二重特異性抗体の多価キャリヤー
本明細書では、二重特異性抗体の多価キャリヤーであるターゲッティング可能な構築物、すなわち、ターゲッティング可能な構築物のそれぞれの分子が２個以上の二重特異性抗体のキャリヤーとして働くことができるものを提供する。ターゲッティング可能な構築物と２種類以上の二重特異性抗体との会合によって形成されたターゲッティング可能な複合体もまた提供する。本発明のターゲッティング可能な構築物とターゲッティング可能な複合体はバイオセンサー、キット、および医薬組成物に組込まれ、様々な治療および他の方法に用いられる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造［ＩｇＧ１］−［ｓｃＦｖ］２を含んでなる二重特異性抗体であって、
１対の重鎖および１対の軽鎖を含んでなり、
それぞれの重鎖がＩｇＧ１重鎖およびｓｃＦｖを含んでなり、前記ｓｃＦｖが前記ＩｇＧ１重鎖のＣ末端に所望によりリンカーペプチドを介して融合されてなる、抗体。
【請求項２】
前記重鎖および前記軽鎖によって形成された結合部位が、標的組織上のエピトープに特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記ｓｃＦｖ部分のそれぞれがキャリヤーエピトープに特異的に結合する、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記ＩｇＧ１がヒト、ヒト化、キメラまたはＣＤＲ移植抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記ｓｃＦｖ分子のそれぞれがヒト、ヒト化、またはＣＤＲを移植したものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体が生物活性部分をさらに含んでなる、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
前記生物活性部分が、薬剤、プロドラッグ、酵素、ホルモン、イムノモジュレーター、オリゴヌクレオチド、放射性核種、画像増強剤および毒素からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体が、［ｈＭＮ１４−ＩｇＧ１］−［７３４ｓｃＦｖ］２および［ｈＭＮ１４−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［７３４ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体が、［ｈＭＮ１４−ＩｇＧ１］−［６７９ｓｃＦｖ］２および［ｈＭＮ１４−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［６７９ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体が、［ｈＡ２０−ＩｇＧ１］−［７３４ｓｃＦｖ］２および［ｈＡ２０−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［７３４ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体が、［ｈＡ２０−ＩｇＧ１］−［６７９ｓｃＦｖ］２および［ｈＡ２０−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［６７９ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体が、［ｈＬＬ２−ＩｇＧ１］−［７３４ｓｃＦｖ］２および［ｈＬＬ２−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［７３４ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記抗体が、［ｈＬＬ２−ＩｇＧ１］−［６７９ｓｃＦｖ］２および［ｈＬＬ２−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［６７０ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
ターゲッティング可能な構築物に結合された、四価の結合分子を含んでなる結合複合体であって、前記四価の結合分子が、キャリヤーエピトープに対する２個の結合部位および標的エピトープに対する２個の結合部位を含んでなり、
前記ターゲッティング可能な構築物が、分子スカフォールドおよび少なくとも２個のキャリヤーエピトープを含んでなる、結合複合体。
【請求項１５】
前記ターゲッティング可能な構築物が少なくとも２対のキャリヤーエピトープを含んでなり、前記四価の結合分子の少なくとも２個が前記ターゲッティング可能な構築物に結合されてなる、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項１６】
前記少なくとも２対のキャリヤーエピトープが第一の対および第二の対を含んでなり、前記第一および第二の対が異なるエピトープであり、第一の四価の結合分子がキャリヤーエピトープの前記第一の対に結合され、第二の四価の結合分子がキャリヤーエピトープの前記第二の対に結合されてなる、請求項１５に記載の結合複合体。
【請求項１７】
キャリヤーエピトープの前記第一および第二の対が異なるエピトープである、請求項１６に記載の結合複合体。
【請求項１８】
前記第一および第二の四価の結合分子が同一の標的エピトープに結合してなる、請求項１７に記載の結合複合体。
【請求項１９】
前記ターゲッティング可能な構築物が、ＩＭＰ ２４６、ＩＭＰ １５６、ＩＭＰ １９２およびＩＭＰ ２２２からなる群から選択されるものである、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２０】
前記キャリヤーエピトープがハプテンである、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２１】
前記キャリヤーエピトープがキレート剤であり、上記キレート剤が所望により金属イオンに結合してなる、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２２】
前記キレート剤が、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ベンジルＤＴＰＡ、ＮＯＴＡおよびＴＥＴＡからなる群から選択されるものである、請求項２１に記載の結合複合体。
【請求項２３】
前記四価の結合分子が構造［ＩｇＧ１］−［ｓｃＦｖ］２を含んでなる二重特異性抗体であり、
前記抗体が１対の重鎖および１対の軽鎖を含んでなり、
それぞれの重鎖がＩｇＧ１重鎖およびｓｃＦｖを含んでなり、前記ｓｃＦｖが前記ＩｇＧ１重鎖のＣ末端に所望によりリンカーペプチドを介して融合されてなる、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２４】
前記分子スカフォールドがペプチドまたはペプチド誘導体である、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２５】
前記標的エピトープが疾患に関連した抗原である、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２６】
前記疾患が、過剰増殖性疾患、病原体性疾患、癌、循環器疾患、神経変性疾患、代謝疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択されるものである、請求項２５に記載の結合複合体。
【請求項２７】
前記標的エピトープが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、胆嚢癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭癌および頸癌、ホジキンリンパ腫、肺癌、髄様甲状腺（medullary thyroid）、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、神経膠腫、黒色腫、肝臓癌、前立腺癌および膀胱癌からなる群から選択される癌の１種類と関連した腫瘍関連抗原である、請求項２６に記載の結合複合体。
【請求項２８】
前記標的エピトープが、Ａ３、Ａ３３抗体に特異的な抗原、ＢｒＥ３、ＣＤ１、ＣＤｌａ、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＨＬＡ−ＤＲ、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＨＣＧおよびそのサブユニット、ＣＥＡ、ＣＳＡｐ、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、Ｅｐ−ＣＡＭ、Ｂａ７３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＫＣ４、ＫＳ−１、ＫＳ１−４、Ｌｅ−Ｙ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＰＡＭ−４、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＳ５、Ｓ１００、ＴＡＧ−７２、ｐ５３、テネイシン、ＩＬ−６、インスリン増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、Ｔｎ抗原、トムソン−フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＶＥＧＦ、１７−１Ａ、血管新生マーカー、サイトカイン、イムノモジュレーター、癌遺伝子マーカー、癌遺伝子産物および他の腫瘍関連抗原からなる群から選択される腫瘍関連抗原である、請求項２７に記載の結合複合体。
【請求項２９】
被検者における疾患の治療方法であって、
（ｉ）キャリヤーエピトープに対する２個の結合部位および標的エピトープに対する２個の結合部位を含んでなる四価の結合分子であって、上記標的エピトープが上記疾患と関連したエピトープであるもの、
（ii）所望により、浄化剤、および
(iii）分子スカフォールドおよび少なくとも２個のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物
を前記疾患に罹患している前記被検者へ投与することを含んでなる、方法。
【請求項３０】
前記疾患が、過剰増殖性疾患、病原体性疾患、癌、循環器疾患、神経変性疾患、代謝疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ターゲッティング可能な構築物が生物活性部分をさらに含んでなる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
被検者における疾患の診断／検出方法であって、
（ｉ）キャリヤーエピトープに対する２個の結合部位および標的エピトープに対する２個の結合部位を含んでなる四価の結合分子、
（ii）所望により、浄化剤、および
(iii）分子スカフォールドおよび少なくとも２個のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物であって、検出可能な標識を含んでなる前記構築物
を前記疾患への罹患が疑われる被検者へ投与することを含んでなる、方法。
【請求項３３】
前記標的エピトープが、前記被検者の１種類以上の細胞、組織、器官もしくは器官系内に含まれ、それらによって表示されるかまたはそれらから放出される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（ｉ）キャリヤーエピトープに対する２個の結合部位および標的エピトープに対する２個の結合部位を含んでなる四価の結合分子、
（ii）所望により、浄化剤、および
(iii）分子スカフォールドおよび少なくとも２個のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物
を含んでなる、キット。
【請求項３５】
請求項１に記載の二重特異性抗体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項１】
構造［ＩｇＧ１］−［ｓｃＦｖ］２を含んでなる二重特異性抗体であって、
１対の重鎖および１対の軽鎖を含んでなり、
それぞれの重鎖がＩｇＧ１重鎖およびｓｃＦｖを含んでなり、前記ｓｃＦｖが前記ＩｇＧ１重鎖のＣ末端に所望によりリンカーペプチドを介して融合されてなる、抗体。
【請求項２】
前記重鎖および前記軽鎖によって形成された結合部位が、標的組織上のエピトープに特異的に結合する、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
前記ｓｃＦｖ部分のそれぞれがキャリヤーエピトープに特異的に結合する、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
前記ＩｇＧ１がヒト、ヒト化、キメラまたはＣＤＲ移植抗体である、請求項１に記載の抗体。
【請求項５】
前記ｓｃＦｖ分子のそれぞれがヒト、ヒト化、またはＣＤＲを移植したものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体が生物活性部分をさらに含んでなる、請求項５に記載の抗体。
【請求項７】
前記生物活性部分が、薬剤、プロドラッグ、酵素、ホルモン、イムノモジュレーター、オリゴヌクレオチド、放射性核種、画像増強剤および毒素からなる群から選択されるものである、請求項６に記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体が、［ｈＭＮ１４−ＩｇＧ１］−［７３４ｓｃＦｖ］２および［ｈＭＮ１４−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［７３４ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項９】
前記抗体が、［ｈＭＮ１４−ＩｇＧ１］−［６７９ｓｃＦｖ］２および［ｈＭＮ１４−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［６７９ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１０】
前記抗体が、［ｈＡ２０−ＩｇＧ１］−［７３４ｓｃＦｖ］２および［ｈＡ２０−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［７３４ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１１】
前記抗体が、［ｈＡ２０−ＩｇＧ１］−［６７９ｓｃＦｖ］２および［ｈＡ２０−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［６７９ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１２】
前記抗体が、［ｈＬＬ２−ＩｇＧ１］−［７３４ｓｃＦｖ］２および［ｈＬＬ２−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［７３４ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１３】
前記抗体が、［ｈＬＬ２−ＩｇＧ１］−［６７９ｓｃＦｖ］２および［ｈＬＬ２−ＩｇＧ１（１２５３Ａ）］−［６７０ｓｃＦｖ］２からなる群から選択されるものである、請求項１に記載の抗体。
【請求項１４】
ターゲッティング可能な構築物に結合された、四価の結合分子を含んでなる結合複合体であって、前記四価の結合分子が、キャリヤーエピトープに対する２個の結合部位および標的エピトープに対する２個の結合部位を含んでなり、
前記ターゲッティング可能な構築物が、分子スカフォールドおよび少なくとも２個のキャリヤーエピトープを含んでなる、結合複合体。
【請求項１５】
前記ターゲッティング可能な構築物が少なくとも２対のキャリヤーエピトープを含んでなり、前記四価の結合分子の少なくとも２個が前記ターゲッティング可能な構築物に結合されてなる、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項１６】
前記少なくとも２対のキャリヤーエピトープが第一の対および第二の対を含んでなり、前記第一および第二の対が異なるエピトープであり、第一の四価の結合分子がキャリヤーエピトープの前記第一の対に結合され、第二の四価の結合分子がキャリヤーエピトープの前記第二の対に結合されてなる、請求項１５に記載の結合複合体。
【請求項１７】
キャリヤーエピトープの前記第一および第二の対が異なるエピトープである、請求項１６に記載の結合複合体。
【請求項１８】
前記第一および第二の四価の結合分子が同一の標的エピトープに結合してなる、請求項１７に記載の結合複合体。
【請求項１９】
前記ターゲッティング可能な構築物が、ＩＭＰ ２４６、ＩＭＰ １５６、ＩＭＰ １９２およびＩＭＰ ２２２からなる群から選択されるものである、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２０】
前記キャリヤーエピトープがハプテンである、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２１】
前記キャリヤーエピトープがキレート剤であり、上記キレート剤が所望により金属イオンに結合してなる、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２２】
前記キレート剤が、ＤＴＰＡ、ＤＯＴＡ、ベンジルＤＴＰＡ、ＮＯＴＡおよびＴＥＴＡからなる群から選択されるものである、請求項２１に記載の結合複合体。
【請求項２３】
前記四価の結合分子が構造［ＩｇＧ１］−［ｓｃＦｖ］２を含んでなる二重特異性抗体であり、
前記抗体が１対の重鎖および１対の軽鎖を含んでなり、
それぞれの重鎖がＩｇＧ１重鎖およびｓｃＦｖを含んでなり、前記ｓｃＦｖが前記ＩｇＧ１重鎖のＣ末端に所望によりリンカーペプチドを介して融合されてなる、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２４】
前記分子スカフォールドがペプチドまたはペプチド誘導体である、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２５】
前記標的エピトープが疾患に関連した抗原である、請求項１４に記載の結合複合体。
【請求項２６】
前記疾患が、過剰増殖性疾患、病原体性疾患、癌、循環器疾患、神経変性疾患、代謝疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択されるものである、請求項２５に記載の結合複合体。
【請求項２７】
前記標的エピトープが、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、胆嚢癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、子宮内膜癌、食道癌、胃癌、頭癌および頸癌、ホジキンリンパ腫、肺癌、髄様甲状腺（medullary thyroid）、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、膵臓癌、神経膠腫、黒色腫、肝臓癌、前立腺癌および膀胱癌からなる群から選択される癌の１種類と関連した腫瘍関連抗原である、請求項２６に記載の結合複合体。
【請求項２８】
前記標的エピトープが、Ａ３、Ａ３３抗体に特異的な抗原、ＢｒＥ３、ＣＤ１、ＣＤｌａ、ＣＤ３、ＣＤ５、ＣＤ１５、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２１、ＣＤ２２、ＣＤ２３、ＣＤ２５、ＣＤ３０、ＣＤ４５、ＣＤ７４、ＣＤ７９ａ、ＣＤ８０、ＨＬＡ−ＤＲ、ＮＣＡ９５、ＮＣＡ９０、ＨＣＧおよびそのサブユニット、ＣＥＡ、ＣＳＡｐ、ＥＧＦＲ、ＥＧＰ−１、ＥＧＰ−２、Ｅｐ−ＣＡＭ、Ｂａ７３３、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＫＣ４、ＫＳ−１、ＫＳ１−４、Ｌｅ−Ｙ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＣ３、ＭＵＣ４、ＰＡＭ−４、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＲＳ５、Ｓ１００、ＴＡＧ−７２、ｐ５３、テネイシン、ＩＬ−６、インスリン増殖因子−１（ＩＧＦ−１）、Ｔｎ抗原、トムソン−フリーデンライヒ抗原、腫瘍壊死抗原、ＶＥＧＦ、１７−１Ａ、血管新生マーカー、サイトカイン、イムノモジュレーター、癌遺伝子マーカー、癌遺伝子産物および他の腫瘍関連抗原からなる群から選択される腫瘍関連抗原である、請求項２７に記載の結合複合体。
【請求項２９】
被検者における疾患の治療方法であって、
（ｉ）キャリヤーエピトープに対する２個の結合部位および標的エピトープに対する２個の結合部位を含んでなる四価の結合分子であって、上記標的エピトープが上記疾患と関連したエピトープであるもの、
（ii）所望により、浄化剤、および
(iii）分子スカフォールドおよび少なくとも２個のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物
を前記疾患に罹患している前記被検者へ投与することを含んでなる、方法。
【請求項３０】
前記疾患が、過剰増殖性疾患、病原体性疾患、癌、循環器疾患、神経変性疾患、代謝疾患、および自己免疫疾患からなる群から選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ターゲッティング可能な構築物が生物活性部分をさらに含んでなる、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
被検者における疾患の診断／検出方法であって、
（ｉ）キャリヤーエピトープに対する２個の結合部位および標的エピトープに対する２個の結合部位を含んでなる四価の結合分子、
（ii）所望により、浄化剤、および
(iii）分子スカフォールドおよび少なくとも２個のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物であって、検出可能な標識を含んでなる前記構築物
を前記疾患への罹患が疑われる被検者へ投与することを含んでなる、方法。
【請求項３３】
前記標的エピトープが、前記被検者の１種類以上の細胞、組織、器官もしくは器官系内に含まれ、それらによって表示されるかまたはそれらから放出される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
（ｉ）キャリヤーエピトープに対する２個の結合部位および標的エピトープに対する２個の結合部位を含んでなる四価の結合分子、
（ii）所望により、浄化剤、および
(iii）分子スカフォールドおよび少なくとも２個のキャリヤーエピトープを含んでなるターゲッティング可能な構築物
を含んでなる、キット。
【請求項３５】
請求項１に記載の二重特異性抗体を含んでなる、医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【公表番号】特表２００７−５２７３９１（Ｐ２００７−５２７３９１Ａ）
【公表日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１８７２９（Ｐ２００６−５１８７２９）
【出願日】平成１６年７月１日（２００４．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０９９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８０９
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０４１４９９７１）イミューノメディクス、インコーポレイテッド (48)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年９月２７日（２００７．９．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年７月１日（２００４．７．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０２０９９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／００４８０９
【国際公開日】平成１７年１月２０日（２００５．１．２０）
【出願人】（５０４１４９９７１）イミューノメディクス、インコーポレイテッド (48)
【氏名又は名称原語表記】ＩＭＭＵＮＯＭＥＤＩＣＳ， ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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