) 比が許容範囲外である場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する工程
を含む、方法。
【請求項１０】
許容範囲が約8〜約14である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法であって、
a) 患者のタンパク質摂取量を決定する工程；
b) 測定された残存尿素クリアランスから患者の腎臓により除去されるリンの量を推定する工程；
c) 処方されたリン酸塩結合剤養生法により患者から除去されるであろうリンの量を決定する工程；
d) 患者から除去されるリンの全量を決定する工程；および
e) 患者から除去されるリンの全量と患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程
を含む、方法。
【請求項１２】
所定の時間間隔が、1回の透析治療の終了から次の透析治療の開始までの時間間隔である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法であって、
a) 患者のタンパク質摂取量を決定する工程；
b) 測定された残存尿素クリアランスから患者の腎臓により除去されるリンの量を推定する工程；
c) 処方されたリン酸塩結合剤養生法により患者から除去されるであろうリンの量を決定する工程；
d) 患者から除去されるリンの全量を決定する工程；
e) 患者から除去されるリンの全量と患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程；ならびに
f) 比が許容範囲外である場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する工程
を含む、方法。
【請求項１４】
許容範囲が約8〜約14である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
患者からリンを除去する医学的治療前に、所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定するためのコンピューターシステムであって、
a) ユーザーからの患者データを決定するためのユーザー入力手段；
b) 決定された患者データを入力手段から受けるために連結されたデジタルプロセッサ、該デジタルプロセッサは、作業メモリ中でモデリングシステムを実行し、該モデリングシステムは、
i) 前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量を決定し；
ii) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定し；
iii) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量と、前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量の比を計算し；
iv) 比が許容範囲外にある場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する；ならびに
c) デジタルプロセッサに連結された出力手段、該出力手段は、ユーザーに、患者から除去されるリンと患者のタンパク質摂取量の比を提供する
を含む、コンピューターシステム。
【請求項１６】
患者データが、血液尿素窒素濃度および血清リン濃度を含む、請求項１５記載のコンピューターシステム。
【請求項１７】
血液尿素窒素濃度が、自動臨床化学分析器を使用してインビトロで測定される、請求項１６記載のコンピューターシステム。
【請求項１８】
血清リン濃度が、自動臨床化学分析器を使用してインビトロで測定される、請求項１６記載のコンピューターシステム。
【請求項１】
患者からリンを除去する医学的治療前に、所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法であって、
a) 前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量を決定する工程；
b) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定する工程；ならびに
c) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量と前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程
を含む、方法。
【請求項２】
前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定する工程が、
a) 前記医学的治療の前後に患者の血清リン濃度を測定して、前記医学的治療により患者から除去されるリンの量を決定すること；
b) 前記所定の時間間隔中に患者の腎臓により除去されるであろうリンの量を推定すること；
c) 処方されたリン酸塩結合剤養生法により患者から除去されるリンの量を決定すること；ならびに
d) 工程a)、b)およびc)で決定および推定された量を合計すること
を含む、請求項１記載の方法。
【請求項３】
医学的治療が透析治療を含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
患者の腎臓により除去されるリンの量を推定することが、測定された患者の残存尿素クリアランスに基づく、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記リン酸塩結合剤養生法が、リン酸塩結合錠剤の摂取を含む、請求項１記載の方法。
【請求項６】
所定の時間間隔が、1回の透析治療の終了から次の透析治療の開始までの時間間隔である、請求項３記載の方法。
【請求項７】
患者のタンパク質摂取量を決定する工程が、自動臨床化学分析器を使用した血液尿素態窒素濃度のインビトロ測定を含む、請求項1記載の方法。
【請求項８】
患者の血清リン濃度を測定する工程が、自動臨床化学分析器を使用したインビトロ測定を含む、請求項２記載の方法。
【請求項９】
患者からリンを除去する医学的治療の前に、所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法であって、
a) 前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量を決定する工程；
b) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定する工程；
c) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量と前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程；ならびに
d) 比が許容範囲外である場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する工程
を含む、方法。
【請求項１０】
許容範囲が約8〜約14である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法であって、
a) 患者のタンパク質摂取量を決定する工程；
b) 測定された残存尿素クリアランスから患者の腎臓により除去されるリンの量を推定する工程；
c) 処方されたリン酸塩結合剤養生法により患者から除去されるであろうリンの量を決定する工程；
d) 患者から除去されるリンの全量を決定する工程；および
e) 患者から除去されるリンの全量と患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程
を含む、方法。
【請求項１２】
所定の時間間隔が、1回の透析治療の終了から次の透析治療の開始までの時間間隔である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する方法であって、
a) 患者のタンパク質摂取量を決定する工程；
b) 測定された残存尿素クリアランスから患者の腎臓により除去されるリンの量を推定する工程；
c) 処方されたリン酸塩結合剤養生法により患者から除去されるであろうリンの量を決定する工程；
d) 患者から除去されるリンの全量を決定する工程；
e) 患者から除去されるリンの全量と患者のタンパク質摂取量の比を計算する工程；ならびに
f) 比が許容範囲外である場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する工程
を含む、方法。
【請求項１４】
許容範囲が約8〜約14である、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
患者からリンを除去する医学的治療前に、所定の時間間隔にわたり、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定するためのコンピューターシステムであって、
a) ユーザーからの患者データを決定するためのユーザー入力手段；
b) 決定された患者データを入力手段から受けるために連結されたデジタルプロセッサ、該デジタルプロセッサは、作業メモリ中でモデリングシステムを実行し、該モデリングシステムは、
i) 前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量を決定し；
ii) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量を決定し；
iii) 前記所定の時間間隔および前記医学的治療中に患者から除去されるリンの量と、前記所定の時間間隔にわたる患者のタンパク質摂取量の比を計算し；
iv) 比が許容範囲外にある場合に、処方された食事および/またはリン酸塩結合剤養生法に従順でない患者を特定する；ならびに
c) デジタルプロセッサに連結された出力手段、該出力手段は、ユーザーに、患者から除去されるリンと患者のタンパク質摂取量の比を提供する
を含む、コンピューターシステム。
【請求項１６】
患者データが、血液尿素窒素濃度および血清リン濃度を含む、請求項１５記載のコンピューターシステム。
【請求項１７】
血液尿素窒素濃度が、自動臨床化学分析器を使用してインビトロで測定される、請求項１６記載のコンピューターシステム。
【請求項１８】
血清リン濃度が、自動臨床化学分析器を使用してインビトロで測定される、請求項１６記載のコンピューターシステム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公表番号】特表２０１３−５０６８４５（Ｐ２０１３−５０６８４５Ａ）
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３２３５９（Ｐ２０１２−５３２３５９）
【出願日】平成２２年１０月１日（２０１０．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１１５５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４１６９７
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５０７２０９６０９）フレゼニウス メディカル ケア ホールディングス インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月２８日（２０１３．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月１日（２０１０．１０．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５１１５５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４１６９７
【国際公開日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【出願人】（５０７２０９６０９）フレゼニウス メディカル ケア ホールディングス インコーポレイテッド (9)
【Ｆターム（参考）】
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