光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体製造法
【課題】光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、簡便に、かつ、収率良く製造する方法を提供すること。
【解決手段】工程（ａ）：２−アミノシクロヘキサノールをｔ−Ｂｏｃ化およびアセチル化して、ラセミ体を得る工程と、工程（ｂ）：ラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより下記式（３）
及び、そのアセチル化光学異性体の混合物を得る工程と、前記光学活性体の混合物から溶解、ろ過して、洗浄する工程を含む、トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
【解決手段】工程（ａ）：２−アミノシクロヘキサノールをｔ−Ｂｏｃ化およびアセチル化して、ラセミ体を得る工程と、工程（ｂ）：ラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより下記式（３）
及び、そのアセチル化光学異性体の混合物を得る工程と、前記光学活性体の混合物から溶解、ろ過して、洗浄する工程を含む、トランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法としては、特許文献１で報告されているようにリパーゼ等の酵素を用いた不斉加水分解を経る方法が知られている。当該文献においては、下記式（７）で示されるスキームに従って光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造している。
【０００３】
【化１】
【０００４】
しかしながら、当該文献の実施例においては、光学活性ヒドロキシ体である化合物（３）と光学活性アセテートである化合物（４）をシリカゲルカラムを用いて分離しており、非効率的な製造方法であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第２８４６７７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、簡便に、かつ、収率良く製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そして本発明者は、上記課題に対して鋭意研究を行った結果、式（１）で表される化合物から、式（２）で表される化合物のラセミ体を製造し、その後、式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解を行うことによって式（３）及び式（４）で表される光学活性体の混合物を得、さらに、特定の有機溶媒を用いて洗浄を行うことにより、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を簡便に、かつ、収率良く製造できることを見出し本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］
工程（ａ）：下記式（１）
【化２】
で表される化合物から下記式（２）
【化３】
で表される化合物のラセミ体を得る工程と、
工程（ｂ）：前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより下記式（３）
【化４】
及び、下記式（４）
【化５】
で表される光学活性体の混合物を得る工程と、
工程（ｃ）：前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）を用いて、前記光学活性体の混合物から前記式（４）で表される化合物を溶解、ろ過して、洗浄する工程と、
を含む、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
［２］
前記工程（ｂ）における前記式（２）で表される化合物のラセミ体は、水に湿潤した状態である、上記［１］項記載の製造方法。
［３］
前記溶媒（Ａ）はＳＰ値が８以下の有機溶媒である、上記［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］
工程（ｄ）：前記工程（ｂ）の後、前記光学活性体の混合物を抽出溶媒を用いて抽出し、次いで前記式（４）で表される化合物を溶解し、前記式（３）で表される化合物を溶解せず、かつ、前記抽出溶媒より沸点の高い溶媒（Ｂ）を加えた後、前記抽出溶媒を留去する工程、をさらに含む、上記［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
［５］
前記工程（ｄ）における抽出溶媒は、脂肪族エステル系溶媒又はハロゲン系溶媒である、上記［４］記載の製造方法。
［６］
前記溶媒（Ｂ）はＳＰ値が８以下の有機溶媒である、上記［４］又は［５］記載の製造方法。
［７］
工程（ｅ）：前記工程（ｃ）の洗浄後の母液を濃縮し、残渣に水と混合する溶媒（Ｃ）と、水を加えて、前記式（４）で表される化合物を析出させて単離する工程、をさらに含む、上記［４］〜［６］のいずれか記載の製造方法。
［８］
前記溶媒（Ｃ）はＳＰ値が１０以上の有機溶媒である、上記［７］記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、簡便に、かつ、収率良く製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を実施するための形態（以下、本実施の形態）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１１】
本実施の形態の光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法は、
工程（ａ）：下記式（１）
【化６】
で表される化合物から下記式（２）
【化７】
で表される化合物のラセミ体を得る工程と、
工程（ｂ）：前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより下記式（３）
【化８】
及び、下記式（４）
【化９】
で表される光学活性体の混合物を得る工程と、
工程（ｃ）：前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）を用いて、前記光学活性体の混合物から前記式（４）で表される化合物を溶解、ろ過して、洗浄する工程と、
を含む。
【００１２】
本実施の形態の製造方法は、下記式（８）で示されるスキームに従った方法である。
【００１３】
【化１０】
【００１４】
以下、各工程について説明する。
［工程（ａ）］
工程（ａ）は、式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）とも言う。）から式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）とも言う。）のラセミ体を得る工程である。
【００１５】
工程（ａ）においては、例えば、原料である式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）とも言う。）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネート及び無水酢酸を反応させることにより、式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）とも言う。）のラセミ体を得ることができる。以下、本工程における一態様について説明する。
【００１６】
まず化合物（１）（（±）トランス−２−アミノシクロヘキサノール）を溶媒に溶解した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを加えてＢｏｃ化反応を行う。
【００１７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートの使用量は、化合物（１）に対して、好ましくは１．０〜１．３当量であり、より好ましくは１．０〜１．１当量である。
【００１８】
Ｂｏｃ化に用いる溶媒としては、特に限定されないが、環境への負荷を低減する観点から、好ましくは、環状エーテル系溶媒、脂肪族ケトン系溶媒である。
【００１９】
環状エーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、モルフォリン等を用いることができ、好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンであり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００２０】
脂肪族ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｓｅｃ−ブチルケトン、ジイソブチルケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン、エチルプロピルケトン、ブチルエチルケトン等を用いることができ、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトンである。
【００２１】
溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常２〜２０倍容量であり、好ましくは３〜５倍容量であり、より好ましくは約４倍容量である。
【００２２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートによるＢｏｃ化反応における反応温度は、通常１５〜５０℃であり、好ましくは２５〜４５℃、より好ましくは３０℃〜４０℃である。また、反応時間は、通常０．５〜３時間であり、より好ましくは１．５〜２．５時間である。
【００２３】
上記Ｂｏｃ化反応終了後に、無水酢酸及び塩基を加えてアセチル化反応を行うことにより、化合物（２）のラセミ体を製造する。ここで、Ｂｏｃ化における反応溶媒として、化合物（１）及び化合物（２）の両方を溶解する溶媒を使用した場合には、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートによるＢｏｃ化と、無水酢酸によるアセチル化を、同一容器内で連続的に行う（ワンポット反応）ことができるため好ましい。
【００２４】
無水酢酸によるアセチル化反応における反応温度は、通常２０〜６０℃であり、好ましくは３０〜５５℃であり、より好ましくは４０〜５０℃である。また、反応時間は、通常６〜２４時間であり、好ましくは８〜１６時間であり、より好ましくは８〜１２時間である。
【００２５】
アセチル化に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等を用いることができる。塩基の使用量としては、無水酢酸に対して、好ましくは１〜２当量、より好ましくは１．０〜１．１当量である。
【００２６】
化合物（２）のラセミ体の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の当該分野で公知の方法によって、化合物（２）のラセミ体を単離、精製することができる。
【００２７】
［工程（ｂ）］
工程（ｂ）は、前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより前記式（３）及び（４）で表される光学活性体（以下、それぞれ化合物（３）及び化合物（４）とも言う。）の混合物を得る工程である。
【００２８】
不斉加水分解には、通常使用されているリパーゼを用いればよく、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ ｌｉｐａｓｅを起源とするリパーゼＰＳ「アマノ」ＳＤや、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒを起源とするリパーゼＡ６が具体例として挙げられる。
【００２９】
リパーゼの使用量は、化合物（２）に対して、好ましくは０．１〜０．５倍質量、より好ましくは約０．１２５倍質量である。
【００３０】
この酵素反応は、反応を阻害しない適宜の媒体中で行うことができ、例えば、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６．０〜７．０）中で行うことができる。媒体の使用量は、化合物（２）に対して、好ましくは１０〜１００倍容量であり、より好ましくは２０〜２５容量である。反応温度は、通常３０〜５０℃であり、好ましくは約４５℃である。反応時間は、通常６〜２４時間であり、好ましくは約２０時間である。
【００３１】
酵素反応における撹拌速度は、好ましくは３０〜３００ｒｐｍであり、より好ましくは５０〜１５０ｒｐｍである。攪拌速度が上記範囲であることにより、酵素の失活が低減され、不斉加水分解反応がより良好に進行する傾向にある。
【００３２】
また、工程（ｂ）においては、式（２）で表される化合物のラセミ体は、水に湿潤した状態であるのが好ましい。化合物（２）が乾燥した状態であると、基質である化合物（２）の疎水性が強いため反応媒体として使用するリン酸緩衝液等との混合が困難となり、不斉加水分解反応が良好に進行しないおそれがある。
【００３３】
本実施の形態の製造方法においては、上記工程（ａ）及び（ｂ）を実施することにより、下記式（３）
【００３４】
【化１１】
【００３５】
及び、下記式（４）
【００３６】
【化１２】
【００３７】
で表される、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の混合物を得ることができる。
【００３８】
［工程（ｃ）］
本実施の形態の製造方法においては、前記工程（ｂ）の後、前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）を用いて、前記光学活性体の混合物から前記式（４）で表される化合物を溶解、ろ過して、洗浄する工程を実施する。
【００３９】
本工程においては、特定の有機溶媒を用いて、光学活性体の混合物を洗浄することにより、従来のシリカゲルカラムを用いる方法と比較して、より簡便に、かつ、収率良く化合物（３）を単離することが可能となった。
【００４０】
前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）としては、好ましくはＳＰ値が８以下の有機溶媒であり、より好ましくは炭素数５〜１０の脂肪族炭化水素溶媒であり、さらに好ましくはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカンであり、特に好ましくはヘキサンである。本実施の形態においてＳＰ値（溶解度パラメーター）とは、ヒルデブランドの溶解パラメーターとも言われるものであり、代表的な溶媒については、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９７５，Ｖｏｌ．７５，Ｎｏ６，７３１−７５３のＴＡＢＬＥＶにδ（cal1/2cm-3/2）として記載されている。
【００４１】
洗浄操作は、溶媒（Ａ）を光学活性体の混合物に加えて、攪拌後、ろ過することにより行うことができる。洗浄操作は、複数回繰り返してもよい。洗浄操作における溶媒（Ａ）の使用量としては、光学活性体の混合物に対して、好ましくは１〜１０倍容量であり、より好ましくは約４倍容量である。
【００４２】
洗浄操作により光学活性ヒドロキシ体である化合物（３）が得られ、さらに必要に応じて溶媒（Ａ）で再結晶を行うことにより、高い光学純度及び収率で化合物（３）を単離することができる。再結晶で使用する溶媒（Ａ）の容量は化合物（３）に対して、好ましくは１０〜４０倍容量、より好ましくは約２５倍容量である。
【００４３】
［工程（ｄ）］
本実施の形態の製造方法においては、前記工程（ｂ）の後、前記光学活性体の混合物を抽出溶媒を用いて抽出し、次いで前記式（４）で表される化合物を溶解し、前記式（３）で表される化合物を溶解せず、かつ、前記抽出溶媒より沸点の高い溶媒（Ｂ）を加えた後、前記抽出溶媒を留去する工程、をさらに含んでいてもよい。
【００４４】
本工程においては、光学活性ヒドロキシ体である化合物（３）と光学活性アセテートである化合物（４）の混合物を抽出溶媒を用いて抽出し、必要に応じて抽出溶媒を一定量まで留去した後、溶媒（Ｂ）を加えて抽出溶媒を完全に留去することにより溶媒の置換を行う。抽出溶媒よりも沸点の高い溶媒（Ｂ）を加えることにより、抽出溶媒をより迅速、かつ、完全に留去することができる。逆に、抽出溶媒よりも沸点が低い溶媒を加えた場合には、抽出溶媒が完全に留去しないため化合物（３）の一部が抽出溶媒に溶解した状態のままとなり、上述した工程（ｃ）における化合物（３）の収率が悪化する傾向にある。
【００４５】
また、溶媒（Ｂ）を加えずに抽出溶媒を留去すると、化合物（３）及び化合物（４）が固化し、その後の単離、精製が困難となる。溶媒（Ｂ）を加えて抽出溶媒を完全に留去した場合には、抽出溶媒留去後に溶媒（Ｂ）が残存することになるため、光学活性ヒドロキシ体である化合物（３）と光学活性アセテートである化合物（４）の混合物が流動性の良い液体中で析出し、その後の単離、精製が容易となる傾向にある。
【００４６】
光学活性ヒドロキシ体である下記（３）式の化合物と光学活性アセテートである下記（４）式の化合物の混合物を抽出する抽出溶媒としては、化合物（３）及び化合物（４）を溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは脂肪族エステル系溶媒又はハロゲン系溶媒である。
【００４７】
脂肪族エステル系溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等を用いることができ、好ましくは酢酸エチルである。
【００４８】
ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等を用いることができ、好ましくは塩化メチレン、クロロホルムである。
【００４９】
抽出溶媒の使用量は、化合物（３）と化合物（４）の混合物に対して、通常１０〜３０倍容量であり、好ましくは約１５倍容量である。抽出後、必要に応じて抽出溶媒を結晶が析出するまで減圧留去する。抽出溶媒の留去は、好ましくは１／１０〜３／１０倍容量、より好ましくは約１．５／１０倍容量まで行う。
【００５０】
溶媒（Ｂ）としては、好ましくはＳＰ値が８以下の有機溶媒であり、より好ましくは炭素数６〜１０の脂肪族炭化水素溶媒であり、さらに好ましくはヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカンであり、特に好ましくはヘプタンである。
【００５１】
加える溶媒（Ｂ）の容量は、（一部留去後の）抽出溶媒に対して、好ましくは１〜１０倍容量であり、より好ましくは約３倍容量である。その後、抽出溶媒を完全に留去して溶媒を置換する。
【００５２】
［工程（ｅ）］
工程（ｅ）は、前記工程（ｃ）の洗浄後の母液を濃縮し、残渣に水と混合する溶媒（Ｃ）と、水を加えて、前記式（４）で表される化合物を析出させて単離する工程である。
【００５３】
本工程においては、工程（ｃ）で行った洗浄後の母液を濃縮し、濃縮残渣に溶媒（Ｃ）を加え残渣を溶解したのち、水を加えて析出した結晶をろ取することにより光学活性アセテートである化合物（４）を単離することができる。
【００５４】
溶媒（Ｃ）としては、水と混合するものであれば特に限定されないが、好ましくはＳＰ値が１０以上の有機溶媒であり、より好ましくは炭素数３以下の低級アルコールであり、さらに好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコールであり、特に好ましくはメタノールである。
【００５５】
使用する溶媒（Ｃ）の容量は濃縮残渣に対して、通常３〜１０倍容量であり、好ましくは約５倍容量である。また、使用する水の容量は濃縮残渣に対して、通常３〜１０倍容量であり、好ましくは約７．５倍容量である。
【００５６】
工程（ｅ）で使用した水及び溶媒（Ｃ）の母液中に残存する化合物（３）及び（４）は、上記の工程（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）を繰り返すことにより、さらに単離、精製することできる。
【００５７】
工程（ｃ）の後、得られた式（３）で表される光学活性ヒドロキシ体は、下記式（９）で示すように、塩酸等の酸で処理することにより、下記式（５）で表される（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩等の適宜の塩に変換することができる。
【００５８】
【化１３】
【００５９】
本実施の形態の製造方法を用いて得られた式（５）で表される（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、下記式（１０）で示すように、２，４−ジニトロフルオロベンゼンで処理し下記式（１１）で表される化合物を得て、高速液体クロマトグラフィーで光学純度を測定したところ１００％ｅ．ｅ．であることが判明した。化合物（１１）の絶対配置は特許第２８４６７７０号公報を参照した。
【００６０】
【化１４】
【００６１】
また、工程（ｅ）の後、得られた式（４）で表される光学活性アセテートを、下記式（１２）で示すように、メタノール溶媒中１．０〜３．０当量のナトリウムメチラートで処理して下記式（１３）で表される光学活性ヒドロキシ体に導き、次いで、１．０〜３．０当量の塩酸等の適宜の酸を用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを除去して、下記式（６）で表される（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩等の適宜の塩に変換することができる。
【００６２】
【化１５】
【実施例】
【００６３】
以下に本実施の形態を具体的に説明した実施例を例示するが、本実施の形態はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
【００６４】
（実施例１）
［工程（ａ）］
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテートの製造
テトラヒドロフラン４２ｍＬにジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを１８．９ｇ（８６．８ｍｍｏｌ）を加え、（±）２−アミノシクロヘキサノール１０．０ｇ（８６．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えて、３５℃で２時間反応させた後、トリエチルアミン１７．６ｇ（１７４ｍｍｏｌ）と、無水酢酸１７．７ｇ（１７４ｍｍｏｌ）を加え４５℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を水２４５ｍＬに加え、３０分撹拌し、析出した結晶をろ取し、（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート２０．７ｇ（８０．３４ｍｍｏｌ、収率９２．６％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例２のデータと一致した。
【００６５】
［工程（ｂ）］
（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール及び（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート混合物の製造
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート２０ｇ（７７．７ｍｍｏｌ）の５０％湿品（含水品）を０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．０）４００ｍＬに懸濁させ、リパーゼＰＳ（アマノ）ＳＤ（天野エンザイム株式会社製）を２．５ｇ加えて、４８℃で２０時間、撹拌モーターを使用してゆっくり撹拌しながら不斉加水分解を行った。
【００６６】
［工程（ｃ）］及び［工程（ｄ）］
（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの製造
上記反応終了後、ケイソウ土５．０ｇ、酢酸エチル１８０ｍＬ、塩化ナトリウム１２８．５ｇを加え、３０分撹拌した後、ろ過、分液し、水層を再度、酢酸エチル９０ｍＬで抽出し、酢酸エチル層を併せて、１％炭酸水素ナトリウム水３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層の酢酸エチルを２３０ｍＬ留去した後、ヘプタンを８５ｍＬ加え、酢酸エチル、ヘプタン混合物を３４ｍＬ留去した。さらにヘプタン３４ｍＬを加え、酢酸エチル、ヘプタン混合物を３４ｍＬ留去する操作を２〜３回繰り返し、酢酸エチルをすべて留去した後、ヘキサンを６８ｍＬ加え、析出した結晶をろ取した。ろ紙上の結晶をヘキサン２００ｍＬ、２５℃で３０分間撹拌洗浄し、ろ過した。さらにろ紙上の結晶をヘキサン２３３ｍＬで再結晶することにより光学活性な、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール５．４６ｇ（２４．９ｍｍｏｌ、収率３２．６％）を得た。
洗浄、再結晶後のヘプタン及びヘキサン母液を濃縮し、残留物をメタノール５６ｍＬに溶解し、水８４ｍＬを加えて析出した結晶をろ取した。母液を７０ｍＬに濃縮し、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル３０ｍＬで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層を濃縮し、上記と同様の方法によりヘプタン及びヘキサンを用いて洗浄及び再結晶（精製）を行い、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール１．５６ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を得た。
上記方法により得られた（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの合計量は、７．０２ｇ（３２．２ｍｍｏｌ、収率４１．４％）であった。
また、得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例１のデータと一致した。
これらの光学活性な（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール１００ｍｇをジオキサン１．５ｍＬ、濃塩酸１２０ｕＬ、１０℃で１時間処理し、濃縮した後、クロロホルム１０ｍＬ、２，４−ジニトロフルオロベンゼン１．８６ｇ、トリエチルアミン２００ｕＬを加え６０℃で１時間処理し、溶媒を留去した後、エタノール１００ｍＬで希釈し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、保持時間１８分付近に（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールのピークを検出した。また、この化合物の鏡像異性体は検出されず光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。
ＨＰＬＣの分析条件は、カラム：ダイセル化学工業 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ、カラム温度２５℃、移動相：ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／エタノール＝５０／５０／２、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：３５０ｎｍで行った。
【００６７】
［工程（ｅ）］
（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの製造
上記工程（ｃ）における洗浄、再結晶後のヘプタン及びヘキサン母液を濃縮し、残留物をメタノール５６ｍＬに溶解し、水８４ｍＬを加えて析出した結晶をろ取して（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート７．３０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を得た。この結晶１．０ｇを特許第２８４６７７０号の実施例７と同様の処理を行うことにより、（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールとし、上記と同様の塩酸処理と２，４−ジニトロフルオロベンゼン付加を行った後、高速液体クロマトグラフィーによる光学純度測定を行った結果、保持時間１４分付近に（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールのピークを検出した。また、この化合物の鏡像異性体は検出されず光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。光学純度の測定は上記と同様の方法により行った。
また、得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例１のデータと一致した。
【００６８】
（実施例２）
（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール及び（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテートの製造
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート３．０ｇ（１１．６６ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶解し、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．０）６０ｍＬに加え、リパーゼＰＳ（アマノ）ＳＤを０．３７５ｇ加えて、４８℃、１６時間不斉加水分解を行った。反応終了後、実施例１と同様の方法により、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール１．０３ｇ（４．７２ｍｍｏｌ、収率４１．０％）及び（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート１．１０ｇ（４．２７ｍｍｏｌ、収率３５．０％）を得た。光学純度はそれぞれ１００％ｅ．ｅ．であった。光学純度の測定は実施例１と同様の方法により行った。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法としては、特許文献１で報告されているようにリパーゼ等の酵素を用いた不斉加水分解を経る方法が知られている。当該文献においては、下記式（７）で示されるスキームに従って光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を製造している。
【０００３】
【化１】
【０００４】
しかしながら、当該文献の実施例においては、光学活性ヒドロキシ体である化合物（３）と光学活性アセテートである化合物（４）をシリカゲルカラムを用いて分離しており、非効率的な製造方法であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第２８４６７７０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記事情に鑑み、本発明が解決しようとする課題は、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、簡便に、かつ、収率良く製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そして本発明者は、上記課題に対して鋭意研究を行った結果、式（１）で表される化合物から、式（２）で表される化合物のラセミ体を製造し、その後、式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解を行うことによって式（３）及び式（４）で表される光学活性体の混合物を得、さらに、特定の有機溶媒を用いて洗浄を行うことにより、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を簡便に、かつ、収率良く製造できることを見出し本発明を完成させた。
【０００８】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］
工程（ａ）：下記式（１）
【化２】
で表される化合物から下記式（２）
【化３】
で表される化合物のラセミ体を得る工程と、
工程（ｂ）：前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより下記式（３）
【化４】
及び、下記式（４）
【化５】
で表される光学活性体の混合物を得る工程と、
工程（ｃ）：前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）を用いて、前記光学活性体の混合物から前記式（４）で表される化合物を溶解、ろ過して、洗浄する工程と、
を含む、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
［２］
前記工程（ｂ）における前記式（２）で表される化合物のラセミ体は、水に湿潤した状態である、上記［１］項記載の製造方法。
［３］
前記溶媒（Ａ）はＳＰ値が８以下の有機溶媒である、上記［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］
工程（ｄ）：前記工程（ｂ）の後、前記光学活性体の混合物を抽出溶媒を用いて抽出し、次いで前記式（４）で表される化合物を溶解し、前記式（３）で表される化合物を溶解せず、かつ、前記抽出溶媒より沸点の高い溶媒（Ｂ）を加えた後、前記抽出溶媒を留去する工程、をさらに含む、上記［１］〜［３］のいずれか記載の製造方法。
［５］
前記工程（ｄ）における抽出溶媒は、脂肪族エステル系溶媒又はハロゲン系溶媒である、上記［４］記載の製造方法。
［６］
前記溶媒（Ｂ）はＳＰ値が８以下の有機溶媒である、上記［４］又は［５］記載の製造方法。
［７］
工程（ｅ）：前記工程（ｃ）の洗浄後の母液を濃縮し、残渣に水と混合する溶媒（Ｃ）と、水を加えて、前記式（４）で表される化合物を析出させて単離する工程、をさらに含む、上記［４］〜［６］のいずれか記載の製造方法。
［８］
前記溶媒（Ｃ）はＳＰ値が１０以上の有機溶媒である、上記［７］記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体を、簡便に、かつ、収率良く製造する方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を実施するための形態（以下、本実施の形態）について詳細に説明する。なお、本発明は、以下の実施の形態に限定されるものではなく、その要旨の範囲内で種々変形して実施することができる。
【００１１】
本実施の形態の光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法は、
工程（ａ）：下記式（１）
【化６】
で表される化合物から下記式（２）
【化７】
で表される化合物のラセミ体を得る工程と、
工程（ｂ）：前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより下記式（３）
【化８】
及び、下記式（４）
【化９】
で表される光学活性体の混合物を得る工程と、
工程（ｃ）：前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）を用いて、前記光学活性体の混合物から前記式（４）で表される化合物を溶解、ろ過して、洗浄する工程と、
を含む。
【００１２】
本実施の形態の製造方法は、下記式（８）で示されるスキームに従った方法である。
【００１３】
【化１０】
【００１４】
以下、各工程について説明する。
［工程（ａ）］
工程（ａ）は、式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）とも言う。）から式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）とも言う。）のラセミ体を得る工程である。
【００１５】
工程（ａ）においては、例えば、原料である式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）とも言う。）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネート及び無水酢酸を反応させることにより、式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）とも言う。）のラセミ体を得ることができる。以下、本工程における一態様について説明する。
【００１６】
まず化合物（１）（（±）トランス−２−アミノシクロヘキサノール）を溶媒に溶解した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを加えてＢｏｃ化反応を行う。
【００１７】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートの使用量は、化合物（１）に対して、好ましくは１．０〜１．３当量であり、より好ましくは１．０〜１．１当量である。
【００１８】
Ｂｏｃ化に用いる溶媒としては、特に限定されないが、環境への負荷を低減する観点から、好ましくは、環状エーテル系溶媒、脂肪族ケトン系溶媒である。
【００１９】
環状エーテル系溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、モルフォリン等を用いることができ、好ましくは、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンであり、より好ましくは、テトラヒドロフランである。
【００２０】
脂肪族ケトン系溶媒としては、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、メチル−ｎ−ブチルケトン、メチル−ｓｅｃ−ブチルケトン、ジイソブチルケトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン、エチルプロピルケトン、ブチルエチルケトン等を用いることができ、好ましくは、アセトン、メチルエチルケトンである。
【００２１】
溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常２〜２０倍容量であり、好ましくは３〜５倍容量であり、より好ましくは約４倍容量である。
【００２２】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートによるＢｏｃ化反応における反応温度は、通常１５〜５０℃であり、好ましくは２５〜４５℃、より好ましくは３０℃〜４０℃である。また、反応時間は、通常０．５〜３時間であり、より好ましくは１．５〜２．５時間である。
【００２３】
上記Ｂｏｃ化反応終了後に、無水酢酸及び塩基を加えてアセチル化反応を行うことにより、化合物（２）のラセミ体を製造する。ここで、Ｂｏｃ化における反応溶媒として、化合物（１）及び化合物（２）の両方を溶解する溶媒を使用した場合には、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートによるＢｏｃ化と、無水酢酸によるアセチル化を、同一容器内で連続的に行う（ワンポット反応）ことができるため好ましい。
【００２４】
無水酢酸によるアセチル化反応における反応温度は、通常２０〜６０℃であり、好ましくは３０〜５５℃であり、より好ましくは４０〜５０℃である。また、反応時間は、通常６〜２４時間であり、好ましくは８〜１６時間であり、より好ましくは８〜１２時間である。
【００２５】
アセチル化に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム等を用いることができる。塩基の使用量としては、無水酢酸に対して、好ましくは１〜２当量、より好ましくは１．０〜１．１当量である。
【００２６】
化合物（２）のラセミ体の単離、精製は常法により行うことができる。例えば、溶媒による抽出、シリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、減圧蒸留、再結晶等の当該分野で公知の方法によって、化合物（２）のラセミ体を単離、精製することができる。
【００２７】
［工程（ｂ）］
工程（ｂ）は、前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより前記式（３）及び（４）で表される光学活性体（以下、それぞれ化合物（３）及び化合物（４）とも言う。）の混合物を得る工程である。
【００２８】
不斉加水分解には、通常使用されているリパーゼを用いればよく、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ｃｅｐａｃｉａ ｌｉｐａｓｅを起源とするリパーゼＰＳ「アマノ」ＳＤや、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒを起源とするリパーゼＡ６が具体例として挙げられる。
【００２９】
リパーゼの使用量は、化合物（２）に対して、好ましくは０．１〜０．５倍質量、より好ましくは約０．１２５倍質量である。
【００３０】
この酵素反応は、反応を阻害しない適宜の媒体中で行うことができ、例えば、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ６．０〜７．０）中で行うことができる。媒体の使用量は、化合物（２）に対して、好ましくは１０〜１００倍容量であり、より好ましくは２０〜２５容量である。反応温度は、通常３０〜５０℃であり、好ましくは約４５℃である。反応時間は、通常６〜２４時間であり、好ましくは約２０時間である。
【００３１】
酵素反応における撹拌速度は、好ましくは３０〜３００ｒｐｍであり、より好ましくは５０〜１５０ｒｐｍである。攪拌速度が上記範囲であることにより、酵素の失活が低減され、不斉加水分解反応がより良好に進行する傾向にある。
【００３２】
また、工程（ｂ）においては、式（２）で表される化合物のラセミ体は、水に湿潤した状態であるのが好ましい。化合物（２）が乾燥した状態であると、基質である化合物（２）の疎水性が強いため反応媒体として使用するリン酸緩衝液等との混合が困難となり、不斉加水分解反応が良好に進行しないおそれがある。
【００３３】
本実施の形態の製造方法においては、上記工程（ａ）及び（ｂ）を実施することにより、下記式（３）
【００３４】
【化１１】
【００３５】
及び、下記式（４）
【００３６】
【化１２】
【００３７】
で表される、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の混合物を得ることができる。
【００３８】
［工程（ｃ）］
本実施の形態の製造方法においては、前記工程（ｂ）の後、前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）を用いて、前記光学活性体の混合物から前記式（４）で表される化合物を溶解、ろ過して、洗浄する工程を実施する。
【００３９】
本工程においては、特定の有機溶媒を用いて、光学活性体の混合物を洗浄することにより、従来のシリカゲルカラムを用いる方法と比較して、より簡便に、かつ、収率良く化合物（３）を単離することが可能となった。
【００４０】
前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）としては、好ましくはＳＰ値が８以下の有機溶媒であり、より好ましくは炭素数５〜１０の脂肪族炭化水素溶媒であり、さらに好ましくはペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカンであり、特に好ましくはヘキサンである。本実施の形態においてＳＰ値（溶解度パラメーター）とは、ヒルデブランドの溶解パラメーターとも言われるものであり、代表的な溶媒については、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９７５，Ｖｏｌ．７５，Ｎｏ６，７３１−７５３のＴＡＢＬＥＶにδ（cal1/2cm-3/2）として記載されている。
【００４１】
洗浄操作は、溶媒（Ａ）を光学活性体の混合物に加えて、攪拌後、ろ過することにより行うことができる。洗浄操作は、複数回繰り返してもよい。洗浄操作における溶媒（Ａ）の使用量としては、光学活性体の混合物に対して、好ましくは１〜１０倍容量であり、より好ましくは約４倍容量である。
【００４２】
洗浄操作により光学活性ヒドロキシ体である化合物（３）が得られ、さらに必要に応じて溶媒（Ａ）で再結晶を行うことにより、高い光学純度及び収率で化合物（３）を単離することができる。再結晶で使用する溶媒（Ａ）の容量は化合物（３）に対して、好ましくは１０〜４０倍容量、より好ましくは約２５倍容量である。
【００４３】
［工程（ｄ）］
本実施の形態の製造方法においては、前記工程（ｂ）の後、前記光学活性体の混合物を抽出溶媒を用いて抽出し、次いで前記式（４）で表される化合物を溶解し、前記式（３）で表される化合物を溶解せず、かつ、前記抽出溶媒より沸点の高い溶媒（Ｂ）を加えた後、前記抽出溶媒を留去する工程、をさらに含んでいてもよい。
【００４４】
本工程においては、光学活性ヒドロキシ体である化合物（３）と光学活性アセテートである化合物（４）の混合物を抽出溶媒を用いて抽出し、必要に応じて抽出溶媒を一定量まで留去した後、溶媒（Ｂ）を加えて抽出溶媒を完全に留去することにより溶媒の置換を行う。抽出溶媒よりも沸点の高い溶媒（Ｂ）を加えることにより、抽出溶媒をより迅速、かつ、完全に留去することができる。逆に、抽出溶媒よりも沸点が低い溶媒を加えた場合には、抽出溶媒が完全に留去しないため化合物（３）の一部が抽出溶媒に溶解した状態のままとなり、上述した工程（ｃ）における化合物（３）の収率が悪化する傾向にある。
【００４５】
また、溶媒（Ｂ）を加えずに抽出溶媒を留去すると、化合物（３）及び化合物（４）が固化し、その後の単離、精製が困難となる。溶媒（Ｂ）を加えて抽出溶媒を完全に留去した場合には、抽出溶媒留去後に溶媒（Ｂ）が残存することになるため、光学活性ヒドロキシ体である化合物（３）と光学活性アセテートである化合物（４）の混合物が流動性の良い液体中で析出し、その後の単離、精製が容易となる傾向にある。
【００４６】
光学活性ヒドロキシ体である下記（３）式の化合物と光学活性アセテートである下記（４）式の化合物の混合物を抽出する抽出溶媒としては、化合物（３）及び化合物（４）を溶解するものであれば特に限定されないが、好ましくは脂肪族エステル系溶媒又はハロゲン系溶媒である。
【００４７】
脂肪族エステル系溶媒としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等を用いることができ、好ましくは酢酸エチルである。
【００４８】
ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエチレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等を用いることができ、好ましくは塩化メチレン、クロロホルムである。
【００４９】
抽出溶媒の使用量は、化合物（３）と化合物（４）の混合物に対して、通常１０〜３０倍容量であり、好ましくは約１５倍容量である。抽出後、必要に応じて抽出溶媒を結晶が析出するまで減圧留去する。抽出溶媒の留去は、好ましくは１／１０〜３／１０倍容量、より好ましくは約１．５／１０倍容量まで行う。
【００５０】
溶媒（Ｂ）としては、好ましくはＳＰ値が８以下の有機溶媒であり、より好ましくは炭素数６〜１０の脂肪族炭化水素溶媒であり、さらに好ましくはヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカンであり、特に好ましくはヘプタンである。
【００５１】
加える溶媒（Ｂ）の容量は、（一部留去後の）抽出溶媒に対して、好ましくは１〜１０倍容量であり、より好ましくは約３倍容量である。その後、抽出溶媒を完全に留去して溶媒を置換する。
【００５２】
［工程（ｅ）］
工程（ｅ）は、前記工程（ｃ）の洗浄後の母液を濃縮し、残渣に水と混合する溶媒（Ｃ）と、水を加えて、前記式（４）で表される化合物を析出させて単離する工程である。
【００５３】
本工程においては、工程（ｃ）で行った洗浄後の母液を濃縮し、濃縮残渣に溶媒（Ｃ）を加え残渣を溶解したのち、水を加えて析出した結晶をろ取することにより光学活性アセテートである化合物（４）を単離することができる。
【００５４】
溶媒（Ｃ）としては、水と混合するものであれば特に限定されないが、好ましくはＳＰ値が１０以上の有機溶媒であり、より好ましくは炭素数３以下の低級アルコールであり、さらに好ましくはメタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコールであり、特に好ましくはメタノールである。
【００５５】
使用する溶媒（Ｃ）の容量は濃縮残渣に対して、通常３〜１０倍容量であり、好ましくは約５倍容量である。また、使用する水の容量は濃縮残渣に対して、通常３〜１０倍容量であり、好ましくは約７．５倍容量である。
【００５６】
工程（ｅ）で使用した水及び溶媒（Ｃ）の母液中に残存する化合物（３）及び（４）は、上記の工程（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）を繰り返すことにより、さらに単離、精製することできる。
【００５７】
工程（ｃ）の後、得られた式（３）で表される光学活性ヒドロキシ体は、下記式（９）で示すように、塩酸等の酸で処理することにより、下記式（５）で表される（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩等の適宜の塩に変換することができる。
【００５８】
【化１３】
【００５９】
本実施の形態の製造方法を用いて得られた式（５）で表される（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩を、下記式（１０）で示すように、２，４−ジニトロフルオロベンゼンで処理し下記式（１１）で表される化合物を得て、高速液体クロマトグラフィーで光学純度を測定したところ１００％ｅ．ｅ．であることが判明した。化合物（１１）の絶対配置は特許第２８４６７７０号公報を参照した。
【００６０】
【化１４】
【００６１】
また、工程（ｅ）の後、得られた式（４）で表される光学活性アセテートを、下記式（１２）で示すように、メタノール溶媒中１．０〜３．０当量のナトリウムメチラートで処理して下記式（１３）で表される光学活性ヒドロキシ体に導き、次いで、１．０〜３．０当量の塩酸等の適宜の酸を用いてｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを除去して、下記式（６）で表される（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−アミノシクロヘキサノール塩酸塩等の適宜の塩に変換することができる。
【００６２】
【化１５】
【実施例】
【００６３】
以下に本実施の形態を具体的に説明した実施例を例示するが、本実施の形態はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
【００６４】
（実施例１）
［工程（ａ）］
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテートの製造
テトラヒドロフラン４２ｍＬにジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジ−カーボネートを１８．９ｇ（８６．８ｍｍｏｌ）を加え、（±）２−アミノシクロヘキサノール１０．０ｇ（８６．８ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えて、３５℃で２時間反応させた後、トリエチルアミン１７．６ｇ（１７４ｍｍｏｌ）と、無水酢酸１７．７ｇ（１７４ｍｍｏｌ）を加え４５℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を水２４５ｍＬに加え、３０分撹拌し、析出した結晶をろ取し、（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート２０．７ｇ（８０．３４ｍｍｏｌ、収率９２．６％）を得た。
得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例２のデータと一致した。
【００６５】
［工程（ｂ）］
（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール及び（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート混合物の製造
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート２０ｇ（７７．７ｍｍｏｌ）の５０％湿品（含水品）を０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．０）４００ｍＬに懸濁させ、リパーゼＰＳ（アマノ）ＳＤ（天野エンザイム株式会社製）を２．５ｇ加えて、４８℃で２０時間、撹拌モーターを使用してゆっくり撹拌しながら不斉加水分解を行った。
【００６６】
［工程（ｃ）］及び［工程（ｄ）］
（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの製造
上記反応終了後、ケイソウ土５．０ｇ、酢酸エチル１８０ｍＬ、塩化ナトリウム１２８．５ｇを加え、３０分撹拌した後、ろ過、分液し、水層を再度、酢酸エチル９０ｍＬで抽出し、酢酸エチル層を併せて、１％炭酸水素ナトリウム水３０ｍＬで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層の酢酸エチルを２３０ｍＬ留去した後、ヘプタンを８５ｍＬ加え、酢酸エチル、ヘプタン混合物を３４ｍＬ留去した。さらにヘプタン３４ｍＬを加え、酢酸エチル、ヘプタン混合物を３４ｍＬ留去する操作を２〜３回繰り返し、酢酸エチルをすべて留去した後、ヘキサンを６８ｍＬ加え、析出した結晶をろ取した。ろ紙上の結晶をヘキサン２００ｍＬ、２５℃で３０分間撹拌洗浄し、ろ過した。さらにろ紙上の結晶をヘキサン２３３ｍＬで再結晶することにより光学活性な、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール５．４６ｇ（２４．９ｍｍｏｌ、収率３２．６％）を得た。
洗浄、再結晶後のヘプタン及びヘキサン母液を濃縮し、残留物をメタノール５６ｍＬに溶解し、水８４ｍＬを加えて析出した結晶をろ取した。母液を７０ｍＬに濃縮し、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチル３０ｍＬで２回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、有機層を濃縮し、上記と同様の方法によりヘプタン及びヘキサンを用いて洗浄及び再結晶（精製）を行い、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール１．５６ｇ（７．１ｍｍｏｌ）を得た。
上記方法により得られた（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの合計量は、７．０２ｇ（３２．２ｍｍｏｌ、収率４１．４％）であった。
また、得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例１のデータと一致した。
これらの光学活性な（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール１００ｍｇをジオキサン１．５ｍＬ、濃塩酸１２０ｕＬ、１０℃で１時間処理し、濃縮した後、クロロホルム１０ｍＬ、２，４−ジニトロフルオロベンゼン１．８６ｇ、トリエチルアミン２００ｕＬを加え６０℃で１時間処理し、溶媒を留去した後、エタノール１００ｍＬで希釈し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した結果、保持時間１８分付近に（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールのピークを検出した。また、この化合物の鏡像異性体は検出されず光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。
ＨＰＬＣの分析条件は、カラム：ダイセル化学工業 ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＢ、カラム温度２５℃、移動相：ヘキサン／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／エタノール＝５０／５０／２、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：３５０ｎｍで行った。
【００６７】
［工程（ｅ）］
（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールの製造
上記工程（ｃ）における洗浄、再結晶後のヘプタン及びヘキサン母液を濃縮し、残留物をメタノール５６ｍＬに溶解し、水８４ｍＬを加えて析出した結晶をろ取して（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート７．３０ｇ（２８．４ｍｍｏｌ、収率３６．６％）を得た。この結晶１．０ｇを特許第２８４６７７０号の実施例７と同様の処理を行うことにより、（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールとし、上記と同様の塩酸処理と２，４−ジニトロフルオロベンゼン付加を行った後、高速液体クロマトグラフィーによる光学純度測定を行った結果、保持時間１４分付近に（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノールのピークを検出した。また、この化合物の鏡像異性体は検出されず光学純度１００％ｅ．ｅ．であった。光学純度の測定は上記と同様の方法により行った。
また、得られた化合物のＮＭＲスペクトルは、特許第２８４６７７０号の実施例１のデータと一致した。
【００６８】
（実施例２）
（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール及び（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテートの製造
（±）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート３．０ｇ（１１．６６ｍｍｏｌ）を６ｍＬのメタノールに溶解し、０．１Ｍリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．０）６０ｍＬに加え、リパーゼＰＳ（アマノ）ＳＤを０．３７５ｇ加えて、４８℃、１６時間不斉加水分解を行った。反応終了後、実施例１と同様の方法により、（１Ｒ，２Ｒ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキサノール１．０３ｇ（４．７２ｍｍｏｌ、収率４１．０％）及び（１Ｓ，２Ｓ）トランス−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボアミドシクロヘキシルアセテート１．１０ｇ（４．２７ｍｍｏｌ、収率３５．０％）を得た。光学純度はそれぞれ１００％ｅ．ｅ．であった。光学純度の測定は実施例１と同様の方法により行った。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程（ａ）：下記式（１）
【化１】
で表される化合物から下記式（２）
【化２】
で表される化合物のラセミ体を得る工程と、
工程（ｂ）：前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより下記式（３）
【化３】
及び、下記式（４）
【化４】
で表される光学活性体の混合物を得る工程と、
工程（ｃ）：前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）を用いて、前記光学活性体の混合物から前記式（４）で表される化合物を溶解、ろ過して、洗浄する工程と、
を含む、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記工程（ｂ）における前記式（２）で表される化合物のラセミ体は、水に湿潤した状態である、請求項１項記載の製造方法。
【請求項３】
前記溶媒（Ａ）はＳＰ値が８以下の有機溶媒である、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
工程（ｄ）：前記工程（ｂ）の後、前記光学活性体の混合物を抽出溶媒を用いて抽出し、次いで前記式（４）で表される化合物を溶解し、前記式（３）で表される化合物を溶解せず、かつ、前記抽出溶媒より沸点の高い溶媒（Ｂ）を加えた後、前記抽出溶媒を留去する工程、をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程（ｄ）における抽出溶媒は、脂肪族エステル系溶媒又はハロゲン系溶媒である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記溶媒（Ｂ）はＳＰ値が８以下の有機溶媒である、請求項４又は５記載の製造方法。
【請求項７】
工程（ｅ）：前記工程（ｃ）の洗浄後の母液を濃縮し、残渣に水と混合する溶媒（Ｃ）と、水を加えて、前記式（４）で表される化合物を析出させて単離する工程、をさらに含む、請求項４〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒（Ｃ）はＳＰ値が１０以上の有機溶媒である、請求項７記載の製造方法。
【請求項１】
工程（ａ）：下記式（１）
【化１】
で表される化合物から下記式（２）
【化２】
で表される化合物のラセミ体を得る工程と、
工程（ｂ）：前記式（２）で表される化合物のラセミ体をリパーゼで処理して不斉加水分解することにより下記式（３）
【化３】
及び、下記式（４）
【化４】
で表される光学活性体の混合物を得る工程と、
工程（ｃ）：前記式（４）で表される化合物を溶解し、かつ、前記式（３）で表される化合物を溶解しない溶媒（Ａ）を用いて、前記光学活性体の混合物から前記式（４）で表される化合物を溶解、ろ過して、洗浄する工程と、
を含む、光学活性なトランス−２−アミノシクロヘキサノール誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記工程（ｂ）における前記式（２）で表される化合物のラセミ体は、水に湿潤した状態である、請求項１項記載の製造方法。
【請求項３】
前記溶媒（Ａ）はＳＰ値が８以下の有機溶媒である、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
工程（ｄ）：前記工程（ｂ）の後、前記光学活性体の混合物を抽出溶媒を用いて抽出し、次いで前記式（４）で表される化合物を溶解し、前記式（３）で表される化合物を溶解せず、かつ、前記抽出溶媒より沸点の高い溶媒（Ｂ）を加えた後、前記抽出溶媒を留去する工程、をさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
前記工程（ｄ）における抽出溶媒は、脂肪族エステル系溶媒又はハロゲン系溶媒である、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記溶媒（Ｂ）はＳＰ値が８以下の有機溶媒である、請求項４又は５記載の製造方法。
【請求項７】
工程（ｅ）：前記工程（ｃ）の洗浄後の母液を濃縮し、残渣に水と混合する溶媒（Ｃ）と、水を加えて、前記式（４）で表される化合物を析出させて単離する工程、をさらに含む、請求項４〜６のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項８】
前記溶媒（Ｃ）はＳＰ値が１０以上の有機溶媒である、請求項７記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１０−１９３７４６（Ｐ２０１０−１９３７４６Ａ）
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−４０６０６（Ｐ２００９−４０６０６）
【出願日】平成２１年２月２４日（２００９．２．２４）
【出願人】（３０３０４６３１４）旭化成ケミカルズ株式会社 (2,513)
【出願人】（３９１０３８６５９）中国化薬株式会社 (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月２４日（２００９．２．２４）
【出願人】（３０３０４６３１４）旭化成ケミカルズ株式会社 (2,513)
【出願人】（３９１０３８６５９）中国化薬株式会社 (9)
【Ｆターム（参考）】
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