光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の製造方法
【課題】光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の新たな製造方法の提供。
【解決手段】触媒量の高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物存在下、光学活性な２級アリルアルコールを１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応させる工程を含む、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の製造方法。
（式中、ｎ個のＲ１は独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基等、Ｒ２は、アミノ基の保護基、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ｎは、１〜４の整数を表し、かつ＊が付された炭素原子の立体配置は、Ｓ又はＲを表す。）
【解決手段】触媒量の高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物存在下、光学活性な２級アリルアルコールを１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応させる工程を含む、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の製造方法。
（式中、ｎ個のＲ１は独立して水素原子、ハロゲン原子、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基等、Ｒ２は、アミノ基の保護基、Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ｎは、１〜４の整数を表し、かつ＊が付された炭素原子の立体配置は、Ｓ又はＲを表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラヒドロイソキノリン化合物、特に１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物は、多くの生物活性アルカロイドの重要な部分構造であることから、医薬、農薬等の製造中間体として有用であることが知られている。１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を医薬品の製造中間体として供給する際には、当該化合物の１位に不斉中心が存在することから、その光学活性体の製造方法を確立することが重要である。
これまでに光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物は、主に以下の６つのアプローチによる合成例が報告されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒは、水素原子以外の基（アルキル基等）を表し、Ｒ’は、水素原子又はそれ以外の基を表し、Ｒ’＊は、キラル補助基を表し、かつＸは脱離基を表す。］
【０００５】
非特許文献１には、キラルルテニウム触媒存在下、高圧条件にて１位置換３，４−ジヒドロイソキノリンのイミノ基を不斉還元することにより、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を得る方法が記載されている。
【０００６】
非特許文献２〜４には、それぞれテトラヒドロイソキノリンの窒素原子上に不斉補助基を取り付け、無水溶媒中、低温下で１位を脱プロトンし、アニオンを発生させてジアステレオ選択的に１位をアルキル化する方法が記載されている。
【０００７】
非特許文献５〜８には、それぞれ３，４−ジヒドロイソキノリンのイミノ基に対するジアステレオ選択的、又はエナンチオ選択的付加による光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を得る方法が記載されている。
【０００８】
非特許文献９、１０には、アザマイケル反応、又はパラジウムπ−アリル錯体を経由してエナンチオ選択的に光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を得る方法が記載されている。
【０００９】
非特許文献１１には、不斉ピクテ・スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応によりジアステレオ選択的に光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を得る方法が記載されている。
【００１０】
上記各方法は、高圧条件、厳密な無水条件、低温条件等の特殊な反応条件が必要、高価な金属触媒の使用が必要、等量の不斉補助基が必要、化学収率や光学収率が低い、或いは反応基質としてイミンを用いる場合には基質の化学安定性や反応性の低さが問題となる等の問題点を有していた。
【００１１】
一方、本発明者らは、触媒量のビスマス（ＩＩＩ）トリフラート（Ｂｉ（ＯＴｆ）３）存在下、光学活性な２級アリルアルコールを分子内ＳＮ２’型環化反応させることにより、高い１，３−不斉転写率で光学活性１位ビニル置換テトラヒドロイソキノリン化合物が得られることを報告している（非特許文献１２）。しかし、この方法においても、高い化学収率、及び光学収率を得るためには低温条件を必要とし、また、使用するビスマス触媒が水に不安定であるため不活性ガス雰囲気下で反応を行う必要がある等の実用面での問題を有していた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，４８５９−４８６３．
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，１２６３−１２６５．
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，５５０９−５５１２．
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２，４８，２５８９−２６１２．
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６７０９−６７１２．
【非特許文献６】Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００３，１０７５−１０８７．
【非特許文献７】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１４０１０−１４０１１．
【非特許文献８】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，７，１２９５−１２９７．
【非特許文献９】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００３，５９，５１−５５．
【非特許文献１０】Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００３，１８０９−１８１２．
【非特許文献１１】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８，１６２−１６６．
【非特許文献１２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００９，５０，６５８０−６５８３.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、従来法に比較して実用性の高い光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の新たな製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、触媒として安価で入手容易な高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の存在下、光学活性な２級アリルアルコール化合物を分子内ＳＮ２’型環化反応に付すだけで、含水条件下、及び／又は室温下であっても、１，３−不斉転写を伴い、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を高化学収率、及び高光学収率で製造できることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の存在下、光学活性な式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
（式中、ｎ個のＲ１は、独立してそれぞれ置換されていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、及び保護されたアミノ基からなる群より選択される基を表し；
Ｒ２は、アミノ基の保護基を表し；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を表し；
ｎは、１〜４の整数を表し；かつ
＊が付された炭素原子の立体配置は、Ｓ又はＲを表す。ここで、隣接する２個のＲ１が存在する場合には、一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。）
で示される化合物を分子内ＳＮ２’型環化反応させる工程を含む、光学活性な式（ＩＩ）：
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及び＊は上記で定義した通りである。）
で示される化合物の製造方法。
［２］高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物が、過ハロゲン酸、過ハロゲン酸エステル、ニトロ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホン酸、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、及びハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸エステルからなる群より選択される化合物である、上記［１］記載の製造方法。
［３］高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物が、過塩素酸、過臭素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリＣ１−Ｃ６アルキルシリルエステルである、上記［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］反応が溶媒の存在下で行われる、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］溶媒が、ハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、及び脂肪族炭化水素系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒を含む、上記［４］記載の製造方法。
［６］溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素である、上記［５］記載の製造方法。
［７］溶媒が、キシレン、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、又はペンタンである、上記［５］記載の製造方法。
【００１９】
本発明は、また上記製造方法により得られる新規な光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を提供する。
【００２０】
上記新規な光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物は、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（化合物（ＩＩｂ））、及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（化合物（ＩＩｂ’））である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の製造方法によれば、光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を、温度、水分等の反応条件を厳密に制御する必要なく、収率良く、高立体選択的に製造できる新たな方法を提供することができる。また、本発明の製造方法は、高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物として、安価な過塩素酸、ジメチル硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸等を触媒量使用するだけでよい実用的な方法であり、さらに光学活性な２級アリルアルコール化合物の合成の際に使用するビニルホウ酸ピナコールエステルの光学異性体を使い分けることで、環化生成物である１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の両エナンチオマーをそれぞれ高い光学純度で効率よく製造することができるという利点も有する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２３】
（定義）
本明細書中、「高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物」とは、高酸化状態のカルコゲン元素若しくは高酸化状態のハロゲン元素を中心元素として含有する化合物を意味する。ここで、「高酸化状態」とは、３価以上の原子価状態を意味し、好ましくは、５価以上である。本明細書で使用する「カルコゲン」とは、周期律表の第１６族元素を意味し、中でも安定な高酸化状態をとり得る硫黄、セレン、又はテルルが好ましく、特に好ましくは、硫黄である。本明細書で使用する「ハロゲン」とは、周期律表の第１７族元素を意味し、中でも安定な高酸化状態をとり得る塩素、臭素、又はヨウ素が好ましく、特に好ましくは、塩素である。本発明における「高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物」の好ましい例としては、過ハロゲン酸、過ハロゲン酸エステル、ニトロ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホン酸、１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、並びに１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸エステルからなる群より選択される化合物等が挙げられ、中でも、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリアルキルシリルエステルが好ましく、特に過塩素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルエステルが好ましい。これらは市販品をそのまま使用することが可能である。
【００２４】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２５】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
【００２６】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい。
【００２７】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい。
【００２８】
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜８の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基が好ましい。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基」とは、「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（ナフチル−１−イル）メチル、（ナフチル−２−イル）メチル、１−（ナフチル−１−イル）エチル、１−（ナフチル−２−イル）エチル、２−（ナフチル−１−イル）エチル、２−（ナフチル−２−イル）エチル等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
【００３２】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が結合した基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等が挙げられる。中でも、フェノキシ基が好ましい。
【００３３】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基が好ましい。
【００３４】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ基」とは、硫黄原子に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が結合した基を意味し、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等が挙げられる。中でも、フェニルチオ基が好ましい。
【００３５】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合した基を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル基が好ましい。
【００３６】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。中でも、ベンゾイル基が好ましい。
【００３７】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基」が結合した基を意味し、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニルオキシ基が好ましい。
【００３８】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基」が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ等が挙げられる。中でも、ベンゾイル基が好ましい。
【００３９】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル基が好ましい。
【００４０】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基」が結合した基を意味し、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、フェノキシカルボニル基が好ましい。
【００４１】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、−Ｓ（Ｏ）２−に「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基が好ましい。
【００４２】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基」とは、−Ｓ（Ｏ）２−に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。中でも、フェニルスルホニル基が好ましい。
【００４３】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」が結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ、ネオペンチルスルホニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基が好ましい。
【００４４】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基」が結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニルオキシ、１−ナフチルスルホニルオキシ、２−ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。中でも、フェニルスルホニルオキシ基が好ましい。
【００４５】
本明細書中、「トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基」とは、同一又は異なる３個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されたシリル基を意味し、当該アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
【００４６】
本明細書中、「保護されたアミノ基」は、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載のアミノ基の保護基を使用し得、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等の保護基が挙げられる。上記の保護基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。当該アミノ基の保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、「置換されていてもよい」とは、１個以上の置換基により置換されていてもよいことを意味し、該「置換基」としては、（１）ハロゲン、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（６）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（７）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（８）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（９）オキソ、（１０）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（１１）Ｃ１−Ｃ６アルキレンジオキシ、（１２）Ｃ６−Ｃ１０アリール、（１３）Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、（１４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、（１５）Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ−カルボニル、（１６）Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、（１７）Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル、（１８）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（１９）Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、（２０）Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ、（２１）Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ−カルボニルオキシ、（２２）Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ、（２３）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、（２４）Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ、（２５）チオキソ、（２６）カルボキシ、（２７）ホルミル、（２８）アジド、（２９）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、（３０）Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ、（３１）カルバモイル、（３２）トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、（３３）保護されたアミノ基等が挙げられる。中でも、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、アセチル、ベンゾイル、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、アジド、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが好ましい。
【００４８】
本明細書中、「ハロゲン系溶媒」とは、炭化水素の水素原子がハロゲン原子に置換された化合物からなる溶媒を意味し、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられる。中でもジクロロメタン、又はクロロホルムが好ましい。
【００４９】
本明細書中、「芳香族炭化水素系溶媒」とは、芳香族炭化水素からなる溶媒を意味し、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。中でもトルエンが好ましい。
【００５０】
本明細書中、「脂肪族炭化水素系溶媒」とは、脂肪族炭化水素からなる溶媒を意味し、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等が挙げられる。中でもペンタン、ヘキサン、又はヘプタンが好ましい。
【００５１】
（本発明の化合物）
本発明の製造方法における反応基質（前駆体）である光学活性な２級アリルアルコール化合物は、式（Ｉ）：
【００５２】
【化４】
【００５３】
で示される化合物であり、目的化合物は、式（ＩＩ）：
【００５４】
【化５】
【００５５】
で示される光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物である。
【００５６】
以下、式（Ｉ）、及び式（ＩＩ）で示される化合物（以下、それぞれ化合物（Ｉ）、及び化合物（ＩＩ）と略称することもある。）の各基について説明する。
【００５７】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、及び保護されたアミノ基からなる群より選択される基を表し、各基は、それぞれ置換されていてもよい。ここで、ｎが２乃至４である場合、ｎ個のＲ１は、同一でも異なっていてもよい。２個のＲ１が隣接する場合には、一緒になって、メチレンジオキシ基を形成してもよい。
【００５８】
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、ホルミル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、又は保護されたアミノ基であり、各基は、それぞれ１個以上のハロゲン原子、ニトロ基、又はＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい。より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ホルミル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリメチルシリル基、又はアセチルアミノ基である。
【００５９】
Ｒ２は、アミノ基の保護基を表し、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられ、上記各基は、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよい。
【００６０】
Ｒ２は、好ましくは、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリメチルシリルエトキシカルボニルである。
【００６１】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ６−Ｃ１０アリール基を表し、各基は、それぞれ置換されていてもよい。
【００６２】
Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はフェニル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、又はフェニル基である。
【００６３】
ｎは、１〜４の整数を表し、好ましくは、１又は２である。
【００６４】
＊が付された炭素原子の立体配置は、Ｓ又はＲを表す。
【００６５】
本発明では、触媒として、安価で入手容易な特定の高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の存在下、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）を分子内ＳＮ２’型環化反応に付すことにより、１，３−不斉転写を伴って、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）を製造する。
【００６６】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応の原料化合物である光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。なお、各工程で得られた化合物は反応液のまま、又は粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００６７】
（化合物（Ｉ）の合成）
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法に従って、例えば、下記式のルートにより製造することができる。
【００６８】
【化６】
【００６９】
［式中の各記号は、前記と同義である。］
【００７０】
具体的には、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ３がメチル基、及びｎが４の場合、２−ブロモベンジルブロミド（１−１）とシアン化ナトリウムとを反応させ、２−ブロモベンジルシアニド（１−２）へと変換後、ニッケル（ＩＩ）クロリド、及びジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）存在下、水素化ホウ素ナトリウム還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アミン（１−３）を合成する。続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））存在下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アミン（１−３）と対応する２級アリル基を有するビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４）とを反応させて化合物（１−５）に変換後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基をテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて除去することにより製造することができる。
【００７１】
（化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）への１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応）
【００７２】
【化７】
【００７３】
［式中の各記号は、前記と同義である。］
【００７４】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応において、触媒である高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の使用量は、使用する化合物の種類にも依るが、収率及び経済性の点から、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）に対して、好ましくは０．５〜３０モル％、より好ましくは１〜２０モル％、特に好ましくは５〜１０モル％である。
【００７５】
本発明において使用する高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の反応中心元素としては、硫黄、セレン、テルル、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるカルコゲン若しくはハロゲン元素が好ましく、特に好ましくは、硫黄、又は塩素である。「高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物」の好ましい例としては、過ハロゲン酸、過ハロゲン酸エステル、ニトロ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホン酸、１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、並びに１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸エステルからなる群より選択される化合物等が挙げられ、中でも、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸メチルエステルが好ましい。
【００７６】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応は、反応に不活性な溶媒中で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、或いはそれらの混合溶媒が好ましい。中でもジクロロメタン、又はクロロホルムが特に好ましい。また、溶媒として上記のものを使用する場合、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）に対して、約１〜約１００等量のメタノール等のアルコール、又は水が混合されていてもよい。
【００７７】
溶媒の使用量は、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）１ｍｍｏｌに対して、好ましくは１〜１００ｍＬ、より好ましくは５〜５０ｍＬである。
【００７８】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応は、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）と溶媒の混合物中に、高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物を添加する方法等により行われる。
【００７９】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応は、使用する溶媒や化合物（Ｉ）の種類にもよるが、好ましくは−７８℃〜室温の範囲内、より好ましくは０〜２５℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物（Ｉ）の種類及び反応温度にもよるが、通常１分〜２４時間、好ましくは５分〜１２時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。
【００８０】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。また、その精製は光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【００８１】
光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）の光学純度、すなわち、エナンチオマー過剰率（ｅｅ（％））、は、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより、対応するラセミ体の測定結果と比較することにより決定することができる。
【００８２】
（天然物合成への応用）
以上のようにして製造した光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）を用いれば、各種アルカロイドを効率良く合成することができる。すなわち、本発明によれば、下記の各ルートにより、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩｂ）及び（ＩＩｂ’）から（Ｓ）−（−）−ｔｒｏｌｌｉｎｅ、（Ｒ）−（−）−ｃｒｉｓｐｉｎｅ Ａ、（Ｓ）−（＋）−ｔｒｏｌｌｉｎｅ、及び（＋）−ｃｏｌｃｈｉｅｔｈａｍｉｎｅの全合成を行うことができる。
【００８３】
【化８】
【００８４】
【化９】
【００８５】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
【実施例】
【００８６】
反応は、Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４ プレコートシリカゲルプレート（厚さ０．２５ｍｍ）を用いて、薄層クロマトグラフィーによりモニターした。
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４００分光計で記録した。
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬ ５００型装置を用い、重クロロホルムを溶媒として測定した。１Ｈ−ＮＭＲについてのデータは、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分及び割当てとして報告する。
高分解能質量スペクトル解析（ＨＲＭＳ）は、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＳＳＸ １０２Ａ ＱＱを用いて実行した。
融点（ｍｐ）測定は、Ｙａｎａｃｏ ＭＰ−Ｊ３を用いて行った。
元素分析は、パーキンエルマー社製の２４００ＩＩ全自動元素分析装置Ｎ２４１−０６を用いて実行した。
分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社（日本、東京）より購入したＷａｋｏｇｅｌ Ｂ−５Ｆを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学株式会社（日本、東京）のシリカゲル６０Ｎを用いて行った。
分子内閉環後の化合物（ＩＩ）のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、ＪＡＳＣＯ ＬＣ−２０００ ｐｌｕｓ シリーズＨＰＬＣにより、ＵＶ検出をそれぞれ適切な波長でモニターしながら、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、及びＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いて行った。
【００８７】
（参考例１）
光学活性な前駆体、（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）フェニル］エチル｝アミン（Ｉａ）の製造例
【００８８】
（Ａ）２−ブロモベンジルシアニド（１−２）の合成
【００８９】
【化１０】
【００９０】
シアン化ナトリウム（１．６５ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４５ｍｌ）溶液に、室温にて２−ブロモベンジルブロミド（１−１）（７．６８ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を加え、１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−ブロモベンジルシアニド化合物（１−２）（５．７３ｇ，収率９６％）を無色油状物質として得た。
Ｒｆ＝０．４２（１０％酢酸エチル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ３．８６（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）．
【００９１】
（Ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アミン（１−３）の合成
【００９２】
【化１１】
【００９３】
２−ブロモベンジルシアニド化合物（１−２）（５５．４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．８ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、その溶液にジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）（１２３．６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ），ニッケル（ＩＩ）クロリド・６水和物（７．１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ），水素化ホウ素ナトリウム（７５．３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で１０分間撹拌し、さらに室温で２時間撹拌した。反応終了後、ジエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えて３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油状物質として化合物（１−３）（５８ｍｇ，収率６８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（１０％酢酸エチル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｓ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００９４】
（Ｃ）ビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４）、（１−４’）の合成
【００９５】
【化１２】
【００９６】
封管中に、アルキン（３．５３ｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、５０℃に加熱し窒素置換を行った。ピナコールボラン（２．７６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を加え、密閉し、１３０℃で４８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、無色油状物質としてビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４）を収率７７％で得た。
Ｒｆ＝０．６６（１％ジエチルエーテル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２６（１２Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｑｄｄ，Ｊ＝６．７，４．３，１．８Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．３Ｈｚ）．
【００９７】
化合物（１−４）と逆の立体配置を有するビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４’）は、対応する立体配置のアルキンから化合物（１−４）と同様の方法により合成することができる。
【００９８】
（Ｄ）光学活性２級アリルアルコール化合物（Ｉａ）の合成
【００９９】
【化１３】
【０１００】
化合物（１−３）（６７４ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）に、ビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４）（１．４ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９３３ｍｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍｌ），蒸留水（１２ｍｌ）を加え、窒素置換を行った後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（９１．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶液を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加えた後、セライト濾過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油状物質として化合物（１−５）（７８２ｍｇ，収率８６％）を得た。
［α］Ｄ２０ −１９．３（ｃ１．１０，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ＝０．３８（１０％酢酸エチル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ０．０９（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），１．１４（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｑｄｄ，Ｊ＝６．４，５．１，１．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ計算値（［Ｃ２３Ｈ３９ＮＯ３Ｓｉ］として）（Ｍ＋）：４０５．２６９９；実測値：４０５．２７０３．
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】
化合物（１−５）（７８２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液にテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，３．８６ｍｌ，３．８６ｍｍｏｌ）を加え、２時間室温で撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物（Ｉａ）（５１９ｍｇ，収率９２％）を無色油状物質として得た。
無色針状結晶、ｍｐ ６０−６２℃、［α］Ｄ２０ １９．５（ｃ０．９８，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ＝０．１８（３０％酢酸エチル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３１（２Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．１，５．５Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
元素分析（［Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ３］として）計算値：Ｃ，７０．７９；Ｈ，８．９１；Ｎ，４．５９．実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，９．１８；Ｎ，４．４３．
【０１０３】
以下の実施例において使用する光学的に純粋な前駆体（Ｉｂ）〜（Ｉｈ）は、上記前駆体（Ｉａ）の製造方法（参考例１）と同様の方法により市販されている対応するブロモベンジルブロミドを出発原料として製造することができる。化合物（Ｉｂ）〜（Ｉｈ）の化学収率、物性データ及び光学純度を以下に示す。
【０１０４】
（参考例２）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシ−５−ピバロイルオキシフェニル］エチル｝アミン（Ｉｂ）
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
無色油状物、［α］Ｄ２０＋６．２（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒｓ．１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ６］として）：４２１．２４６４；実測値：４２１．２４６７．
【０１０７】
（参考例３）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）フェニル］エチル｝アミン（Ｉｃ）
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
無色結晶、ｍｐ８４−８６℃；［α］Ｄ２０ ＋１９．８（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）；
元素分析（［Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ３］として）計算値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．３０．実測値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．３４．
【０１１０】
（参考例４）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−５−メチルフェニル］エチル｝アミン（Ｉｄ）
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】
無色結晶、ｍｐ６０−６２℃；［α］Ｄ２０ ＋２０．７（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
元素分析（［Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ３］として）計算値：Ｃ，７０．７９；Ｈ，８．９１；Ｎ，４．５９．実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，９．１８；Ｎ，４．４３．
【０１１３】
（参考例５）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［４−クロロ−２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）フェニル］エチル｝アミン（Ｉｅ）
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】
無色油状物、［α］Ｄ２０＋１１．０（ｃ０．８４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ３］として）：３２５．１４４５；実測値：３２５．１４５１．
【０１１６】
（参考例６）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−３−メチルフェニル］エチル｝アミン（Ｉｆ）
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】
無色油状物、［α］Ｄ２０-３．３（ｃ０．５４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｑ，Ｊ＝６．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３］として）：３０５．１９９１；実測値：３０５．１９８６．
【０１１９】
（参考例７）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシフェニル］エチル｝アミン（Ｉｇ）
【０１２０】
【化２０】
【０１２１】
無色油状物、［α］Ｄ２０＋１１．７（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ４］として）：３２１．１９４０；実測値：３２１．１９４７．
【０１２２】
（参考例８）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−５−ピバロイルオキシフェニル］エチル｝アミン（Ｉｈ）
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
無色結晶、ｍｐ ９０−９３℃、［α］Ｄ２０ ＋１４．８（ｃ０．１，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；
元素分析（［Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５］として）計算値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，８．５０；Ｎ，３．５８．実測値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，８．３３；Ｎ，３．５０．
【０１２５】
（実施例１）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】
光学的に純粋な２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、２．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、氷浴上で過塩素酸（６０％水溶液１０８μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えて、５分間反応させた。反応後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。この時点で純度は９５％以上であったが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率８３％で光学的に純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９５：５であった。
無色針状結晶、ｍｐ４１−４２℃；Ｒｆ＝０．６３（２０％酢酸エチル／へキサン）：
［α］Ｄ２０ ＋１５１．９（ｃ０．９５，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１９−７．１１（４Ｈ，ｍ），５．６２−５．４７（３Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９４−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７０（１Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋）；
元素分析（［Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２］として）計算値：Ｃ，７４．６９；Ｈ，８．４８；Ｎ，５．１２．実測値：Ｃ，７４．９５；Ｈ，８．３０；Ｎ，５．１３．
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール-９５：５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝９．７分、ｔＳ＝１２．５分
【０１２８】
（実施例２）
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、１４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（７．５ｍｇ、４．４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、５分間反応させた。反応後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率７９％で光学的に純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９３：７であった。
【０１３１】
（実施例３）
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】
２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、１４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル（８．２ｍｇ、６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、５分間反応させた。反応後ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率８５％で光学的に純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９３：７であった。
【０１３４】
（実施例４）
【０１３５】
【化２５】
【０１３６】
２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、１４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃でジメチル硫酸（６．３ｍｇ、４．７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間反応させた。反応後ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率７１％で純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９２：８であった。
【０１３７】
（実施例５）
【０１３８】
【化２６】
【０１３９】
２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、１４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１３.２ｍｇ（１１．３μＬ）、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、２時間反応させた。反応後ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率４５％で純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９０：１０であった。
【０１４０】
（実施例６）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｂ）
【０１４１】
【化２７】
【０１４２】
２級アリルアルコール（Ｉｂ）（１．０２ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下に過塩素酸（６０％水溶液、２７μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間反応させた。反応後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。この時点で純度は９５％以上であったが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率８３％で光学的に純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｂ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９４：６であった。
ｍｐ＜３０℃；［α］Ｄ２２ ＋１０９．０（ｃ１．０ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４５（ｍ．１Ｈ），５．６０−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，Ｈ），２．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋）；
元素分析（［Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ５］として）計算値：Ｃ，６８．４６；Ｈ，８．２４；Ｎ，３．４７．実測値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，８．２８；Ｎ，３．５１．
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９９：１、流速；０．３ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＳ＝１２．３分、ｔＲ＝１５．７分
【０１４３】
（実施例７）
鏡像体（Ｉｂ’）の閉環反応による（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｂ’）の合成
【０１４４】
【化２８】
【０１４５】
選択比（Ｓ：Ｒ）は７：９３であった。Ｒ体（ＩＩｂ’）：［α］Ｄ２２ −１００．０（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）．
【０１４６】
（実施例８）〜（実施例１３）は、上記（実施例１）、又は（実施例６）と同様の方法により、光学活性２級アリルアルコール（Ｉｃ）〜（Ｉｈ）から光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩｃ）〜（ＩＩｈ）を合成した。化合物（ＩＩｃ）〜（ＩＩｈ）の化学収率、物性データ及び光学純度を以下に示す。
【０１４７】
（実施例８）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｃ）
【０１４８】
【化２９】
【０１４９】
収率８４％、無色油状物、［α］Ｄ２２ ＋１１７（ｃ０．３，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ；３５５（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ２］として）：３０７．１３３９；実測値：３０７．１３３６． 選択比（Ｓ：Ｒ）は９４：６であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール-９５：５、流速；０．３ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝１５．４分、ｔＳ＝２０．２分
【０１５０】
（実施例９）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｄ）
【０１５１】
【化３０】
【０１５２】
収率７４％、無色油状物、［α］Ｄ２２ ＋１２６．４（ｃ０．６，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．００（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．選択比（Ｓ：Ｒ）は９４：６であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５、流速；０．３ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝１７．８分、ｔＳ＝２７．３分
【０１５３】
（実施例１０）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｅ）
【０１５４】
【化３１】
【０１５５】
収率８８％、無色油状物、［α］Ｄ２２ ＋１４８．１（ｃ０．６４，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．選択比（Ｓ：Ｒ）は９５：５であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９８．７５：１．２５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝１８．４分、ｔＳ＝２１．０分
【０１５６】
（実施例１１）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メチル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｆ）
【０１５７】
【化３２】
【０１５８】
収率８５％、無色油状物、［α］Ｄ２２＋１４０．０（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（当該化合物は、カルバメート回転異性体の１．１２：１混合物として存在する。主回転異性体のシグナル）：δ７．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；（副回転異性体のシグナル）：δ７．０９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．選択比（Ｓ：Ｒ）は９２：８であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９９：１、流速；１．０ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝６．３分、ｔＳ＝４．６分
【０１５９】
（実施例１２）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｇ）
【０１６０】
【化３３】
【０１６１】
収率９１％、無色結晶、ｍｐ ８７−８８℃；［α］Ｄ２２ ＋１２９．７（ｃ０．３１５，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｑ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
元素分析（［Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ３］として）計算値：Ｃ，７１．２６；Ｈ，８．３１；Ｎ，４．６２．実測値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，８．４６；Ｎ，４．５０．選択比（Ｓ：Ｒ）は９５：５であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝１３．７分，ｔＳ＝１７．１分
【０１６２】
（実施例１３）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｈ）
【０１６３】
【化３４】
【０１６４】
収率８５％、無色油状物、［α］Ｄ２２ ＋１２５（ｃ０．３，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．選択比（Ｓ：Ｒ）は９４：６であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝９．７分，ｔＳ＝１１．７分
【０１６５】
（試験例１）１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応の化学収率及び光学収率における他のプロトン酸触媒との比較
実施例１と同様の条件で、塩酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸を触媒として用いて、光学活性なアリルアルコール化合物（Ｉａ）の分子内ＳＮ２’型環化反応を検討した。その結果、過塩素酸、ジメチル硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸メチル等の高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物に比較して、反応の進行は遅く、例えば、１０−３０ｍｏｌ％では１０時間かけてもほとんど反応は進行しない。また、その選択性は高くとも６０％ｄ．ｅ．（ジアステレオマー過剰率）しか１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩａ）を与えなかった。
【０１６６】
上記結果から考察すると、触媒として通常のプロトン酸を使用した場合には、２級アリルアルコール（Ｉａ）の水酸基へのプロトン化後の脱水反応は非常に遅く、また脱水が先に進行し、下記のようなアキラルなカチオン中間体を経る分子内ＳＮ１’型環化反応を経由するため、低い立体選択性で化合物（ＩＩａ）を与えたと推察される。このことは６位に水酸基やメトキシ基を有する基質にではラセミ体を与えることからも妥当と考えられる。
【０１６７】
【化３５】
【０１６８】
（試験例２）各種反応溶媒における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応の反応性、化学収率及び光学収率の比較
実施例１と同様、触媒として１０ｍｏｌ％過塩素酸存在下、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉａ）の分子内ＳＮ２’型環化反応を、反応溶媒、及び温度条件を変えて検討した。
【０１６９】
【化３６】
【０１７０】
【表１】
【０１７１】
その結果、表１に示した通り、ジクロロメタンやトルエン中では、０℃以上の温度では速やかに反応が進行し、良好な化学収率、及び光学収率で化合物（ＩＩａ）を与えた。一方、配位性を有し、かつカチオンを安定化するＴＨＦやジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中で反応を行うと、反応は進行するものの、化合物（ＩＩａ）は、ほぼラセミ体で得られることが分かった。また、溶媒としてクロロホルム、四塩化炭素、又はヘキサンを用いた場合にも、化学収率、及び光学収率の両方において、ジクロロメタンやトルエンと同様の結果を与えた。
【０１７２】
以上より、本発明の製造方法における溶媒としては、エーテル系溶媒以外のジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒が好適であることが分かった。また、上記溶媒に水やメタノールを添加しても、化合物（ＩＩａ）の立体選択性（選択比）は低下しないことが分かった。さらに、反応を加速するために２５℃まで昇温しても立体選択性（選択比）の低下は見られなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１７３】
本発明によれば、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）から光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）を製造できる新たな方法を提供することができる。当該方法では、厳密な温度制御や脱水溶媒を必要とすることなく、安価で入手しやすい過塩素酸、トリフルオロメタンスルホン酸若しくはそのエステル、ジメチル硫酸等の高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物を触媒量使用するだけで、簡便かつ高立体選択的に医薬品等の中間体として有用な光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を製造することができる。
また、化合物（ＩＩ）の合成の際に使用するビニルホウ酸ピナコールエステルの光学異性体を使い分けることで、化合物（Ｉ）の両エナンチオマーをそれぞれ高い光学純度で効率よく製造することができる点においても有用な方法である。
加えて、１位アルケニル基は酸化的開裂でアルデヒドやカルボキシ基に誘導できるため、これを基に炭素鎖を伸長することが可能である。実際、この方法でいくつかのアルカロイドの全合成を達成することができた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
テトラヒドロイソキノリン化合物、特に１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物は、多くの生物活性アルカロイドの重要な部分構造であることから、医薬、農薬等の製造中間体として有用であることが知られている。１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を医薬品の製造中間体として供給する際には、当該化合物の１位に不斉中心が存在することから、その光学活性体の製造方法を確立することが重要である。
これまでに光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物は、主に以下の６つのアプローチによる合成例が報告されている。
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒは、水素原子以外の基（アルキル基等）を表し、Ｒ’は、水素原子又はそれ以外の基を表し、Ｒ’＊は、キラル補助基を表し、かつＸは脱離基を表す。］
【０００５】
非特許文献１には、キラルルテニウム触媒存在下、高圧条件にて１位置換３，４−ジヒドロイソキノリンのイミノ基を不斉還元することにより、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を得る方法が記載されている。
【０００６】
非特許文献２〜４には、それぞれテトラヒドロイソキノリンの窒素原子上に不斉補助基を取り付け、無水溶媒中、低温下で１位を脱プロトンし、アニオンを発生させてジアステレオ選択的に１位をアルキル化する方法が記載されている。
【０００７】
非特許文献５〜８には、それぞれ３，４−ジヒドロイソキノリンのイミノ基に対するジアステレオ選択的、又はエナンチオ選択的付加による光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を得る方法が記載されている。
【０００８】
非特許文献９、１０には、アザマイケル反応、又はパラジウムπ−アリル錯体を経由してエナンチオ選択的に光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を得る方法が記載されている。
【０００９】
非特許文献１１には、不斉ピクテ・スペングラー（Ｐｉｃｔｅｔ−Ｓｐｅｎｇｌｅｒ）反応によりジアステレオ選択的に光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を得る方法が記載されている。
【００１０】
上記各方法は、高圧条件、厳密な無水条件、低温条件等の特殊な反応条件が必要、高価な金属触媒の使用が必要、等量の不斉補助基が必要、化学収率や光学収率が低い、或いは反応基質としてイミンを用いる場合には基質の化学安定性や反応性の低さが問題となる等の問題点を有していた。
【００１１】
一方、本発明者らは、触媒量のビスマス（ＩＩＩ）トリフラート（Ｂｉ（ＯＴｆ）３）存在下、光学活性な２級アリルアルコールを分子内ＳＮ２’型環化反応させることにより、高い１，３−不斉転写率で光学活性１位ビニル置換テトラヒドロイソキノリン化合物が得られることを報告している（非特許文献１２）。しかし、この方法においても、高い化学収率、及び光学収率を得るためには低温条件を必要とし、また、使用するビスマス触媒が水に不安定であるため不活性ガス雰囲気下で反応を行う必要がある等の実用面での問題を有していた。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８９，１１１，４８５９−４８６３．
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，１２６３−１２６５．
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９１，３２，５５０９−５５１２．
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２，４８，２５８９−２６１２．
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，６７０９−６７１２．
【非特許文献６】Ｓｙｎｌｅｔｔ．２００３，１０７５−１０８７．
【非特許文献７】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１４０１０−１４０１１．
【非特許文献８】Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，７，１２９５−１２９７．
【非特許文献９】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００３，５９，５１−５５．
【非特許文献１０】Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００３，１８０９−１８１２．
【非特許文献１１】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９８，１６２−１６６．
【非特許文献１２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００９，５０，６５８０−６５８３.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、従来法に比較して実用性の高い光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の新たな製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、かかる状況下、鋭意検討を重ねた結果、触媒として安価で入手容易な高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の存在下、光学活性な２級アリルアルコール化合物を分子内ＳＮ２’型環化反応に付すだけで、含水条件下、及び／又は室温下であっても、１，３−不斉転写を伴い、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を高化学収率、及び高光学収率で製造できることを見出し、本発明に至った。即ち、本発明は、以下の通りである。
［１］高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の存在下、光学活性な式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
【００１６】
（式中、ｎ個のＲ１は、独立してそれぞれ置換されていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、及び保護されたアミノ基からなる群より選択される基を表し；
Ｒ２は、アミノ基の保護基を表し；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を表し；
ｎは、１〜４の整数を表し；かつ
＊が付された炭素原子の立体配置は、Ｓ又はＲを表す。ここで、隣接する２個のＲ１が存在する場合には、一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。）
で示される化合物を分子内ＳＮ２’型環化反応させる工程を含む、光学活性な式（ＩＩ）：
【００１７】
【化３】
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及び＊は上記で定義した通りである。）
で示される化合物の製造方法。
［２］高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物が、過ハロゲン酸、過ハロゲン酸エステル、ニトロ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホン酸、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、及びハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸エステルからなる群より選択される化合物である、上記［１］記載の製造方法。
［３］高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物が、過塩素酸、過臭素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリＣ１−Ｃ６アルキルシリルエステルである、上記［１］又は［２］記載の製造方法。
［４］反応が溶媒の存在下で行われる、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］溶媒が、ハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、及び脂肪族炭化水素系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒を含む、上記［４］記載の製造方法。
［６］溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素である、上記［５］記載の製造方法。
［７］溶媒が、キシレン、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、又はペンタンである、上記［５］記載の製造方法。
【００１９】
本発明は、また上記製造方法により得られる新規な光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を提供する。
【００２０】
上記新規な光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物は、（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（化合物（ＩＩｂ））、及び（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（化合物（ＩＩｂ’））である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の製造方法によれば、光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を、温度、水分等の反応条件を厳密に制御する必要なく、収率良く、高立体選択的に製造できる新たな方法を提供することができる。また、本発明の製造方法は、高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物として、安価な過塩素酸、ジメチル硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸等を触媒量使用するだけでよい実用的な方法であり、さらに光学活性な２級アリルアルコール化合物の合成の際に使用するビニルホウ酸ピナコールエステルの光学異性体を使い分けることで、環化生成物である１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物の両エナンチオマーをそれぞれ高い光学純度で効率よく製造することができるという利点も有する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２３】
（定義）
本明細書中、「高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物」とは、高酸化状態のカルコゲン元素若しくは高酸化状態のハロゲン元素を中心元素として含有する化合物を意味する。ここで、「高酸化状態」とは、３価以上の原子価状態を意味し、好ましくは、５価以上である。本明細書で使用する「カルコゲン」とは、周期律表の第１６族元素を意味し、中でも安定な高酸化状態をとり得る硫黄、セレン、又はテルルが好ましく、特に好ましくは、硫黄である。本明細書で使用する「ハロゲン」とは、周期律表の第１７族元素を意味し、中でも安定な高酸化状態をとり得る塩素、臭素、又はヨウ素が好ましく、特に好ましくは、塩素である。本発明における「高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物」の好ましい例としては、過ハロゲン酸、過ハロゲン酸エステル、ニトロ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホン酸、１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、並びに１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸エステルからなる群より選択される化合物等が挙げられ、中でも、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリアルキルシリルエステルが好ましく、特に過塩素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸メチルエステル、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリルエステルが好ましい。これらは市販品をそのまま使用することが可能である。
【００２４】
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
【００２５】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。
【００２６】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルケニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルケニル基を意味し、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル等が挙げられる。中でも、特にＣ２−Ｃ４アルケニル基が好ましい。
【００２７】
本明細書中、「Ｃ２−Ｃ６アルキニル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数２〜６のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等が挙げられる。中でも、Ｃ２−Ｃ４アルキニル基が好ましい。
【００２８】
本明細書中、「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」としては、炭素原子数３〜８の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。中でも、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基が好ましい。
【００２９】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」とは、芳香族性を示す単環式あるいは多環式（縮合）の炭素原子数６〜１０の炭化水素基を意味し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が挙げられる。
【００３０】
本明細書中、「Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基」とは、「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が置換した基を意味し、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、（ナフチル−１−イル）メチル、（ナフチル−２−イル）メチル、１−（ナフチル−１−イル）エチル、１−（ナフチル−２−イル）エチル、２−（ナフチル−１−イル）エチル、２−（ナフチル−２−イル）エチル等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基が好ましい。
【００３２】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が結合した基を意味し、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ等が挙げられる。中でも、フェノキシ基が好ましい。
【００３３】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素原子数１〜６のアルキルチオ基を意味し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ基が好ましい。
【００３４】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ基」とは、硫黄原子に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が結合した基を意味し、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオ、２−ナフチルチオ等が挙げられる。中でも、フェニルチオ基が好ましい。
【００３５】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合した基を意味し、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニル基が好ましい。
【００３６】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等が挙げられる。中でも、ベンゾイル基が好ましい。
【００３７】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基」が結合した基を意味し、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、イソプロピルカルボニルオキシ、ブチルカルボニルオキシ、イソブチルカルボニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルカルボニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ、ペンチルカルボニルオキシ、イソペンチルカルボニルオキシ、ネオペンチルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニルオキシ基が好ましい。
【００３８】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基」が結合した基を意味し、例えば、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシ等が挙げられる。中でも、ベンゾイル基が好ましい。
【００３９】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基」が結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル基が好ましい。
【００４０】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基」とは、−Ｃ＝Ｏ−に「Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基」が結合した基を意味し、例えば、フェノキシカルボニル、１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニル等が挙げられる。中でも、フェノキシカルボニル基が好ましい。
【００４１】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」とは、−Ｓ（Ｏ）２−に「Ｃ１−Ｃ６アルキル基」が結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニル基が好ましい。
【００４２】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基」とは、−Ｓ（Ｏ）２−に「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」が結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。中でも、フェニルスルホニル基が好ましい。
【００４３】
本明細書中、「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基」が結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ、ブチルスルホニルオキシ、イソブチルスルホニルオキシ、ｓｅｃ−ブチルスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルオキシ、ペンチルスルホニルオキシ、イソペンチルスルホニルオキシ、ネオペンチルスルホニルオキシ、ヘキシルスルホニルオキシ等が挙げられる。中でも、Ｃ１−Ｃ４アルキルスルホニルオキシ基が好ましい。
【００４４】
本明細書中、「Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基」とは、酸素原子に「Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基」が結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニルオキシ、１−ナフチルスルホニルオキシ、２−ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。中でも、フェニルスルホニルオキシ基が好ましい。
【００４５】
本明細書中、「トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基」とは、同一又は異なる３個のＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されたシリル基を意味し、当該アルキル基としては、Ｃ１−Ｃ４アルキル基が好ましい。トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、又はｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。
【００４６】
本明細書中、「保護されたアミノ基」は、「保護基」で保護されたアミノ基を意味する。当該「保護基」としては、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載のアミノ基の保護基を使用し得、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等の保護基が挙げられる。上記の保護基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はニトロ基でそれぞれ置換されていてもよい。当該アミノ基の保護基の具体例としては、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、トリメチルシリルエトキシカルボニル等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、「置換されていてもよい」とは、１個以上の置換基により置換されていてもよいことを意味し、該「置換基」としては、（１）ハロゲン、（２）ニトロ、（３）シアノ、（４）ヒドロキシ、（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（６）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（７）Ｃ２−Ｃ６アルケニル、（８）Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（９）オキソ、（１０）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（１１）Ｃ１−Ｃ６アルキレンジオキシ、（１２）Ｃ６−Ｃ１０アリール、（１３）Ｃ７−Ｃ１４アラルキル、（１４）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、（１５）Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ−カルボニル、（１６）Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル、（１７）Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル、（１８）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル、（１９）Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル、（２０）Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ、（２１）Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ−カルボニルオキシ、（２２）Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ、（２３）Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ、（２４）Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ、（２５）チオキソ、（２６）カルボキシ、（２７）ホルミル、（２８）アジド、（２９）Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ、（３０）Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ、（３１）カルバモイル、（３２）トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、（３３）保護されたアミノ基等が挙げられる。中でも、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、オキソ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、メチレンジオキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル、アセチル、ベンゾイル、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、アジド、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノが好ましい。
【００４８】
本明細書中、「ハロゲン系溶媒」とは、炭化水素の水素原子がハロゲン原子に置換された化合物からなる溶媒を意味し、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等が挙げられる。中でもジクロロメタン、又はクロロホルムが好ましい。
【００４９】
本明細書中、「芳香族炭化水素系溶媒」とは、芳香族炭化水素からなる溶媒を意味し、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。中でもトルエンが好ましい。
【００５０】
本明細書中、「脂肪族炭化水素系溶媒」とは、脂肪族炭化水素からなる溶媒を意味し、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等が挙げられる。中でもペンタン、ヘキサン、又はヘプタンが好ましい。
【００５１】
（本発明の化合物）
本発明の製造方法における反応基質（前駆体）である光学活性な２級アリルアルコール化合物は、式（Ｉ）：
【００５２】
【化４】
【００５３】
で示される化合物であり、目的化合物は、式（ＩＩ）：
【００５４】
【化５】
【００５５】
で示される光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物である。
【００５６】
以下、式（Ｉ）、及び式（ＩＩ）で示される化合物（以下、それぞれ化合物（Ｉ）、及び化合物（ＩＩ）と略称することもある。）の各基について説明する。
【００５７】
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、及び保護されたアミノ基からなる群より選択される基を表し、各基は、それぞれ置換されていてもよい。ここで、ｎが２乃至４である場合、ｎ個のＲ１は、同一でも異なっていてもよい。２個のＲ１が隣接する場合には、一緒になって、メチレンジオキシ基を形成してもよい。
【００５８】
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、ホルミル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、又は保護されたアミノ基であり、各基は、それぞれ１個以上のハロゲン原子、ニトロ基、又はＣ１−Ｃ６アルキル基により置換されていてもよい。より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルキル−カルボニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−カルボニル基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、ホルミル基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリメチルシリル基、又はアセチルアミノ基である。
【００５９】
Ｒ２は、アミノ基の保護基を表し、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキルオキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、ベンズヒドリル基、トリチル基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、フタロイル基等が挙げられ、上記各基は、それぞれハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよい。
【００６０】
Ｒ２は、好ましくは、アセチル、トリフルオロアセチル、ピバロイル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、ベンズヒドリル、トリチル、フタロイル、アリルオキシカルボニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル、又はトリメチルシリルエトキシカルボニルである。
【００６１】
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又はＣ６−Ｃ１０アリール基を表し、各基は、それぞれ置換されていてもよい。
【００６２】
Ｒ３は、好ましくは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、又はフェニル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、又はフェニル基である。
【００６３】
ｎは、１〜４の整数を表し、好ましくは、１又は２である。
【００６４】
＊が付された炭素原子の立体配置は、Ｓ又はＲを表す。
【００６５】
本発明では、触媒として、安価で入手容易な特定の高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の存在下、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）を分子内ＳＮ２’型環化反応に付すことにより、１，３−不斉転写を伴って、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）を製造する。
【００６６】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応の原料化合物である光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。なお、各工程で得られた化合物は反応液のまま、又は粗生成物として得た後に次反応に用いることもできるが、常法に従って、反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。
【００６７】
（化合物（Ｉ）の合成）
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法に従って、例えば、下記式のルートにより製造することができる。
【００６８】
【化６】
【００６９】
［式中の各記号は、前記と同義である。］
【００７０】
具体的には、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、Ｒ３がメチル基、及びｎが４の場合、２−ブロモベンジルブロミド（１−１）とシアン化ナトリウムとを反応させ、２−ブロモベンジルシアニド（１−２）へと変換後、ニッケル（ＩＩ）クロリド、及びジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）存在下、水素化ホウ素ナトリウム還元により、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アミン（１−３）を合成する。続いて、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））存在下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アミン（１−３）と対応する２級アリル基を有するビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４）とを反応させて化合物（１−５）に変換後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基をテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを用いて除去することにより製造することができる。
【００７１】
（化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）への１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応）
【００７２】
【化７】
【００７３】
［式中の各記号は、前記と同義である。］
【００７４】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応において、触媒である高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の使用量は、使用する化合物の種類にも依るが、収率及び経済性の点から、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）に対して、好ましくは０．５〜３０モル％、より好ましくは１〜２０モル％、特に好ましくは５〜１０モル％である。
【００７５】
本発明において使用する高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の反応中心元素としては、硫黄、セレン、テルル、塩素、臭素、及びヨウ素からなる群から選択されるカルコゲン若しくはハロゲン元素が好ましく、特に好ましくは、硫黄、又は塩素である。「高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物」の好ましい例としては、過ハロゲン酸、過ハロゲン酸エステル、ニトロ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホン酸、１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、並びに１個以上のハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸エステルからなる群より選択される化合物等が挙げられ、中でも、過塩素酸、過臭素酸、過ヨウ素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、又はトリフルオロメタンスルホン酸メチルエステルが好ましい。
【００７６】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応は、反応に不活性な溶媒中で行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、或いはそれらの混合溶媒が好ましい。中でもジクロロメタン、又はクロロホルムが特に好ましい。また、溶媒として上記のものを使用する場合、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）に対して、約１〜約１００等量のメタノール等のアルコール、又は水が混合されていてもよい。
【００７７】
溶媒の使用量は、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）１ｍｍｏｌに対して、好ましくは１〜１００ｍＬ、より好ましくは５〜５０ｍＬである。
【００７８】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応は、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）と溶媒の混合物中に、高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物を添加する方法等により行われる。
【００７９】
本発明における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応は、使用する溶媒や化合物（Ｉ）の種類にもよるが、好ましくは−７８℃〜室温の範囲内、より好ましくは０〜２５℃の範囲内で行われる。
また、その反応時間は、化合物（Ｉ）の種類及び反応温度にもよるが、通常１分〜２４時間、好ましくは５分〜１２時間である。反応の進行度合いは、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の分析手段により確認することができる。
【００８０】
このようにして得られた反応混合物に含まれる光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）の単離は、反応混合物を常法による後処理（例えば、中和、抽出、水洗、蒸留、結晶化等）に付すことにより行うことができる。また、その精製は光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）を再結晶処理、抽出精製処理、蒸留処理、活性炭、シリカ、アルミナ等の吸着処理、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等のクロマトグラフィー処理に付すことにより行うことができる。
【００８１】
光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）の光学純度、すなわち、エナンチオマー過剰率（ｅｅ（％））、は、キラルカラムを備えたＨＰＬＣにより、対応するラセミ体の測定結果と比較することにより決定することができる。
【００８２】
（天然物合成への応用）
以上のようにして製造した光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）を用いれば、各種アルカロイドを効率良く合成することができる。すなわち、本発明によれば、下記の各ルートにより、光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩｂ）及び（ＩＩｂ’）から（Ｓ）−（−）−ｔｒｏｌｌｉｎｅ、（Ｒ）−（−）−ｃｒｉｓｐｉｎｅ Ａ、（Ｓ）−（＋）−ｔｒｏｌｌｉｎｅ、及び（＋）−ｃｏｌｃｈｉｅｔｈａｍｉｎｅの全合成を行うことができる。
【００８３】
【化８】
【００８４】
【化９】
【００８５】
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の実施例中の「室温」は通常約１０℃ないし約３５℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。％は、特に断らない限り重量％を示す。
【実施例】
【００８６】
反応は、Ｍｅｒｃｋ ６０ Ｆ２５４ プレコートシリカゲルプレート（厚さ０．２５ｍｍ）を用いて、薄層クロマトグラフィーによりモニターした。
ＦＴ−ＩＲスペクトルは、ＪＡＳＣＯ ＦＴ／ＩＲ−４００分光計で記録した。
１Ｈ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、ＪＥＯＬ ＪＮＭ−ＡＬ ５００型装置を用い、重クロロホルムを溶媒として測定した。１Ｈ−ＮＭＲについてのデータは、化学シフト（δｐｐｍ）、多重度（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレット）、カップリング定数（Ｈｚ）、積分及び割当てとして報告する。
高分解能質量スペクトル解析（ＨＲＭＳ）は、ＪＥＯＬ ＪＭＳ−ＳＳＸ １０２Ａ ＱＱを用いて実行した。
融点（ｍｐ）測定は、Ｙａｎａｃｏ ＭＰ−Ｊ３を用いて行った。
元素分析は、パーキンエルマー社製の２４００ＩＩ全自動元素分析装置Ｎ２４１−０６を用いて実行した。
分取薄層クロマトグラフィーは、和光純薬工業株式会社（日本、東京）より購入したＷａｋｏｇｅｌ Ｂ−５Ｆを用いて行った。フラッシュクロマトグラフィーは、関東化学株式会社（日本、東京）のシリカゲル６０Ｎを用いて行った。
分子内閉環後の化合物（ＩＩ）のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）は、ＪＡＳＣＯ ＬＣ−２０００ ｐｌｕｓ シリーズＨＰＬＣにより、ＵＶ検出をそれぞれ適切な波長でモニターしながら、Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、及びＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）を用いて行った。
【００８７】
（参考例１）
光学活性な前駆体、（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）フェニル］エチル｝アミン（Ｉａ）の製造例
【００８８】
（Ａ）２−ブロモベンジルシアニド（１−２）の合成
【００８９】
【化１０】
【００９０】
シアン化ナトリウム（１．６５ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（４５ｍｌ）溶液に、室温にて２−ブロモベンジルブロミド（１−１）（７．６８ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）溶液を加え、１０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、２−ブロモベンジルシアニド化合物（１−２）（５．７３ｇ，収率９６％）を無色油状物質として得た。
Ｒｆ＝０．４２（１０％酢酸エチル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ３．８６（２Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）．
【００９１】
（Ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［２−（２−ブロモフェニル）エチル］アミン（１−３）の合成
【００９２】
【化１１】
【００９３】
２−ブロモベンジルシアニド化合物（１−２）（５５．４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（２．８ｍｌ）溶液を０℃に冷却し、その溶液にジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）（１２３．６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ），ニッケル（ＩＩ）クロリド・６水和物（７．１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ），水素化ホウ素ナトリウム（７５．３ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を順次加え、０℃で１０分間撹拌し、さらに室温で２時間撹拌した。反応終了後、ジエチルアミン（０．５ｍｌ）を加えて３０分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油状物質として化合物（１−３）（５８ｍｇ，収率６８％）を得た。
Ｒｆ＝０．４（１０％酢酸エチル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．４３（９Ｈ，ｓ），２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３９（２Ｈ，ｍ），４．５６（１Ｈ，ｂｓ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．
【００９４】
（Ｃ）ビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４）、（１−４’）の合成
【００９５】
【化１２】
【００９６】
封管中に、アルキン（３．５３ｇ）のＴＨＦ（１ｍｌ）溶液を加え、５０℃に加熱し窒素置換を行った。ピナコールボラン（２．７６ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）を加え、密閉し、１３０℃で４８時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１％ジエチルエーテル／ヘキサン）により精製し、無色油状物質としてビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４）を収率７７％で得た。
Ｒｆ＝０．６６（１％ジエチルエーテル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ０．０４（６Ｈ，ｓ），０．８９（９Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．２６（１２Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｑｄｄ，Ｊ＝６．７，４．３，１．８Ｈｚ），５．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，１．８Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．７，４．３Ｈｚ）．
【００９７】
化合物（１−４）と逆の立体配置を有するビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４’）は、対応する立体配置のアルキンから化合物（１−４）と同様の方法により合成することができる。
【００９８】
（Ｄ）光学活性２級アリルアルコール化合物（Ｉａ）の合成
【００９９】
【化１３】
【０１００】
化合物（１−３）（６７４ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）に、ビニルホウ酸ピナコールエステル（１−４）（１．４ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９３３ｍｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍｌ），蒸留水（１２ｍｌ）を加え、窒素置換を行った後、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））（９１．５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶液を室温に戻し、水及び酢酸エチルを加えた後、セライト濾過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、無色油状物質として化合物（１−５）（７８２ｍｇ，収率８６％）を得た。
［α］Ｄ２０ −１９．３（ｃ１．１０，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ＝０．３８（１０％酢酸エチル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ０．０９（３Ｈ，ｓ），０．１１（３Ｈ，ｓ），０．９４（９Ｈ，ｓ），１．１４（９Ｈ，ｓ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４４（２Ｈ，ｍ），４．５１（１Ｈ，ｑｄｄ，Ｊ＝６．４，５．１，１．３Ｈｚ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．１Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，２．４Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４０５（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ計算値（［Ｃ２３Ｈ３９ＮＯ３Ｓｉ］として）（Ｍ＋）：４０５．２６９９；実測値：４０５．２７０３．
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】
化合物（１−５）（７８２ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液にテトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１．０Ｍ ｉｎ ＴＨＦ，３．８６ｍｌ，３．８６ｍｍｏｌ）を加え、２時間室温で撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、化合物（Ｉａ）（５１９ｍｇ，収率９２％）を無色油状物質として得た。
無色針状結晶、ｍｐ ６０−６２℃、［α］Ｄ２０ １９．５（ｃ０．９８，ＣＨＣｌ３）；Ｒｆ＝０．１８（３０％酢酸エチル／ヘキサン）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４４（９Ｈ，ｓ），２．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．３１（２Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝６．１，５．５Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．３，５．５Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２０（２Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）．
元素分析（［Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ３］として）計算値：Ｃ，７０．７９；Ｈ，８．９１；Ｎ，４．５９．実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，９．１８；Ｎ，４．４３．
【０１０３】
以下の実施例において使用する光学的に純粋な前駆体（Ｉｂ）〜（Ｉｈ）は、上記前駆体（Ｉａ）の製造方法（参考例１）と同様の方法により市販されている対応するブロモベンジルブロミドを出発原料として製造することができる。化合物（Ｉｂ）〜（Ｉｈ）の化学収率、物性データ及び光学純度を以下に示す。
【０１０４】
（参考例２）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシ−５−ピバロイルオキシフェニル］エチル｝アミン（Ｉｂ）
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
無色油状物、［α］Ｄ２０＋６．２（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ６．９７（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６１−４．４５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．１６（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｂｒｓ．１Ｈ），２．８９−２．７２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ２３Ｈ３５ＮＯ６］として）：４２１．２４６４；実測値：４２１．２４６７．
【０１０７】
（参考例３）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［５−クロロ−２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）フェニル］エチル｝アミン（Ｉｃ）
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
無色結晶、ｍｐ８４−８６℃；［α］Ｄ２０ ＋１９．８（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ）；
元素分析（［Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ３］として）計算値：Ｃ，６２．６７；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．３０．実測値：Ｃ，６２．９５；Ｈ，７．４２；Ｎ，４．３４．
【０１１０】
（参考例４）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−５−メチルフェニル］エチル｝アミン（Ｉｄ）
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】
無色結晶、ｍｐ６０−６２℃；［α］Ｄ２０ ＋２０．７（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
元素分析（［Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ３］として）計算値：Ｃ，７０．７９；Ｈ，８．９１；Ｎ，４．５９．実測値：Ｃ，７１．０８；Ｈ，９．１８；Ｎ，４．４３．
【０１１３】
（参考例５）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［４−クロロ−２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）フェニル］エチル｝アミン（Ｉｅ）
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】
無色油状物、［α］Ｄ２０＋１１．０（ｃ０．８４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１６（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８４−２．８２（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ１７Ｈ２４ＣｌＮＯ３］として）：３２５．１４４５；実測値：３２５．１４５１．
【０１１６】
（参考例６）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−３−メチルフェニル］エチル｝アミン（Ｉｆ）
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】
無色油状物、［α］Ｄ２０-３．３（ｃ０．５４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝６．３，６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８０（ｄｄ，Ｊ＝１６．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５１（ｄｑ，Ｊ＝６．８，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．９１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３］として）：３０５．１９９１；実測値：３０５．１９８６．
【０１１９】
（参考例７）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−４−メトキシフェニル］エチル｝アミン（Ｉｇ）
【０１２０】
【化２０】
【０１２１】
無色油状物、［α］Ｄ２０＋１１．７（ｃ１．００，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１５．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１５．７，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．２２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３２１（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ４］として）：３２１．１９４０；実測値：３２１．１９４７．
【０１２２】
（参考例８）
（３Ｓ）−（Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−｛２−［２−（３−ヒドロキシブタ−１−エン−１−イル）−５−ピバロイルオキシフェニル］エチル｝アミン（Ｉｈ）
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
無色結晶、ｍｐ ９０−９３℃、［α］Ｄ２０ ＋１４．８（ｃ０．１，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝１５．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．４５−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；
元素分析（［Ｃ２２Ｈ３３ＮＯ５］として）計算値：Ｃ，６７．４９；Ｈ，８．５０；Ｎ，３．５８．実測値：Ｃ，６７．２８；Ｈ，８．３３；Ｎ，３．５０．
【０１２５】
（実施例１）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】
光学的に純粋な２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、２．９１ｇ，１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、氷浴上で過塩素酸（６０％水溶液１０８μＬ、１ｍｍｏｌ）を加えて、５分間反応させた。反応後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。この時点で純度は９５％以上であったが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率８３％で光学的に純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９５：５であった。
無色針状結晶、ｍｐ４１−４２℃；Ｒｆ＝０．６３（２０％酢酸エチル／へキサン）：
［α］Ｄ２０ ＋１５１．９（ｃ０．９５，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１９−７．１１（４Ｈ，ｍ），５．６２−５．４７（３Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．９４−２．８５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．７０（１Ｈ，ｍ），１．６８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ２７３（Ｍ＋）；
元素分析（［Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ２］として）計算値：Ｃ，７４．６９；Ｈ，８．４８；Ｎ，５．１２．実測値：Ｃ，７４．９５；Ｈ，８．３０；Ｎ，５．１３．
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール-９５：５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝９．７分、ｔＳ＝１２．５分
【０１２８】
（実施例２）
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、１４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸（７．５ｍｇ、４．４μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、５分間反応させた。反応後、ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率７９％で光学的に純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９３：７であった。
【０１３１】
（実施例３）
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】
２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、１４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸メチル（８．２ｍｇ、６μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、５分間反応させた。反応後ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率８５％で光学的に純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９３：７であった。
【０１３４】
（実施例４）
【０１３５】
【化２５】
【０１３６】
２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、１４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７．５ｍＬ）に溶解し、０℃でジメチル硫酸（６．３ｍｇ、４．７μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、３０分間反応させた。反応後ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率７１％で純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９２：８であった。
【０１３７】
（実施例５）
【０１３８】
【化２６】
【０１３９】
２級アリルアルコール（Ｉａ）（純度９９％ｅｅ以上、１４６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、０℃でトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（１３.２ｍｇ（１１．３μＬ）、０．０５ｍｍｏｌ）を加えて、２時間反応させた。反応後ジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率４５％で純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩａ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９０：１０であった。
【０１４０】
（実施例６）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｂ）
【０１４１】
【化２７】
【０１４２】
２級アリルアルコール（Ｉｂ）（１．０２ｇ，２．５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、氷冷下に過塩素酸（６０％水溶液、２７μＬ、０．２５３ｍｍｏｌ）を加えて、１５分間反応させた。反応後、酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、環化生成物を得た。この時点で純度は９５％以上であったが、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、収率８３％で光学的に純粋な（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｂ）を得た。選択比（Ｓ：Ｒ）は９４：６であった。
ｍｐ＜３０℃；［α］Ｄ２２ ＋１０９．０（ｃ１．０ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ６．７５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．５８（ｄｄ，Ｊ＝９．９，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４−５．４５（ｍ．１Ｈ），５．６０−５．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３０（ｍ，Ｈ），２．８７−３．７６（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）；
ＭＳ ｍ／ｚ４０３（Ｍ＋）；
元素分析（［Ｃ２３Ｈ３３ＮＯ５］として）計算値：Ｃ，６８．４６；Ｈ，８．２４；Ｎ，３．４７．実測値：Ｃ，６８．４９；Ｈ，８．２８；Ｎ，３．５１．
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９９：１、流速；０．３ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＳ＝１２．３分、ｔＲ＝１５．７分
【０１４３】
（実施例７）
鏡像体（Ｉｂ’）の閉環反応による（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｂ’）の合成
【０１４４】
【化２８】
【０１４５】
選択比（Ｓ：Ｒ）は７：９３であった。Ｒ体（ＩＩｂ’）：［α］Ｄ２２ −１００．０（ｃ１．０，ＣＨＣｌ３）．
【０１４６】
（実施例８）〜（実施例１３）は、上記（実施例１）、又は（実施例６）と同様の方法により、光学活性２級アリルアルコール（Ｉｃ）〜（Ｉｈ）から光学活性１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩｃ）〜（ＩＩｈ）を合成した。化合物（ＩＩｃ）〜（ＩＩｈ）の化学収率、物性データ及び光学純度を以下に示す。
【０１４７】
（実施例８）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−クロロ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｃ）
【０１４８】
【化２９】
【０１４９】
収率８４％、無色油状物、［α］Ｄ２２ ＋１１７（ｃ０．３，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９０−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）；ＭＳｍ／ｚ；３５５（Ｍ＋）；
ＨＲＭＳ（ＥＩ）計算値（［Ｃ１７Ｈ２２ＣｌＮＯ２］として）：３０７．１３３９；実測値：３０７．１３３６． 選択比（Ｓ：Ｒ）は９４：６であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール-９５：５、流速；０．３ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝１５．４分、ｔＳ＝２０．２分
【０１５０】
（実施例９）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−メチル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｄ）
【０１５１】
【化３０】
【０１５２】
収率７４％、無色油状物、［α］Ｄ２２ ＋１２６．４（ｃ０．６，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．００（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝１５．０，５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄｑ，Ｊ＝１５．０，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）．選択比（Ｓ：Ｒ）は９４：６であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５、流速；０．３ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝１７．８分、ｔＳ＝２７．３分
【０１５３】
（実施例１０）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−クロロ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｅ）
【０１５４】
【化３１】
【０１５５】
収率８８％、無色油状物、［α］Ｄ２２ ＋１４８．１（ｃ０．６４，ＣＨＣｌ３）；１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９−５．４８（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．５１（ｍ，１Ｈ），５．５５−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１３（ｂｒｓ，１Ｈ），２．８８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．選択比（Ｓ：Ｒ）は９５：５であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９８．７５：１．２５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝１８．４分、ｔＳ＝２１．０分
【０１５６】
（実施例１１）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−８−メチル−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｆ）
【０１５７】
【化３２】
【０１５８】
収率８５％、無色油状物、［α］Ｄ２２＋１４０．０（ｃ０．４，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ（当該化合物は、カルバメート回転異性体の１．１２：１混合物として存在する。主回転異性体のシグナル）：δ７．１０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），５．２５（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８１−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）；（副回転異性体のシグナル）：δ７．０９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６０−５．５０（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄｑ，Ｊ＝１３．０，７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２５（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．６５（ｂｒｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．選択比（Ｓ：Ｒ）は９２：８であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９９：１、流速；１．０ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝６．３分、ｔＳ＝４．６分
【０１５９】
（実施例１２）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−７−メトキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｇ）
【０１６０】
【化３３】
【０１６１】
収率９１％、無色結晶、ｍｐ ８７−８８℃；［α］Ｄ２２ ＋１２９．７（ｃ０．３１５，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝２．６，８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｄｑ，Ｊ＝６．０，１５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．２０−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１５．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６８（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
元素分析（［Ｃ１８Ｈ２８ＮＯ３］として）計算値：Ｃ，７１．２６；Ｈ，８．３１；Ｎ，４．６２．実測値：Ｃ，７０．９５；Ｈ，８．４６；Ｎ，４．５０．選択比（Ｓ：Ｒ）は９５：５であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝１３．７分，ｔＳ＝１７．１分
【０１６２】
（実施例１３）
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−６−ピバロイルオキシ−１−（１−プロペニル）−３，４−ジヒドロイソキノリン（ＩＩｈ）
【０１６３】
【化３４】
【０１６４】
収率８５％、無色油状物、［α］Ｄ２２ ＋１２５（ｃ０．３，ＣＨＣｌ３）；
１Ｈ−ＮＭＲ：δ７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５６（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｄｑ，Ｊ＝１５．４，６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５１−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９３−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）．選択比（Ｓ：Ｒ）は９４：６であった。
カラム；Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＡＤ−Ｈ、溶媒；ヘキサン：イソプロパノール＝９５：５、流速；０．５ｍＬ／分、温度；２０℃、ＵＶ検出器；２５４ｎｍ、保持時間；ｔＲ＝９．７分，ｔＳ＝１１．７分
【０１６５】
（試験例１）１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応の化学収率及び光学収率における他のプロトン酸触媒との比較
実施例１と同様の条件で、塩酸、トリフルオロ酢酸、又は酢酸を触媒として用いて、光学活性なアリルアルコール化合物（Ｉａ）の分子内ＳＮ２’型環化反応を検討した。その結果、過塩素酸、ジメチル硫酸、トリフルオロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸メチル等の高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物に比較して、反応の進行は遅く、例えば、１０−３０ｍｏｌ％では１０時間かけてもほとんど反応は進行しない。また、その選択性は高くとも６０％ｄ．ｅ．（ジアステレオマー過剰率）しか１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩａ）を与えなかった。
【０１６６】
上記結果から考察すると、触媒として通常のプロトン酸を使用した場合には、２級アリルアルコール（Ｉａ）の水酸基へのプロトン化後の脱水反応は非常に遅く、また脱水が先に進行し、下記のようなアキラルなカチオン中間体を経る分子内ＳＮ１’型環化反応を経由するため、低い立体選択性で化合物（ＩＩａ）を与えたと推察される。このことは６位に水酸基やメトキシ基を有する基質にではラセミ体を与えることからも妥当と考えられる。
【０１６７】
【化３５】
【０１６８】
（試験例２）各種反応溶媒における１，３−不斉転写を伴う分子内ＳＮ２’型環化反応の反応性、化学収率及び光学収率の比較
実施例１と同様、触媒として１０ｍｏｌ％過塩素酸存在下、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉａ）の分子内ＳＮ２’型環化反応を、反応溶媒、及び温度条件を変えて検討した。
【０１６９】
【化３６】
【０１７０】
【表１】
【０１７１】
その結果、表１に示した通り、ジクロロメタンやトルエン中では、０℃以上の温度では速やかに反応が進行し、良好な化学収率、及び光学収率で化合物（ＩＩａ）を与えた。一方、配位性を有し、かつカチオンを安定化するＴＨＦやジエチルエーテル等のエーテル系溶媒中で反応を行うと、反応は進行するものの、化合物（ＩＩａ）は、ほぼラセミ体で得られることが分かった。また、溶媒としてクロロホルム、四塩化炭素、又はヘキサンを用いた場合にも、化学収率、及び光学収率の両方において、ジクロロメタンやトルエンと同様の結果を与えた。
【０１７２】
以上より、本発明の製造方法における溶媒としては、エーテル系溶媒以外のジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒、ヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒が好適であることが分かった。また、上記溶媒に水やメタノールを添加しても、化合物（ＩＩａ）の立体選択性（選択比）は低下しないことが分かった。さらに、反応を加速するために２５℃まで昇温しても立体選択性（選択比）の低下は見られなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１７３】
本発明によれば、光学活性な２級アリルアルコール化合物（Ｉ）から光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物（ＩＩ）を製造できる新たな方法を提供することができる。当該方法では、厳密な温度制御や脱水溶媒を必要とすることなく、安価で入手しやすい過塩素酸、トリフルオロメタンスルホン酸若しくはそのエステル、ジメチル硫酸等の高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物を触媒量使用するだけで、簡便かつ高立体選択的に医薬品等の中間体として有用な光学活性な１位置換テトラヒドロイソキノリン化合物を製造することができる。
また、化合物（ＩＩ）の合成の際に使用するビニルホウ酸ピナコールエステルの光学異性体を使い分けることで、化合物（Ｉ）の両エナンチオマーをそれぞれ高い光学純度で効率よく製造することができる点においても有用な方法である。
加えて、１位アルケニル基は酸化的開裂でアルデヒドやカルボキシ基に誘導できるため、これを基に炭素鎖を伸長することが可能である。実際、この方法でいくつかのアルカロイドの全合成を達成することができた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の存在下、光学活性な式（Ｉ）：
【化１】
（式中、ｎ個のＲ１は、独立してそれぞれ置換されていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、及び保護されたアミノ基からなる群より選択される基を表し；
Ｒ２は、アミノ基の保護基を表し；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を表し；
ｎは、１〜４の整数を表し；かつ
＊が付された炭素原子の立体配置は、Ｓ又はＲを表す。ここで、隣接する２個のＲ１が存在する場合には、一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。）
で示される化合物を分子内ＳＮ２’型環化反応させる工程を含む、光学活性な式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及び＊は上記で定義した通りである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物が、過ハロゲン酸、過ハロゲン酸エステル、ニトロ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホン酸、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、及びハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸エステルからなる群より選択される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物が、過塩素酸、過臭素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリＣ１−Ｃ６アルキルシリルエステルである、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
反応が溶媒の存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項５】
溶媒が、ハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、及び脂肪族炭化水素系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素である、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
溶媒が、キシレン、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、又はペンタンである、請求項５記載の製造方法。
【請求項１】
高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物の存在下、光学活性な式（Ｉ）：
【化１】
（式中、ｎ個のＲ１は、独立してそれぞれ置換されていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ６アルケニル基、Ｃ２−Ｃ６アルキニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ７−Ｃ１４アラルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルチオ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールチオ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−カルボニルオキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールオキシ−カルボニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基、ホルミル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルバモイル基、アジド基、トリＣ１−Ｃ６アルキルシリル基、及び保護されたアミノ基からなる群より選択される基を表し；
Ｒ２は、アミノ基の保護基を表し；
Ｒ３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１０アリール基を表し；
ｎは、１〜４の整数を表し；かつ
＊が付された炭素原子の立体配置は、Ｓ又はＲを表す。ここで、隣接する２個のＲ１が存在する場合には、一緒になってメチレンジオキシ基を形成してもよい。）
で示される化合物を分子内ＳＮ２’型環化反応させる工程を含む、光学活性な式（ＩＩ）：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、及び＊は上記で定義した通りである。）
で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物が、過ハロゲン酸、過ハロゲン酸エステル、ニトロ基、ハロゲン原子、若しくはＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホン酸、ハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸、及びハロゲン原子により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸エステルからなる群より選択される化合物である、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
高酸化状態のカルコゲン若しくはハロゲン化合物が、過塩素酸、過臭素酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ジメチル硫酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ニトロベンゼンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸Ｃ１−Ｃ６アルキルエステル、又はトリフルオロメタンスルホン酸トリＣ１−Ｃ６アルキルシリルエステルである、請求項１又は２記載の製造方法。
【請求項４】
反応が溶媒の存在下で行われる、請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項５】
溶媒が、ハロゲン系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、及び脂肪族炭化水素系溶媒からなる群より選択される少なくとも１種の溶媒を含む、請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
溶媒が、ジクロロメタン、クロロホルム、又は四塩化炭素である、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
溶媒が、キシレン、トルエン、ベンゼン、ヘプタン、ヘキサン、又はペンタンである、請求項５記載の製造方法。
【公開番号】特開２０１２−１７６９１１（Ｐ２０１２−１７６９１１Ａ）
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−４０６６７（Ｐ２０１１−４０６６７）
【出願日】平成２３年２月２５日（２０１１．２．２５）
【出願人】（５１１０５２０６０）
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年９月１３日（２０１２．９．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月２５日（２０１１．２．２５）
【出願人】（５１１０５２０６０）
【Ｆターム（参考）】
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