一般式（Ｉ）［式中、Halは臭素又はヨウ素を表し、かつＡ^１及びＡ^２は異なる意味を有する］の金属錯体は造影剤として適している。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲において特徴付けられている対象：新規の三量体である大環状で置換されたトリヨード及びトリブロモベンゼン誘導体、それらの製造及びレントゲン診断及びＭＲＴ診断における造影剤としての使用に関する。
【０００２】
ここ１０年の間に画像診断学において印象的な進歩が達成された。ＤＡＳ、ＣＴ及びＭＲＴのような撮像技術は、診断学及びインターベンショナルラジオロジーにおいて標準で放棄できない道具へと発展し、かつ今日、１ｍｍ未満の空間分解能を提供する。これらの技術の応用の可能性はさらに造影剤の使用により決定的に高められる。レントゲン診断における造影剤のこの今日の幅広い普及及び受け入れは、８０年代における非イオン性のモノマートリヨード芳香族化合物の導入に、並びに９０年代において導入された等浸透圧の二量体ヨウ素芳香族化合物に起因されうる。これらの双方の化合物の種類により、造影剤性副作用の頻度は２〜４％に低下された(Bush W.H., Swanson D.P.: Acute reactions to intravascular contrast media: Types, risk factors, recognition and specific treatment. AJR 157, 1153-1161, 1991. Rydberg J., Charles J., Aspelin P.: Frequency of late allergy-like adverse reactions following injection of intravascular non-ionic contrast media. Acta Radiologica 39, 219-222, 1998)。最新の撮像技術と組み合わせた造影剤の使用は今日、腫瘍の検出から、高分解能の血管描出のため、器官の透過性又は潅流のような生理学的因子の定量測定までに達している。コントラスト及び検出感度にとって決定的であるのはＸ線造影剤の（ここではヨウ素原子の）濃度である。技術のさらなる発展にもかかわらず、医学的診断に必要な濃度もしくは適用すべき用量は減少されることができなかった。例えば古典的なＣＴ検査において患者当たり物質１００ｇ又はそれ以上が注射される。
【０００３】
Ｘ線造影剤の適合性が非イオン性トリヨードベンゼンの導入により改善されているにもかかわらず、副作用は依然として高い。レントゲン診断における年間数百万の極めて高い検査数に基づき、それゆえ１万人の患者が該当される。これらの造影剤性副作用は、悪心、めまい感、嘔吐、じんま疹のような軽い反応から気管支痙攣、腎不全のような重篤な反応まで、ショック又はそれどころか死のような反応までに達している。幸い、これらの重篤な場合は極めてまれであり、かつ１／２０００００に過ぎない頻度で観察される(Morcos S.K., Thomsen H.S.: Adverse reactions to iodinated contrast media. Eur Radiol 11, 1267-1275, 2001)。
【０００４】
偽性アレルギー性の造影剤性副作用としても観察されるこれらの副作用の頻度はしかしアトピー患者の場合に約３倍に、及び造影剤性副作用の前歴を有する患者の場合に５倍に高められる。喘息は重篤な造影剤性副作用のリスクを非イオン性造影剤の場合に６倍に高める(Thomsen H.S., Morcos S.K.: Radiographic contrast media. BJU 86 (Suppl1), 1-10, 2000. Thomsen H.S., Dorph S.: High-osmolar and low-osmolar contrast media. An update on frequency of adverse drug reactions. Acta Radiol 34, 205-209, 1993. Katayama H, Yamaguchi K., Kozuka T., Takashima T., Seez P., Matsuura K.: Adverse reactions to ionic and nonionic contrast media. Radiology 175, 621-628, 1990. Thomsen H.S., Bush Jr W.H.: Adverse effects on contrast media. Incidence, prevention and management. Drug Safety 19: 313-324, 1998)。これらの状況において、レントゲン診断の検査員は最近ますます頻繁に、コンピュータ断層撮影法において、しかしまたインターベンショナルラジオロジー並びにＤＳＡにおいても、古典的なトリヨード芳香族化合物の代わりにヨウ素を含有しないＧｄ−キレートを使用する(Gierada D.S., Bae K.T.: Gadolinium as CT contrast agent: Assessment in a porcine model. Radiology 210, 829-834, 1999. Spinosa D.J., Matsumoto A.H., Hagspiel K.D., Angle J.F., Hartwell G.D.: Gadolinium-based contrast agents in angiography and interventional radiology. AJR 173; 1403-1409, 1999. Spinosa D.J., Kaufmann J.A., Hartwell G.D.: Gadolinium chelates in angiography and interventional radiology: A useful alternative to iodinated contrast media for angiography. Radiology 223, 319-325, 2002)。このことは一方ではＭＲＴにおいて使用される金属キレートの極めて良好な適合性により、しかしまたランタニドが同様にＸ線を通さないという公知の事実により裏付けられている。ガドリニウム及び他のランタニドはヨウ素に比較して特にＸ線のより高い電圧／エネルギーでヨウ素よりも大きな吸収を示すので、これらは原則的にコントラストを与える元素としてレントゲン診断に適している(Schmitz S., Wagner S., Schuhmann-Giampieri G., Wolf K.J.: Evaluation of gadobutrol in an rabbit model as a new lanthanide contrast agent for computer tomography. Invest. Radiol. 30(11): 644-649, 1995)。
【０００５】
挙げられたＭＲＴにおいて本来使用されるＧｄ含有キレート化合物は同様に十分に水溶性であり、かつ卓越した適合性に傑出している。ヨウ素含有／非イオン性の造影剤に比較して、軽い偽性アレルギー性反応の割合は著しく低下されており、致命的な反応の割合は極度にまれであり、かつ１／１００００００で示される(Runge V.M.: Safety of approved MR contrast media for intravenous injection. J. Magn Reson Imaging 12, 205-213, 2000)。偽性アレルギー性反応は他の造影剤性副作用とは異なり、例えば腎臓適合性は、むしろ投与される用量から独立している。それに応じて最も少ない用量も既に偽性アレルギー性反応を引き起こしうる。
【０００６】
化学的に完全に異なる双方の化合物の種類の利点を兼ね備える物質が望ましい。
【０００７】
金属キレートの異常に高い親水性は不適合性の僅かな割合を支持する。ヨード芳香族化合物は金属キレートよりも１００〜２００倍だけ高い親油性（ブタノール／水の間のより大きな分配係数）を有する。
【０００８】
僅かな物質濃度及び全分子の撮像金属の僅かな比含分に基づき、これまで公知の金属キレートはレントゲン診断に最適ではない(Albrecht T., Dawson P.: Gadolinium-DTPA as X-ray contrast medium in clinical studies. BJR 73, 878-882, 2000)。この問題を解決するためのより新しい手掛かりは複合金属錯体の製造を記載し、前記複合金属錯体中で開鎖の又は大環状の金属錯体にトリヨード芳香族化合物が共有結合されている(US 5,324,503、US 5,403,576、WO 93/16375、WO 00/75141、WO 97/01359、WO 00/71526、US 5,660,814)。それらの僅かな親水性及び高い粘度のためにこれらはしかしながら十分な濃度及び是認できる体積で適用されることができない。
【０００９】
目的は、十分な親水性−Ｇｄキレートのそれに匹敵しうる−を有し、かつ付加的にコントラストを与える元素の高い濃度を有する化合物を製造することである。約２５％（ｇ／ｇ）である金属キレートよりも明らかにより高い値が望ましいであろう。さらにより高い濃度で極めて良好な水溶性が与えられていなければならない。高度に濃厚な溶液はそれらの良好な薬理学的性質に加えて同様に実施可能な粘度及び低い浸透圧を示さなければならない。
【００１０】
この課題は本発明により解決される。
【００１１】
一般式Ｉ
【００１２】
【化１】

［式中、
Halは臭素又はヨウ素を表し、
Ａ^１は基
−ＣＯＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−Ｋ、
−ＣＯＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＯＮＲ^２ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−Ｋ、
−ＣＨ_２Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−Ｋ、
−ＣＨ_２Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−Ｋ、
−ＣＨ_２−ＮＲ^１−ＣＯ−（ＣＨＺ^１−ＮＨ−ＣＯ）_ｍ−ＣＨＺ^２−Ｋ
を表し、
Ａ^２はＡ^１と同じ意味を有するか、又はＡ^１が一番最初に挙げた意味を有する場合には基−ＮＲ^１−ＣＯ−（ＮＲ^１）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ^２−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−Ｋも表してよく、
ここで、Ｒ^１及びＲ^２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル基又はモノヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル基を表し、
Ｚ^１及びＺ^２は互いに独立して水素原子又はメチル基を表し、
ｎは２〜４の数を表し、
ｍは０又は１の数を表し、かつ
ｐは１〜４の数を表し、
Ｋは式Ｉ_Ａ
【００１３】
【化２】

｛式中、Ｘは水素原子又は原子番号２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の金属イオン等価物(Metallionenaequivalents)の意味である｝で示される大環状化合物を表し、但し、少なくとも２つのＸは金属イオン等価物を表し、かつ場合により存在している遊離カルボキシ基は場合により有機及び／又は無機の塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩として存在する］で示される本発明による金属錯体は、極めて良好な溶解度及びＧｄキレートの分配係数に匹敵しうる分配係数を示す。さらに新規化合物はコントラストを与える元素の高い比含量、低い粘度及び浸透圧重量モル濃度、ひいては良好なトレランス／適合性を有するので、これらはレントゲン−及びＭＲ−撮像用の造影剤として卓越して適している。
【００１４】
好ましくはHalはヨウ素を表し、Ｒ^１及びＲ^２は水素及びメチル基を表し、ｎは２の数を表し、かつｐは１の数を表す。
【００１５】
例示的に挙げられる基Ａ^１は次のものである：
−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２；３ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２；３ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２；３ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２；３ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
−ＣＯＮ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＣＯＣＨ_２−。
【００１６】
例示的に挙げられる基Ａ^２は次のものである：
−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＮＨ_２−、
−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＣＯＣＨ_２−、
−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＣＯＣＨ_２−。
【００１７】
一般式Ｉの本発明による化合物は当業者に公知の方法により、例えば
ａ）一般式ＩＩ
【００１８】
【化３】

で示されるトリヨード−又はトリブロモ芳香族化合物を本来公知の方法で一般式ＩＩＩ
【００１９】
【化４】

［式中、
Ｃ^ｘＯは−ＣＯＯＨ−又は活性化されたカルボキシル基を表し、
Ｗは保護基又は−ＣＨ_２ＣＯＯＸ′−基｛式中、Ｘ′はＸ又は保護基の意味である｝を表し、かつ−Ｙ^１−ＮＲ^１−ＣＯ−Ｂ^１−は−ＣＯ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−又は−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−の意味の基Ａ^１を表し、かつＹ^２−ＮＲ^１−ＣＯ−Ｂ^１はＹ^１−ＮＲ^１−ＣＯ−Ｂ^１を表すか又はＹ^１−ＮＲ^１−ＣＯ−Ｂ^１が一番最初に挙げた意味を有する場合には−ＮＲ^１−ＣＯ−（ＮＲ^１）_ｍ（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ^２−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−も表し、ここでＢ^１は−ＣＯ−とＫとの間の１番目又は２番目の（Ｋから見て）カルボニル基上にある基を意味し、かつＹ^１もしくはＹ^２はイミノ基が１つだけ減少されたリンカー基の不足する基を表す］で示される大環状化合物と反応させ、引き続いて場合により保護基Ｗを除去し、かつ基ＣＨ_２ＣＯＯＸを本来公知の方法で導入するか、もしくはＸ′を場合により表す保護基を除去し、引き続いて本来公知の方法で原子番号２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の元素の金属酸化物又は金属塩と反応させることによるか、又は
ｂ）一般式ＩＶ
【００２０】
【化５】

で示されるトリヨード−又はトリブロモ芳香族化合物を本来公知の方法で一般式Ｖ
【００２１】
【化６】

［式中、−Ｃ^ｘＯ及びＸ′は前記の意味を表し、かつ−ＣＯ−ＮＲ^１−Ｙ^３は−ＣＯＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＯＮＲ^２ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−の意味の基Ａ^１を表し、それゆえＹ^３は−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＯＮＲ^２ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−の意味を表す］で示される大環状化合物と反応させ、引き続いてＸ′を場合により表す保護基を除去し、その後本来公知の方法で原子番号２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の元素の金属酸化物又は金属塩と反応させることによるか、又は
ｃ）一般式ＶＩ
【００２２】
【化７】

［式中、
Ａ^１は基
【００２３】
【化８】

を表す］で示されるトリヨード−又はトリブロモ芳香族化合物を本来公知の方法で一般式ＶＩＩ
【００２４】
【化９】

［式中、Ｗ′は水素原子又は保護基を表す］で示される環状化合物と反応させて、（場合により存在している保護基を除去し、引き続いて本来公知の方法で基−ＣＨ_２ＣＯＯＸを導入した後で）一般式Ｉの金属錯体｛ここでＡは基−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−の意味である｝に変換させることによるか、又は
ｄ）一般式ＶＩＩＩ
【００２５】
【化１０】

［式中、Nucleofugは脱離基(nucleofuge Gruppe)を表す］で示されるトリヨード−又はトリブロモ芳香族化合物を本来公知の方法で一般式ＩＸ
【００２６】
【化１１】

［式中、
Ｒ^１及びＷは前記の意味を表し、かつＢ^２は基−（ＣＨＺ^１−ＮＨＣＯ）_ｍ−ＣＨＺ^２−を表す］で示される大環状化合物と反応させ、引き続いてａ）のもとに記載されたようにさらに行い、その結果、一般式Ｉの金属錯体｛その際にＡ^１は基−ＣＨ_２−ＮＲ^１−ＣＯ−（ＣＨＺ^１−ＮＨＣＯ）_ｍ−ＣＨＺ^２の意味である｝が得られ、その際に引き続いて場合によりこうしてａ）〜ｄ）により得られる一般式Ｉの金属錯体中に依然として存在している酸性水素原子が無機又は有機の塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンにより置換されることによって製造されうる。
【００２７】
アミノ保護基Ｗとして、当業者によく知られたベンジルオキシカルボニル−、ｔ−ブトキシカルボニル−、トリフルオロアセチル−、フルオレニルメトキシカルボニル−、ベンジル−、ホルミル−、４−メトキシベンジル−、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル−、フタロイル−、１，２−オキサゾリン−、トシル−、ジチアスクシノイル−、アリルオキシカルボニル−、スルフェート−、ペント−４−エンカルボニル−、２−クロロアセトキシメチル（もしくは−エチル）ベンゾイル−、テトラクロロフタロイル−、アルキルオキシカルボニル基を挙げることができる[Th. W. Greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntheses, 第2版, John Wiley and Sons (1991), 30-385頁; E. Meinjohanns他, J. Chem. Soc. Pekin Trans 1, 1995, 405; U. Ellensik他, Carbohydrate Research 280, 1996, 251; R. Madsen他, J. Org. Chem. 60, 1995, 7920; R.R. Schmidt, Tetrahedron Letters 1995, 5343]。
【００２８】
保護基の開裂は当業者に公知の方法(例えばE. Wuensch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, XV/1巻, 第4版 1974, 315頁参照)により、例えば加水分解、水素化分解、０℃〜５０℃の温度での水性−アルコール性溶液中でのアルカリでのエステルのアルカリけん化、鉱酸での又はＢｏｃ−基の場合のトリフルオロ酢酸を用いる酸けん化により行われる。
【００２９】
活性化されたカルボキシル基は、アミンとの反応を容易にするように誘導体化されているような前記のカルボキシル基であると理解される。どの基が活性化に使用されることができるかは公知であり、かつ例えばM.及びA. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springerverlag 1984が参照されることができる。例は、カルボン酸とカルボジイミドとの付加物又は活性化されたエステル、例えばヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、酸塩化物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、
【００３０】
【化１２】

である。好ましくは４−ニトロフェニルエステル及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステルである。
【００３１】
前記の化合物の活性化されたエステルは当業者に公知のように製造される。またＮ−ヒドロキシスクシンイミド、例えば：
【００３２】
【化１３】

の相応して誘導体化されたエステルとの反応も可能である（Hal＝ハロゲン）。
【００３３】
一般的に、技術水準において公知であるカルボン酸のためのこのために全ての常用の活性化法が使用されることができる。カルボン酸の活性化は常法により行われる。適している活性化試薬の例は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド−塩酸塩（ＥＤＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、好ましくはＤＣＣである。Ｏ−求核性触媒、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの添加も可能である。
【００３４】
脱離基(Nucleofug)として、有利には基：
Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴｓ、−ＯＭｓ、ＯＨ、
【００３５】
【化１４】

が利用される。
【００３６】
Ｘ′が酸保護基を表す場合には、低級アルキル基、アリール基及びアラルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、フェニル基、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、ビス−（ｐ−ニトロフェニル）−メチル基、並びにトリアルキルシリル基が当てはまる。
【００３７】
ｔ−ブチル基及びベンジル基が好ましい。
【００３８】
保護基の開裂は、当業者に公知の方法(例えば E. Wuensch, Methoden der Org. Chemie, Houben-Weyl, XV/1巻, 第4版 1974、315頁参照)により、例えば加水分解、水素化分解、水性−アルコール性溶液中での０℃〜５０℃の温度でのエステルのアルカリけん化、鉱酸での又はｔ−ブチルエステルの場合のトリフルオロ酢酸を用いる酸けん化(Protective Groups in Organic Synthesis, 第2版, T.W. Greene及びP.G.M. Wuts, John Wiley and Sons Inc., New York, 1991)により行われる。
【００３９】
所望の金属イオンの導入は、特許明細書EP 71564、EP 130934及びドイツ連邦共和国特許出願公開(DE-OS)第34 01 052号明細書に開示されているようにして行われることができる。そのためには所望の元素の金属酸化物又は金属塩（例えば塩化物、硝酸塩、酢酸塩、炭酸塩又は硫酸塩）は水及び／又は低級アルコール（例えばメタノール、エタノール又はイソプロパノール）中に溶解又は懸濁され、錯化剤の等モル量の溶液又は懸濁液と反応される。
【００４０】
場合により依然として存在している遊離カルボキシ基の中和は、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、マグネシウム又はカルシウムの無機塩基（例えば水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩）及び／又は有機塩基、例えばとりわけ第一、第二及び第三アミン、例えばエタノールアミン、モルホリン、グルカミン、Ｎ−メチル−及びＮ，Ｎ−ジメチルグルカミン、並びに塩基性アミノ酸、例えばリシン、アルギニン及びオルニチン又は本来は中性又は酸性のアミノ酸のアミドを用いて行われる。
【００４１】
中性錯化合物の製造のためには、例えば水溶液又は懸濁液中の酸性錯塩中で、中性点が達成されるだけ所望の塩基に添加されることができる。得られた溶液は引き続いて真空中で濃縮乾固されることができる。しばしば、形成される中性塩を水と混和性の溶剤、例えば低級アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール等）、低級ケトン（アセトン等）、極性エーテル（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）の添加により沈殿させ、こうして容易に単離されうる及び良好に精製されうる結晶を得ることが有利である。所望の塩基を既に錯化の間に反応混合物に添加し、それにより処理工程を削減することは特に有利であることが判明している。
【００４２】
こうして得られた錯体の精製は、場合により酸又は塩基の添加によるｐＨ ６〜８、好ましくは約７にｐＨ値を調節した後に、好ましくは適している孔径の膜（例えばAmicon^（Ｒ）YM1、Amicon^（Ｒ）YM3）での限外ろ過、例えば適当なSephadex^（Ｒ）−ゲルでのゲルろ過により又はシリカゲル又は逆相材料でのＨＰＬＣにより行われる。
【００４３】
精製はメタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン又はそれらと水との混合物のような溶剤からの結晶化によっても行われることができる。
【００４４】
中性の錯化合物の場合には、しばしば、オリゴマー錯体を、イオン成分の分離のために、アニオン交換体、例えばIRA 67（ＯＨ⁻−形）を経て及び場合により付加的にカチオン交換体、例えばIRC 50（Ｈ^＋−形）を経て添加することが有利である。
【００４５】
一般式Ｉの本発明による化合物の製造は前記のように行われることができる：
ａ）一般式ＩＩのトリヨード−又はトリブロモ芳香族化合物と一般式ＩＩＩの化合物との反応は、当業者に公知のアミド形成の方法により行われる。
【００４６】
この際にＩＩＩの遊離酸とＩＩの遊離アミンとの直接カップリングはジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、ＥＤＣ、ＥＥＤＱ、ＴＢＴＵ、ＨＡＴＵのような脱水試薬を用いてＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、クロロホルム又は塩化メチレンのような非プロトン性溶剤中で０゜〜５０℃の温度で実施されることができるか、又はしかし一般式ＩＩＩの化合物中の酸基を、まず最初に活性エステルへ変換される（１１頁参照）ことによって活性化し、ついでこのエステルを溶剤、例えばＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、ジクロロメタン、ｉ−ＰｒｏＯＨ、トルエン中で、場合によりＮＥｔ_３、ピリジン、ＤＭＡＰ、Huenig塩基、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＣａＣＯ_３のような有機又は無機の塩基の添加下に、−１０゜〜＋７０℃の温度で一般式ＩＩのアミンと反応させる。
【００４７】
幾つかの場合に、一般式ＩＩＩの金属錯体を直接製造し、かつその末端カルボン酸をWO 98/24775に挙げられた方法のもとでカップリングすることが有利であることが判明している。
【００４８】
金属錯体の製造はWO 98/24774に記載されている。
【００４９】
一般式ＩＩの化合物の製造は、Ｙ^２がＹ^１を表す場合には、一般式ＩＶ
【００５０】
【化１５】

で示される化合物を一般式Ａ
ＨＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^２Ｈ （Ａ）
［式中、Hal、ＣＯ^＊、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍは前記の意味を表す］で示されるジアミンと、当業者に公知のアミド形成の方法（上記参照）によりＤＭＦ、ＤＭＡ、ＴＨＦ、ジオキサン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン又はトルエンのような非プロトン性溶剤中で場合によりＮＥｔ_３、ピリジン、ＤＭＡＰ、Huenig塩基、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３、ＣａＣＯ_３のような有機又は無機の塩基の添加下に０℃〜１００℃の温度で反応させることにより行われる。
【００５１】
かなりの場合に、ジアミン自体を溶剤として使用することが有利であることが判明している。時には、双方の末端アミノ基の一つを保護された形で使用し（例えばモノ−Boc、モノ−Ｚ）、かつカップリングが行われた後にこの保護基を当業者に公知の方法により開裂させることが有利でありうる(T.W. Greene、上記参照)。
【００５２】
ジアミンもしくはモノ保護されたジアミンは文献から公知であり、かつ購入可能である(例えばAldrich、Fluka)。好ましくは一般式ＩＶの化合物の酸塩化物が使用される。
【００５３】
化合物
【００５４】
【化１６】

の製造はDE 3001292に記載されている。
【００５５】
相応するトリ−臭素化合物の製造は、トリブロモアミノイソフタル酸からEP 0073715に記載されたようにSandmeyer−反応（ＣＮの導入及び引き続きけん化）により類似して行われる。
【００５６】
Ｙ^２がＹ^１に等しくない場合には、次の手順が有用であることが分かっている：
一般式Ｂ
【００５７】
【化１７】

［式中、ＣＯ^＊、Halは前記の意味を表す］で示される化合物はまず最初に一般式Ｃ
ＣＯ^＊−（ＣＨＺ^１）−ＮＨ−Ｓｇ （Ｃ）
［式中、ＣＯ^＊、Ｚ^１は前記の意味を表し、かつＳｇはアミノ保護基を表す］で示されるの化合物と反応される。
【００５８】
反応は既に前記のアミド形成の方法(Neher他 Helv. Chim. Acta, 1946, 1815.)により行われる。
【００５９】
引き続いて既に前記のように一般式Ａの化合物と反応され、引き続いて場合により存在しているアミノ保護基が開裂される(T.W. Greene参照)。
【００６０】
一般式Ｃの酸塩化物を使用することが有利であることが判明している。
【００６１】
Ｓｇがトリフルオロアセチル−保護基を表す場合には、これはワンポット法において直接に一般式Ａの過剰量のジアミンを用いて開裂される。
【００６２】
一般式Ｃの化合物は文献から公知の方法により得ることができる。
【００６３】
尿素誘導体の製造のためには、一般式Ｂの化合物はまず最初に一般式Ｄ
【００６４】
【化１８】

で示されるイソシアナートと反応され、ついで前記のように一般式のジアミンとさらに反応される。
【００６５】
イソシアナートの反応は非プロトン性溶剤中で上記でアミド形成に記載されたように行われる。反応温度は０℃〜１００℃である。
【００６６】
イソシアナート（Ｄ）は、例えばGuichard他, J. Org. Chem., 1999, 8702に記載されたように製造される。
【００６７】
一般式Ｂの化合物はDE 3001292に記載されている。
【００６８】
ｂ）一般式ＩＶの化合物と一般式Ｖの化合物との反応は当業者に公知のアミド形成の方法により、既に前もってａ）のもとに詳細に記載されたように行われる。
【００６９】
ここでも好ましくは化合物ＩＶの酸塩化物が使用される。
【００７０】
一般式Ｖの化合物は一般式Ｅ
【００７１】
【化１９】

［式中、Ｘ′は前記の意味を表す］で示される化合物から、一般式Ｆ
【００７２】
【化２０】

［式中、Ｒ^１、Ｓｇ、ｐ、ｍ、Ｒ^２は前記の意味を表す］で示される第一エポキシドとの反応により得られる。反応はプロトン性又は非プロトン性溶剤、例えばメタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール、ＤＭＦ、トルエン、ＣＨＣｌ_３、ＤＭＡ中で（場合によりその都度水の添加下に）０℃〜１５℃の温度で行われる。幾つかの場合にＬｉＣｌ、ＬｉＢｒ、ＬｉＩ、ＬｉＣｌＯ_４又はＹ（トリフレート）_３のようなルイス酸の添加が有用であることが分かっている。
【００７３】
一般式Ｆの化合物は文献から公知の方法により入手可能であるか(Krawiecka他、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 1086)、又は購入可能である。
【００７４】
一般式Ｅの化合物はいわゆるＤＯ３Ａ−誘導体であり、かつ文献に記載されている(Chatal他, Tetrahedron Lett., 1996, 7515)。
【００７５】
ｃ）一般式ＶＩのエポキシドと一般式ＶＩＩの化合物との反応は、ｂ）のもとに記載されたエポキシドとアミンとの反応の方法により行われる。
【００７６】
幾つかの場合に、化合物
【００７７】
【化２１】

の使用下にEP 0545511に記載された経路を利用することが有利であることが判明している。しかしまたEP 0643705により進められることができるか又はWO 98/55467のもとに記載されたリチウム法が利用されることができる。
【００７８】
Ｗ′−保護基の場合の化合物ＶＩＩの製造、ｂ）参照、は文献から公知である。
【００７９】
トリBoc−環状化合物はKimura他, J. Am. Chem. Soc., 1997, 3068に、トリＺ−環状化合物はDelaney他, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1991, 3329に記載されている。
【００８０】
一般式ＶＩの化合物は、一般式Ｇ
【００８１】
【化２２】

で示されるトリオールを一般式Ｈ
【００８２】
【化２３】

［ここでｐは前記の意味であり、かつ式中、ＺはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴ_ｓを表す］で示されるエポキシドとの反応により入手可能である。
【００８３】
反応は文献から公知のグリシドエーテル形成（ｐ＝１）もしくはエーテル化の方法、Mouzin他, Synthesis, 1983, 117により行われる。
【００８４】
一般式Ｈの化合物は、文献、例えばSharpless他, J. Org. Chem., 及びDE 935433から公知であるかもしくは商業的に入手可能である(例えばエピクロロヒドリン、Fluka、Aldrich)。
【００８５】
Hal＝ヨウ素の場合の一般式Ｇの化合物はUS 6,310,243に記載されている。臭素化合物の製造は類似して行われる。
【００８６】
ｄ）反応は、まず最初に一般式ＩＸの化合物のアミドを当業者に公知の方法により、例えばＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＡ、ジオキサン、トルエン中のＮａＨ（温度０℃〜１００℃）又は−７０゜〜０℃の温度でＴＨｆ、ＭＴＢ中のＢｕＬｉ、ＬＤＡ、Ｌｉ−ＨＭＤＳ、Ｎａ−ＨＭＤＳを用いて脱プロトン化し、引き続いて一般式ＶＩＩＩの化合物と反応させる（好ましい温度−７０〜７０℃）ことによってそのように行われる。
【００８７】
一般式ＶＩＩＩの化合物は一般式Ｇ
【００８８】
【化２４】

で示される化合物から、当業者に公知の第一ＯＨ−基をハロゲン化物もしくはトシレート、トリフレート等に変換するための方法により得られる。
【００８９】
一般式ＩＸの化合物は一般式ＩＸａ
【００９０】
【化２５】

で示される化合物から、式Ｒ^１ＮＨ_２のアミンとのアミド形成により（前記式のアミドは購入できるかもしくは文献から公知である）、既にａ）のもとで述べられたアミドカップリングの方法により得られる。
【００９１】
一般式ＩＸａの化合物は例えばWO 97/02051、WO 99/16757に記載されているか又は文献から公知の方法により単純にトリ−Boc環状化合物、もしくはトリ−Ｚ−環状化合物から製造されることができる。
【００９２】
本発明による化合物はレントゲン診断並びにＭＲ診断において使用可能である。
【００９３】
ヨード化されたＸ線造影剤のそれらの良好な水溶性と結びついた高いレントゲン密度は、分子中で金属−キレートの際立った親水性及びそれらの固有の良好な適合性と一緒になっている。新規化合物の極めて高い親水性は、副作用プロフィールが、ＭＲ−撮像において使用されるような極めて良好に適合性のＧｄ化合物に相当する結果となる。この性質は故に、ヨード化された化合物に対して検出されたアレルギーを有する患者の場合又は存在しているアトピーの場合の使用に特に適するものにする。特に、気管支痙攣及びショック又はそれどころか死のような重篤な副作用の発生率はＭＲ造影剤の低い水準に低下される。
【００９４】
製剤の僅かな浸透圧重量モル濃度は新規化合物の一般的な極めて良好な適合性の指数である。これらは故に特に脈管内の（非経口的な）適用に適している。
【００９５】
薬剤学的製剤に依存して、造影剤は専らレントゲン診断（反磁性金属を有するトリヨード錯体）にしかしまたレントゲン−及びＭＲＴ診断（常磁性原子、好ましくはＧｄを有するトリヨード錯体）に同時に使用されることができる。極めて有利には化合物は例えば尿路造影法、コンピュータ断層撮影法、血管造影法、胃造影法(Gastrographie)、マンモグラフィ、心臓学及び神経放射線学において使用可能である。放射線療法の場合にも、使用される錯体は有利である。化合物は全ての潅流測定に適している。血液が良好に供給される領域と虚血領域との鑑別は血管内注射後に可能である。かなり一般的にこれらの化合物は、従来の造影剤がレントゲン診断もしくはＭＲ診断において使用される全ての適応症において使用されることができる。
【００９６】
新規造影剤はさらに、移動性プロトンがそれらの化学構造中に含まれている限り、励磁−移動−技術(例えばJourn. Chem.Phys. 39(11). 2892(1963)、並びにWO 03/013616参照)に使用されることができる。これは例えば、例5(41頁)、例6(44頁)、例7(47頁)及び例8(50頁)に記載されているような、ヒドロキシル基を有する化合物の場合である。本出願明細書はそれゆえ原則的にこの特別なＭＲＩ−技術に適している造影剤も含んでいる。
【００９７】
診断上特に有益であるのは、脳梗塞及び肝臓の腫瘍もしくは肝臓における空間占拠性経過並びに腹部（腎臓を含めて）及び筋−骨格−系の腫瘍のコントラストづけである。低い浸透圧に基づいて、特に有利には血管は動脈内注射しかしまた静脈内注射後に描出可能である。
【００９８】
本発明による化合物がＭＲ診断において使用するように定められている場合には、信号を送る基の金属イオンは常磁性でなければならない。これらは特に原子番号２１〜２９、４２、４４及び５８〜７０の元素の二価及び三価のイオンである。適しているイオンは例えばクロム（ＩＩＩ）−、鉄（ＩＩ）−、コバルト（ＩＩ）−、ニッケル（ＩＩ）−、銅（ＩＩ）−、プラセオジム（ＩＩＩ）−、ネオジム（ＩＩＩ）−、サマリウム（ＩＩＩ）−及びイッテルビウム（ＩＩＩ）−イオンである。それらの強い磁気モーメントのために、ガドリニウム（ＩＩＩ）−、テルビウム（ＩＩＩ）−、ジスプロシウム（ＩＩＩ）−、ホルミウム（ＩＩＩ）−、エルビウム（ＩＩＩ）−、鉄（ＩＩＩ）−及びマンガン（ＩＩ）−イオンが好ましく、ガドリニウム（ＩＩＩ）−及びマンガン（ＩＩ）−イオンが特に好ましい。
【００９９】
本発明による化合物がレントゲン診断において使用するように定められている場合には、金属イオンは好ましくは、Ｘ線の十分な吸収を達成するために、より高い原子番号の元素から誘導される。このためには原子番号２５、２６及び３９並びに５７〜８３の元素の金属イオンを有する生理学的に適合性の錯塩を含有する診断薬が適していることが見出された。
【０１００】
マンガン（ＩＩ）−、鉄（ＩＩ）−、鉄（ＩＩＩ）−、プラセオジム（ＩＩＩ）−、ネオジム（ＩＩＩ）−、サマリウム（ＩＩＩ）−、ガドリニウム（ＩＩＩ）−、イッテルビウム（ＩＩＩ）−又はビスマス（ＩＩＩ）−イオン、特にジスプロシウム（ＩＩＩ）イオン及びイットリウム（ＩＩＩ）イオンが好ましい。
【０１０１】
本発明による医薬(pharmazeutischen Mittel)の製造は本来公知の方法で、本発明による錯化合物を−場合によりガレン製薬(Galenik)において常用の添加剤を添加しながら−水性媒体中に懸濁又は溶解させ、引き続いて懸濁液又は溶液を場合により滅菌することによって行われる。適している添加剤は例えば生理学的に無害な緩衝液（例えばトロメタミン）、錯化剤又は弱い錯体（例えばジエチレントリアミンペンタ酢酸又は本発明による金属錯体に相応するＣａ錯体）の添加剤又は−必要な場合には−電解質、例えば塩化ナトリウム又は−必要な場合には−酸化防止剤、例えばアスコルビン酸である。
【０１０２】
腸内投与もしくは非経口投与又は他の目的のために水又は生理的塩溶液中の本発明による薬剤の懸濁液又は溶液が望ましい場合には、これらはガレン製薬において常用の１つ又はそれ以上の助剤［例えばメチルセルロース、ラクトース、マンニトール］及び／又は界面活性剤［例えばレシチン、Tween^（Ｒ）、Myrj^（Ｒ）］及び／又は味覚矯正のための芳香物質［例えば精油］と混合される。
【０１０３】
原則的に本発明による医薬は錯体を単離せずに製造することも可能である。いずれにせよ、本発明による錯体が錯化されていない毒性作用を有する金属イオンを事実上含まないようにキレート化を行うことに特別な注意を払わなければならない。
【０１０４】
このことは例えばキシレノールオレンジのような色指示薬を用いて製造プロセスの間のコントロール滴定により保証されることができる。本発明は故に錯化合物及びそれらの塩の製造方法にも関する。最後の用心のために単離された錯体の精製が残る。
【０１０５】
本発明による薬剤の生体内適用の際に、これらは適しているキャリヤー、例えば血清又は生理的食塩水と一緒に及び他のタンパク質、例えばヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）と一緒に投与されることができる。
【０１０６】
本発明による薬剤は通常、非経口的に、好ましくは静脈内に適用される。これらは、血管／器官に選択的にコントラストをつける（例えば動脈内注射後の冠動脈の描出）又は組織もしくは病理学（例えば静脈内注射後の脳腫瘍の診断）を描出すべきであるかに依存して、動脈内に又は間質に／皮内にも適用されることができる。
【０１０７】
本発明による医薬は好ましくは前記の化合物０．００１〜１mol／ｌを含有し、かつ通例０．００１〜５mmol／ｋｇの量で配量される。
【０１０８】
本発明による薬剤は磁気共鳴断層撮影用の造影剤としての適性のいろいろな必要条件を満たす。例えば、これらは、経口又は非経口的な適用後に信号強度の増大によりＭＲ断層撮影機を用いて得られた画像をその表現力において改善するために卓越して適している。さらにこれらは、身体にできるだけ僅かな量の異物で負荷をかけるために必要である高い有効性及び検査の非観血的な特徴を維持するために必要である良好な適合性を示す。磁気共鳴断層撮影における使用にとって大きく有利であるのは、本発明による常磁性化合物の高い有効性（緩和状態(Relaxivity)）である。例えば、ガドリニウム含有化合物の緩和状態（Ｌ／mmol^−１＊sec^−１）は通例、従来のＧｄ錯体(例えばGadobutrol)の場合よりも２倍ないし４倍大きい。
【０１０９】
本発明による薬剤の良好な水溶性及び僅かな浸透圧重量モル濃度は、高濃厚溶液を製造し、そのために循環系の体積負荷を是認できる限界内で維持し、かつ体液による希釈を補償することを可能にする。さらに本発明による薬剤は試験管内で高い安定性を有するだけでなく、生体内で意外に高い安定性も有するので、錯体中で結合された−本来有毒の−イオンの遊離又は交換は、新規造影剤が完全に再び排泄される時間以内で極めてゆっくりと行われるに過ぎない。
【０１１０】
一般的に本発明による薬剤はＭＲＴ診断薬としての使用のために０．００１〜５mmol Ｇｄ／ｋｇ、好ましくは０．００５〜０．５mmol Ｇｄ／ｋｇの量で配量される。
【０１１１】
本発明による薬剤はＸ線造影剤として卓越して適しており、その際に、それらを用いてヨウ素含有造影剤から公知のアナフィラキシー様反応の徴候が生化学−薬理学的な検査において検出されることができないことが特に強調されうる。強いレントゲン吸収の場合にこれらはより高い管電圧の範囲内で特に有効である（例えばＣＴ及びＤＳＡ）。
【０１１２】
一般的に本発明による薬剤はＸ線造影剤としての使用のために例えばメグルミン−ジアトリゾエートと同様に、０．０１〜５mmol／ｋｇ、好ましくは０．０２〜１mmol物質／ｋｇの量で配量され、これは例えばヨウ素−Ｄｙ化合物の場合には０．０６〜６mmol（Ｉ＋Ｄｙ）／ｋｇに相当する。
【０１１３】
診断上の問題提起に応じて、レントゲン診断並びにＭＲ診断において使用可能である製剤が選択されることができる。双方のイメージングモダリティーにとって最適な結果を達成するために、常磁性イオンの含分が低下されている製剤を選択することが有利でありうる、それというのもＭＲ診断の多くの使用には常磁性イオンの高すぎる含分は別の付加的な利益を提供しないからである。
【０１１４】
二重利用のためには、常磁性物質（例えばＧｄ）の百分率の含分が０．０５〜５０、好ましくは２〜２０％に低下されている製剤が使用されることができる。例として心臓診断学における使用を挙げることができる。検査のためには本発明による物質からなる製剤は例えば０．２５mol／Ｌの全濃度で使用される。Ｇｄ含有錯体の含分は２０％であり、金属の残りの８０％は例えばＤｙ原子である。動脈内又は静脈内の投与後のレントゲン冠血管造影法の場合に例えば５０ｍＬ、すなわち７０ｋｇの重さの患者の場合に体重１ｋｇ当たり０．１８mmol物質が使用される。心臓冠血管のレントゲン描出が行われた直後に、生きている心筋区域を壊死性の心筋区域から区別することができるように心臓のＭＲ診断が続けられる。検査のために前もって適用される約１１０μmol Ｇｄ／ｋｇの量はこのために最適である。
【０１１５】
実施例
例１
ａ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−アミノエチル）アミド
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の１，３，５−トリヨードトリメシン酸トリクロリド１０ｇ（１５．５mmol）（DE 3001292、Schering AG、優先権: 1980年01月11日)の溶液をエチレンジアミン２４ｇ（４００mmol）に室温で１ｈに亘り滴加し、１４ｈ後撹拌する。沈殿する固体をろ別し、エタノールで後洗浄し、水１００ｍｌ中に取り、生じる溶液を１Ｍ水酸化リチウム溶液を用いて８．０のｐＨ値に調節する。真空中での蒸発後にエタノールから再結晶させる。
収量：無色固体７．８ｇ（理論の７０％）
元素分析：
計算値：Ｃ ２５．２３ Ｈ ２．９６ Ｎ １１．７７ Ｉ ５３．３１
実測値：Ｃ ２５．４６ Ｈ ２．９９ Ｎ １１．６８ Ｉ ５２．９８。
【０１１６】
ｂ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，８−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミド
１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−トリ酢酸のＧｄ錯体４８．５ｇ（７７．０９mmol）（WO 98/24775、Schering AG、（例１））をＤＭＳＯ ４００ｍｌ中に懸濁させ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド９．８ｇ（８４．８mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド１６．７ｇ（８１mmol）と混合し、１時間予備活性化する。引き続いて１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−アミノエチル）−アミド１２．３ｇ（１７．１２mmol）と混合し、窒素下に室温で３日間撹拌する。不溶性成分をろ別し、溶液をアセトン２０００ｍｌ中へ注ぐ。その際に沈殿する固体をろ別し、アセトン１０００ｍｌで及びジエチルエーテル５００ｍｌで少しずつ洗浄する。残留物を水５００ｍｌ中に取り、イオン交換体１００ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ(ausgeruehrt)、ろ別する。引き続いてイオン交換体３０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、溶液を１００ｍｌに濃縮する。残りのジメチルスルホキシドを除去するために、溶液をアセトン１０００ｍｌ中へ注ぎ、沈殿する沈殿物をろ別する。残留物を水２５０ｍｌ中に溶解させ、僅かなイオン交換体（Ｈ−形及びＯＨ−形）を用いて伝導率を０．００５ｍＳ（ｐＨ＝７．０）の値に調節し、ろ別し、真空中で蒸発させる。
収量：無色固体３３．９ｇ（理論の７３％）
含水量(Karl-Fischer)：５．９％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３３．９２ Ｈ ４．１５ Ｎ １１．５４ Ｉ １４．９３ Ｇｄ １８．５１
実測値：Ｃ ３３．９９ Ｈ ４．１７ Ｎ １１．４９ Ｉ １４．８８ Ｇｄ １８．３７。
【０１１７】
例２
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソオクタン−１，８−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミド
１０−［４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体９．４ｇ（１５．３mmol）（WO 98/24775、Schering AG、（例１１））をＤＭＳＯ １００ｍｌ中に懸濁させ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．９６ｇ（１７mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド３．３ｇ（１６mmol）と混合し、１時間予備活性化する。引き続いて１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−アミノエチル）−アミド２．４ｇ（３．３６mmol）と混合し、窒素下に室温で３日間撹拌する。不溶性成分をろ別し、溶液をアセトン１０００ｍｌ中へ注ぐ。その際に沈殿する固体をろ別し、アセトン３００ｍｌで及びジエチルエーテル１００ｍｌで少しずつ洗浄する。残留物を水２００ｍｌ中に取り、イオン交換体３０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別する。引き続いてイオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、溶液を１００ｍｌに濃縮する。残りのジメチルスルホキシドを除去するために、溶液をアセトン１０００ｍｌ中へ注ぎ、沈殿する沈殿物をろ別する。残留物を水２５０ｍｌ中に溶解させ、僅かなイオン交換体（Ｈ−形及びＯＨ−形）を用いて伝導率を０．００５ｍＳ（ｐＨ＝７．０）の値に調節し、ろ別し、真空中で蒸発させる。
収量：無色固体６．０ｇ（理論の６８％）
含水量(Karl-Fischer)：５．４％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３３．０６ Ｈ ３．９８ Ｎ １１．７３ Ｉ １５．１８ Ｇｄ １８．８２
実測値：Ｃ ３３．３１ Ｈ ４．０２ Ｎ １１．７０ Ｉ １５．０９ Ｇｄ １８．７４。
【０１１８】
例３
ａ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン６８．２ｇ（１１８．６mmol）(Delaney他, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1991, 3329)をアセトニトリル７００ｍｌ中に溶解させ、炭酸ナトリウム７５．４ｇ（５４５．５mmol）と混合する。引き続いて激しく撹拌しながらブロモ酢酸エチルエステル３９．６ｇ（３５５．５mmol）を添加し、２０時間４０℃に加熱する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 酢酸エチル／ヘキサン ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色油状物７２．３ｇ（理論の９２％）
元素分析：
計算値：Ｃ ６５．４４ Ｈ ６．７１ Ｎ ８．４８
実測値：Ｃ ６５．５１ Ｈ ６．７８ Ｎ ８．４３。
【０１１９】
ｂ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（エトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３４ｇ（５１．４mmol）をジオキサン３００ｍｌ中に溶解させ、５％ ＮａＯＨ水溶液１４４ｍｌと混合し、室温で２４ｈ撹拌する。濃ＨＣｌでの中和後、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル２５０ｍｌ中に取り、１Ｎ ＨＣｌ溶液各２５０ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させる。
収量 無色固体２７．８ｇ（理論の８５％）
元素分析：
計算値：Ｃ ６４．５４ Ｈ ６．３７ Ｎ ８．８６
実測値：Ｃ ６４．４７ Ｈ ６．４１ Ｎ ８．７９。
【０１２０】
ｃ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
ＤＭＦ ４４６ｍｌ中の１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−アミノエチル）アミド１６．８ｇ（２３．５mmol）の懸濁液に１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４４．６ｇ（７０．６mmol）、トリエチルアミン２１ｍｌ（１６４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１４．６ｇ（７０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド８．１ｇ（７０．５mmol）を添加し、室温で２０ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体２３．３ｇ（理論の３９％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５４．９３ Ｈ ５．３２ Ｎ ９．８６ Ｉ １４．８８
実測値：Ｃ ５５．１１ Ｈ ５．３７ Ｎ ９．８１ Ｉ １４．７６。
【０１２１】
ｄ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド２０ｇ（７．８mmol)を０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ （３３％） １４０ｍｌと混合し、室温で３ｈ撹拌する。引き続いて反応混合物をジエチルエーテル８００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体１０．３ｇ（理論の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．０１ Ｈ ６．０４ Ｎ １８．６６ Ｉ ２８．１８
実測値：Ｃ ４０．１９ Ｈ ６．０７ Ｎ １８．６０ Ｉ ２８．１１。
【０１２２】
ｅ）２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１８．６ｇ（１３．７mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌを用いて１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで吸収沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上に添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中へ滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１３．８ｇ（理論の５４％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．３９ Ｈ ５．３３ Ｎ １３．４６ Ｉ ２０．３２
実測値：Ｃ ４０．５１ Ｈ ５．３９ Ｎ １３．３８ Ｉ ２０．３６。
【０１２３】
ｆ）２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１３ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体６．２ｇ（理論の３６％）
含水量(Karl-Fischer)：６．２％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．３９ Ｈ ３．８８ Ｎ １０．７９ Ｉ １６．３０ Ｇｄ ２０．２０
実測値：Ｃ ３２．４４ Ｈ ３．８９ Ｎ １０．７１ Ｉ １６．３３ Ｇｄ ２０．０７。
【０１２４】
ｇ）２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｄｙ錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１３ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ジスプロシウム３．８８ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体７．０ｇ（理論の４１％）
含水量 (Karl-Fischer)：５．９％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．１８ Ｈ ３．８６ Ｎ １０．７２ Ｉ １６．１９ Ｄｙ ２０．７３
実測値：Ｃ ３２．３２ Ｈ ３．９１ Ｎ １０．６７ Ｉ １６．１１ Ｄｙ ２０．６８。
【０１２５】
ｈ）２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｙ錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１３ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。炭酸イットリウム３．７２ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体６．５ｇ（理論の４２％）
含水量(Karl-Fischer)：４．８％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３５．５１ Ｈ ４．２６ Ｎ １１．３８ Ｉ １７．８７ Ｙ １２．５２
実測値：Ｃ ３５．７３ Ｈ ４．３１ Ｎ １１．３１ Ｉ １７．７９ Ｙ １２．６０。
【０１２６】
例４
ａ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−エトキシカルボニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５０．１ｇ（８７．０mmol）（Delaney他, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1991, 3329）をアセトニトリル５００ｍｌ中に溶解させ、炭酸ナトリウム５５．５ｇ（４００mmol）と混合する。引き続いて激しく撹拌しながら１−ブロモプロピオン酸エチルエステル５４．３ｇ（３００mmol）を添加し、２０時間６０℃に加熱する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 酢酸エチル／ヘキサン ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色油状物４６ｇ（理論の７８％）。
元素分析：
計算値：Ｃ ６５．８６ Ｈ ６．８７ Ｎ ８．３０
実測値：Ｃ ６５．９９ Ｈ ６．８８ Ｎ ８．２３。
【０１２７】
ｂ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−エトキシカルボニルエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３３．７ｇ（５０mmol）をジオキサン３００ｍｌ中に溶解させ、５％ ＮａＯＨ水溶液１４０ｍｌと混合し、室温で２４ｈ撹拌する。濃ＨＣｌでの中和後、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル２５０ｍｌ中に取り、１Ｎ ＨＣｌ溶液各２５０ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させる。
収量 無色固体２８．２ｇ（理論の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ ６５．００ Ｈ ６．５５ Ｎ ８．６６
実測値：Ｃ ６５．２２ Ｈ ６．５９ Ｎ ８．６０。
【０１２８】
ｃ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−１−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
ＤＭＦ ４５０ｍｌ中の１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−アミノエチル）アミド１６．８ｇ（２３．５mmol）の懸濁液に１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４５．６ｇ（７０．６mmol）、トリエチルアミン２１ｍｌ（１６４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１４．６ｇ（７０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド８．１ｇ（７０．５mmol）を添加し、室温で２０ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体２４．５ｇ（理論の４０％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５５．４３ Ｈ ５．４７ Ｎ ９．７０ Ｉ １４．６４
実測値：Ｃ ５５．４９ Ｈ ５．４３ Ｎ ９．６６ Ｉ １４．６０。
【０１２９】
ｄ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−１−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド２３ｇ（８．８５mmol）を０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ （３３％） １４０ｍｌと混合し、室温で３ｈ撹拌する。引き続いて反応混合物をジエチルエーテル８００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体１１．７ｇ（理論の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４１．３９ Ｈ ６．２９ Ｎ １８．１０ Ｉ ２７．３３
実測値：Ｃ ４１．５１ Ｈ ６．３２ Ｎ １８．０１ Ｉ ２７．２６。
【０１３０】
ｅ）２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−１−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−１−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１８．８ｇ（１３．５mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌを用いて１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで吸収沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上に添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中へ滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１５．０ｇ（理論の５８％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４１．３９ Ｈ ５．５３ Ｎ １３．１６ Ｉ １９．８８
実測値：Ｃ ４１．４６ Ｈ ５．５３７ Ｎ １３．１１ Ｉ １９．７９。
【０１３１】
ｆ）２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−１−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−１−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１３．２ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体７．１ｇ（理論の４１％）
含水量(Karl-Fischer)：５．６％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３３．３４ Ｈ ４．０７ Ｎ １０．６０ Ｉ １６．０１ Ｇｄ １９．８４
実測値：Ｃ ３３．５１ Ｈ ４．１４ Ｎ １０．５３ Ｉ １５．９８ Ｇｄ １９．７６。
【０１３２】
例５
ａ）ジベンジルオキシラニルメチルアミン
ジベンジルアミン９８．６ｇ（０．５mol）及びエピクロロヒドリン５５．５ｇ（０．６mol）をメタノール５００ｍｌ中に溶解させ、６時間８０℃に加熱する。溶液を蒸発乾固させ、ｔ−ブタノール５００ｍｌと混合する。撹拌しながら水５０ｍｌ中の水酸化カリウム３６．４ｇ（０．６５mol）の溶液を目下添加し、２時間８０℃に加熱する。室温へ冷却した後に、形成される塩化カリウムをろ別し、ろ液を濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ヘキサン／酢酸エチル １０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色油状物１２６ｇ（理論の９９％）
元素分析：
計算値：Ｃ ８０．６０ Ｈ ７．５６ Ｎ ５．５３
実測値：Ｃ ８０．７２ Ｈ ７．５９ Ｎ ５．５１。
【０１３３】
ｂ）［１−（３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］五塩酸塩
トルエン７００ｍｌ中に溶解させた１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ（５８０．４８mmol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１００ｍｌ（７５２．７７mmol）を添加し、窒素下に１２０℃に２ｈ加熱する。その際にメタノール／トルエン−共沸混合物を連続的に留去する。引き続いて反応混合物を７０℃で真空中で濃縮し、ジベンジルオキシラニルメチルアミン１５７ｇ（６２０mmol）を添加し、窒素下に１１０℃に２４ｈ加熱する。室温へ冷却した後に水５００ｍｌと混合し、酢酸エチル各２００ｍｌで２回抽出する。水相を濃ＨＣｌ ２５０ｍｌと混合し、引き続いて１２時間８０℃に加熱する。蒸発乾固させ、エタノール２００ｍｌ及びメタノール２００ｍｌと混合し、新たに蒸発乾固させる。残留物をエタノール６００ｍｌ中に熱時溶解させ、引き続いてゆっくりと０℃に冷却し、その際に白色固体が晶出する。固体をろ別し、エタノールで洗浄し、引き続いて５０℃で真空中で乾燥させる。
収量：無色固体２８０ｇ（理論の７９％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４９．３９ Ｈ ７．２９ Ｎ １１．５２ Ｃｌ ２９．１６
実測値：Ｃ ４９．６７ Ｈ ７．４４ Ｎ １１．５６ Ｃｌ ２８．２２。
【０１３４】
ｃ）１０−（３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
水５００ｍｌ及びジクロロメタン５００ｍｌ中に溶解させた［１−（３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］五塩酸塩２５０ｇ（４１１．２mmol）に激しく撹拌しながら、１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各２５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。残留物をアセトニトリル１２００ｍｌ中に溶解させ、炭酸カリウム１７６．２ｇ（１．２７５mol）と混合する。引き続いて激しく撹拌しながらブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル２４８．７ｇ（１．２７５mol）を添加し、３時間６０℃に加熱する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体２６２ｇ（理論の８３％）
元素分析：
計算値：Ｃ ６７．２５ Ｈ ９．０５ Ｎ ９．１２
実測値：Ｃ ６７．３３ Ｈ ９．０２ Ｎ ９．１５。
【０１３５】
ｄ）１０−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
１０−（３−ジベンジルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン７６．８ｇ（１００mmol）をメタノール５００ｍｌ中に溶解させ、水４０ｍｌと混合し、パラジウム触媒１０ｇ（２０％ Ｐｄ／Ｃ）を添加する。常圧下に５０℃で８時間水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：無色粉末５８．５ｇ（定量）
元素分析：
計算値：Ｃ ５９．２６ Ｈ ９．７７ Ｎ １１．９１
実測値：Ｃ ５９．４８ Ｈ ９．８６ Ｎ １１．６７。
【０１３６】
ｅ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解させた１，３，５−トリヨードトリメシン酸トリスクロリド１２．８６ｇ（２０mmol）（DE 3001292、Schering AG、優先権: 1980年01月11日）にトリエチルアミン１２．２ｇ（１２０mmol）及び引き続いて１０−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３８．８ｇ（６６mmol）を添加し、室温で６ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体３２．７ｇ（理論の７１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５０．１９ Ｈ ７．３７ Ｎ ９．１５ Ｉ １６．５７
実測値：Ｃ ５０．３３ Ｈ ７．４０ Ｎ ９．１１ Ｉ １６．４３。
【０１３７】
ｆ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド３４．５ｇ（１５mmol）をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸１００ｍｌと混合し、０℃で３時間撹拌する。バッチをジエチルエーテル５００ｍｌ中へ注ぎ、沈殿する固体をろ別し、ジエチルエーテル各１００ｍｌで３回後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体２５．３ｇ（理論の９４％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．２１ Ｈ ５．４０ Ｎ １１．７２ Ｉ ２１．２４
実測値：Ｃ ４０．４４ Ｈ ５．４９ Ｎ １１．６７ Ｉ ２１．１１。
【０１３８】
ｇ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝、Ｇｄ錯体）アミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド２１．５ｇ（１２mmol）を水２５０ｍｌ中に溶解させ、酢酸５ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム１３ｇ（３６．２mmol）を添加し、３ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量：無色固体１９．４ｇ（理論の６８％）
含水量(Karl-Fischer)：５．３％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３１．９６ Ｈ ３．８９ Ｎ ９．３２ Ｉ １６．８８ Ｇｄ ２０．９２
実測値：Ｃ ３２．１１ Ｈ ３．９４ Ｎ ９．２８ Ｉ １６．７７ Ｇｄ ２０．７９。
【０１３９】
例６
ａ）１−ベンジル−１−メチル（オキシラニルメチル）アミン
ベンジルメチルアミン６０．６ｇ（０．５mol）及びエピクロロヒドリン５５．５ｇ（０．６mol）をメタノール５００ｍｌ中に溶解させ、６時間８０℃に加熱する。溶液を蒸発乾固させ、ｔ−ブタノール５００ｍｌと混合する。撹拌しながら水５０ｍｌ中の水酸化カリウム３６．４ｇ（０．６５mol）の溶液を目下添加し、２時間８０℃に加熱する。室温へ冷却した後に、形成される塩化カリウムをろ別し、ろ液を濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ヘキサン／酢酸エチル １０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色油状物８５ｇ（理論の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ ７４．５４ Ｈ ８．５３ Ｎ ７．９０
実測値：Ｃ ７４．６８ Ｈ ８．５５ Ｎ ７．８２。
【０１４０】
ｂ）［１−（３−ベンジルメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］五塩酸塩
トルエン７００ｍｌ中に溶解させた１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１００ｇ（５８０．４８mmol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１００ｍｌ（７５２．７７mmol）を添加し、窒素下に１２０℃に２ｈ加熱する。その際にメタノール／トルエン−共沸混合物を連続的に留去する。引き続いて反応混合物を７０℃で真空中で濃縮し、１−ベンジル−１−メチル（オキシラニルメチル）アミン１１０ｇ（６２０mmol）を添加し、窒素下に１１０℃に２４ｈ加熱する。室温へ冷却した後に水５００ｍｌと混合し、酢酸エチル各２００ｍｌで２回抽出する。水相を濃ＨＣｌ ２５０ｍｌと混合し、引き続いて１２時間８０℃に加熱する。蒸発乾固させ、エタノール２００ｍｌ及びメタノール２００ｍｌと混合し、新たに蒸発乾固させる。残留物をエタノール６００ｍｌ中に熱時溶解させ、引き続いてゆっくりと０℃に冷却し、その際に白色固体が晶出する。固体をろ別し、エタノールで洗浄し、引き続いて５０℃で真空中で乾燥させる。
収量：無色固体２３５ｇ（理論の７６％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４２．９１ Ｈ ７．５８ Ｎ １３．１７ Ｃｌ ３３．３３
実測値：Ｃ ４３．３４ Ｈ ７．６０ Ｎ １３．２９ Ｃｌ ３２．７８。
【０１４１】
ｃ）１０−（３−ベンジルメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
水５００ｍｌ及びジクロロメタン５００ｍｌ中に溶解させた［１−（３−ベンジルメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン］五塩酸塩２１２．７ｇ（４００mmol）に激しく撹拌しながら、１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各２５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。残留物をアセトニトリル１２００ｍｌ中に溶解させ、炭酸カリウム１７６．２ｇ（１．２７５mol）と混合する。引き続いて激しく撹拌しながらブロモ酢酸−ｔ−ブチルエステル２４８．７ｇ（１．２７５mol）を添加し、３時間６０℃に加熱する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体２１９ｇ（理論の７９％）
元素分析：
計算値：Ｃ ６４．２３ Ｈ ９．４７ Ｎ １０．１２
実測値：Ｃ ６４．３８ Ｈ ９．５０ Ｎ １０．０７。
【０１４２】
ｄ）１０−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
１０−（３−ベンジルメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン６９．２ｇ（１００mmol）をメタノール５００ｍｌ中に溶解させ、水４０ｍｌと混合し、パラジウム触媒１０ｇ（２０％ Ｐｄ／Ｃ）を添加する。常圧下に５０℃で８時間水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：無色粉末６０ｇ（定量）
元素分析：
計算値：Ｃ ５９．６７ Ｈ ９．８８ Ｎ １１．６４
実測値：Ｃ ５９．８９ Ｈ ９．８１ Ｎ １１．５２。
【０１４３】
ｅ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミド
テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解させた１，３，５−トリヨードトリメシン酸トリスクロリド１２．８６ｇ（２０mmol）（DE 3001292、Schering AG、優先権: 1980年01月11日）にトリエチルアミン１２．２ｇ（１２０mmol）及び引き続いて１０−（３−メチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン３９．７ｇ（６６mmol)を添加し、室温で１８ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体３１．４ｇ（理論の６７％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５０．８３ Ｈ ７．５０ Ｎ ８．９８ Ｉ １６．４１
実測値：Ｃ ５０．９９ Ｈ ７．５７ Ｎ ８．９０ Ｉ １６．２２。
【０１４４】
ｆ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミド３５．１ｇ（１５mmol）をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸１００ｍｌと混合し、０℃で３時間撹拌する。バッチをジエチルエーテル５００ｍｌ中へ注ぎ、沈殿する固体をろ別し、ジエチルエーテル各１００ｍｌで３回後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体２６．４ｇ（理論の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．２５ Ｈ ５．６０ Ｎ １１．４５ Ｉ ２０．７５
実測値：Ｃ ４０．１７ Ｈ ５．６９ Ｎ １１．５１ Ｉ ２０．５８。
【０１４５】
ｇ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝、Ｇｄ錯体）メチルアミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（２−ヒドロキシプロパン−１，３−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミド２２ｇ（１２mmol）を水２５０ｍｌ中に溶解させ、酢酸５ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム１３ｇ（３６．２mmol）を添加し、３ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量：無色固体１８．２ｇ（理論の６２％）
含水量(Karl-Fischer)：６．１％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．９４ Ｈ ４．０８ Ｎ ９．１５ Ｉ １６．５７ Ｇｄ ２０．５４
実測値：Ｃ ３３．２１ Ｈ ４．１３ Ｎ ９．１０ Ｉ １６．４３ Ｇｄ ２０．２２。
【０１４６】
例７
ａ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（オキシラニルメトキシメチル）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリスヒドロキシメチルベンゼン１１．０ｇ（２０．１mmol）、エピクロロヒドリン５５．５ｇ（０．６mol）及び硫酸水素テトラブチルアンモニウム１．１ｇ（３．２mmol）からなる混合物に１ｈかけて３２％ ＮａＯＨ溶液５５ｍｌを室温で滴加し、引き続いて１２ｈ撹拌する。水１５０ｍｌと混合し、トルエン各２００ｍｌで２回抽出する。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ヘキサン／酢酸エチル １０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体１０．５ｇ（理論の７３％）
元素分析：
計算値：Ｃ ３０．２８ Ｈ ２．９６ Ｉ ５３．３２
実測値：Ｃ ３０．４４ Ｈ ２．９９ Ｉ ５３．２１。
【０１４７】
ｂ）１，３，５−トリヨード−｛２，４，６−トリス［２−ヒドロキシ−３−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）プロピルオキシ−メチル］｝ベンゼン
トルエン１００ｍｌ中に溶解させた１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン１０ｇ（５８．０５mmol）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１０ｍｌ（７５．２８mmol）を添加し、窒素下に１２０℃に２ｈ加熱する。その際にメタノール／トルエン−共沸混合物を連続的に留去する。引き続いて反応混合物を７０℃で真空中で濃縮し、１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（オキシラニルメトキシメチル）ベンゼン１３．６ｇ（１９．１mmol）を添加し、窒素下に１１０℃に２４ｈ加熱する。室温へ冷却した後に２Ｎ ＨＣｌ １００ｍｌと混合し、引き続いて１２時間８０℃に加熱する。蒸発乾固させ、エタノール５０ｍｌ及びメタノール５０ｍｌと混合し、新たに蒸発乾固させる。残留物をエタノール１００ｍｌ中に熱時溶解させ、引き続いてゆっくりと０℃に冷却し、その際に白色固体が晶出する。固体をろ別し、エタノールで洗浄し、引き続いて５０℃で真空中で乾燥させる。固体を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各１００ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量：無色固体１９．０ｇ（理論の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．９８ Ｈ ６．６３ Ｎ １３．６６ Ｉ ３０．９３
実測値：Ｃ ４１．３２ Ｈ ６．７１ Ｎ １３．５４ Ｉ ３０．７７。
【０１４８】
ｃ）１，３，５−トリヨード−｛２，４，６−トリス［２−ヒドロキシ−３−（１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）プロピルオキシメチル］｝ベンゼン
１，３，５−トリヨード−｛２，４，６−トリス［２−ヒドロキシ−３−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）プロピルオキシ−メチル］｝ベンゼン１６．６ｇ（１３．５mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌを用いて１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで吸収沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上へ添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中へ滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１４．４ｇ（理論の６１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４１．１１ Ｈ ５．６９ Ｎ ９．５９ Ｉ ２１．７１
実測値：Ｃ ４１．３４ Ｈ ５．５６ Ｎ ９．６２ Ｉ ２１．４５。
【０１４９】
ｄ）１，３，５−トリヨード−｛２，４，６−トリス［２−ヒドロキシ−３−（１，４，７−トリスカルボキシラトメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）プロピルオキシメチル］Ｇｄ錯体｝ベンゼン
１，３，５−トリヨード−｛２，４，６−トリス［２−ヒドロキシ−３−（１，４，７−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル）プロピルオキシメチル］｝ベンゼン１２．１ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体７．０ｇ（理論の４３％）
含水量(Karl-Fischer)：５．４％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．５２ Ｈ ４．０９ Ｎ ７．５９ Ｉ １７．１８ Ｇｄ ２１．２９
実測値：Ｃ ３２．８８ Ｈ ４．１９ Ｎ ７．６２ Ｉ １７．００ Ｇｄ ２０．９９。
【０１５０】
例８
ａ）１０−［４−アザ−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−２−ヒドロキシヘキシル］−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
Ｚ−グリシン２１．９７ｇ（１０５mmol）をＤＭＦ ４００ｍｌ中に溶解させ、氷冷下にＮ−ヒドロキシスクシンイミド１２．１ｇ（１０５mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド２１．７ｇ（１０５mmol）と混合し、氷中で１時間、予備活性化する。引き続いて１０−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７−トリス−(ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン５８．８ｇ（１００mmol）及びトリエチルアミン１５．４ｍｌ（１２０mmol）を添加し、一晩に亘り室温で撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量：無色固体６３．２ｇ（理論の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ６０．１３ Ｈ ８．５４ Ｎ １０．７９
実測値：Ｃ ６０．３２ Ｈ ８．５６１ Ｎ １０．５９。
【０１５１】
ｂ）１０−（４−アザ−６−アミノ−５−オキソ−２−ヒドロキシヘキシル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
１０−［４−アザ−６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−２−ヒドロキシヘキシル］−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン６０ｇ（７７mmol）をメタノール５００ｍｌ中に溶解させ、水４０ｍｌと混合し、パラジウム触媒（１０％ Ｐｄ／Ｃ）１０ｇを添加する。常圧下に５０℃で８時間水素化する。触媒をろ別し、ろ液を真空中で蒸発乾固させる。
収量：無色固体４８．８ｇ（理論の９８％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５７．７４ Ｈ ９．３８ Ｎ １３．０３
実測値：Ｃ ５７．６８ Ｈ ９．４４ Ｎ １３．１１。
【０１５２】
ｃ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−２−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン−１，６−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
テトラヒドロフラン４００ｍｌ中に溶解させた１，３，５−トリヨードトリメシン酸トリスクロリド１２．８６ｇ（２０mmol）（DE 3001292、Schering AG、優先権: 1980年01月11日)にトリエチルアミン１２．２ｇ（１２０mmol）及び引き続いて１０−（４−アザ−６−アミノ−５−オキソ−２−ヒドロキシヘキシル）−１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４２．６ｇ（６６mmol）を添加し、室温で６ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体３６．５ｇ（理論の７４％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４９．６３ Ｈ ７．２３ Ｎ １０．２１ Ｉ １５．４２
実測値：Ｃ ４９．９７ Ｈ ７．３１ Ｎ １０．１２ Ｉ １５．２６。
【０１５３】
ｄ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−２−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン−１，６−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−２−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン−１，６−ジイル−｛１０−（１，４，７−トリス−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド３４．６ｇ（１４mmol）をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸１００ｍｌと混合し、０℃で３時間撹拌する。バッチをジエチルエーテル５００ｍｌ中へ注ぎ、沈殿する固体をろ別し、ジエチルエーテル各１００ｍｌで３回後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体２６．０ｇ（理論の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．３８ Ｈ ５．３９ Ｎ １２．８４ Ｉ １９．３９
実測値：Ｃ ４０．５６ Ｈ ５．４５ Ｎ １２．７８ Ｉ １９．１７。
【０１５４】
ｅ）１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−２−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン−１，６−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝、Ｇｄ錯体）アミド
１，３，５−トリヨードトリメシン酸−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリス−（３−アザ−２−オキソ−５−ヒドロキシヘキサン−１，６−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド２３．６ｇ（１２mmol）を水２５０ｍｌ中に溶解させ、酢酸５ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム１３ｇ（３６．２mmol）を添加し、３ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いて新たにｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：２０／２０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量：無色固体２０．８ｇ（理論の６７％）
含水量(Karl-Fischer)：６．４％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．６８ Ｈ ３．９９ Ｎ １０．３９ Ｉ １５．６９ Ｇｄ １９．４５
実測値：Ｃ ３２．９９ Ｈ ４．０７ Ｎ １０．３５ Ｉ １５．５３ Ｇｄ １９．２２。
【０１５５】
例９
ａ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（トルエンスルホニルオキシ）メチルベンゼン
３２％ のＮａＯＨ溶液２００ｍｌ及びトルエン３００ｍｌ中の１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリスヒドロキシメチルベンゼン５０．０ｇ（９１．４mmol）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム３ｇ（８．７mmol）からなる混合物に室温でトルエンスルホン酸クロリド７６．３ｇ（４００mmol）を滴加し、引き続いて１２ｈ撹拌する。水３００ｍｌと混合し、トルエン各２００ｍｌで２回抽出する。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ヘキサン／酢酸エチル １０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体４７．２ｇ（理論の５１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ３５．７３ Ｈ ２．７０ Ｉ ３７．７５
実測値：Ｃ ３６．０３ Ｈ ２．７７ Ｉ ３７．５６。
【０１５６】
ｂ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（カルバミドメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ＴＨＦ ５００ｍｌ中の１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン７５ｇ（１１８．７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン１６．９ｇ（１３０．５mmol）の溶液に−２０℃でイソブチルクロロホルメート１７．８ｇ（１３０．５mmol）を滴加する。引き続いて−２０℃で１時間撹拌し、慎重に２５％アンモニア水溶液２０ｍｌと混合する。０℃で２ｈ後撹拌し、引き続いて溶剤を真空中で留去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 酢酸エチル／ヘキサン １０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体６０．７ｇ（理論の８１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ６４．６４ Ｈ ６．５４ Ｎ １１．０９
実測値：Ｃ ６４．８１ Ｈ ６．５４９ Ｎ １１．００。
【０１５７】
ｃ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（カルバミドメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４４．６ｇ（７０．６mmol）をＴＨＦ ５００ｍｌ中に溶解させ、０℃でアルゴン下に水素化ナトリウム１．７１ｇ（７１mmol）と混合し、室温で１ｈ撹拌する。引き続いてＴＨＦ １５０ｍｌ中の１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（トルエンスルホニルオキシ）メチルベンゼン２０．２ｇ（２０mmol)の溶液を滴加し、還流下に２０ｈ撹拌する。冷却した後に不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体２９．４ｇ（理論の６２％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５５．８５ Ｈ ５．３２ Ｎ ８．８０ Ｉ １５．９５
実測値：Ｃ ５６．０７ Ｈ ５．３９ Ｎ ８．６７ Ｉ １５．７６。
【０１５８】
ｄ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−｛２−アザ−３−オキソブタン−１，４−ジイル−［１０−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］｝ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン２０ｇ（８．４mmol）を０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ （３３％） １４０ｍｌと混合し、室温で３ｈ撹拌する。引き続いて反応混合物をジエチルエーテル８００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体９．１ｇ（理論の９１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ３９．７０ Ｈ ６．１５ Ｎ １７．８１ Ｉ ３２．２７
実測値：Ｃ ３９．９１ Ｈ ６．２２ Ｎ １７．７５ Ｉ ３２．０９。
【０１５９】
ｅ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−｛２−アザ−３−オキソブタン−１，４−ジイル−［１０−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］｝ベンゼン１７．７ｇ（１５mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌを用いて１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで吸収沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上へ添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中に滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１３．８ｇ（理論の５４％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．２２ Ｈ ５．３３ Ｎ １２．３４ Ｉ ２２．３７
実測値：Ｃ ４０．４３ Ｈ ５．３７ Ｎ １２．２５ Ｉ ２２．１９。
【０１６０】
ｆ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝、Ｇｄ錯体）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン１１．７ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ吸収沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体８．４ｇ（理論の５３％）
含水量(Karl-Fischer)：６．１％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３１．６３ Ｈ ３．７７ Ｎ ９．７１ Ｉ １７．５９ Ｇｄ ２１．７９
実測値：Ｃ ３１．７７ Ｈ ３．７２ Ｎ ９．７６ Ｉ １７．４５ Ｇｄ ２１．６３。
【０１６１】
ｇ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝、Ｄｙ錯体）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−｛２，４，６−トリス−［２−（４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イルアセチルアミノ）メチル］｝ベンゼン１１．７ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ジスプロシウム３．８８ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体７．５ｇ（理論の４７％）
含水量 (Karl-Fischer)：５．９％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３１．４０ Ｈ ３．７４ Ｎ ９．６４ Ｉ １７．４６ Ｄｙ ２２．３６
実測値：Ｃ ３１．６５ Ｈ ３．７９ Ｎ ９．６７ Ｉ １７．２５ Ｄｙ ２２．１１。
【０１６２】
ｈ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝、Ｙ錯体）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−｛２，４，６−トリス−［２−（４，７，１０−トリスカルボキシメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イルアセチルアミノ）メチル］｝ベンゼン１１．７ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。炭酸イットリウム３．７２ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体８．７ｇ（理論の６１％）
含水量(Karl-Fischer)：５．４％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３４．９３ Ｈ ４．１７ Ｎ １０．７２ Ｉ １９．４３ Ｙ １３．６１
実測値：Ｃ ３５．１２ Ｈ ４．１１ Ｎ １０．７９ Ｉ １９．３４ Ｙ １３．５２。
【０１６３】
例１０
ａ）１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルバミドエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン
ＴＨＦ ５００ｍｌ中の１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン７６．８ｇ（１１８．７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン１６．９ｇ（１３０．５mmol)の溶液に−２０℃でイソブチルクロロホルメート１７．８ｇ（１３０．５mmol）を滴加する。引き続いて−２０℃で１時間撹拌し、慎重に２５％アンモニア水溶液２０ｍｌと混合する。０℃で２ｈ後撹拌し、引き続いて溶剤を真空中で留去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 酢酸エチル／ヘキサン １０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体５９．８ｇ（理論の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ ６５．１０ Ｈ ６．７１ Ｎ １０．８５
実測値：Ｃ ６５．３４ Ｈ ６．８６ Ｎ １０．６７。
【０１６４】
ｂ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−４−メチル−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン
１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルバミドエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４５．６ｇ（７０．６mmol）をＴＨＦ ５００ｍｌ中に溶解させ、０℃でアルゴン下に水素化ナトリウム１．７１ｇ（７１mmol）と混合し、室温で１ｈ撹拌する。引き続いてＴＨＦ １５０ｍｌ中の１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（トルエンスルホニルオキシ）メチルベンゼン２０．２ｇ（２０mmol）の溶液を滴加し、還流下に２０ｈ撹拌する。冷却した後に不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体２７．７ｇ（理論の５７％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５６．３７ Ｈ ５．４８ Ｎ ８．６５ Ｉ １５．６７
実測値：Ｃ ５６．５６ Ｈ ５．３９ Ｎ ８．７３ Ｉ １５．４６。
【０１６５】
ｃ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−｛２−アザ−４−メチル−３−オキソブタン−１，４−ジイル−［１０−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］｝ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−４−メチル−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン２５ｇ（１０．３mmol）を０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ （３３％） １５０ｍｌと混合し、室温で３ｈ撹拌する。引き続いて反応混合物をジエチルエーテル８００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体１１．４ｇ（理論の９０％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４１．２９ Ｈ ６．４３ Ｎ １７．１９ Ｉ ３１．１６
実測値：Ｃ ４１．４４ Ｈ ６．４９ Ｎ １７．０７ Ｉ ３１．００。
【０１６６】
ｄ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−４−メチル−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−｛２−アザ−４−メチル−３−オキソブタン−１，４−ジイル−［１０−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）］｝ベンゼン１８．３ｇ（１５mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌを用いて１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで撹拌沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上へ添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中へ滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１５．５ｇ（理論の５９％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４１．３２ Ｈ ５．５５ Ｎ １２．０５ Ｉ ２１．８３
実測値：Ｃ ４１．５６ Ｈ ５．６２ Ｎ １２．０１ Ｉ ２１．７３。
【０１６７】
ｅ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−４−メチル−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝、Ｇｄ錯体）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２−アザ−４−メチル−３−オキソブタン−１，４−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン１２．０ｇ（６．９mmol)を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体７．６ｇ（理論の４７％）
含水量(Karl-Fischer)：５．２％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．６６ Ｈ ３．９７ Ｎ ９．５２ Ｉ １７．２５ Ｇｄ ２１．３８
実測値：Ｃ ３２．７８ Ｈ ３．９９ Ｎ ９．４５ Ｉ １７．２１ Ｇｄ ２１．１９。
【０１６８】
例１１
ａ）１０−［４−カルバミド−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ ５００ｍｌ中の１０−［４−カルボキシ−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−ｔ−ブチルエステル７６．５ｇ（１１８．７mmol）（DE 19549286 A1、Schering AG、(例２ｄ））及びジイソプロピルエチルアミン１６．９ｇ（１３０．５mmol）の溶液に−２０℃でイソブチルクロロホルメート１７．８ｇ（１３０．５mmol）を滴加する。引き続いて−２０℃で１時間撹拌し、慎重に２５％アンモニア水溶液２０ｍｌと混合する。０℃で２ｈ後撹拌し、引き続いて溶剤を真空中で留去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体６１．１ｇ（理論の８０％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５７．９２ Ｈ ９．０９ Ｎ １３．０７
実測値：Ｃ ５８．１１ Ｈ ９．１２ Ｎ １２．９９。
【０１６９】
ｂ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソ−７−メチルヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン
１０−［４−カルバミド−１−メチル−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−ｔ−ブチルエステル４４．６ｇ（７０．６mmol)をＴＨＦ ５００ｍｌ中に溶解させ、０℃でアルゴン下に水素化ナトリウム１．７１ｇ（７１mmol）と混合し、室温で１ｈ撹拌する。引き続いてＴＨＦ １５０ｍｌ中の１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（トルエンスルホニルオキシ）メチルベンゼン２０．２ｇ（２０mmol）の溶液を滴加し、還流下に２０ｈ撹拌する。冷却した後に不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体１５．１ｇ（理論の３１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５０．６２ Ｈ ７．３７ Ｎ １０．４２ Ｉ １５：７３
実測値：Ｃ ５０．７９ Ｈ ７．４１ Ｎ １０．４４ Ｉ １５．６４。
【０１７０】
ｃ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソ−７−メチルヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソ−７−メチルヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン１８．２ｇ（７．５mmol）をジクロロメタン７５ｍｌ中に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸７５ｍｌと混合し、０℃で３時間撹拌する。バッチをジエチルエーテル５００ｍｌ中へ注ぎ、沈殿する固体をろ別し、ジエチルエーテル各１００ｍｌで３回後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１４．１ｇ（理論の９８％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４１．３９ Ｈ ５．５３ Ｎ １３．１６ Ｉ １９．８８
実測値：Ｃ ４１．５１ Ｈ ５．５７ Ｎ １３．１１ Ｉ １９．６７。
【０１７１】
ｄ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソ−７−メチルヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝、Ｇｄ錯体）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソ−７−メチルヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン１３．２ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体１０．２ｇ（理論の５８％）
含水量(Karl-Fischer)：６．２％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３３．３４ Ｈ ４．０７ Ｎ １０．６０ Ｉ １６．０１ Ｇｄ １９．８４
実測値：Ｃ ３３．５２ Ｈ ４．１２ Ｎ １０．６３ Ｉ １５．８９ Ｇｄ １９．７２。
【０１７２】
例１２
ａ）１０−（４−カルバミド−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−ｔ−ブチルエステル
ＴＨＦ ５００ｍｌ中の１０−（４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−ｔ−ブチルエステル７４．８ｇ（１１８．７mmol）（DE 19549286 A1、Schering AG、（例１ｉ））及びジイソプロピルエチルアミン１６．９ｇ（１３０．５mmol）の溶液に−２０℃でイソブチルクロロホルメート１７．８ｇ（１３０．５mmol）を滴加する。引き続いて−２０℃で１時間撹拌し、慎重に２５％アンモニア水溶液２０ｍｌと混合する。０℃で２ｈ後撹拌し、引き続いて溶剤を真空中で留去し、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体５５．９ｇ（理論の７５％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５７．３０ Ｈ ８．９８ Ｎ １３．３６
実測値：Ｃ ５７．４５ Ｈ ８．９９ Ｎ １３．３１。
【０１７３】
ｂ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン
１０−（４−カルバミド−２−オキソ−３−アザブチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸−ｔ−ブチルエステル４４．４ｇ（７０．６mmol）をＴＨＦ ５００ｍｌ中に溶解させ、０℃でアルゴン下に水素化ナトリウム１．７１ｇ（７１mmol)と混合し、室温で１ｈ撹拌する。引き続いてＴＨＦ １５０ｍｌ中の１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（トルエンスルホニルオキシ）メチルベンゼン２０．２ｇ（２０mmol）の溶液を滴加し、還流下に２０ｈ撹拌する。冷却した後に不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体１６．２ｇ（理論の３４％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５０．００ Ｈ ７．２５ Ｎ １０．６０ Ｉ １６．０１
実測値：Ｃ ５０．１７ Ｈ ７．２８ Ｎ １０．５５ Ｉ １５．８９。
【０１７４】
ｃ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン１７．９ｇ（７．５mmol）をジクロロメタン７５ｍｌ中に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸７５ｍｌと混合し、０℃で３時間撹拌する。バッチをジエチルエーテル５００ｍｌ中へ注ぎ、沈殿する固体をろ別し、ジエチルエーテル各１００ｍｌで３回後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１３．５ｇ（理論の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．３９ Ｈ ５．３３ Ｎ １３．４６ Ｉ ２０．３２
実測値：Ｃ ４０．２１ Ｈ ５．２７ Ｎ １３．５７ Ｉ ２０．２２。
【０１７５】
ｄ）１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝、Ｇｄ錯体）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリス−（２，５−ジアザ−３，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）ベンゼン１２．９ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体１０．６ｇ（理論の６１％）
含水量(Karl-Fischer)：６．５％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．３９ Ｈ ３．８８ Ｎ １０．７９ Ｉ １６．３０ Ｇｄ ２０．１９。
実測値：Ｃ ３２．５１ Ｈ ３．９１ Ｎ １０．７５ Ｉ １６．１６ Ｇｄ ２０．０１。
【０１７６】
例１３
ａ）２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシメチル）ベンゼン
１，３，５−トリヨード−２，４，６−トリスヒドロキシメチルベンゼン５０．０ｇ（９１．４mmol）、及び３２％ ＮａＯＨ溶液２００ｍｌ及びトルエン３００ｍｌ中の硫酸水素テトラブチルアンモニウム３ｇ（８．７mmol）からなる混合物に室温で、トルエン２５０ｍｌ中に溶解させたトルエンスルホン酸−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチルエステル１４２ｇ（４５０mmol）（Canne他, Tetrahedron Letters, 38, 1997, 3361）を滴加し、引き続いて１２ｈ撹拌する。水３００ｍｌと混合し、トルエン各３００ｍｌで２回抽出する。合一した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ヘキサン／酢酸エチル １０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体２８．６ｇ（理論の３２％）
元素分析：
計算値：Ｃ ３６．９４ Ｈ ４．９６ Ｎ ４．３１ Ｉ ３７．７５
実測値：Ｃ ３６．９８ Ｈ ４．９０ Ｎ ４．２７ Ｉ ３７．６４。
【０１７７】
ｂ）２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−（アミノエトキシメチル）ベンゼン
２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシメチル）ベンゼン２４．４ｇ（２５mmol）をジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、０℃でトリフルオロ酢酸１００ｍｌと混合し、０℃で３時間撹拌する。バッチをジエチルエーテル５００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体１４．７ｇ（理論の８７％）
元素分析：
計算値：Ｃ ２６．６９ Ｈ ３．５８ Ｎ ６．２２ Ｉ ５６．３９
実測値：Ｃ ２６．７８ Ｈ ３．５５ Ｎ ６．１６ Ｉ ５６．２７。
【０１７８】
ｃ）２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］アミノエトキシメチル｝ベンゼン
ＤＭＦ ４００ｍｌ中の２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−（アミノエトキシメチル）ベンゼン１５．９ｇ（２３．５mmol）の溶液に１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４４．６ｇ（７０．６mmol）、トリエチルアミン２１ｍｌ（１６４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１４．６ｇ（７０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド８．１ｇ（７０．５mmol）を添加し、室温で２０ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体２９ｇ（理論の４９％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５５．７８ Ｈ ５．５２ Ｎ ９．３４ Ｉ １５．１１
実測値：Ｃ ５５．９１ Ｈ ５．６２ Ｎ ９．２６ Ｉ １４．８９。
【０１７９】
ｄ）２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−［１０−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アミノエトキシメチル］ベンゼン
２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］アミノエトキシメチル｝ベンゼン２０ｇ（７．９mmol）を０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ （３３％） １４０ｍｌと混合し、室温で３ｈ撹拌する。引き続いて反応混合物をジエチルエーテル８００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体１０．１ｇ（理論の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４１．２０ Ｈ ６．４５ Ｎ １６．０１ Ｉ ２９．０２
実測値：Ｃ ４１．０９ Ｈ ６．４２ Ｎ １５．９８ Ｉ ２８．８７。
【０１８０】
ｅ）２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］アミノエトキシメチル｝ベンゼン
２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−［１０−（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル）アミノエトキシメチル］ベンゼン１７．７ｇ（１３．５mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌを用いて１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで撹拌沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上へ添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中へ滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１４．４ｇ（理論の５８％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４１．２５ Ｈ ５．６０ Ｎ １１．４５ Ｉ ２０．７６
実測値：Ｃ ４１．２０ Ｈ ５．４８ Ｎ １１．５１ Ｉ ２０．５９。
【０１８１】
ｆ）２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］アミノエトキシメチル｝ベンゼン
２，４，６−トリヨード−１，３，５−トリス−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］アミノエトキシメチル｝ベンゼン１２．７ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体７．４ｇ（理論の４４％）
含水量(Karl-Fischer)：５．９％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．９４ Ｈ ４．０８ Ｎ ９．１５ Ｉ １６．５７ Ｇｄ ２０．５４
実測値：Ｃ ３３．２１ Ｈ ４．１２ Ｎ ９．１７ Ｉ １６．３５ Ｇｄ ２０．３１。
【０１８２】
例１４
ａ）２，４，６−トリヨード−５−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセチルアミノ］−イソフタル酸ジクロリド
塩化チオニル１４．５ｍｌ（２００mmol）を０℃で１時間かけてジメチルアセトアミド２００ｍｌ中のトリフルオロ酢酸グリシン３４．２ｇ（２００mmol）の溶液に滴加する。引き続いて０℃で５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリド２３．８ｇ（４０mmol）（DE 2943777、Schering AG、(優先権: 1979年10月26日)）を添加し、室温で４日間撹拌する。反応混合物を氷水５ ｌ中へ注ぎ、沈殿する固体をろ別する。さらに精製するために、フィルター残留物を酢酸エチル１０００ｍｌ中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回振とう抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させる。
収量：無色固体２９．３ｇ（理論の９７％）
元素分析：
計算値：Ｃ １９．２５ Ｈ ０．５４ Ｎ ３．７４
実測値：Ｃ １９．３９ Ｈ ０．５７ Ｎ ３．７２。
【０１８３】
ｂ）５−（２−アミノアセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の２，４，６−トリヨード−５−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセチルアミノ］−イソフタル酸ジクロリド１０ｇ（１３．３mmol）の溶液をエチレンジアミン２６．７ｍｌ（３９９mmol）に１ｈに亘り室温で滴加し、１４ｈ後撹拌する。沈殿する固体をろ別し、エタノールで後洗浄し、水１００ｍｌ中に取り、１Ｍ水酸化リチウム溶液を用いて８．０のｐＨ値に調節する。真空中での蒸発後に、エタノールから再結晶させる。
収量：無色固体６．４ｇ（理論の６８％）
元素分析：
計算値：Ｃ ２４．０２ Ｈ ２．７４ Ｎ １２．０１ Ｉ ５４．３８
実測値：Ｃ ２４．２７６ Ｈ ２．７９ Ｎ １１．９８ Ｉ ５４．２５。
【０１８４】
ｃ）２，４，６−トリヨード−５−（３，６−ジアザ−１，４，７−トリオキソ−８−メチルオクタン−１，８−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソ−８−メチルオクタン−１，８−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミド
１０−［４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザ−１−メチルブチル］１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体９．６ｇ（１５．２mmol）（WO 98/24775、Schering AG、(例１））をＤＭＳＯ １００ｍｌ中に懸濁させ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．９６ｇ（１７mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド３．３ｇ（１６mmol）と混合し、１時間予備活性化する。引き続いて５−（２−アミノアセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド２．４ｇ（３．４mmol）と混合し、室温で３日間窒素下に撹拌する。不溶性成分をろ別し、溶液をアセトン１０００ｍｌ中へ注ぐ。その際に沈殿する固体をろ別し、アセトン３００ｍｌで及びジエチルエーテル１００ｍｌで少しずつ洗浄する。残留物を水２００ｍｌ中に取り、イオン交換体３０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別する。引き続いてイオン交換体１０ｇ(IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、溶液を１００ｍｌに濃縮する。残りのジメチルスルホキシドを除去するために、溶液をアセトン１０００ｍｌ中へ注ぎ、沈殿する沈殿物をろ別する。残留物を水２５０ｍｌ中に溶解させ、僅かなイオン交換体（Ｈ−形及びＯＨ−形）を用いて伝導率を０．００５ｍＳの値（ｐＨ＝７．０）に調節し、ろ別し、真空中で蒸発させる。
収量：無色固体５．７ｇ（理論の６２％）
含水量(Karl-Fischer)：５．７％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３３．６４ Ｈ ４．０９ Ｎ １１．６０ Ｉ １５．０２ Ｇｄ １８．６１
実測値：Ｃ ３３．７７ Ｈ ４．１３ Ｎ １１．５４ Ｉ １５．００ Ｇｄ １８．５３。
【０１８５】
例１５
ａ）２，４，６−トリヨード−５−（３，６−ジアザ−１，４，７−トリオキソオクタン−１，８−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３，６−ジアザ−４，７−ジオキソオクタン−１，８−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミド
１０−［４−カルボキシ−２−オキソ−３−アザブチル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸のＧｄ錯体９．４ｇ（１５．２mmol）（WO 98/24775、Schering AG、(例１１））をＤＭＳＯ １００ｍｌ中に懸濁させ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド１．９６ｇ（１７mmol）及びジシクロヘキシルカルボジイミド３．３ｇ（１６mmol）と混合し、１時間予備活性化する。引き続いて５−（２−アミノアセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド２．４ｇ（３．４mmol）と混合し、室温で３日間窒素下に撹拌する。不溶性成分をろ別し、溶液をアセトン１０００ｍｌ中へ注ぐ。その際に沈殿する固体をろ別し、アセトン３００ｍｌで及びジエチルエーテル１００ｍｌで少しずつ洗浄する。残留物を水２００ｍｌ中に取り、イオン交換体３０ｇ(IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別する。引き続いてイオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、溶液を１００ｍｌに濃縮する。残りのジメチルスルホキシドを除去するために、溶液をアセトン１０００ｍｌ中へ注ぎ、沈殿する沈殿物をろ別する。残留物を水２５０ｍｌ中に溶解させ、僅かなイオン交換体（Ｈ−形及びＯＨ−形）を用いて伝導率を０．００５ｍＳ（ｐＨ＝７．０）の値に調節し、ろ別し、真空中で蒸発させる。
収量：無色固体６．１ｇ（理論の６７％）
含水量(Karl-Fischer)：６．４％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．７６ Ｈ ３．９２ Ｎ １１．８０ Ｉ １５．２７ Ｇｄ １８．９２
実測値：Ｃ ３２．９１ Ｈ ３．９８ Ｎ １１．８１ Ｉ １５．１１ Ｇｄ １８．６７。
【０１８６】
例１６
ａ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
ＤＭＦ ４４６ｍｌ中の５−（２−アミノアセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド１６．５ｇ（２３．５mmol）の懸濁液に１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４４．６ｇ（７０．６mmol）、トリエチルアミン２１ｍｌ（１６４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１４．６ｇ（７０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド８．１ｇ（７０．５mmol）を添加し、室温で２０ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体３０．５ｇ（理論の５１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５４．７６ Ｈ ５．２７ Ｎ ９．９１ Ｉ １４．９６
実測値：Ｃ ５４．９９ Ｈ ５．３５ Ｎ ９．８７ Ｉ １４．６５。
【０１８７】
ｂ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド２０ｇ（７．９mmol）を０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ （３３％）１４０ｍｌと混合し、室温で３ｈ撹拌する。引き続いて反応混合物をジエチルエーテル８００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体１０．１ｇ（理論の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ ３９．５３ Ｈ ５．９６ Ｎ １８．８６ Ｉ ２８．４８
実測値：Ｃ ３９．４４ Ｈ ５．９９ Ｎ １８．９１ Ｉ ２８．５１。
【０１８８】
ｃ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド１８．０ｇ（１３．５mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌを用いて１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで撹拌沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上へ添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中へ滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１５．３ｇ（理論の６１％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．０５ Ｈ ５．２６ Ｎ １３．５６ Ｉ ２０．６５
実測値：Ｃ ４０．２２ Ｈ ５．２９ Ｎ １３．４９ Ｉ ２０．５６。
【０１８９】
ｄ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド１２．８ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体８．３ｇ（理論の４８％）
含水量(Karl-Fischer)：６．９％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．０７ Ｈ ３．８２ Ｎ １０．８６ Ｉ １６．４０ Ｇｄ ２０．３２
実測値：Ｃ ３２．２１ Ｈ ３．８５ Ｎ １０．８９ Ｉ １６．２５ Ｇｄ ２０．１９。
【０１９０】
例１７
ａ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソ−５−メチルペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
ＤＭＦ ４４６ｍｌ中の５−（２−アミノアセチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド１６．５ｇ（２３．５mmol）の懸濁液に、１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（１−カルボキシエチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４５．７ｇ（７０．６mmol）、トリエチルアミン２１ｍｌ（１６４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１４．６ｇ（７０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド８．１ｇ（７０．５mmol）を添加し、室温で２０ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体２８．６ｇ（理論の４７％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５５．２７ Ｈ ５．４２ Ｎ ９．７５ Ｉ １４．７２
実測値：Ｃ ５５．３４ Ｈ ５．４４ Ｎ ９．７９ Ｉ １４．６５。
【０１９１】
ｂ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソ−５−メチルペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソ−５−メチルペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド２０ｇ（７．７mmol）を０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ （３３％） １４０ｍｌと混合し、室温で３ｈ撹拌する。引き続いて反応混合物をジエチルエーテル８００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体１０．２ｇ（理論の９６％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．９４ Ｈ ６．２１ Ｎ １８．２８ Ｉ ２７．６１
実測値：Ｃ ４１．１３ Ｈ ６．１７ Ｎ １８．３２ Ｉ ２７．４７。
【０１９２】
ｃ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソ−５−メチルペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソ−５−メチルペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド１８．６ｇ（１３．５mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌを用いて１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで撹拌沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上へ添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中へ滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１４．１ｇ（理論の５５％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４１．０６ Ｈ ５．４６ Ｎ １３．２６ Ｉ ２０．０２
実測値：Ｃ ４１．３４ Ｈ ５．５２ Ｎ １３．３１ Ｉ １９．６９。
【０１９３】
ｄ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソ−５−メチルペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソ−５−メチルペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−５−メチル−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）アミド１３．１ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体７．６ｇ（理論の４４％）
含水量(Karl-Fischer)：５．３％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３３．０２ Ｈ ４．０１ Ｎ １０．６６ Ｉ １６．１０ Ｇｄ １９．９６
実測値：Ｃ ３３．３４ Ｈ ４．０８ Ｎ １０．６２ Ｉ １６．０１ Ｇｄ １９．８２。
【０１９４】
例１８
ａ）２，４，６−トリヨード−５−｛メチル［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセチル］アミノ｝−イソフタル酸ジクロリド
塩化チオニル１４．５ｍｌ（２００mmol）を０℃で１時間かけてジメチルアセトアミド２００ｍｌ中のトリフルオロ酢酸グリシン３４．２ｇ（２００mmol）の溶液に滴加する。引き続いて０℃で５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリド２４．４ｇ（４０mmol）(EP 0033426、Sovak、1/80 US)を添加し、室温で４日間撹拌する。反応混合物を氷水５ ｌ中へ注ぎ、沈殿する固体をろ別する。さらに精製するために、フィルター残留物を酢酸エチル１０００ｍｌ中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で２回振とう抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を真空中で蒸発させる。
収量：無色固体２８．７ｇ（理論の９４％）
元素分析：
計算値：Ｃ ２０．４７ Ｈ ０．７９ Ｎ ３．６７
実測値：Ｃ ２０．５２ Ｈ ０．７７ Ｎ ３．７１。
【０１９５】
ｂ）５−［（２−アミノアセチル）−メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
テトラヒドロフラン１００ｍｌ中の２，４，６−トリヨード−５−｛メチル−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−アセチル］−アミノ｝−イソフタル酸ジクロリド１０ｇ（１３．１mmol）の溶液をエチレンジアミン２６．７ｍｌ（３９９mmol）に１ｈに亘り室温で滴加し、１４ｈ後撹拌する。沈殿する固体をろ別し、エタノールで後洗浄し、水１００ｍｌ中に取り、１Ｍ水酸化リチウム溶液を用いて８．０のｐＨ値に調節する。真空中での蒸発後に、エタノールから再結晶させる。
収量：無色固体７．３ｇ（理論の７８％）
元素分析：
計算値：Ｃ ２５．２３ Ｈ ２．９６ Ｎ １１．７７ Ｉ ５３．３１
実測値：Ｃ ２５．４４ Ｈ ２．９８ Ｎ １１．８１ Ｉ ５３．０９。
【０１９６】
ｃ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
ＤＭＦ ４４６ｍｌ中の５−［（２−アミノアセチル）−メチルアミノ］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド１６．８ｇ（２３．５mmol）の懸濁液に１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４４．６ｇ（７０．６mmol）、トリエチルアミン２１ｍｌ（１６４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１４．６ｇ（７０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド８．１ｇ（７０．５mmol）を添加し、室温で２０ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体３４．９ｇ（理論の５８％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５４．９３ Ｈ ５．３２ Ｎ ９．８６ Ｉ １４．８８
実測値：Ｃ ５５．１２ Ｈ ５．３９ Ｎ ９．８１ Ｉ １４．７２。
【０１９７】
ｄ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド２０ｇ（７．８mmol）を０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ （３３％） １４０ｍｌと混合し、室温で３ｈ撹拌する。引き続いて反応混合物をジエチルエーテル８００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体１０．０ｇ（理論の９５％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．０１ Ｈ ６．０４ Ｎ １８．６６ Ｉ ２８．１８
実測値：Ｃ ４０．１９ Ｈ ６．０７ Ｎ １８．６２ Ｉ ２８．０３。
【０１９８】
ｅ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１８．２ｇ（１３．５mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌを用いて１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで撹拌沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上へ添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中へ滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１５．０ｇ（理論の５９％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．３９ Ｈ ５．３３ Ｎ １３．４６ Ｉ ２０．３２
実測値：Ｃ ４０．５３ Ｈ ５．３７ Ｎ １３．４１ Ｉ ２０．１７。
【０１９９】
ｆ）２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）−メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）−アミド
２，４，６−トリヨード−５−（３−アザ−１，４−ジオキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−メチルアミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１２．９ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ（IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体８．７ｇ（理論の５１％）
含水量(Karl-Fischer)：５．８％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．３９ Ｈ ３．８８ Ｎ １０．７９ Ｉ １６．３０ Ｇｄ ２０．１９
実測値：Ｃ ３２．４８ Ｈ ３．９１ Ｎ １０．７６ Ｉ １６．２１ Ｇｄ ２０．０８。
【０２００】
例１９
ａ）５−［３−（２−アミノエチル）−ウレイド］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド
ジオキサン２５０ｍｌ中の５−アミノ−２，４，６−トリヨードイソフタル酸ジクロリド２９．８ｇ（５０mmol）（DE 2943777、Schering AG、(優先権: 1979年10月26日)）の溶液に慎重にトルエン中のホスゲンの２Ｍ溶液１００ｍｌを添加し、２４時間６０℃に加熱する。引き続いて溶液を真空中で８０℃で蒸発させ、その際にガスを２０％ ＮａＯＨ水溶液に導通させる。残留物をテトラヒドロフラン２００ｍｌ中に溶解させ、エチレンジアミン６６．９ｍｌ（１．０mol）に１ｈに亘り室温で滴加し、２４ｈ後撹拌する。沈殿する固体をろ別し、エタノールで後洗浄し、水２００ｍｌ中に取り、１Ｍ水酸化リチウム溶液を用いて８．０のｐＨ値に調節する。真空中での蒸発後に、エタノールから再結晶させる。
収量：無色固体１９．４ｇ（理論の５３％）
元素分析：
計算値：Ｃ ２４．７１ Ｈ ３．０４ Ｎ １３．４５ Ｉ ５２．２２
実測値：Ｃ ２４．９１ Ｈ ３．０９ Ｎ １３．３６ Ｉ ５１．９７。
【０２０１】
ｂ）２，４，６−トリヨード−５−（２，５−ジアザ−１，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
ＤＭＦ ４４６ｍｌ中の５−［３−（２−アミノエチル）−ウレイド］−Ｎ，Ｎ−ビス−（２−アミノエチル）−２，４，６−トリヨードイソフタル酸アミド１７．１ｇ（２３．５mmol)の懸濁液に１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１０−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン４４．６ｇ（７０．６mmol）、トリエチルアミン２１ｍｌ（１６４mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド１４．６ｇ（７０．５mmol）及びＮ−ヒドロキシスクシンイミド８．１ｇ（７０．５mmol）を添加し、室温で２０ｈ撹拌する。不溶性成分をろ別し、濃縮乾固させる。残留物を酢酸エチル５００ｍｌ中に取り、水各５００ｍｌで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶剤を濃縮乾固させ、残留物をシリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤 ジクロロメタン／メタノール ２０：１）。生成物を含有する画分を合一し、蒸発させる。
収量 無色固体３２．７ｇ（理論の５４％）
元素分析：
計算値：Ｃ ５４．６１ Ｈ ５．３３ Ｎ １０．２４ Ｉ １４．８０
実測値：Ｃ ５４．８１ Ｈ ５．３５ Ｎ １０．１３ Ｉ １４．７２。
【０２０２】
ｃ）２，４，６−トリヨード−５−（２，５−ジアザ−１，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２，５−ジアザ−１，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（ベンジルオキシカルボニル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド２５．７ｇ（１０mmol）を０〜５℃で慎重にＨＢｒ／ＡｃＯＨ （３３％） １４０ｍｌと混合し、室温で３ｈ撹拌する。引き続いて反応混合物をジエチルエーテル８００ｍｌ中へ注ぎ、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄する。残留物を水１００ｍｌ及びジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させ、激しく撹拌しながら１０のｐＨ値に達するまで３２％ ＮａＯＨ溶液を添加する。有機相を分離し、水相をジクロロメタン各５０ｍｌで３回抽出し、合一した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮乾固させる。
収量 無色固体１２．８ｇ（理論の９４％）
元素分析：
計算値：Ｃ ３９．５７ Ｈ ６．０５ Ｎ １９．４８ Ｉ ２７．８７
実測値：Ｃ ３９．７１ Ｈ ５．９９ Ｎ １９．５６ Ｉ ２７．６１。
【０２０３】
ｄ）２，４，６−トリヨード−５−（２，５−ジアザ−１，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２，５−ジアザ−１，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１８．４ｇ（１３．５mmol）を水７５ｍｌ中に溶解させ、クロロ酢酸１９．５ｇ（２０６．５mmol）を添加し、６０℃で３２％ ＮａＯＨを用いて９．５のｐＨ値に調節する。１０時間７０℃に加熱し、その際に反応混合物のｐＨ値を９．５に連続的に後調節する。室温へ冷却した後に濃ＨＣｌで１のｐＨ値に調節し、溶液を真空中で蒸発させる。残留物をメタノール２５０ｍｌで撹拌沈殿させ、不溶性成分をろ別し、ろ液を蒸発させる。残留物を水１００ｍｌ中に溶解させ、イオン交換体−カラム（６００ｍｌ、IR 120、Ｈ^＋−形）上へ添加する。引き続いて水２ ｌで洗浄し、酸性溶出液を蒸発させる。残留物をメタノール７０ｍｌ中に溶解させ、ジエチルエーテル９００ｍｌ中へ滴加し、その際に生じる固体を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで何度も後洗浄し、真空中で乾燥させる。
収量 無色固体１４．３ｇ（理論の５６％）
元素分析：
計算値：Ｃ ４０．０７ Ｈ ５．３４ Ｎ １４．０９ Ｉ ２０．１６
実測値：Ｃ ４０．２４ Ｈ ５．３１ Ｎ １３．９９ Ｉ １９．９８。
【０２０４】
ｅ）２，４，６−トリヨード−５−（２，５−ジアザ−１，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）−アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシラトメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル、Ｇｄ錯体］｝）−アミド
２，４，６−トリヨード−５−（２，５−ジアザ−１，６−ジオキソヘプタン−１，７−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミノイソフタル酸−Ｎ，Ｎ−ビス−（３−アザ−４−オキソペンタン−１，５−ジイル−｛１０−［１，４，７−トリス−（カルボキシメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカニル］｝）−アミド１３．０ｇ（６．９mmol）を水１００ｍｌ中に溶解させ、酢酸３ｍｌの添加により酸性化させる。酸化ガドリニウム３．７ｇ（１０．４mmol）を添加し、６ｈ還流加熱する。錯化が完了した後にアンモニアを用いてｐＨ ７．４に調節し、シリカゲルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール／アンモニア：１０／１０／１）。生成物を含有する画分を合一し、イオン交換体１０ｇ(IR 267 Ｈ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、ついでイオン交換体１０ｇ（IRA 67 ＯＨ−形）で２ｈ撹拌沈殿させ、ろ別し、活性炭２ｇと混合し、２時間６０℃に加温し、ろ別し、凍結乾燥させる。
収量 無色固体７．１ｇ（理論の４１％）
含水量(Karl-Fischer)：６．３％
元素分析（水不含の物質に対して）：
計算値：Ｃ ３２．１９ Ｈ ３．９０ Ｎ １１．３２ Ｉ １６．１９ Ｇｄ ２０．０７
実測値：Ｃ ３２．３４ Ｈ ３．９１ Ｎ １１．２８ Ｉ １６．０７ Ｇｄ １９．９６。
【０２０５】
薬理学的な例
例１Ｂを用いるＣＴ検査
前記の化合物の種類の適性を、例１Ｂについて例示的にラットのコンピューター断層撮影（ＣＴ）を用いて検査した。ＣＴ検査のためにSiemens Somatom CRが利用可能であった。５秒間の画像を２ｍｍの層厚及び１２５ｋＶの管電圧を用いて作成した。物質１Ｂを０．１７mol／Ｌの濃度（１４５ｍｇ（Ｉ＋Ｇｄ）／ｍＬに相当する）の水溶液として処方した。
【０２０６】
オスのWistarラット（体重４００ｇ）を静脈内注射の前（図１ａ）及び０．１５mmol／ｋｇ（１２７ｍｇ（Ｉ＋Ｇｄ）／ｋｇに相当する）の用量の１Ｂの静脈内注射の後（図１）にスキャンした。
【０２０７】
被検動物の小さなサイズにもかかわらず、１２７ｍｇ（Ｉ＋Ｇｄ）の僅かな用量を用いてでさえ、血液を運ぶ血管（Ａ）及び腎臓皮質（Ｎ）の極めてはっきりしたコントラストづけが観察されることができた。この早期の段階は腎臓皮質の血液潅流を反映する。実質相において既に１５分後に腎盂はコントラストづけされており、これは物質の迅速な腎性排出に起因されうる（図２）。
【０２０８】
例１Ｂを用いるＭＲＴ検査
同じ物質（１Ｂ）を造影剤として磁気共鳴断層撮影（ＭＲＴ）を用いて検査した。
【０２０９】
ＭＲＴ検査を１．５ Ｔ装置（４０ｍＴ／ｍ勾配を有するSiemens Symphonie）で実施した。４００ｇの重さのWistarラットを、Ｔ１の秤量の画像シーケンス（血管造影法 ＴＲ ２．５４ｍｓ、ＴＥ １．１２ｍｓ及びα＝４０゜もしくは器官描出 ＴＲ ５４ｍｓ、ＴＥ ４．８ｍｓ及びα＝４０゜）を用いて検査した。血管造影法（ＭＲＡ、図３）を注射０−６０sec後(p.i.)及び器官描出（図４ａ及び図ｂ）を注射１５min後に作成した。物質１Ｂを０．１７mol／Ｌの濃度（０．５mol Ｇｄ／Ｌに相当する）の水溶液として処方し、かつ物質０．０３mmolもしくは０．１mmol Ｇｄ／ｋｇの用量で静脈内に注射した。
【０２１０】
ＭＲＡは大動脈（Aorta、大腿動脈）並びに心臓を抜群に描出する。
【０２１１】
全体画像（図４ｂ）において、肝臓（Ｌ）並びに腎臓（腎盂＝Ｎ）のはっきりしたコントラストづけが識別されることができる。同様に尿管（Ｕ）が描出されることができ、これは同様に物質の迅速な腎性排出を強調する。
【０２１２】
この組み合わされたＣＴ及びＭＲ検査はこれらの新規の化合物の種類の二重利用を証明する。卓越したコントラスト増強がＣＴ並びにＭＲにおいて証明された。例えば高解像度MultiSlice CTにおけるこれらの化合物の臨床使用（心臓冠血管の描出）が可能である。それに引き続いて心筋の活力度の評価のために遅発のＭＲＴを実施する。このためには造影剤の第二の注射は不必要である。
【０２１３】
Gadovist及びIopromidと比較した例３Ｆを用いるファントム研究
例３Ｆの相対的なＸ線減衰を、Iopromid及びGadobutrolの等モル濃度に比較して、コントラストを与える元素（Ｇｄ＋ヨウ素）０．３、０．６及び１．２mol／Ｌに等価に、物質０．０５、０．１及び０．２mol／Ｌの濃度で測定した。そのためには、蒸留水中の出発製剤（例３Ｆ−０．２７Ｍ、０．７８８mol／Ｌ Iopromid及びGadobutrol １mol／Ｌに等価なUltravist^（Ｒ） ３００ｍｇ ｌ／ｍＬ）の希釈物をウェルプレート(Oster 3524)中へピペットで移したファントムを使用した。各希釈物１ｍｌをその都度１つのウェル−プレート中へピペットで移し、これは０．５ｃｍの高さに相当した。生体内での状況におけるようなＸ線の軟部組織吸収及び放射線硬化をシミュレーションするために、完成したピペットで移したウェルプレートを、Ｃ−アーム レントゲン装置(Stenoskop D6、General Electrics)の水平な患者台上でビームパス中へポジショニングし、その上へ１７ｃｍの水柱を有するプラスチック容器をウェルプレート上に置いた。
【０２１４】
レントゲン画像を、Ｘ線の多様な電圧で１６ｃｍのセシウムフィルター／ヨウ素増幅器及び２ｍｍアルミニウムフィルターを有するＤＳＡレントゲン装置Stenoskop D6(General Electrics)を用いて"High Puls"モダリティーにおいて記録した。
【０２１５】
画像コントラストをそれぞれのアノード電圧で最適にするために、全ての画像をレントゲン管のアノード電圧の手動選択及びｍＡの変更後に記録した。
【０２１６】
Stenoskop D6の画像をその後画像分析装置(Quantimet 500+、Leica)へ転送し、２５６グレー値のスケールにおいて描出させた。定量的なグレー値の決定のためには、各ウェルについて円形のＲＯＩ（関心領域）を分析し、それぞれのアノード電圧でのバックグラウンドを減数した。
【０２１７】
例３Ｆ、Iopromid及びGabobutrolの測定されたグレー値をそれぞれの濃度に対して適用し、線形の領域分析を実施した。補償直線の増大をその際に算出し、多様な造影剤の間の直線の比を決定した。
【０２１８】
前記のファントムの代表的なレントゲン画像は図５に描出されている。
【０２１９】
例３Ｆ、Iopromid及びGadobutrolの濃度の間の比は全ての場合に線形であった。評価は等モル濃度でIopromid及びGadobutrolよりも例３Ｆの著しくより高いレントゲン吸収を示した（図５）。
【０２２０】
レントゲン画像の評価において、１１０ｋＶ及び等モル濃度で例３ＦはIopromidよりも３．０８倍高いレントゲン吸収及びGadobutrolよりも３．７７倍高いレントゲン吸収を示した。例３Ｆのレントゲン吸収におけるさらにより高い差は、現代のレントゲンＣＴ法（ヘリコーダル−及びマルチライン−ＣＴ）において使用されるようなより高いアノード電圧について予測されることができる。生体内での状況における付加的に生じる放射線硬化は付加的に元素、例えばＧｄ、Ｄｙ、Ｙｂ又はＢｉを優遇する。
【０２２１】
ファントム研究は、例３Ｆが卓越したレントゲン吸収を有し、かつ現代のＤＳＡ及びＣＴ、特にマルチライン−ＣＴにおける使用に適していることを証明している。
【０２２２】
分配係数
例３Ｆの分配係数を、Gadovist、Iopromid及びIotrolanと比較して、１−ブタノール及びｐＨ ７．６でのトリス−ＨＣｌ緩衝液中で決定した。造影剤を緩衝液中に０．１mmol Ｇｄ／Ｌの最終濃度で溶解させ、ヨウ素含有造影剤を１ｍｇ Ｉ／ｍＬの出発濃度で使用した。
【０２２３】
第１表：市販のＭＲ造影剤及びＸ線造影剤と比較した例３Ｆの分配係数
【０２２４】
【表１】

【０２２５】
第１表中のデータは、例３Ｆがブタノール／水の僅かな分配係数を有する極めて親水性の物質であり、かつそれどころか、極めて良適合性のＭＲ造影剤Gadovistよりも良好な値を有することを証明している。それに比較して市販のヨウ素含有化合物Iopromidは２５５倍までのより高いブタノール／水の分配係数を有するはるかにより僅かな親水性を有する（０．０５１対０．０００２）。
【０２２６】
ＩＣ−５０／ＬＤ−５０相関
ＩＣ-５０の決定のために、遠位腎細管の上皮細胞におけるニュートラルレッド試験を使用した。この試験はそのうえ、新規の合成された化合物のＬＤ−５０値を高い精度で予測するために極めて助けとなる。
【０２２７】
イヌ腎臓の腎性の遠位腎細管の上皮細胞株ＭＤＣＫ(ECACC No. 85011435)を、１００００個細胞／ウェルからAlpha ＭＥＭ Eagle（１０％ウシ胎仔血清）中で３７℃及び５％ ＣＯ_２、９５％大気湿度で２０ｈに亘り多様な例１Ｂ、３Ｆ及び５Ｆと共にインキュベートした。ニュートラルレッドを指示薬として細胞活量のため及びリソソーム完全性の測定に使用し、かつ細胞活量の５０％減少（ＩＣ−５０）が２４ｈ後に生じたそれらの造影剤濃度を決定するために利用した。
【０２２８】
独立した４個の反復試験を造影剤の各濃度について試験した。結果は第２表にまとめられている。ＭＲ造影剤についての参照化合物Gadovistに比べて適合性の強い上昇を示した。後者は臨床における参照化合物であり、かつ立証された卓越した適合性を有する造影剤である。最も高い適合性は例３Ｆについて１１７０μmol Ｉeq／ｍＬで見出された。
【０２２９】
第２表：本発明による多様な例とGadobutrolとのＩＣ_５０値の比較並びにマウスにおける予測されうるＬＤ_５０値
【０２３０】
【表２】

【図面の簡単な説明】
【０２３１】
【図１】オスのWistarラット（体重４００ｇ）を静脈内注射の前（ａ）及び０．１５mmol／ｋｇ（１２７ｍｇ（Ｉ＋Ｇｄ）／ｋｇに相当する）の用量の１Ｂの静脈内注射の後のＣＴ画像。
【図２】１Ｂの静脈内注射１５min後のラットのＣＴ画像。
【図３】ラットの場合の１Ｂの静脈内注射７．５sec後のＭＲＡ。
【図４】注射１５min後の器官描出。
【図５】例３Ｆ、Gadobutrol及びIopromidのレントゲン吸収の比較を示す、６０及び１１０ｋＶアノード電圧でＣ−アーム 装置Stenoskop D6(General Electrics)を用いて記録した、ファントムのレントゲン画像。
【図６】レントゲン管(Stenoskop D6、General Electrics)の多様なアノード電圧でのGadobutrol及びIopromidと比較した例３Ｆの相対的なレントゲン吸収。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】

［式中、
Halは臭素又はヨウ素を表し、
Ａ^１は基
−ＣＯＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−Ｋ、
−ＣＯＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＯＮＲ^２ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−Ｋ、
−ＣＨ_２Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−Ｋ、
−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−Ｋ、
−ＣＨ_２−ＮＲ^１−ＣＯ−（ＣＨＺ^１−ＮＨ−ＣＯ）_ｍ−ＣＨＺ^２−Ｋ
を表し、
Ａ^２はＡ^１と同じ意味を有するか、又はＡ^１が一番最初に挙げた意味を有する場合には基−ＮＲ^１−ＣＯ−（ＮＲ^１）_ｍ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ^２−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−Ｋも表してよく、
ここで、Ｒ^１及びＲ^２は独立して水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル基又はモノヒドロキシ−Ｃ_１〜Ｃ_２−アルキル基を表し、
Ｚ^１及びＺ^２は互いに独立して水素原子又はメチル基を表し、
ｎは２〜４の数を表し、
ｍは０又は１の数を表し、かつ
ｐは１〜４の数を表し、
Ｋは式Ｉ_Ａ
【化２】

｛式中、Ｘは水素原子又は原子番号２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の金属イオン等価物の意味である｝で示される大環状化合物を表し、但し、少なくとも２つのＸは金属イオン等価物を表し、かつ場合により存在している遊離カルボキシ基は場合により有機及び／又は無機の塩基又はアミノ酸又はアミノ酸アミドの塩として存在する］で示される金属錯体。
【請求項２】
Ａ^１が、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２；３ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２；３ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２；３ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２；３ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
−ＣＯＮ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
−ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＯＮ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＣＨ_２Ｏ（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＣＯＣＨ_２−
の基を表す、請求項１記載の金属錯体。
【請求項３】
Ａ^２が、
−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＮＨＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ（ＣＨ_３）−、
−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_２ＮＨＣＯＣＨ_２−、
−ＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ_２）_２ＮＨＣＯＮＨ_２−、
−ＮＨＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＣＯＣＨ_２−、
−Ｎ（ＣＨ_３）ＣＯＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ）ＣＯＣＨ_２−
を表す、請求項１記載の金属錯体。
【請求項４】
Ｘが原子番号２１〜２９、４２、４４、５８〜７０の金属イオン等価物を表す、請求項１記載の金属錯体。
【請求項５】
Ｘが、イオンであるガドリニウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ユウロピウム（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）又はマンガン（ＩＩ）の金属イオン等価物を表す、請求項４記載の金属錯体。
【請求項６】
請求項１記載の一般式Ｉの少なくとも１つの金属錯体を、場合によりガレン製薬において常用の添加剤と共に含有している医薬。
【請求項７】
レントゲン診断用の薬剤を製造するための、請求項１記載の少なくとも１つの金属錯体の使用。
【請求項８】
ＭＲＴ診断用の薬剤を製造するための、請求項４記載の少なくとも１つの金属錯体の使用。
【請求項９】
２０００：１〜１：１、好ましくは４９：１〜４：１のモル比で、請求項１及び４記載の金属錯体をそれぞれ含有している医薬。
【請求項１０】
水又は生理的塩溶液中に溶解又は懸濁された金属錯体が０．００１〜１mol／ｌの濃度で存在している、請求項６記載の医薬。
【請求項１１】
脳梗塞及び肝臓の腫瘍もしくは肝臓における空間占拠性経過並びに腹部（腎臓を含めて）及び筋−骨格−系の腫瘍のレントゲン及びＭＲ診断用の、及び特に有利には化合物が動脈内注射しかしまた静脈内注射後に血管の描出用に使用されることができる、薬剤を製造するための請求項１記載の少なくとも１つの金属錯体の使用。
【請求項１２】
請求項１記載の一般式Ｉの金属錯体を製造する方法において、
ａ）一般式ＩＩ
【化３】

で示されるトリヨード−又はトリブロモ芳香族化合物を本来公知の方法で一般式ＩＩＩ
【化４】

［式中、
Ｃ^ｘＯは−ＣＯＯＨ−又は活性化されたカルボキシル基を表し、
Ｗは保護基又は−ＣＨ_２ＣＯＯＸ′−基｛式中、Ｘ′はＸ又は保護基の意味である｝を表し、かつ−Ｙ^１−ＮＲ^１−ＣＯ−Ｂ^１−は−ＣＯ−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^２−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−又は−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^１−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−の意味の基Ａ^１を表し、かつＹ^２−ＮＲ^１−ＣＯ−Ｂ^１はＹ^１−ＮＲ^１−ＣＯ−Ｂ^１を表すか又はＹ^１−ＮＲ^１−ＣＯ−Ｂ^１が一番最初に挙げた意味を有する場合には−ＮＲ^１−ＣＯ−（ＮＲ^１）_ｍ（ＣＨ_２）_ｐ−ＮＲ^２−（ＣＯ−ＣＨＺ^１−ＮＨ）_ｍ−ＣＯ−ＣＨＺ^２−も表し、その際にＢ^１は−ＣＯ−とＫとの間の１番目又は２番目の（Ｋから見て）カルボニル基上にある基を意味し、かつＹ^１もしくはＹ^２はイミノ基が１つだけ減少されたリンカー基の不足する基を表す］で示される大環状化合物と反応させ、引き続いて場合により保護基Ｗを除去し、基ＣＨ_２ＣＯＯＸを本来公知の方法で導入し、もしくはＸ′を場合により表す保護基を除去し、引き続いて本来公知の方法で原子番号２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の元素の金属酸化物又は金属塩と反応させるか、又は
ｂ）一般式ＩＶ
【化５】

で示されるトリヨード−又はトリブロモ芳香族化合物を本来公知の方法で一般式Ｖ
【化６】

［式中、−Ｃ^ｘＯ及びＸ′は前記の意味を表し、かつ−ＣＯ−ＮＲ^１−Ｙ^３は−ＣＯＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＯＮＲ^２ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−の基Ａ^１の意味を表し、それゆえＹ^３は−ＮＲ^１−（ＣＨ_２）_ｐ−（ＣＯＮＲ^２ＣＨ_２）_ｍ−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_２−の意味を表す］で示される大環状化合物と反応させ、引き続いてＸ′を場合により表す保護基を除去し、その後本来公知の方法で原子番号２０〜２９、３９、４２、４４又は５７〜８３の元素の金属酸化物又は金属塩と反応させるか、又は
ｃ）一般式ＶＩ
【化７】

［式中、
Ａ^１は基
【化８】

を表す］で示されるトリヨード−又はトリブロモ芳香族化合物を本来公知の方法で一般式ＶＩＩ
【化９】

［式中、Ｗ′は水素原子又は保護基を表す］で示される環状化合物と反応させて、（場合により存在している保護基を除去し、引き続いて本来公知の方法で基−ＣＨ_２ＣＯＯＸを導入した後で）一般式Ｉの金属錯体｛その際にＡ^１は基−ＣＨ_２−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−ＣＨＯＨ−ＣＨ_２−の意味である｝に変換させるか、又は
ｄ）一般式ＶＩＩＩ
【化１０】

［式中、Nucleofugは脱離基を表す］で示されるトリヨード−又はトリブロモ芳香族化合物を本来公知の方法で一般式ＩＸ
【化１１】

［式中、
Ｒ^１及びＷは前記の意味を表し、かつＢ^２は基−（ＣＨＺ^１−ＮＨＣＯ）_ｍ−ＣＨＺ^２−を表す］で示される大環状化合物と反応させ、引き続いてａ）のもとに記載されたようにさらに行い、その結果、一般式Ｉの金属錯体｛その際にＡ^１は基−ＣＨ_２−ＮＲ^１−ＣＯ−（ＣＨＺ^１−ＮＨＣＯ）_ｍ−ＣＨＺ^２の意味である｝が得られ、その際に引き続いて場合によりこうしてａ）〜ｄ）により得られる一般式Ｉの金属錯体中に依然として存在している酸性水素原子を無機又は有機の塩基、アミノ酸又はアミノ酸アミドのカチオンにより置換する
ことを特徴とする、請求項１記載の一般式Ｉの金属錯体の製造方法。
【請求項１３】
請求項６記載の医薬を製造する方法において、水又は生理的塩溶液中に溶解又は懸濁される錯化合物を、場合によりガレン製薬において常用の添加剤と共に腸内投与又は非経口的投与に適している形にする、請求項６記載の医薬の製造方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６】

【公表番号】特表２００６−５１４６６４（Ｐ２００６−５１４６６４Ａ）
【公表日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６８４０８（Ｐ２００４−５６８４０８）
【出願日】平成１５年１２月１２日（２００３．１２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１４１４９
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７４２６７
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（３９００１４１６６）シエーリング　アクチエンゲゼルシヤフト (12)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ　Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ
【Ｆターム（参考）】