本明細書には、特定の実施形態において、フェンレチニド薬剤によって、皮膚癌の高いリスクを有する個体において、皮膚癌を予防する方法が提供される。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互関連）
本出願は、２００９年１０月２８日に出願された米国仮出願第６１／２５５，７３９号、および２０１０年８月１１日に出願された米国仮出願第６１／３７２，８２１号の優先権を主張するものであり；これらは両方とも、その全体が、本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
皮膚癌は皮膚上の悪性腫瘍である。米国では、毎年、約１００万人が皮膚癌と診断される。米国では、毎年、皮膚癌によって約１万２０００人が死亡する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書には、特定の実施形態において、過剰なリポフスチン蓄積、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、ＧＡ、非滲出性ＡＭＤ及び／又は滲出性ＡＭＤと診断された個体において非黒色腫皮膚癌を処置するまたはその再発を低減する方法が開示され、その方法は、（ａ）血清レチノールを減少させる；（ｂ）セラミドレベルを増加させる；（ｃ）シグマ受容体の活性を減少させる、またはシグマ受容体を遮断する；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄ受容体またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体の活性を減少させる、またはヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄ受容体またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を遮断する、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はレチノイド誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【０００４】
【化１】

【０００５】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【０００６】
【化２】

【０００７】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、個体は、高い血漿レチノール；高い血漿ＲＢＰ４；随意に目において、高いシグマ受容体の濃度；または、随意に、目若しくは癌性腫瘍において、高いＶＥＧＦの濃度；または０．５を超えるｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率（ａｐｏ−ＲＢＰ−ｔｏ−ｈｏｌｏ−ＲＢＰ ｒａｔｉｏ）を有する。幾つかの実施形態において、個体は、（ａ）２５μｇ／ｍＬを超える血漿ＲＢＰ４濃度及び／又は０．５を超える血漿のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を有する男性のヒト個体；または（ｂ）２０μｇ／ｍＬを超える血漿ＲＢＰ４濃度及び／又は０．５を超える血漿のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を有する女性のヒト個体である。幾つかの実施形態において、有効な量の活性薬剤は、約２５％〜約７５％で、個体においてＡＭＤまたは非黒色腫皮膚癌に関係する危険因子のレベルを減らすのに十分な量であり；ここで、危険因子は、高い濃度の循環ビタミンＡ、高い濃度の循環ＲＢＰ、高い濃度の循環ｈｏｌｏ−ＲＢＰ、高い濃度のＶＥＧＦ、または高い濃度のシグマ受容体から選択される。幾つかの実施形態において、活性薬剤の有効な量は、１日約３００ｍｇ未満である。幾つかの実施形態において、活性薬剤の有効な量は、１日約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇである。幾つかの実施形態において、皮膚癌は、非黒色腫皮膚癌である。幾つかの実施形態において、皮膚癌は基底細胞癌または扁平上皮癌である。
【０００８】
本明細書には、特定の実施形態において、過剰なリポフスチン蓄積、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、ＧＡ、非滲出性ＡＭＤ及び／又は滲出性ＡＭＤと診断された個体において非黒色腫皮膚癌を処置するための医薬の製造のためのレチノイドまたはレチノイド誘導体の使用が開示される。幾つかの実施形態において、レチノイドまたはレチノイド誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【０００９】
【化３】

【００１０】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００１１】
【化４】

【００１２】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。
【００１３】
本明細書には、特定の実施形態において、ゴーリン症候群を処置する方法が開示され、その方法は、（ａ）血清レチノールを減少させる；（ｂ）セラミドレベルを増加させる；（ｃ）シグマ受容体の活性を減少させる、あるいはシグマ受容体を遮断する；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体の活性を減少させる、またはそれらを遮断する、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はレチノイド誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【００１４】
【化５】

【００１５】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００１６】
【化６】

【００１７】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。幾つかの実施形態において、方法は、基底細胞癌を処置する、またはその再発を減少させる工程をさらに含む。
【００１８】
本明細書には、特定の実施形態において、ゴーリン症候群の処置のための医薬の製造のためにレチノイドまたはレチノイド誘導体を使用することが開示される。幾つかの実施形態において、レチノイドまたはレチノイド誘導体は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【００１９】
【化７】

【００２０】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００２１】
【化８】

【００２２】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。
【００２３】
本明細書には、特定の実施形態において（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を減少させる、あるいはシグマ受容体を遮断する；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体の活性を減少させる、またはそれらを遮断する薬剤を投与する工程を含む、黄斑変性または網膜変性を有する患者において、一定のタイプの癌を処置する方法が記載される。幾つかの実施形態において、癌は、皮膚癌及び／又は基底細胞癌である。
【００２４】
本明細書には、幾つかの実施形態において、有効な量の治療薬剤を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、個体において癌（例えば皮膚癌または結膜の悪性黒色腫）の発生を減少させる方法が提供され、治療薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド（４−ＨＰＲ）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド（４−ＭＰＲ）、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド（４−オキソ−４−ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書には、特定の実施形態において、有効な量の治療薬剤を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、個体において皮膚癌の発生を減少させる方法が提供され、治療薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド（４−ＨＰＲ）、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド（４−ＭＰＲ）、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド（４−オキソ−４−ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの組み合わせを含む。本明細書には、幾つかの実施形態において、有効な量の治療薬剤を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、地図状萎縮（ＧＡ）または加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）と診断された個体において皮膚癌の発生を減少させる方法が提供され、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの組み合わせである。さらに、本明細書には、幾つかの実施形態において、有効な量の治療薬剤を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、皮膚癌を予防的に処置する方法が開示され、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの組み合わせである。本明細書には、特定の実施形態において、有効な量の治療薬剤を、それを必要とする個体に投与する工程を含む、個体において基底細胞癌、扁平上皮癌、または黒色腫を予防的に処置する方法が提供され、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの組み合わせである。式（Ｉ）の化合物は、以下の構造を有する化合物：
【００２５】
【化９】

【００２６】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００２７】
【化１０】

【００２８】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【００２９】
【化１１】

【００３０】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００３１】
【化１２】

【００３２】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物を含む。特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＡがＯである化合物である。さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｂが、−（ＣＨ_２）_ｎで、ｎが１−６である、または、Ｂが、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルである化合物である。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｅが（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒである化合物である。１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＡがＯであり、Ｂが（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり、Ｅが（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲであり、およびＲがＨである化合物である。さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｂがシクロヘキシルであり、およびＲがＨである化合物である。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｂがペンチルであり、およびＲがＨである化合物である。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
【００３３】
【化１３】

【００３４】
を有する化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
【００３５】
【化１４】

【００３６】
を有する化合物である。
１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｒが：
【００３７】
【化１５】

【００３８】
である化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｅが（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲである化合物である。さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物はＲがＨである化合物である。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、化合物が、以下からなる群から選択される化合物である：５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタンアミド、７−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタンアミド、４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））安息香酸、４−（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）シクロペンタンアミド（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））安息香酸、５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ペンタン酸、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ブタン酸、２−（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）シクロペンチル）酢酸、７−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ヘプタン酸、４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））ベンズアミド、３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルアミノ）メチル）シクロペンタンアミド、４−（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）シクロペンタンカルボキシアミド）安息香酸、および５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルチオ）ペンタン酸。式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の他の化合物は、２００８年９月１６日に出願され、ＷＯ２００９／０４２４４４として公表されたＰＣＴ／ＵＳ０８／７６４９９において述べられ、それは、そのような化合物のための参照によって、本明細書に組み込まれる。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される処置を必要とする個体は、血漿レチノール、血漿ＲＢＰ４（ａｐｏ−ＲＢＰ）または血漿ＲＢＰ４レチノール（ｈｏｌｏ−ＲＢＰ）のレベルが高いと診断された個体である。特定の実施形態において、本明細書に記載される処置を必要とする個体は、２５μｇ／ｍＬより大きな血漿ＲＢＰ４濃度及び／又は０．５を超えるｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を有する男性のヒト個体である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される処置を必要とする個体は、２０μｇ／ｍＬより大きな血漿ＲＢＰ４濃度及び／又は０．２５を超えるｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を有する女性のヒト個体である。特定の実施形態において、本明細書に記載される処置を必要とする個体は、過度のリポフスチン蓄積、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病またはＡＭＤと診断された個体である。特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の方法は、高い組織レベルの血漿レチノール、血漿ＲＢＰ４（ａｐｏ−ＲＢＰ）、血漿ＲＢＰ４レチノール（ｈｏｌｏ−ＲＢＰ）、または０．５を超えるｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率によって、必要とする個体を診断する工程をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される任意の方法は、高い循環Ｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルまたは０．５を超える循環ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率によって、必要とする個体を診断する工程をさらに含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される任意の方法は、ＧＡ、非滲出性ＡＭＤまたは滲出性ＡＭＤを有する個体を診断することによって、皮膚癌のリスクが増加した個体を診断する工程をさらに含む。
幾つかの実施形態において、治療薬剤（例えばＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド）の有効な量は、２５％と７５％の間で個体内で循環ビタミンＡを減少させるのに十分な量である。特定の実施形態において、治療薬剤（例えばＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド）の有効な量は、２５％と７５％の間で循環Ｈｏｌｏ−ＲＢＰを減少させるのに十分な量である。幾つかの実施形態において、治療薬剤（例えばＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド）の有効な量は、２５％と７５％の間で循環ａｐｏ−ＲＢＰまたはｈｏｌｏ−ＲＢＰの総濃度を減少させるのに十分な量である。幾つかの実施形態において、治療薬剤（例えばＮ−（４ヒドロキシフェニル）レチンアミド）の有効な量は、１日３００ｍｇ未満である。特定の実施形態において、治療薬剤（例えばＮ−（４ヒドロキシフェニル）レチンアミド）の有効な量は、１日５０ｍｇ〜１５０ｍｇである。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の方法の皮膚癌（ｓｋｉｎ ｃａｎｃｅｒ）は、皮膚癌腫（ｓｋｉｎ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の方法の皮膚癌は、基底細胞癌、扁平上皮癌または黒色腫である。
特定の実施形態において、有効な量のその治療薬剤（例えばＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド）は、最初は初期量スケジュール（ｌｏａｄｉｎｇ ｄｏｓｅ ｓｃｈｅｄｕｌｅ）で投与され、後に維持量スケジュールで投与される。幾つかの実施形態において、初期量スケジュールは、２５％と７５％の間で個体内での循環ビタミンＡを減少させるのに十分な量および期間で、治療薬剤（例えばＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド）を投与する工程を含み、および維持量は循環ビタミンＡの減少を維持するのに十分な量で投与される。特定の実施形態において、初期量スケジュールは、２５％と７５％の間で個体内での循環ｈｏｌｏ−ＲＢＰを減少させるのに十分な量および期間で、治療薬剤（例えばＮ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド）を投与する工程を含み、および維持量は循環ｈｏｌｏ−ＲＢＰの減少を維持するのに十分な量で投与される。いくつかの実施形態において、初期量スケジュールは、２５％と７５％の間で個体内での循環ａｐｏ−ＲＢＰおよび循環ｈｏｌｏ−ＲＢＰの総濃度を減少させるのに十分な量および期間で、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドまたはそれらの組み合わせを投与する工程を含み、および維持量は、循環ａｐｏ−ＲＢＰおよび循環ｈｏｌｏ−ＲＢＰの総濃度の減少を維持するのに十分な量で投与される。特定の実施形態において、初期量スケジュールは、循環または組織のいずれかのｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を約０．５に達させるのに充分な量および期間で、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミドまたはそれらの組み合わせを投与する工程を含み、および維持量は、循環または組織のいずれかのｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率が維持されるのに十分な量で投与される。
【００３９】
明細書には、幾つかの実施形態において、必要とする個体またはＧＡまたはＡＭＤと診断された個体において、有効な量の治療薬剤を投与する工程を含む、結膜悪性黒色腫（ＣＭＭ）の発生を減らす、または予防処置する方法が提供され、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【００４０】
【化１６】

【００４１】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ３−Ｃ８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、 ＮＲ１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００４２】
【化１７】

【００４３】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。
【００４４】
本明細書には、特定の実施形態において、ＡＭＤと診断された個体において非黒色腫皮膚癌を処置する方法が開示され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、非黒色腫皮膚癌は基底細胞癌または扁平上皮癌である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はレチノイド誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【００４５】
【化１８】

【００４６】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００４７】
【化１９】

【００４８】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。
【００４９】
本明細書には、特定の実施形態において、ＡＭＤと診断された個体において非黒色腫皮膚癌の発生を妨げる方法が開示され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、非黒色腫皮膚癌は基底細胞癌または扁平上皮癌である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はレチノイド誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【００５０】
【化２０】

【００５１】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、 （Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００５２】
【化２１】

【００５３】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。
【００５４】
本明細書には、特定の実施形態において、ゴーリン症候群を処置する方法が開示され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はレチノイド誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【００５５】
【化２２】

【００５６】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、 （Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００５７】
【化２３】

【００５８】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。
【００５９】
本明細書には、特定の実施形態において、ゴーリン症候群と診断された個体において基底細胞癌を処置する方法が開示され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はレチノイド誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【００６０】
【化２４】

【００６１】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００６２】
【化２５】

【００６３】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。
【００６４】
本明細書には、特定の実施形態において、ゴーリン症候群と診断された個体において基底細胞癌の発生を妨げる方法が開示され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はレチノイド誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【００６５】
【化２６】

【００６６】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、又は−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００６７】
【化２７】

【００６８】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせである。
【００６９】
本発明の、新規な特徴は、添付の特許請求の範囲内に特に明記されている。本発明の特徴と利点とのよりよい理解は、本発明の原理を利用している、説明に役立つ実施形態および添付図面に明記される、後述する詳細な説明を参照することによって、得られるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】図１は、ＧＡを処置するＨＰＲの有効性を評価した第２相臨床試験における脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の試験治療下での発現（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｍｅｒｇｅｎｔ）の発生を示す。
【図２】図２は、胎児のヒト網膜色素上皮培養物中のＶＥＧＦ発現に対するＨＰＲの効果を示す。
【図３】図３は、ＨＰＲ ＧＡ治験における癌の試験治療下での発現の発生を示す。
【図４】図４は、メラノーマ細胞株（Ｂ１６（ＲＬ））に対するＨＰＲの効果を示す。
【図５】図５は、２つのヒトメラノーマ細胞株（Ｍ２０７およびＳＫ−ＭＥＬ２８）に対するＨＰＲおよび式ＩＩの化合物の効果を示す。
【図６】図６は、シグマ１受容体に結合するペンタゾシンに対するＨＰＲの効果を示す。
【図７】図７は、シグマ１受容体への結合に対するペンタゾシンとのＨＰＲ競合の効果を示す。
【図８Ａ】図８Ａは、フェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をアップレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図８Ｂ】図８Ｂは、フェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をアップレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図８Ｃ】図８Ｃは、フェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をアップレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図８Ｄ】図８Ｄは、フェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をアップレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図８Ｅ】図８Ｅは、フェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をアップレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図８Ｆ】図８Ｆは、フェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をアップレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図９Ａ】図９Ａは、高用量のフェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をダウンレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図９Ｂ】図９Ｂは、高用量のフェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をダウンレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図９Ｃ】図９Ｃは、高用量のフェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をダウンレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図９Ｄ】図９Ｄは、高用量のフェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をダウンレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図９Ｅ】図９Ｅは、高用量のフェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をダウンレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図９Ｆ】図９Ｆは、高用量のフェンレチニドが、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスの目において、特定の補体遺伝子（Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、Ｄａｆ２およびＣＤ５９ｂ）をダウンレギュレートすることを示す。左側の棒は、普通の食事を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。左側の棒は、フェンレチニドを補った食事（１ｇ フェンレチニド／ｋｇ食事）を与えられたマウスにおける遺伝子活性化のレベルである。補体遺伝子の発現はＲＴ−ＰＣＲによって測定された。データは、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化された。
【図１０】図１０は、フェンレチニドがセラミド生合成を調節するという１つの可能な方法を示す。
【図１１】図１１は、Ｐａｔｃｈｅｄ１（Ｐｔｃｈ１）がＳｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（Ｓｍｏ）の活性化をどのように抑えるかを示す図解である。ヘッジホッグリガンド（Ｈｈ）がＰＴＣＨ１に結合されない場合、ＰＴＣＨ１は活性であり、ＳＭＯの活性を抑制する。不活性のＳＭＯは、細胞の成長を媒介するＧＬＩ転写因子を活性化することができない。
【図１２】図１２は、ヘッジホッグ（Ｈｈ）がどのようにＳＭＯの活性化を生じるかを示す図解である。ヘッジホッグリガンド（Ｈｈ）がＰＴＣＨ１に結合される場合、ＰＴＣＨ１は不活性化され、リソソームの分解につながるエンドサイトーシス経路を介して進められる（ｐｒｏｃｅｅｄ）。ＰＴＣＨ１の喪失は細胞内のオキシステロールの高いレベルにつながり、ＳＭＯは、ＧＬＩを活性化する一次繊毛に転座する。
【図１３】図１３は、フェンレチニドがどのようにＳＭＯの調節に影響するかを示す図解である。この場合、フェンレチニド、その代謝物質、または式Ｉ若しくはＩＩの化合物は、スフィンゴミエリンを加水分解するスフィンゴミエリナーゼの活性化を介してセラミドの蓄積を誘発する。その後、セラミドは、原形質膜からコレステロール、および細胞内脂質ラフトを排出し（ｄｉｓｐｌａｃｅ）、それによって、濃度勾配を作り出し、その結果、コレステロールおよびその酸化した誘導体（オキシステロール）の低いレベルを生じる（２、３）。ＳＭＯはエンドソームの小胞に制限されたままである。
【図１４】図１４は、フェンレチニドがどのようにＳＭの調節に影響を与えるかを示す図解である。この場合、フェンレチニド、その代謝物質、または式Ｉ若しくはＩＩの化合物は、スフィンゴミエリナーゼの活性化を通じてセラミドの合成を誘発する。その後、セラミドは、原形質膜からコレステロールおよび細胞内脂質ラフトを排出する。その後、排出されたコレステロールは、ＰＴＣＨ１上のコレステロール結合部位を占めることによりＨｈを結合することを妨げる。活性ＰＴＣＨ１は、オキシステロールの除去を促進し続ける。ＳＭＯは、エンドソームの小胞に制限されたままである。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
本発明の好ましい実施形態が、本明細書に示され記載されているが、このような実施形態が、ほんの一例として提供されることは当業者に明白となるであろう。ここで、本発明から逸脱することなく、多数の変更、変化、及び置換がなされることは、当業者によって理解される。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代替案が、本発明を実行する際に利用され得ることを理解されたい。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びそれらの同等物の範囲内の方法及び構造体がそれによって包含されることが意図される。
【００７２】
特定の実施形態において、本明細書には、ＡＭＤと診断された個体、またはＡＭＤを有する疑いのある個体において癌（例えば、皮膚癌）の発生を減少する、またはその進行のおそれを減少する方法が開示され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。特定の実施形態において、本明細書には、ＡＭＤと診断された個体、またはＡＭＤを有する疑いのある個体において、癌（例えば、皮膚癌）を予防的に処置する方法（すなわち、その予防法）が提供され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。
【００７３】
特定の実施形態において、本明細書には、ＡＭＤと診断された個体、またはＡＭＤを有する疑いのある個体において、非黒色腫皮膚癌（例えば、基底細胞癌または扁平上皮癌）の発生を減少する、またはその進行のおそれを減少する方法が開示され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。幾つかの実施形態において、本明細書には、ＡＭＤと診断された個体、またはＡＭＤを有する疑いのある個体において、非黒色腫皮膚癌（例えば、基底細胞癌または扁平上皮癌）を予防的に処置する方法（すなわち、その予防法）が提供され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。
【００７４】
【化２８】

【００７５】
特定の実施形態において、本明細書には、ＡＭＤと診断された個体、またはＡＭＤを有する疑いのある個体において、基底細胞癌の発生を減少する、またはその進行のおそれを減少する方法が提供され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。特定の実施形態において、本明細書には、ＡＭＤと診断された個体、またはＡＭＤを有する疑いのある個体において、基底細胞癌を予防的に処置する方法（すなわち、その予防法）が提供され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。
【００７６】
【化２９】

【００７７】
特定の実施形態において、本明細書には、ＡＭＤと診断された個体、またはＡＭＤを有する疑いのある個体において、扁平上皮癌の発生を減少する、またはその進行のおそれを減少する方法が提供され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。
特定の実施形態において、本明細書には、ＡＭＤと診断された個体、またはＡＭＤを有する疑いのある個体において、扁平上皮癌を予防的に処置する方法（すなわち、その予防法）が提供され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。
【００７８】
【化３０】

【００７９】
特定の実施形態において、本明細書には、ゴーリン症候群と診断された（またはゴーリン症候群を有する疑いのある）個体において、基底細胞癌の発生を減少する、またはその進行のおそれを減少する方法が提供され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。幾つかの実施形態において、本明細書には、ゴーリン症候群と診断された（またはゴーリン症候群を有する疑いのある）個体において、基底細胞癌を予防的に処置する方法（すなわち、その予防法）が提供され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。
【００８０】
【化３１】

【００８１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物：
【００８２】
【化３２】

【００８３】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、又は−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００８４】
【化３３】

【００８５】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物である。
【００８６】
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【００８７】
【化３４】

【００８８】
式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合（ａ ｂｏｎｄ）、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、又は−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【００８９】
【化３５】

【００９０】
であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物である。
【００９１】
特定の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＡがＯである化合物である。さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｂが、−（ＣＨ_２）_ｎで、ｎが１−６である、または、Ｂが、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルである化合物である。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｅが（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒである化合物である。１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＡがＯであり、Ｂが（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキルであり、Ｅが（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲであり、およびＲがＨである化合物である。さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｂがシクロヘキシルであり、およびＲがＨである化合物である。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｂがシクロペンチルであり、およびＲがＨである化合物である。さらなる別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下の構造：
【００９２】
【化３６】

【００９３】
を有する化合物である。
別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、構造：
【００９４】
【化３７】

【００９５】
を有する化合物である。
【００９６】
１つの実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｒが、
【００９７】
【化３８】

【００９８】
である化合物である。
【００９９】
別の実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、Ｅが （Ｃ＝Ｏ）−ＯＲである化合物である。さらなる実施形態において、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ＲがＨである化合物である。さらなる別の実施形態にて、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、以下の群から選択される化合物である：５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ペンタンアミド、７−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）ヘプタンアミド、４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））安息香酸、４−（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）シクロペンタンアミド（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））安息香酸、５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ペンタン酸、４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ブタン酸、２−（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）シクロペンチル）酢酸、７−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ヘプタン酸、４−（５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）ペンタンアミド（ｐｅｎｔａｎａｍｉｄｏ））ベンズアミド、３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）シクロヘキサンカルボン酸、３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）シクロペンタンカルボン酸、３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルアミノ）メチル）シクロペンタンアミド、４−（３−（（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェノキシ）メチル）クロロペンタンカルボキシアミド）安息香酸、および５−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロフェニルチオ）ペンタン酸。式（Ｉ）及び／又は（ＩＩ）の他の化合物は、２００８年９月１６日に出願され、ＷＯ２００９／０４２４４４として公表されたＰＣＴ／ＵＳ０８／７６４９９において述べられ、それは、そのような化合物のための参照によって、本明細書によって組み込まれる。
【０１００】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、限定されない例として、基底細胞癌、扁平上皮癌、黒色腫などから選択される皮膚癌の発生を減少させるために、その進行の可能性を減少させるために、あるいは予防的に処置する（即ち、その予防の方法）ために有用である。特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の方法によって処置される個体は、ＡＭＤと診断された、またはＡＭＤを有している疑いがある。
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の方法によって処置される個体は、皮膚癌を有しているか、または（例えばＡＭＤの診断によって）皮膚癌を進行させるおそれが高いと診断される。いくつかの実施形態において、皮膚癌を有するまたは皮膚癌の進行する恐れが高いと診断された個体は、過剰なリポフスチン蓄積、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、ＧＡ、非滲出性ＡＭＤ、滲出性ＡＭＤ、高いレチノール値、高いレベルのａｐｏ−ＲＢＰまたはｈｏｌｏ−ＲＢＰ、高いシグマ受容体レベル（例えば、高いシグマ−１及び／又はシグマ−２の受容体レベル）、高いＶＥＧＦレベル、及び／又は、ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を有する、または有するとして診断された個体である。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、本明細書には、癌（例えば、皮膚癌）の発生を減少させる方法が提供され、その方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；
（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、４−ＨＰＲ、４−ＭＰＲ、４−オキソ−４−ＨＰＲ、式（Ｉ）の化合物、シグマ受容体モジュレーター、シグマ−１受容体モジュレーター、シグマ−２受容体モジュレーター、血清レチノール−ＲＢＰを減らす、およびシグマ受容体（例えばシグマ−１及び／又はシグマ−２）を調節するデュアル剤（ｄｕａｌ ａｇｅｎｔ）、デキストロメトルファン、あるいはそれらの組み合わせである。
【０１０２】
（患者集団）
特定の実施形態において、本発明者は、目の特定の障害に苦しむ個体が、皮膚癌（例えば非黒色腫皮膚癌）の増加した発生に苦しむことを発見した。例えば、特定の場合において、７５歳以上の正常ヒト個体の約２％は、基底細胞癌、扁平上皮癌および黒色腫を含む皮膚癌にかかる。幾つかの例において、７５歳以上の個体および特定のタイプの眼障害（例えば、加齢性黄斑変性、地図状萎縮など）を患う個体は、正常の個体の２倍（またはそれ以上）の頻度で皮膚癌にかかる。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って処置される個体は、過剰なリポフスチン蓄積、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、ＧＡ、非滲出性ＡＭＤ及び／又は滲出性ＡＭＤを患う、及び／又は診断されている。特定の実施形態において、本明細書に記載の方法は、個体を、過剰なリポフスチン蓄積、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、ＧＡ、非滲出性ＡＭＤ及び／又は滲出性ＡＭＤと診断する工程をさらに含む。
【０１０４】
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の方法に従って処置される個体は、高いレチノールレベルを有するか、またはそれで診断されている。高いレチノールレベルは、例えば、高い循環レチノールレベル、及び／又は高い組織レチノールレベルを含む。特定の実施形態において、高いレチノールレベルは、２μｍｏｌ／Ｌのより高い循環レベルを含む。幾つかの実施形態において、高いレチノールレベルは、２．５μｍｏｌ／Ｌより高い循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いレチノールレベルは、３μｍｏｌ／Ｌより高い循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いレチノールレベルは、３．５μｍｏｌ／Ｌより高い循環レベルを含む。幾つかの実施形態において、高いレチノールレベルは、４μｍｏｌ／Ｌより高い循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いレチノールレベルは、５μｍｏｌ／Ｌより高い循環レベルを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、高いレチノールレベルを有する個体を診断する工程をさらに含む。特定の実施形態において、個体は、個体からサンプル（例えば組織サンプル、血清サンプル、血漿サンプルなど）を得て、サンプル中のレチノールの量を測定することにより、高いレチノールレベルと診断される。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の任意の方法に従って処置される個体は、高いレベルのＲＢＰ４を有するか、または高いレベルのＲＢＰ４と診断されている。高いＲＢＰ４レベルは、例えば、高い循環レチノールレベル、及び／又は高い組織レチノールレベルを含む。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、２０μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、２１μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、２２μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、２３μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、２４μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。幾つかの実施形態において、高いＲＢＰレベルは、２５μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、３０μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、３５μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。幾つかの実施形態において、高いＲＢＰレベルは、４０μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、５０μｍｏｌ／Ｌより高いＲＢＰの循環レベルを含む。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、２５μｇ／ｍＬと１００μｇ／ｍＬの間にあるＲＢＰ４の循環レベルを含む。具体的な実施形態において、個体は、２５μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する男性体である。より具体的な実施形態において、個体は、２６μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する男性ヒトである。さらにより具体的な実施形態において、個体は、２７μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する男性ヒトである。さらにより具体的な実施形態において、個体は、２８μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する男性ヒトである。より具体的な実施形態において、個体は、２９μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する男性ヒトである。さらにより具体的な実施形態において、個体は、３０μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する男性ヒトである。特定の実施形態において、高いＲＢＰレベルは、２０μｇ／ｍＬと１００μｇ／ｍＬの間にあるＲＢＰ４の循環レベルを含む。特定の実施形態において、個体は、２１μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する女性体である。より具体的な実施形態において、個体は、２２μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する女性ヒトである。さらにより具体的実施形態において、個体は、２３μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する女性ヒトである。さらにより具体的な実施形態において、個体は、２４μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する女性ヒトである。より具体的な実施形態において、個体は、２５μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する女性ヒトである。さらにより具体的な実施形態において、個体は、２６μｇ／ｍＬより大きな循環ＲＢＰ４レベルを有する女性ヒトである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、高いＲＢＰレベルを有する個体を診断する工程をさらに含む。具体的の実施形態において、個体は、個体からサンプル（例えば組織サンプル、血清サンプル、血漿サンプルなど）を得て、サンプル中のＲＢＰの量を測定することにより、高いＲＢＰレベルと診断される。
【０１０６】
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の方法に従って処置される個体は、（モル濃度で）ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い比率を有するか、またはそう診断されている。ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い比率は、例えば、ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い循環比率及び／又はｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い組織比率を含む。特定の実施形態において、ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い比率は、０．５より大きな比率（例えば、循環比率）を含む。幾つかの実施形態において、ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い比率は、０．６より大きな比率（例えば、循環比率）を含む。特定の実施形態において、ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い比率は、０．７より大きな比率（例えば、循環比率）を含む。特定の実施形態において、ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い比率は、０．８より大きな比率（例えば、循環比率）を含む。特定の実施形態において、ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い比率は、０．９より大きな比率（例えば、循環比率）を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの高い比率を有すると個体を診断する工程をさらに含む。具体的の実施形態において、個体は、個体からサンプル（例えば組織サンプル、血清サンプル、血漿サンプルなど）を得て、サンプル中のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を測定することにより、高いｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を有すると診断される。
【０１０７】
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の方法によって処置される個体は、高いまたは過剰に発現したレベルのシグマ受容体または活性化シグマ受容体（例えば、シグマ−１及び／又はシグマ−２受容体）を有するか、またはそう診断されている。シグマ受容体の高いレベルは、例えば、シグマ受容体の高い循環レベル及び／又はシグマ受容体の高い組織レベルまたは目のレベルを含む。幾つかの例においては、シグマ受容体の高いレベルは、異常な新血管新生または網膜細胞死（すなわち、ミュラー細胞、神経線維細胞、神経節細胞、内網状層または外網状層の細胞、光受容細胞または色素上皮の細胞の死）が生じるレベルを含む。図１は、ＧＡを処置するＨＰＲの有効性を評価した第２相臨床試験における脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）の試験治療下での発現（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｅｍｅｒｇｅｎｔ）の発生に対するＨＰＲの効果を示す。
【０１０８】
特定の実施形態において、本明細書に記載の任意の方法に従って処置される個体は、高いレベルのＶＥＧＦ（例えばＶＥＧＦ−ＡまたはＶＥＧＦ−Ｃ）を有するか、またはそう診断されている。シグマ受容体の高いレベルは、例えば、シグマ受容体の高い循環レベル及び／又はシグマ受容体の高い組織レベルまたは目のレベルを含む。図２は、ヒト胎児の目から準備された網膜色素上皮の培養物におけるＶＥＧＦ発現に対するＨＰＲの効果を示す。
【０１０９】
様々な実施形態において、本明細書に記載の循環レベルは、限定しない例として、血清サンプル、血漿サンプルなどから得られる。幾つかの実施形態において、組織サンプルは、限定しない例として、脂肪組織などから得られる。
【０１１０】
（指標）
（補体媒介性の皮膚癌）
本明細書には、特定の実施形態において、補体媒介性の皮膚癌を処置する方法が開示される。ほんの一例として、補体媒介性の疾患は、基底細胞癌および扁平上皮癌を含む。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）活性薬剤の有効な量を個体に投与することは、それを必要とする個体において補体媒介性の皮膚癌を処置する。幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する）活性薬剤の有効な量を投与することは、それを必要とする個体において補体媒介性の皮膚癌の発生を減少させる。幾つかの実施形態において、個体は、ＡＭＤと診断され、またはＡＭＤの疑いがある。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。
【０１１２】
（基底細胞癌）
基底細胞癌は、皮膚癌の最も一般的な型である。毎年、およそ９００，０００例の基底細胞癌が診断される。白人における基底細胞癌の推測された生涯リスクは、男性で３３−３９％および女性で２３−２８％である。少なくとも１つの基底細胞癌を発症する個体のおよそ３５％は、３年以内に再発を経験する。５年での再発率は約５０％である。めったに致死的でないが、それは、皮膚の重大な破壊または変形を引き起こし得る。
【０１１３】
特定の例において、基底細胞癌は、（部分的にまたは完全に）皮膚の基底細胞中のチミン二量体の形成に起因する。幾つかの実施形態において、基底細胞中のチミン二量体は、ＳＭＯ内での機能獲得型突然変異またはＰＴＣＨ１内での機能欠損の変化を結果として生じる。
【０１１４】
特定の例において、基底細胞癌は、（部分的にまたは完全に）ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異（ａ ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ）及び／又はＰＴＣＨ１における機能喪失型変異（ａ ｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ）に起因する。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、またはそれを遮断する）活性薬剤の有効な量を個体に投与することは、それを必要とする個体において基底細胞癌を処置する。表１および実施例３を参照。
【０１１６】
【表１】

【０１１７】
幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば増加させる）；（ｃ）シグマ受容体の活性を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する（例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する）活性薬剤の有効な量を投与することは、それを必要とする個体において基底細胞癌の発生を減少させる。幾つかの実施形態において、個体は、ＡＭＤと診断され、またはＡＭＤの疑いがある。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。いくつかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物またはその代謝物質である。
【０１１８】
節状基底細胞癌（Ｎｏｄｕｌａｒ ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）は最も一般的な種類である。それは、しばしば、頭、首および背面上部に現われる。節状基底細胞癌は、以下の特性の少なくとも１つを現す：（ａ）中央にくぼみのあるろう様の丘疹（ｗａｘｙ ｐａｐｕｌｅｓ ｗｉｔｈ ｃｅｎｔｒａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）；（ｂ）真珠のような外観；（ｃ）びらんまたは潰瘍状態；（ｄ）出血；（ｅ）痂皮形成；（ｆ） 丸くなった境界（ｒｏｌｌｅｄ ｂｏｒｄｅｒｓ）；（ｇ）透光性（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｃｙ）；および（ｈ）表面にわたる末梢血管拡張。
【０１１９】
色素性基底細胞癌は、節状基底細胞癌と同じ特性の多くを現す；しかしながら色素性基底細胞癌は、茶色または黒い色素沈着を増加させる。
【０１２０】
嚢胞性基底細胞癌は、良性の嚢胞性の病変の外観を模倣する半透明の青灰色嚢胞性の結節を現す。
【０１２１】
微結節性ＢＣＣは、以下を現す活動的なＢＣＣサブタイプである：（ａ）中央にくぼみのあるろう様の丘疹（ｗａｘｙ ｐａｐｕｌｅｓ ｗｉｔｈ ｃｅｎｔｒａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）；（ｂ）伸ばされた時黄色の白く見える真珠のような外観；（ｃ）出血；（ｄ）痂皮形成；（ｅ）はっきりとした丸くなった境界；（ｆ）透光性（ｔｒａｎｓｌｕｃｅｎｃｙ）；（ｇ）表面にわたる末梢血管拡張；および（ｈ）触ると硬い（ｆｉｒｍｎｅｓｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｏｕｃｈ）。
【０１２２】
モルフェア型（Ｍｏｒｐｈｅａｆｏｒｍ）及び湿潤性の（ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ）基底細胞癌は、硬化性の（瘢痕様の）プラーク又は丘疹を提供する。癌腫の境界は通常明確に定義されておらず、しばしば臨床的な限界を優に超える。潰瘍、出血、及びクラスト形成は珍しい。それは、しばしば外観において瘢痕組織に類似している。
【０１２３】
（扁平上皮癌）
扁平上皮癌は、２番目に一般的な皮膚の癌である。それは皮膚の悪性腫瘍の約２０％を占める。扁平上皮癌を有する転移の割合は低い（約２％〜６％）が、基底細胞癌に関係する割合より高い。
【０１２４】
特定の例において、扁平上皮癌は、表皮角化細胞におけるピリミジン二量体の形成に（部分的に又は完全に）起因する。幾つかの実施形態において、表皮角化細胞におけるピリミジン二量体は、結果として、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異、又はＰＴＣＨ１における機能喪失型変異をもたらす。
【０１２５】
特定の例において、扁平上皮癌は、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異及び／又はＰＴＣＨ１における機能喪失型変異に（部分的に又は完全に）起因する。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を投与することによって、それを必要とする個体において扁平上皮癌を処置する。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を投与することによって、扁平上皮癌の再発を減少させる。幾つかの実施形態において、個体は、AMDと診断されたか、またはAMDの疑いがある。幾つかの実施形態において、活性薬剤はレチノイド又はその誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの代謝物質である。
【０１２８】
インサイツの扁平上皮癌（ＳＣＣｉｓ）は、表皮の十分な厚さを含むが真皮へは侵入しない異型性を示す。インサイツの扁平上皮癌の病変は、鱗片状のピンクの斑点から薄い角化の丘疹又はプラークまでの範囲にわたる。
【０１２９】
典型的な扁平上皮癌は、盛り上がった、固い、ピンク−肌色の角化の丘疹又はプラークとして現れる。それは、日光に晒された皮膚に最も頻繁に現われる。肌表面の変化は、スケーリング、潰瘍化、クラスト形成、又は皮角の存在を含み得る。
【０１３０】
爪周囲の扁平上皮癌は、外観において疣状突起に類似している。頻度は低いものの、病変は、爪郭の膨張、紅斑、及び圧痛を有する慢性の爪囲炎に類似し得；それは爪ジストロフィーにも言及され得る。
【０１３１】
マルジョラン潰瘍は、先在する瘢痕又は潰瘍の部位で硬化、隆起又は潰瘍化の新しい領域として現れる。
【０１３２】
口周囲の扁平上皮癌は、下唇の朱唇上に現れる。それは、紅斑／硬化の丘疹、侵食、又は焦点として現われる。口内の扁平上皮癌は、典型的に、赤みがかった網状組織（紅板症）を伴う又は伴わない白色プラーク（白斑症）として現れる。一般的な位置は、前部の口底、外側の舌、及び頬前庭を含む。
【０１３３】
いぼ状癌は、外方増殖性、菌状発育性、いぼ状の結節又はプラークとして現れ、それは「カリフラワー状の」と記載され得る。
【０１３４】
（ゴーリン症候群）
（Ｂａｓａｌ Ｃｅｌｌ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｓｙｎｄｒｏｍｅとしても知られる）ゴーリン症候群は、複数の解剖学的変形及び基底細胞癌を進行しやすい体質によって特徴付けられる疾患である。ゴーリン症候群は、結果として、複数の基底細胞癌、歯原性角化嚢胞、頭蓋内石灰沈着、分岐肋骨、脊柱後側弯症、大脳鎌の初期の石灰沈着、前頭及び側頭頂の隆起、隔離症、下顎前突症、及びそれらの組み合わせをもたらす。
【０１３５】
特定の例において、ゴーリン症候群は、ＰＴＣＨ１における機能喪失型変異（ｌｏｓｓ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異（ｇａｉｎ ｏｆ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ）、又はそれらの組み合わせに起因する。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、レチノールの血漿濃度を減少させる有効な量の活性薬剤の投与によって、その必要のある個体のゴーリン症候群を処置する。幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を、ゴーリン症候群と診断された個体において投与することによって、基底細胞癌を処置する。幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を、ゴーリン症候群と診断された個体において投与することによって、基底細胞癌の再発を減少させる。幾つかの実施形態において、個体は、AMDと診断されたか、またはAMDの疑いがある。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの代謝物質である。
【０１３７】
個体は、以下の大基準のうちの２つ、又は以下の大基準のうちの１つ及び以下の小基準のうちの２つを有すると、ゴーリン症候群と診断される。
【０１３８】
（大基準）
２０歳より若い個人における２つを超える基底細胞癌、又は１つの基底細胞癌
【０１３９】
あごの歯原性角化嚢胞
【０１４０】
３つ又はそれ以上の掌か足底の窪み
【０１４１】
大脳鎌の異所性石灰化又は初期の石灰沈着
【０１４２】
二分した、融合した、又は外に開いた肋骨
【０１４３】
ゴーリン症候群と診断された一等親血縁者
【０１４４】
（小基準）
大頭症
【０１４５】
先天性奇形（例えば、口蓋裂、前頭隆起、白内障、コロボーマ、小眼球症、眼振）
【０１４６】
骨格異常（例えば、スプレンゲル奇形、胸部奇形、多指症、合指症、隔離症）
【０１４７】
放射線学的異常（例えば、トルコ鞍のブリッジング、椎骨異常、モデリングの欠陥、手及び足の火炎状の輝き（Ｆｌａｍｅ−Ｓｈａｐｅｄ ｌｕｃｅｎｃｉｅｓ））
【０１４８】
卵巣及び心臓の線維腫又は髄芽腫
【０１４９】
（ヘッジホッグ経路）
ヘッジホッグ経路は、特定の遺伝子の転写を規制する。特定の例において、ヘッジホッグ経路の機能不全は、結果として、癌の進行を（部分的にまたは十分に）もたらす。幾つかの実施形態において、ヘッジホッグ経路の機能不全は、結果として、非黒色腫癌の進行をもたらす。幾つかの実施形態において、ヘッジホッグ経路の機能不全は、結果として、基底細胞癌、扁平上皮癌又はそれらの組み合わせの進行をもたらす。特定の例において、ヘッジホッグ経路の機能不全は、結果として、ゴーリン症候群の進行を（部分的にまたは十分に）もたらす。
【０１５０】
ヘッジホッグ経路は、ヘッジホッグリガンド（Ｈｈ；例えば、ソニックヘッジホッグ（ＳＨＨ）；デザートヘッジホッグ（ＤＨＨ）及びＩｎｄｉａｎヘッジホッグ（ＩＨＨ））の受容体−Ｐａｔｃｈｅｄ−１（ＰＴＣＨ１）への結合によって開始される。ＰＴＣＨ１へのヘッジホッグリガンドの結合は、結果的に、ＰＴＣＨ１の不活性化をもたらす。不活性なＰＴＣＨ１は、結果的に、膜貫通型タンパク質Ｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ（ＳＭＯ）の活性化をもたらす。ＳＭＯの活性化は、最終的に、ＧＬＩ転写因子の活性化をもたらす。
【０１５１】
ＨｈリガンドがＰＴＣＨ１に結合されない場合において、ＰＴＣＨ１は活性である。ＰＴＣＨ１の活性化は、結果として、ＳＭＯの不活性化をもたらす。不活性なＳＭＯは、ＧＬＩ転写因子を活性化することができない。
【０１５２】
特定の例において、ＰＴＣＨ１における機能喪失型変異は、結果として、ＳＭＯの構成的活性化を（部分的にまたは十分に）もたらす。特定の例において、ＳＭＯの構成的活性化は、結果として、細胞分裂に関係する遺伝子の異常転写をもたらす。特定の例において、ＰＴＣＨ１における機能喪失型変異は、結果として、非黒色腫癌の進行を（部分的にまたは十分に）もたらす。特定の例において、ＰＴＣＨ１における機能喪失型変異は、結果として、基底細胞癌、扁平上皮癌、又はそれらの組み合わせの進行を（部分的にまたは十分に）もたらす。特定の例において、ＰＴＣＨ１における機能喪失型変異は、結果として、ゴーリン症候群の進行を（部分的にまたは十分に）もたらす。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を投与することによって、ＰＴＣＨ１における機能喪失型変異を処置する。幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を、ＰＴＣＨ１における機能喪失型変異を有する個体において投与することによって、基底細胞癌を処置する。幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を、ＰＴＣＨ１における機能喪失型変異を有する個体において投与することによって、基底細胞癌の再発を減少させる。幾つかの実施形態において、個体は、AMDと診断されたか、またはAMDの疑いがある。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの代謝物質である。
【０１５４】
特定の例において、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異は、結果として、ＳＭＯの構成的活性化を（部分的にまたは十分に）もたらす。特定の例において、ＳＭＯの構成的活性化は、結果として、細胞分裂に関係する遺伝子の異常転写をもたらす。特定の例において、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異は、結果として、非黒色腫癌の進行を（部分的にまたは十分に）もたらす。特定の例において、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異は、結果として、基底細胞癌、扁平上皮癌、又はそれらの組み合わせの進行を（部分的にまたは十分に）もたらす。特定の例において、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異は、結果として、ゴーリン症候群の進行を（部分的にまたは十分に）もたらす。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を投与することによって、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異を処置する。幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異を有する個体において投与することによって、基底細胞癌を処置する。幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を、ＳＭＯにおける機能獲得型突然変異を有する個体において投与することによって、基底細胞癌の再発を減少させる。幾つかの実施形態において、個体は、AMDと診断されたか、またはAMDの疑いがある。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの代謝物質である。
【０１５６】
（セラミド）
本明細書には、特定の実施形態において、セラミド生合成を調節する工程を含む、AMDと診断されたか、またはAMDの疑いがある個体において癌を処置する方法が記載される。
【０１５７】
本明細書に使用されるように、「セラミド」は、アミド結合を介して脂肪酸に連結された、長鎖の又はスフィンゴイドの塩基から成る分子を意味する。特定の例において、セラミドは、脂質の二次メッセンジャーである。特定の例において、セラミド生合成は、生理的ストレスに起因する。特定の例において、セラミドは、好ましくは、側方の液体秩序のマイクロドメイン（「セラミドが豊富なプラットフォーム」と名付けられる「ラフト」の形態）に濃縮される。幾つかの実施形態において、セラミドは、ラフトをコレステロールと置き換える。特定の例において、セラミドはＰＫＣを活性化する。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、セラミド生合成を増加させることによって、癌を処置する。幾つかの実施形態において、癌は、補体に関係する皮膚癌、基底細胞癌、又は扁平上皮癌である。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、セラミドレベルを増加させる有効な量の活性薬剤の投与は、結果として、補体経路の活性化をもたらす。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの代謝物質である。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、フェンレチニドは、癌性の及び前癌性の細胞においてセラミド生合成を増加させる。幾つかの実施形態において、フェンレチニドは、セリンパルミトイルトランスフェラーゼ及び／又はセラミドシンターゼの発現を増加させることによって、癌性の及び前癌性の細胞においてセラミド生合成を増加させる。図１０を参照。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、フェンレチニドは、フェンレチニドを投与されない被験体におけるセラミド生合成と比較して、セラミド生合成を増加させる。幾つかの実施形態において、セラミドは、ＰＫＣの活性化を誘発する。幾つかの実施形態において、ＰＫＣは、補体の活性化を誘発する。したがって、幾つかの実施形態において、フェンレチニドの投与は、結果として、補体の活性化をもたらす。
【０１６３】
（補体経路）
本明細書には、特定の実施形態において、補体を調節する工程を含む、AMDと診断されたか、またはAMDの疑いがある個体において癌を処置する方法が開示される。幾つかの実施形態において、AMDと診断されたか、またはAMDの疑いがある個体において癌を処置する方法は、レチノール及び補体のＲｂｐ（レチノール結合タンパク質）結合を調節する工程を含む。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を投与することは、結果として、補体経路の活性化をもたらす。幾つかの実施形態において、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）；（ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）；（ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を投与することによって、結果的に、（ｉ）レチノールを結合するＲＢＰの能力を減少させ、（ｉｉ）補体経路の活性化をもたらす。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、癌は、補体に関係する癌、基底細胞癌、又は扁平上皮癌である。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイド又はその誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド（Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド，ＨＰＲ）、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの代謝物質である。例えば、図８及び９は、フェンレチニドの投与が、特定の補体カスケード遺伝子の発現に効果的であることを実証する。低薬量のフェンレチニドは、結果として、Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、ＣＤ５９ｂ、及びＤａｆ２のアップレギュレーションをもたらす。高薬量のフェンレチニドは、結果として、Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、ＣＤ５９ｂ、及びＤａｆ２のダウンレギュレーションをもたらす。
【０１６７】
補体系は、自然免疫系の一部である。それは、非特異的な方法（即ち、非適応的な方法）で病原体を攻撃する。特定の例において、補体系は、免疫系細胞（例えばマクロファージ及び好中球）を走化性によって感染の部位へ動員することによって機能する。特定の例において、補体系はまた、病原体を攻撃し、免疫系細胞を動員するために補体カスケードを利用する。特定の例において、補体系はまた、異物を白血球（例えば好中球及びマクロファージ）の作用によって取り除く。
【０１６８】
特定の例において、不活性な補体系は、２０を超えるタンパク質及び酵素を含み、それらのほとんどは、不活性な形態で存在する。特定の例において、（例えば、抗体の存在、抗原の存在、又はＣ３の自然に起こる加水分解による）補体の活性化は、その系における不活性なプロテアーゼを活性化する。特定の例において、プロテアーゼは、標的（例えば、Ｃ３）を開裂する（ｃｌｅａｖｅ）。特定の例において、標的の最初の開裂は、結果として、開裂のカスケードを（部分的にまたは十分に）もたらす。特定の例において、活性な補体系は、アナフィラトキシン（例えばＣ３ａ及びＣ５ａ）、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）、及びオプソニン作用を促進するタンパク質（例えばＣ３ｂ）を含む。
【０１６９】
特定の例において、補体系は、３つの経路；正経路、別経路、及びマンノース結合のレクチン経路によって活性化される。
【０１７０】
特定の例において、正経路は、酵素Ｃ１（Ｃ１ｑ２Ｃ１ｒ２Ｃ１ｓ）の活性化によって開始する。特定の例において、この酵素のＣ１ｑサブユニットは、抗原に直接結合するか、又は抗原に結合した抗体に結合するかのいずれかである。特定の例において、Ｃ１ｑの結合は、Ｃ１ｑにおける構造的変化につながる。特定の例において、Ｃ１ｑにおける構造的変化は、２つのＣ１ｒサブユニット（Ｃ１ｒ^＊）及びＣ１ｓサブユニット（Ｃ１ｓ^＊）の活性化につながる。特定の例において、Ｃ１ｒ及びＣ１ｓのサブユニットの活性化は、結果として、活性なＣ１酵素（Ｃ１ｑ２Ｃ１ｒ^＊２Ｃ１ｓ^＊）をもたらす。
【０１７１】
特定の例において、活性化Ｃ１は、タンパク質補体成分４（Ｃ４）を、Ｃ４ａ及びＣ４ｂへ開裂する。特定の例において、Ｃ４ｂは、病原体又は宿主細胞の原形質膜に結合する。
特定の例において、活性化Ｃ１はまた、タンパク質補体成分２（Ｃ２）を、Ｃ２ａ及びＣ２ｂへ開裂する。特定の例において、Ｃ２ａは、Ｃ４ｂに結合し、Ｃ３転化酵素（Ｃ４ｂＣ２ａ）を形成する。特定の例において、Ｃ４ｂＣ２ａは、タンパク質Ｃ３をＣ３ａ及びＣ３ｂへ開裂する。特定の例において、Ｃ３ｂは、病原体又は宿主細胞のオプソニン作用を促進する（例えば白血球化学誘引、抗原結合、及び食細胞運動の促進）病原体又は宿主細胞の膜に結合する。特定の例において、Ｃ３ｂは、Ｃ４ｂＣ２ａに結合し、補体成分５（Ｃ５）をＣ５ａ及びＣ５ｂへ開裂するＣ５転化酵素（Ｃ４ｂＣ２ａＣ３ａ）を形成する。
【０１７２】
特定の例において、別経路は、タンパク質Ｃ３（補体成分３）の自然に起こる加水分解によって開始し、Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）を形成する。特定の例において、Ｃ３の加水分解は、Ｂ因子がＣ３（Ｈ_２Ｏ）に結合することを可能にする構造的変化を引き起こす。特定の例において、Ｄ因子は、Ｂ因子をＢａ及びＢｂへ開裂する。特定の例において、Ｂｂは、Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）に結合したままであり、複合体Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂｂ（流相Ｃ３転化酵素）を形成する。特定の例において、流相Ｃ３転化酵素は、Ｃ３をＣ３ａ及びＣ３ｂへ開裂する。特定の例において、Ｃ３ｂは、宿主細胞又は病原体のオプソニン作用を促進する場合に、病原体又は宿主細胞の原形質膜に結合する。特定の例において、Ｃ３ｂは、Ｂ因子によって結合される。特定の例において、Ｃ３ｂに結合された時、Ｂ因子は、Ｄ因子によってＢａ及びＢｂへ開裂される。特定の例において、Ｂｂは、Ｃ３ｂに結合したままであり、不安定なＣ３プロテアーゼ（Ｃ３Ｂｂ）を形成する。特定の例において、不安定なＣ３ｂＢｂプロテアーゼは、タンパク質プロパージン（Ｐ）の結合によって安定化され、より安定的なＣ３転化酵素（Ｃ３ｂＢｂＰ）を形成する。特定の例において、第２のＣ３ｂ成分が結合することで、Ｃ３ｂＢｂＰは、Ｃ５転化酵素（Ｃ３ｂＢｂＣ３ｂＰ）になる。
【０１７３】
特定の例において、Ｃ３ｂは、抗原提示細胞の膜に結合する。特定の例において、Ｃ３ｂの抗原提示細胞への結合は、抗原提示細胞のオプソニン作用を促進する。特定の例において、Ｃ３ｂの抗原提示細胞への結合は、ＡＤＣＣを妨害する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、Ｃ３転化酵素（例えば、Ｃ４ｂＣ２ａ、Ｃ３（Ｈ_２Ｏ）Ｂｂ、Ｃ３ｂＢｂ、Ｃ３ｂＢｂＰ）を使いつくす（ｄｅｐｌｅｔｉｎｇ）及び／又はＣ３転化酵素の活性を阻害する工程を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、Ｃ３転化酵素の形成を阻害する工程を含む。幾つかの実施形態において、Ｃ３転化酵素を使いつくす及び／又はＣ３転化酵素の活性を阻害する、又はＣ３転化酵素の形成を阻害することは、Ｃ３の発現を阻害する、Ｃ１のサブユニットのいずれかの発現を阻害する、Ｃ１の活性を阻害する、Ｃ４の発現を阻害する、Ｃ２の発現を阻害する、Ｂ因子の発現を阻害する、Ｉ因子の発現を増加させる、外因性のＩ因子を投与する、外因性のＣＲ１を投与することを含む。
【０１７４】
特定の例において、膜侵襲複合体（ＭＡＣ）は、５つのタンパク質サブユニット：Ｃ５ｂ、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、及びＣ９を含む。特定の例において、Ｃ５ｂは、Ｃ５の開裂によって生成される。特定の例において、Ｃ５の開裂の後に、Ｃ５ｂはＣ６を結合する。その後、Ｃ５ｂＣ６はＣ７によって結合される。特定の例において、Ｃ７の結合は、Ｃ７における構造的変化を誘発し、疎水性のドメインを晒す。特定の例において、疎水性のドメインは、Ｃ７がそれ自体を病原体又は宿主細胞の原形質膜に挿入することを可能にする。特定の例において、Ｃ８は、Ｃ５ｂＣ６Ｃ７複合体に結合する。特定の例において、Ｃ８の結合はまた、Ｃ８における構造的変化を誘発し、Ｃ８がそれ自体を原形質膜に挿入することを可能にする、疎水性のドメインを晒す。特定の例において、Ｃ５ｂＣ６Ｃ７Ｃ８複合体は、複数のＣ９タンパク質のポリメリゼーションを誘発する。特定の例において、Ｃ９タンパク質は、原形質膜において気孔を形成する。特定の例において、気孔は、流体、イオン、及びタンパク質の細胞への及び細胞からの自由拡散を可能にし；その過程は、最終的に、細胞の死につながる。
【０１７５】
Ｃ３ａ、Ｃ４ａ、及びＣ５ａは、アナフィラトキシンである。特定の例において、アナフィラトキシンは、マスト細胞上の受容体に結合する液相タンパク質である。特定の例において、アナフィラトキシンは、平滑筋攣縮（例えば気管支痙攣）を規制し、毛細管の透過性を増加させ、白血球の走化性の標的である（例えば、アナフィラトキシンの増加する濃度勾配に従う（ｔｈｅ ｆｏｌｌｏｗ ｔｈｅ ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｇｒａｄｉｅｎｔ ｏｆ ａｎ ａｎａｐｈｙｌａｔｏｘｉｎ））。特定の例において、Ｃ３ａ及びＣ５ａは、最も強力なアナフィラトキシンである。
【０１７６】
特定の例において、Ｃ３ａは、マスト細胞の顆粒消失を規制し、好酸性顆粒球の走化性の標的として機能する。
【０１７７】
特定の例において、Ｃ５ａは、顆粒球及びマクロファージの走化性の標的として機能し、血管透過性、平滑筋攣縮及びマスト細胞の顆粒消失を規制する。特定の例において、Ｃ５ａは、腫瘍の成長を加速させる。特定の例において、Ｃ５ａは、ミエロイド由来サプレッサー細胞（ｍｙｅｌｏｉｄ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ ｃｅｌｌｓ）（ＭＤＳＣ）を動員する。特定の例において、ＭＤＳＣは、ＣＤ８^＋Ｔ細胞の活性を（部分的にまたは完全にのいずれかで）阻害する。特定の例において、Ｃ５ａ及び／又はＣ５ａＲを拮抗することによって、腫瘍の成長を（部分的にまたは完全にのいずれかで）阻害する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、Ｃ５を開裂させずに又はＣ５を最小限にしか開裂させずに（即ち、Ｃ５ａを生成する）、補体カスケードを使いつくす及び／又は阻害する。
【０１７８】
本明細書には、特定の実施形態において、補体カスケードにおいて遺伝子の発現レベルを測定する工程を含む、癌の処置において、本明細書に開示される化合物（例えば、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、又は式（Ｉ）の化合物）の有効性を測定するために、個体をスクリーニングする方法が開示される。幾つかの実施形態において、遺伝子は、Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、ＣＤ５９ｂ、及びＤａｆ２から選択される。幾つかの実施形態において、遺伝子に関する正常な発現特性と比較して、補体カスケードにおける遺伝子（例えば、Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、ＣＤ５９ｂ、及びＤａｆ２）の発現の増加は、本明細書に開示される化合物の投与が、癌の処置において効果的であることを示唆する。幾つかの実施形態において、正常な発現特性は、本明細書の化合物（例えば、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、又は式（Ｉ）の化合物）を投与されなかった個体において、補体カスケード遺伝子（例えば、Ｃｒｒｙ、ＣＦＨ、ＭＣＰ−１、ＣＤ５９ａ、ＣＤ５９ｂ、及びＤａｆ２）の発現レベルを測定することによって決定される。幾つかの実施形態において、癌は、補体に関係する皮膚癌である。幾つかの実施形態において、癌は、基底細胞癌である。幾つかの実施形態において、癌は、扁平上皮癌である。
【０１７９】
（活性薬剤）
特定の実施形態において、本明細書には、（ａ）AMD又は（ｂ）ゴーリン症候群と診断されたか、またはそれらの疑いがある個体において癌を処置する方法が提供され、該方法は、（ａ）血清レチノールを調節する（例えば、減少させる）； （ｂ）セラミドレベルを調節する（例えば、増加させる）； （ｃ）シグマ受容体を調節する（例えば、その活性を減少させる、あるいは遮断する）； 及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を調節する(例えば、活性を減少させる、またはそれを遮断する)有効な量の活性薬剤を、それを必要とする個体に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、（ａ）レチノールの血漿濃度を減少させるか、又は（ｂ）レチノール及びＲＢＰの結合を阻害する。
【０１８０】
任意のレチノイド化合物、又はレチノイドの任意の誘導体は、本明細書に開示される方法において使用され得る。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイドである。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、第１世代レチノイドである。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、第２世代レチノイドである。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、第３世代レチノイドである。幾つかの実施形態において、レチノイドは、レチノール、レチナール、トレチノイン、イソトレチノイン、アリトレチノイン、エトレチナート、アシトレチン、タザロテン、ベキサロテン、アダパレンである。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、レチノイドの誘導体である。幾つかの実施形態において、活性薬剤は、フェンレチニド、式（Ｉ）の化合物、又はそれらの代謝物質である。
【０１８１】
本明細書に記載される任意の方法で投与されたフェンレチニド又は他の治療薬剤は、フェンレチニド、薬学的に活性なフェンレチニドの代謝物質、薬学的に許容可能なフェンレチニドの塩又はその代謝物質、薬学的に許容可能なフェンレチニドのＮ−オキシド又はその代謝物質、薬学的に許容可能なフェンレチニドのプロドラッグ又はその代謝物質、又は薬学的に許容可能なフェンレチニドの溶媒和物又はその代謝物質として随意に投与される。
【０１８２】
フェンレチニドの代謝物質は、限定しない例として、ＲＢＰ結合のフェンレチニド代謝物質、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド（４−ＭＰＲ）、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド（４−オキソ−フェンレチニド，４−オキソ−４−ＨＰＲ）などを含む。
【０１８３】
【化３９】

【０１８４】
幾つかの実施形態において、フェンレチニド又はその代謝物質は、プロドラッグとして本明細書に記載される任意の方法に従って投与され得る。フェンレチニドプロドラッグは、インビボでフェンレチニド又は活性フェンレチニドの代謝物質へ変換される薬剤である。幾つかの実施形態において、プロドラッグは、親薬物以上に医薬組成物中で改善された溶解度を有する。プロドラッグのさらなる例は、アルコールに結合するエステル、炭酸塩、カルバマートなどであり、個体への投与で、プロドラッグが、（例えば、酸性環境、代謝経路などとの接触を介して）反応する場合に、フェンレチニド又はその活性代謝物を現す。エステルは、置換及び非置換のアルキルエステル、置換及び非置換のアリールエステル、ペプチド（例えば、リジンを含み、リジンを介して付けられる）、アミノ酸（例えば、リジン）などを含む。炭酸塩は、置換及び非置換の炭酸アルキル、置換及び非置換のアリール炭酸塩などを含む。カルバマートは、置換及び非置換のアルキルカルバマート、置換及び非置換のアリールカルバマートなどを含む。特定の実施形態において、インビボでの投与で、プロドラッグは、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと化学的に変換される。特定の実施形態において、プロドラッグは、１以上の工程又は過程によって、化合物の、生物学的、薬学的又は治療的に活性な形態へと酵素的に代謝される（例えば、ここで、フェンレチニドエステルは、フェンレチニドのペプチドエステルである）。
【０１８５】
また、本明細書に記載されるフェンレチニド又は治療薬剤には、式（Ｉ）、式（ＩＩ）の化合物、及び／又は特に本明細書に記載の任意の化合物が含まれる。
【０１８６】
「アルキル」基は、脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、飽和したアルキル及び／又は不飽和のアルキル基を含む。幾つかの例において、アルキル基の炭素原子の１以上は、ヘテロ原子と置換される。アルキル基はまた、非環式及び環式のアルキル基を含む。非環式のアルキル基は、直鎖の及び分枝したアルキル基を含む。
【０１８７】
本明細書に使用されるように、用語「アリール」は、芳香環を指し、該芳香環は、環を形成する原子の各々が炭素原子であり、環を形成する原子の１以上がヘテロ原子（即ち、ヘテロアリールを形成する）であるものを含む。本明細書に開示されるアリール環は、５、６、７、８、９、又は９より多い炭素原子を有する環を含む。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、及びナフタレニルを含む。ヘテロアリール基は、任意の適切な位置で（例えば、ヘテロ原子又は炭素原子で）分子に付けられる。ヘテロアリール基の実例は、以下の部分などを含む：
【０１８８】
【化４０】

【０１８９】
（投薬）
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される任意の疾患又は疾病を、そのような処置を必要とする被験体において処置するための方法は、フェンレチニド又は治療薬剤、例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なＮオキシド、薬学的に活性な代謝物質、薬学的に許容可能なプロドラッグ、又は薬学的に許容可能な溶媒和物の投与を含む。特定の実施形態において、フェンレチニド薬剤は、治療上有効な量で投与される。特定の実施形態において、フェンレチニド薬剤は、フェンレチニド薬剤を含む医薬組成物において投与される。
【０１９０】
特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物又はその組成物は、予防処置のために投与される。特定の実施形態において、これらの使用に有効な量は、疾患又は疾病の重症度及び経過、以前の治療、患者の健康状態、体重、薬物への反応、及び処置に当たる医師の判断に依存する。幾つかの実施形態において、治療上有効な量は、限定されない例として、用量漸増臨床試験（ｄｏｓｅ ｅｓｃａｌａｔｉｏｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ）を含む任意の方法によって測定される。
【０１９１】
特定の予防的適用において、本明細書に記載される化合物及びその組成物は、特定の疾患、障害、又は疾病にかかり易い又はそうでなければその危険性のある患者に投与される。特定の実施形態において、投与される化合物の有効な量は、予防的に有効な量又は投与量である。特定の実施形態において、正確な量もまた、患者の健康状態、体重などに依存する。特定の実施形態において、この使用のために有効な量は、以前の治療、患者の健康状態及び薬への反応、及び処置に当たる医師の判断に依存する。幾つかの実施形態において、有効な量は、例えば、用量増加の臨床試験を含む任意の方法において測定される。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、成人のヒトの処置のために利用される投与量は、１日当たり、約１０から約１０００ｍｇまでの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の範囲内にある。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、１日当たり、約２０から約３００ｍｇまでの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、１日当たり、３００ｍｇ未満の治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、１日当たり、約４０から約２００ｍｇまでの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、１日当たり、約５０から約１５０ｍｇまでの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、１日当たり、約８０から約１２０ｍｇまでの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、１日当たり、約９０から約１１０ｍｇまでの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載され方法は、１日当たり、約１００ｍｇの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。様々な実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、又は同時に（又は短時間にわたって）又は適切な間隔、例えば、一日に２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ用量として投与される分割量として、好都合に提供される。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、成人のヒトの処置のために利用される投与量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日までの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の範囲内にある。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、約０．７ｍｇ／ｋｇ／日から約５ｍｇ／ｋｇ／日までの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約５ｍｇ／ｋｇ／日未満の治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約４ｍｇ／ｋｇ／日未満の治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約３ｍｇ／ｋｇ／日未満の治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約２ｍｇ／ｋｇ／日未満の治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、約０．８ｍｇ／ｋｇ／日から約４ｍｇ／ｋｇ／日までの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日から約３ｍｇ／ｋｇ／日までの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、約０．９ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日までの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日までの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１．６ｍｇ／ｋｇ／日までの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、約１ｍｇ／ｋｇ／日から約１．５ｍｇ／ｋｇ／日までの治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。様々な実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、又は同時に（又は短時間にわたって）又は適切な間隔、例えば、一日に２回、３回、４回、又はそれ以上のサブ用量として投与される分割量として、好都合に提供される。
【０１９４】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを少なくとも１０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを少なくとも２５％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを少なくとも３０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを少なくとも４０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを少なくとも５０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを少なくとも６０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを１０％と９０％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを２０％と８０％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを２５％と７５％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のビタミンＡを３０％と７０％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、ビタミンＡレベルの最初の又はベースラインの（例えば、最初の処置の前の、又は最初の処置と同時の）及び後の間欠性の（例えば、毎日の、週ごと、月ごとなどの）測定は、本明細書に記載される任意の処置を受ける個体において測定される。さらなる実施形態において、これらの測定は、例えば、本明細書に記載されるビタミンＡレベルを達成するように、投与されるフェンレチニド薬剤の投与量を調節する及び／又は滴定するために利用される。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを少なくとも１０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを少なくとも２５％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを少なくとも３０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを少なくとも４０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを少なくとも５０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを少なくとも６０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを１０％と９０％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを２０％と８０％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを２５％と７５％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰを３０％と７０％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、ｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルの最初の又はベースラインの（例えば、最初の処置の前の、又は最初の処置と同時の）及び後の間欠性の（例えば、毎日の、週ごと、月ごとなどの）測定は、本明細書に記載される任意の処置を受ける個体において測定される。さらなる実施形態において、これらの測定は、例えば、本明細書に記載されるｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルを達成するように、投与されるフェンレチニド薬剤の投与量を調節する及び／又は滴定するために利用される。
【０１９６】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度（即ち、レチノールに結合するＲＢＰの濃度に遊離ＲＢＰの濃度を加えた濃度）を少なくとも１０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を少なくとも２５％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を少なくとも３０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を少なくとも４０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を少なくとも５０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を少なくとも６０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を１０％と９０％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を２０％と８０％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を２５％と７５％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、個体において循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を３０％と７０％の間で減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、ｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度の最初の又はベースラインの（例えば、最初の処置の前の、又は最初の処置と同時の）及び後の間欠性の（例えば、毎日の、週ごと、月ごとなどの）測定は、本明細書に記載される任意の処置を受ける個体において測定される。さらなる実施形態において、これらの測定は、例えば、本明細書に記載されるｈｏｌｏ−ＲＢＰ及び遊離ＲＢＰの合計濃度を達成するように、投与されるフェンレチニド薬剤の投与量を調節する及び／又は滴定するために利用される。
【０１９７】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約０．５から約１．５までの循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率（即ち、ｈｏｌｏ−ＲＢＰのモル濃度に対するａｐｏ−ＲＢＰのモル濃度の比率）を提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、約０．６から約１．４までの循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率（即ち、ｈｏｌｏ−ＲＢＰのモル濃度に対するａｐｏ−ＲＢＰのモル濃度の比率）を提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約０．７から約１．３までの循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率（即ち、ｈｏｌｏ−ＲＢＰのモル濃度に対するａｐｏ−ＲＢＰのモル濃度の比率）を提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約０．８から約１．２までの循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率（即ち、ｈｏｌｏ−ＲＢＰのモル濃度に対するａｐｏ−ＲＢＰのモル濃度の比率）を提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約０．９から約１．１までの循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率（即ち、ｈｏｌｏ−ＲＢＰのモル濃度に対するａｐｏ−ＲＢＰのモル濃度の比率）を提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、約１の循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率（即ち、ｈｏｌｏ−ＲＢＰのモル濃度に対するａｐｏ−ＲＢＰのモル濃度の比率）を提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、ＲＢＰ及びレチノールの濃度の最初の又はベースラインの（例えば、最初の処置の前の、又は最初の処置と同時の）及び後の間欠性の（例えば、毎日の、週ごと、月ごとなどの）測定は、本明細書に記載される任意の処置を受ける個体において測定される。さらなる実施形態において、これらの測定は、例えば、本明細書に記載されるｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を達成するように、投与されるフェンレチニド薬剤の投与量を調節する及び／又は滴定するために利用される。
【０１９８】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、循環及び／又は組織のレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）を減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、５０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、４０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、３５μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、３０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、２５μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、２０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、１５μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、１０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。
【０１９９】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、レチノール（ｈｏｌｏ−ＲＢＰ）と複合された循環及び／又は組織のレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）のレベルを減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、５０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、４０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、３５μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、３０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、２５μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、２０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、１５μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、１０μｇ／ｍＬ未満の循環及び／又は組織のｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルを提供するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。
【０２００】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、ＶＥＧＦ−Ａ及び／又はＶＥＧＦ−Ｃの循環及び／又は組織の濃度又は発現を少なくとも５％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、循環及び／又は組織の濃度又はＶＥＧＦ−Ａ及び／又はＶＥＧＦ−Ｃの発現を少なくとも１０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、循環及び／又は組織の濃度又はＶＥＧＦ−Ａ及び／又はＶＥＧＦ−Ｃの発現を少なくとも２０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、循環及び／又は組織の濃度又はＶＥＧＦ−Ａ及び／又はＶＥＧＦ−Ｃの発現を少なくとも３０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、循環及び／又は組織の濃度又はＶＥＧＦ−Ａ及び／又はＶＥＧＦ−Ｃの発現を少なくとも４０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。
【０２０１】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ａの発現を少なくとも５％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ａの発現を少なくとも１０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ａの発現を少なくとも２０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ａの発現を少なくとも３０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ａの発現を少なくとも４０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。
【０２０２】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ｃの発現を少なくとも５％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ｃの発現を少なくとも１０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ｃの発現を少なくとも２０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ｃの発現を少なくとも３０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）におけるＶＥＧＦ−Ｃの発現を少なくとも４０％減少させるのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。
【０２０３】
特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、シグマ−１及び／又はシグマ−２などの、循環又は組織のシグマ受容体の少なくとも５％を（例えば、受容体のリガンド結合を介して）不活性化するか又は遮断するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法は、シグマ−１及び／又はシグマ−２などの、循環又は組織のシグマ受容体の少なくとも１０％を（例えば、受容体のリガンド結合を介して）不活性化するか又は遮断するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、シグマ−１及び／又はシグマ−２などの、循環又は組織のシグマ受容体の少なくとも２０％を（例えば、受容体のリガンド結合を介して）不活性化するか又は遮断するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、シグマ−１及び／又はシグマ−２などの、循環又は組織のシグマ受容体の少なくとも３０％を（例えば、受容体のリガンド結合を介して）不活性化するか又は遮断するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。特定の実施形態において、本明細書に記載される方法は、シグマ−１及び／又はシグマ−２などの、循環又は組織のシグマ受容体の少なくとも４０％を（例えば、受容体のリガンド結合を介して）不活性化するか又は遮断するのに十分な１日量での、治療薬剤又はフェンレチニド薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）の投与を含む。
【０２０４】
本明細書に記載されるような毎日の投与量は、幾つかの実施形態において、単回投与の後又は長期間、例えば、２日間、３日間、４日間、５日間、６日間、１週間、２週間、３週間、４週間などの間投与した後の、本明細書に記載される循環及び／又は組織のレベルを提供する。
【０２０５】
特定の実施形態において、有効な量に相当する、投与される化合物の量は、処置を必要とする個体の同一性（例えば、体重及び／又は年齢）、及び／又は処置を必要とする個体の状態（例えば、ＲＢＰの循環及び／又は組織のレベル、ｈｏｌｏ−ＲＢＰの循環及び／又は組織のレベル、及び／又はレチノールの循環及び／又は組織のレベル）などの、要因に依存して変化する。
【０２０６】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるフェンレチニド薬剤（例えば、フェンレチニド又はその代謝物質）は、全身送達のために製剤され、及び／又は全身送達を達成するための方法で本明細書に記載される任意の方法に従って投与される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載されるフェンレチニド薬剤（例えばフェンレチニド又はその代謝物質）は、経口投与のために製剤され、及び／又は経口の方法で本明細書に記載される任意の方法に従って投与される。特定の実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適したユニット剤形である。ユニット剤形において、製剤は、１以上の化合物の適量を含有する単位用量に分割される。幾つかの実施形態において、単位用量は、製剤の離散量を含有するパッケージ形状である。制限しない例は、パッケージ化された錠剤又はカプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の粉末である。特定の実施形態において、水性懸濁液組成物は、単回用量用の再密閉できない容器にパッケージ化される。代替の実施形態において、複数回用量用の再密閉できる容器が使用され、この場合、組成物は、保存剤を随意に含む。特定の実施形態において、注射剤のための製剤は、限定しない例として、アンプル、又は複数回用量用の容器を含むユニット内に含まれる。そのような実施形態において、製剤／組成物は、随意の防腐剤を含む。
【０２０７】
（維持の方法）
特定の実施形態において、フェンレチニド及び／又はその代謝物質の負荷用量は、個体に投与される。特定の実施形態において、負荷用量は、（１）個体における治療上又は予防的に有効なレベルの循環及び／又は組織の治療薬剤剤及び／又は活性代謝物を達成するために（例えば、式（Ｉ）の化合物のレベル、フェンレチニドのレベル、フェンレチニド＋代謝物質のレベル、ＲＢＰ−フェンレチニドのレベル、及び／又はＲＢＰ−フェンレチニド＋ＲＢＰ−フェンレチニド代謝物質のレベルは、十分に増加される）；及び／又は（２）治療上又は予防的に有効なレチノールのレベル（例えば、ｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率、ｈｏｌｏ−ＲＢＰのレベル、レチノールのレベル、ＲＢＰのレベルなど）、又はその治療上又は予防的に有効な減少を達成するために利用される。特定の実施形態において、一旦十分な量の治療薬剤、フェンレチニド及び／又は活性フェンレチニド代謝物質が、（例えば、個体の血清及び／又は血漿のレベルを測定することによって決定されるように、）個体において存在する（例えば、個体のフェンレチニドのレベル、フェンレチニド＋代謝物質のレベル、ＲＢＰ−フェンレチニドのレベル、及び／又はＲＢＰ−フェンレチニド＋ＲＢＰ−フェンレチニド代謝物質のレベルは十分に増加される）と、ｈｏｌｏ−ＲＢＰレベルは、（例えば、個体の血清及び／又は血漿のレベルを測定することによって決定されるように）十分に減少され、非ブロック化のシグマ受容体レベルは、十分に減少されるか、又はＶＥＧＦのレベル又は発現は、十分に減少され、維持量は、そのようなレベルを本質的に維持するために投与される。特定の実施形態において、投与量又は投与の頻度、又はその両方は、治療薬剤のレベル、フェンレチニドのレベル、活性フェンレチニド代謝物質のレベル、非ブロック化のシグマ受容体レベル、ＶＥＧＦのレベル、及び／又はｈｏｌｏ−ＲＢＰのレベルに応じて減少され、その結果、そのようなレベルは本質的に保持されるか、又は減少した比率で減らされる。特定の実施形態において、患者は、治療薬剤のレベル（例えば、式（Ｉ）の化合物のレベル、フェンレチニドのレベル、活性フェンレチニド代謝物質のレベル、ＶＥＧＦレベル、非ブロック化のシグマ受容体レベル、及び／又はｈｏｌｏ−ＲＢＰのレベル）の任意の上昇時に長期間ベースの（ｏｎ ａ ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ ｂａｓｉｓ）間欠性の処置を与えられる。特定の実施形態において、フェンレチニドのレベル、活性フェンレチニド代謝物質のレベル、及び／又はｈｏｌｏ−ＲＢＰのレベル（例えば、血清及び／又は血漿のレベル）の間欠性の（例えば毎日の、週ごと、月ごとなどの）測定は、本明細書に記載される任意の処置を受ける個体から得られる。さらなる実施形態において、これらの間欠測定は、投与される用量を調節する及び／又は滴定するために利用される。
【０２０８】
（シグマ受容体の調節）
また本明細書の特定の実施形態において、本明細書に記載される有効な量の任意の治療薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド又はその代謝物質）を投与することによって、シグマ受容体（例えば、シグマ−１及び／又はシグマ−２）の過剰発現に関係する疾患又は障害を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、そのような疾患は、限定しない例として、網膜神経変性、癌、ＨＩＶ、脳卒中、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病など、うつ病、健忘症、及び薬物依存症を含む。幾つかの実施形態において、本明細書には、シグマ受容体を本明細書に記載される有効な量の任意の薬剤（例えば、式（Ｉ）の化合物、フェンレチニド、又はその代謝物質）と接触させる工程を含む、シグマ受容体を刺激する及び／又は拮抗する方法が提供される。
実施例
【０２０９】
＜実施例１＞
２つの患者のコホートを選択した。各々の患者のコホートの各メンバーは、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）に続発する、地図状萎縮（ＧＡ）に苦しむヒトであった。ベースラインでの患者における血清レチノール結合タンパク質の平均濃縮は、およそ６０μｇ／ｍＬであった。同じタイプの正常な個体における血清レチノール結合タンパク質の平均濃度は、約２５μｇ／ｍＬから約４０μｇ／ｍＬである。第１の患者集団において、個体に、１００ｍｇ／日のフェンレチニドを経口的に投与した。第２の患者集団において、個体に、プラセボを経口的に投与した。プラセボ群は、９．８％の比率で（基底細胞癌、扁平上皮癌、及び／又は黒色腫を含む）皮膚新生物を進行させた。第１の患者集団において、個体は、２．５％の比率で（基底細胞癌、扁平上皮癌、及び／又は黒色腫を含む）癌を進行させた。図３に示されるように、１００ｍｇ／日のフェンレチニド薬剤を受ける個体は、プラセボを受ける個体と比較して、癌の発生率が減少した。図４は、メラノーマ細胞株（Ｂ１６（ＲＬ））に対するフェンレチニドの細胞毒性を示す。図５は、２つのヒトメラノーマ細胞株（Ｍ２０７及びＳＫ−ＭＥＬ２８）に対するフェンレチニド及び式（ＩＩ）の化合物（指定されたＳＩＲ−１００１及びＳＩＲ−１００５）の効果を示す。
【０２１０】
＜実施例２＞
患者のコホートを選択する。各々の患者のコホートのメンバーは、高いレチノール結合タンパク質（ＲＢＰ）レベルに苦しむヒトである。随意に、複数のコホートを選択し、例えば、２０μｇ／ｍＬ又はそれ未満、２０μｇ／ｍＬから３０μｇ／ｍＬ、３０μｇ／ｍＬから４０μｇ／ｍＬ、４０μｇ／ｍＬから５０μｇ／ｍＬ、５０μｇ／ｍＬから６０μｇ／ｍＬ、及び／又は６０μｇ／ｍＬ又はそれ以上の血清及び／又は組織のＲＢＰレベルを有する患者のコホートを選択する。所望のＲＢＰレベルを有している各コホートを、２つのサブコホートへ分割し、第１のサブコホートはフェンレチニド薬剤（例えば、フェンレチニド又はその代謝物質）の用量を（例えば経口で１００ｍｇ／日で）受け、第２のサブコホートはプラセボを受ける。（フェンレチニド薬剤を受ける）第１の群及び（プラセボを受ける）第２の群における（基底細胞癌、扁平上皮癌、及び／又は黒色腫を含む）皮膚癌の進行の割合を測定する。
【０２１１】
＜実施例３＞
患者のコホートを選択する。各々の患者のコホートのメンバーは、高いレチノールレベルに苦しむヒトである。随意に、複数のコホートを選択し、例えば、２μｍｏｌ／Ｌ又はそれ未満、２μｍｏｌ／Ｌから３μｍｏｌ／Ｌ、３μｍｏｌ／Ｌから４μｍｏｌ／Ｌ、４μｍｏｌ／Ｌから５μｍｏｌ／Ｌ、５μｍｏｌ／Ｌから６μｍｏｌ／Ｌ、及び／又は６μｍｏｌ／Ｌ又はそれ以上の血清及び／又は組織のレチノールレベルを有する患者のコホートを選択する。所望のレチノールレベルを有している各コホートを、２つのサブコホートへ分割し、第１のサブコホートはフェンレチニド薬剤（例えば、フェンレチニド又はその代謝物質）の用量を（例えば、経口で１００ｍｇ／日で）受け、第２のサブコホートはプラセボを受けた。（フェンレチニド薬剤を受ける）第１の群及び（プラセボを受ける）第２の群における（基底細胞癌、扁平上皮癌、及び／又は黒色腫を含む）皮膚癌の進行の割合を測定する。
【０２１２】
＜実施例４＞
シグマ１受容体結合アッセイを、ＤｅＨａｖｅｎ−Ｈｕｄｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９２）に従って行った。簡潔に言うと、モルモットの脳膜アリコートを、溶かし、その後、新鮮なシグマ１アッセイの緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ＝ＨＣｌ；ｐＨ７．４、２５℃）を加えることによって、１ｍｇのタンパク質／ｍｌの濃度で懸濁した。各ガラスアッセイ管を、１．０ｍｌの最終容量で維持し、０．２５ｍｇのタンパク質を含み、及び［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンとともに３７℃で１５０分間インキュベートした。［３Ｈ］（＋）−ペンタゾシンを、単一の濃縮（１．０ｎＭ、図６）、又は様々な濃縮（０−１０ｎＭ、図７）のいずれかで使用した。非特異的な結合を、ハロペリドール（１．０μＭ）によって定義した。競合リガンド濃縮（例えば、フェンレチニド）は１０μＭであった。
氷冷のｒ１アッセイ緩衝液（５ｍｌ）の付加及びポリエチレンイミン（０．５％）で６０分間前処理されたグラスファイバーフィルター（ＧＦ／Ｂ）を介して、セルハーベスター（Ｂｒａｎｄｅｌ，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用して、ろ過によってアッセイを終了した。管及びフィルターディスクを、氷冷のアッセイ緩衝液で洗浄し（３×３．５ｍｌ）、フィルターディスクを真空下で乾燥させた。シンチレーション測定を、カクテルとのディスクのインキュベーション後に少なくとも１８時間実行した。
【０２１３】
図６及び７は、放射標識されたペンタゾシン（［３Ｈ］ペンタゾシン）が、フェンレチニドがある状態の結合を減少させたことを示し、それは、フェンレチニドが、シグマ−１受容体に結合するためにペンタゾシンと競合することを示唆する。
【０２１４】
＜実施例５＞
補体遺伝子の発現に対するフェンレチニドの効果を、ＢＡＬＣ／Ｃ^＊＊マウスにおいて研究した。
【０２１５】
フェンレチニドを補った食事（１ｇのフェンレチニド／ｋｇ食事）又は制限した食事を、妊娠しているマウスに与えた。生まれた同腹子を４週間維持した。マウスを、４週間後安楽死させ、眼組織を、ＲＮＡ抽出のために調製した。結果については、図９を参照。補体遺伝子の発現を、ＲＴ−ＰＣＲによって測定した。データを、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化した。
【０２１６】
マウスの同腹子を、離乳（４週齢）の直前に２つの群に分離した。群Ｉにおけるマウスに、フェンレチニドを補った食事（１ｇのフェンレチニド／ｋｇ食事）を７週間与えた。群ＩＩにおけるマウスに、制御した食事を７週間与えた。マウスを、７週間後安楽死させ、眼組織を、ＲＮＡ抽出のために調製した。結果については、図８を参照。補体遺伝子の発現を、ＲＴ−ＰＣＲによって測定した。データを、１８Ｓ ＲＮＡの発現に対して正規化した。
【０２１７】
＜実施例６＞
萎縮型ＡＭＤを有する患者を選択した。患者を、３つの群に分ける。群Ｉ（ｎ＝８２）は、プラセボを受けた。群ＩＩ（ｎ＝８０）は、１００ｍｇ／日の投与量でフェンレチニドを受けた。群ＩＩＩ（ｎ＝８０）は、３００ｍｇ／日の投与量でフェンレチニドを受けた。すべての新生物及び基底細胞癌の発生率を、各群に関して測定した。結果については表１を参照。
【０２１８】
【表２】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
過剰なリポフスチン蓄積、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、ＧＡ、非滲出性ＡＭＤ及び／又は滲出性ＡＭＤと診断された個体において非黒色腫皮膚癌を処置するまたはその再発を低減する方法であって、前記方法は、（ａ）血清レチノールを減少させる；（ｂ）セラミドレベルを増加させる；（ｃ）シグマ受容体の活性を減少させる、またはシグマ受容体を遮断する；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄ受容体またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体の活性を減少させる、またはヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄ受容体またはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体を遮断する、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記活性薬剤が、レチノイド又はレチノイド誘導体であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性薬剤が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【化１】

式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【化２】

であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記個体が、高い血漿レチノール；高い血漿ＲＢＰ４；随意に目において、高いシグマ受容体の濃度；または、随意に、目若しくは癌性腫瘍において、高いＶＥＧＦの濃度；または０．５を超えるｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を有することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記個体が、（ａ）２５μｇ／ｍＬを超える血漿ＲＢＰ４濃度及び／又は０．５を超える血漿のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を有する男性のヒト個体；または（ｂ）２０μｇ／ｍＬを超える血漿ＲＢＰ４濃度及び／又は０．５を超える血漿のｈｏｌｏ−ＲＢＰに対するａｐｏ−ＲＢＰの比率を有する女性のヒト個体であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記有効な量の活性薬剤が、約２５％〜約７５％で、個体においてＡＭＤまたは非黒色腫皮膚癌に関係する危険因子のレベルを減らすのに十分な量であり；ここで、危険因子は、高い濃度の循環ビタミンＡ、高い濃度の循環ＲＢＰ、高い濃度の循環ｈｏｌｏ−ＲＢＰ、高い濃度のＶＥＧＦ、または高い濃度のシグマ受容体から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記活性薬剤の有効な量が、１日約３００ｍｇ未満であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記活性薬剤の有効な量が、１日約５０ｍｇ〜約１５０ｍｇであることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記皮膚癌が、非黒色腫皮膚癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記皮膚癌が、基底細胞癌または扁平上皮癌であることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
過剰なリポフスチン蓄積、黄斑ジストロフィー、シュタルガルト病、ＧＡ、非滲出性ＡＭＤ及び／又は滲出性ＡＭＤと診断された個体において非黒色腫皮膚癌を処置するための医薬の製造のためのレチノイドまたはレチノイド誘導体の使用。
【請求項１２】
前記レチノイドまたはレチノイド誘導体が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【化３】

式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【化４】

であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
ゴーリン症候群を処置する方法であって、前記方法が、（ａ）血清レチノールを減少させる；（ｂ）セラミドレベルを増加させる；（ｃ）シグマ受容体の活性を減少させる、あるいはシグマ受容体を遮断する；及び／又は（ｄ）ヘッジホッグ経路内のｐａｔｃｈｅｄまたはｓｍｏｏｔｈｅｎｅｄ受容体の活性を減少させる、またはそれらを遮断する、有効な量の活性薬剤を、個体に投与する工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項１４】
前記活性薬剤が、レチノイド又はレチノイド誘導体であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記活性薬剤が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【化５】

式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【化６】

であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記方法が、基底細胞癌を処置する、またはその再発を減少させる工程をさらに含むことを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
ゴーリン症候群の処置のための医薬の製造のためのレチノイドまたはレチノイド誘導体の使用。
【請求項１８】
前記レチノイドまたはレチノイド誘導体が、Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、Ｎ−（４−メトキシフェニル）レチンアミド、４−オキソ−Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）レチンアミド、式（Ｉ）の化合物：
【化７】

式中、
Ａは、Ｏ、ＮＨまたはＳであり；
Ｂは、１つの結合、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）アルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−（Ｃ_２−Ｃ_７）ヘテロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルケニル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）ヘテロシクロアルケニルであり；
Ｄは、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メチレンシクロプロピル、メチレンシクロブチル、メチレンシクロペンチルであり；
Ｅは、（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−ＯＲ、カルボン酸バイオアイソスター、−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒ、ＮＲ^１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ、−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲ、または−（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＲ^１Ｒであり；
Ｒは、Ｈあるいは
【化８】

であり；
Ｇは、−ＯＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＯＲ^１、ハロゲン、−ＣＯ_２Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＣＯ_２Ｒ^１、ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ^１、−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１、−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−ＮＨＲ^１（Ｃ＝Ｏ）Ｒ^１であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｘは、ハロゲンであり；
またはそれらの活性代謝物若しくは薬学的に許容可能なプロドラッグ、塩若しくは溶媒和物；またはそれらの組み合わせであることを特徴とする請求項１７に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８Ａ】

【図８Ｂ】

【図８Ｃ】

【図８Ｄ】

【図８Ｅ】

【図８Ｆ】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図９Ｅ】

【図９Ｆ】

【図１０】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【公表番号】特表２０１３−５０９４３０（Ｐ２０１３−５０９４３０Ａ）
【公表日】平成２５年３月１４日（２０１３．３．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３７０７９（Ｐ２０１２−５３７０７９）
【出願日】平成２２年１０月２８日（２０１０．１０．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０５４５７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０５９７７６
【国際公開日】平成２３年５月１９日（２０１１．５．１９）
【出願人】（５１０２０３７６２）リヴィジョン　セラピューティクス，インク． (2)
【Ｆターム（参考）】