光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の製造方法
【課題】医薬および農薬の重要中間体となる光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の工業的な製造方法を提供する。
【解決手段】フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと光学活性一級アミンを脱水縮合することにより光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより光学活性二級アミンに変換し、更に該二級アミンと、ホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより光学活性三級アミンに変換し、最後に該三級アミンを加水素分解することにより、目的とする光学活性化合物を効率良く製造できる。
【解決手段】フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと光学活性一級アミンを脱水縮合することにより光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより光学活性二級アミンに変換し、更に該二級アミンと、ホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより光学活性三級アミンに変換し、最後に該三級アミンを加水素分解することにより、目的とする光学活性化合物を効率良く製造できる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体は医薬および農薬の重要中間体となり、光学活性１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルとその製造方法が特許文献１および特許文献２に記載されている。
【０００３】
また本出願人は本出願に先立ち、該誘導体とその製造方法を公開している（特許文献３）。
【特許文献１】国際公開２００１／０２５２１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００２／０３２８６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開２００４／０２２５２１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００５】
特許文献１に記載された光学活性１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの製造方法は、光学活性なリンゴ酸を用いてラセミ体を光学分割する方法であり、効率的な方法とは言い難いものであった。
【０００６】
また本出願人が特許文献３において開示した製造方法は、光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の不斉合成法を採用しており、前述の光学分割に比べて格段に実用的である。しかしながら工業的な観点からは解決すべき課題が多く残されていた。
【０００７】
具体的に不斉還元においては、比較的高価なハイドライド還元剤を量論的に使用する必要があり、またジアステレオ選択性の改善、後処理操作の簡略化、ホウ素廃液の回避等が解決すべき課題としてあった。またアルキル化においては、塩基を量論的に使用する必要があり、更にメチル化の好適なアルキル化剤であるハロゲン化メチルを使用する場合には、毒性の観点から装置等のハード面および取り扱い等のソフト面において高い安全性が要求されていた。さらに過反応として極少量副生する四級アンモニウム塩（スキーム１参照；Ｒ３は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す）が、次工程の加水素分解において遷移金属触媒の触媒毒として働く場合や、目的とする光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体との分離が困難な該Ｎ−ジアルキル誘導体に変換される場合があり、工業的に安定して高純度品を生産するためにはカラムクロマトグラフィー等の煩雑な精製操作を行うことにより該アンモニウム塩を取り除くことが望まれていた。
【０００８】
【化１５】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式［１］で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、目的とする一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体が工業的に効率良く製造できることを見出した（スキーム２参照）。
【００１０】
また上記の一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、一般式［７］で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、好適に製造できることも見出し、本発明に到達した。
【００１１】
また不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンを含む反応終了液に直接、ホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより光学活性三級アミンが得られることも見出した。これにより該二工程での遷移金属触媒のトータル使用量を格段に低減することができる。
【００１２】
さらに加水素分解することにより得られる光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することにより高純度品が得られることも見出した。
【００１３】
本発明の不斉還元においては、水素化ホウ素ナトリウム等のハイドライド還元剤を使用せず（ホウ素廃液も回避可能）、またハイドライド還元剤を使用する不斉還元に比べて高いジアステレオ選択性が得られ、更に後処理操作も極めて簡便である。
【００１４】
また本発明の還元的アルキル化においては、塩基やハロゲン化メチル等のアルキル化剤を使用せず、また過反応による四級アンモニウム塩の副生も全く認められないため煩雑な精製操作を必要としない。
【００１５】
さらに工業的な観点からは、不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応が可能となり高い生産性が達成でき、また最終目的化合物の無機酸または有機酸の塩を再結晶精製することにより医薬および農薬の重要中間体に要求される高純度品を効率良く得ることができる。
【００１６】
【化１６】
【００１７】
すなわち、本発明は［発明１］〜［発明８］を骨子とし、光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法を提供する。
【００１８】
［発明１］一般式［１］
【００１９】
【化１７】
【００２０】
で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］
【００２１】
【化１８】
【００２２】
で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］
【００２３】
【化１９】
【００２４】
で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、一般式［４］
【００２５】
【化２０】
【００２６】
で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から５のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
［発明２］一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［５］
【００２７】
【化２１】
【００２８】
で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］
【００２９】
【化２２】
【００３０】
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、一般式［７］
【００３１】
【化２３】
【００３２】
で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、発明１に記載の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す。］
［発明３］一般式［７］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、一般式［１］で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンを得ることを特徴とする、発明２に記載の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【００３３】
［発明４］発明１乃至発明３の何れかに記載の方法で製造した、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする、高純度の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【００３４】
［発明５］式［８］
【００３５】
【化２４】
【００３６】
で示される光学活性二級アミンと、式［９］
【００３７】
【化２５】
【００３８】
で示されるパラホルムアルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、式［１０］
【００３９】
【化２６】
【００４０】
で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、式［１１］
【００４１】
【化２７】
【００４２】
で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、ｍは正の整数を表し、＊は不斉炭素を表す。］
［発明６］式［８］で示される光学活性二級アミンが、式［１２］
【００４３】
【化２８】
【００４４】
で示されるトリフルオロメチル置換フェニルアルキルケトンと、式［１３］
【００４５】
【化２９】
【００４６】
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、式［１４］
【００４７】
【化３０】
【００４８】
で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、発明５に記載の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す。］
［発明７］式［１４］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、式［８］で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、式［９］で示されるパラホルムアルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、式［１０］で示される光学活性三級アミンを得ることを特徴とする、発明６に記載の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【００４９】
［発明８］発明５乃至発明７の何れかに記載の方法で製造した、式［１１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする、高純度の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下、本発明の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００５１】
本発明の製造方法は、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、一般式［７］で示される光学活性イミンに変換する工程を「第一工程」、一般式［７］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、一般式［１］で示される光学活性二級アミンに変換する工程を「第二工程」、一般式［１］で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンに変換する工程を「第三工程」、および、一般式［３］で示される光学活性三級アミンを加水素分解することにより、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体に変換する工程を「第四工程」とするとき、「第三工程」と「第四工程」の二工程を必須とし、更に好ましくはこれに「第一工程」と「第二工程」が加わり、合計四工程からなる。
【００５２】
初めに、第一工程の脱水縮合について述べる。第一工程は、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンを酸触媒の存在下、反応させることにより達する。
【００５３】
本工程で得られる一般式［７］で示される光学活性イミンの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体またはＳ体が存在し、原料である一般式［６］で示される光学活性一級アミンの不斉炭素の立体化学が保持される（Ｒ体またはＳ体の原料からはそれぞれＲ体またはＳ体の目的化合物が得られる）。
【００５４】
一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンの（Ｒ）nとしては、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，３−ジフルオロ、２，４−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、２，６−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、３，５−ジフルオロ、２，３，４−トリフルオロ、３，４，５−トリフルオロ、２，４，５−トリフルオロ、２，３，５−トリフルオロ、２，３，６−トリフルオロ、２，４，６−トリフルオロ、２，３，５，６−テトラフルオロ、２，４，５，６−テトラフルオロ、３，４，５，６−テトラフルオロ、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ、２−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、２，３−ビス−トリフルオロメチル、２，４−ビス−トリフルオロメチル、２，５−ビス−トリフルオロメチル、２，６−ビス−トリフルオロメチル、３，４−ビス−トリフルオロメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチル、２，３，４−トリス−トリフルオロメチル、３，４，５−トリス−トリフルオロメチル、２，４，５−トリス−トリフルオロメチル、２，３，５−トリス−トリフルオロメチル、２，３，６−トリス−トリフルオロメチル、２，４，６−トリス−トリフルオロメチル、２，３，５，６−テトラキス−トリフルオロメチル、２，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメチル、３，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメチル、２，３，４，５，６−ペンタキス−トリフルオロメチル、２−トリフルオロメトキシ、３−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメトキシ、２，３−ビス−トリフルオロメトキシ、２，４−ビス−トリフルオロメトキシ、２，５−ビス−トリフルオロメトキシ、２，６−ビス−トリフルオロメトキシ、３，４−ビス−トリフルオロメトキシ、３，５−ビス−トリフルオロメトキシ、２，３，４−トリス−トリフルオロメトキシ、３，４，５−トリス−トリフルオロメトキシ、２，４，５−トリス−トリフルオロメトキシ、２，３，５−トリス−トリフルオロメトキシ、２，３，６−トリス−トリフルオロメトキシ、２，４，６−トリス−トリフルオロメトキシ、２，３，５，６−テトラキス−トリフルオロメトキシ、２，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメトキシ、３，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメトキシ、２，３，４，５，６−ペンタキス−トリフルオロメトキシが挙げられる。その中でもｎが１の一置換体［（Ｒ）１］およびｎが２の二置換体［（Ｒ）２］が好ましく、特にＲがトリフルオロメチル基でｎが２の３，５−二置換体（３，５−ビス−トリフルオロメチル基）がより好ましい。
【００５５】
一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンのＲ1としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−アミル、シクロペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。その中でも炭素数が４以下のアルキル基が好ましく、特に炭素数が１のメチル基がより好ましい。
【００５６】
ここで示した（Ｒ）nとＲ1の組み合わせによっては新規化合物も含まれるが、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｎｏ．５３，ｐｐ．４６４７−４６５０，１９７０等を参考にして同様に製造することができる。
【００５７】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンのＡｒとしては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。その中でもフェニルおよび２−ナフチルが好ましく、特にフェニルがより好ましい。
【００５８】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体またはＳ体を採ることができ、最終目的化合物の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい。
【００５９】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）としては、特に制限はないが、９５％ｅｅ以上のものを使用すればよく、通常は９７％ｅｅ以上が好ましく、特に９９％ｅｅ以上がより好ましい。
【００６０】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンの使用量としては、特に制限はないが、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜５モルが好ましく、特に１〜３モルがより好ましい。
【００６１】
酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン、テトライソプロポキシチタン等の無機酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも硫酸、塩化亜鉛およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、特に塩化亜鉛およびｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。
【００６２】
酸触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００１〜０．９モルが好ましく、特に０．００５〜０．５モルがより好ましい。
【００６３】
本工程は、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンの脱水反応であるため、副生する水を除きながら反応を行うことが好ましく、特に水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する反応溶媒を使用して還流条件下にディーン・スターク管で副生する水を除きながら反応を行うことがより好ましい。
【００６４】
斯かる反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、特にトルエンがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００６５】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、理論的に副生する水の量を共沸除去できるだけの反応溶媒量を使用することが好ましく、特にディーン・スターク管を用いてその使用量を削減することがより好ましい。また反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
【００６６】
温度条件としては、特に制限はないが、使用する反応溶媒と水の共沸温度から反応溶媒の沸点付近の範囲で反応を行うことが好ましく、特に使用する反応溶媒の沸点付近がより好ましい。
【００６７】
反応時間としては、特に制限はないが、４８時間以内の範囲で反応を行うことが好ましく、特に反応基質および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
【００６８】
後処理としては、反応終了液に対して通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［７］で示される光学活性イミンを得ることができる。過剰に使用した一般式［６］で示される光学活性一級アミンは、一般式［７］で示される光学活性イミンを含むトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機層を塩化アンモニウム、酢酸、塩酸等の酸性水溶液で洗浄することにより選択的に取り除くことができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、トルエン、酢酸エチル、メタノール等の有機溶媒による洗浄、再結晶等の精製操作を行うことにより高純度品を得ることができる。
【００６９】
一般式［７］で示される光学活性イミンの炭素−窒素二重結合の立体化学としては、Ｅ体またはＺ体が存在し、反応基質および反応条件によりその生成比は異なる。
【００７０】
次に、第二工程の不斉還元について述べる。第二工程は、一般式［７］で示される光学活性イミンと水素ガスを遷移金属触媒の存在下、反応させることにより達する。
【００７１】
本工程で得られる一般式［１］で示される光学活性二級アミンの、新たに誘起される不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体またはＳ体を採ることができ、二つの不斉炭素の立体化学の組み合わせとしては、Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体［ハイフンの前に示した絶対配置は、１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキル基側の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置は、キラル補助基であるα−アリールエチル基側の絶対配置を表す］が存在する。不斉誘起の程度［ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）］は、反応基質、遷移金属触媒および反応条件により異なるが、本発明においてはＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体がメジャージアステレオマーとして得られるため、これらのジアステレオマーを使用してそれぞれＲ体またはＳ体の最終目的化合物を得ることが好適である（Ｒ−Ｒ体またはＲ−Ｓ体の原料からはＲ体の最終目的化合物が得られ、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体の原料からはＳ体の最終目的化合物が得られる）。
【００７２】
遷移金属触媒としては、白金黒、白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、白金／ジルコニア、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、ラネーニッケルスポンジ、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、イリジウム黒、イリジウム／炭酸カルシウム、酸化イリジウム等のイリジウム触媒、パラジウム黒、パラジウムスポンジ、パラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒およびニッケル触媒が好ましく、特に白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、酸化白金およびラネーニッケルスポンジがより好ましい。これらの遷移金属触媒は単独または組み合わせて使用することができる。遷移金属を担体に担持させた触媒を使用する場合の担持量としては、特に制限はないが、０．１〜５０重量％を使用すればよく、通常は０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また遷移金属触媒は含水品を使用することもでき、さらに取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または不活性な液体中に保存したものを使用することもできる。
【００７３】
遷移金属触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性イミン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００００１〜０．５モルが好ましく、特に０．０００１〜０．３モルがより好ましい。
【００７４】
水素ガスの使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性イミン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は加圧条件下に過剰量を使用して反応を行うことが好ましい。
【００７５】
水素ガスの加圧条件としては、特に制限はないが、１５ＭＰａ以下で反応を行えばよく、通常は大気圧〜１０ＭＰａが好ましく、特に０．１〜７ＭＰａがより好ましい。
【００７６】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもトルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。また反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
【００７７】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性イミン１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．０３〜２０Ｌが好ましく、特に０．０５〜１０Ｌがより好ましい。
【００７８】
温度条件としては、特に制限はないが、−６０〜＋２００℃の範囲で反応を行えばよく、通常は−４０〜＋１７５℃が好ましく、特に−２０〜＋１５０℃がより好ましい。
【００７９】
反応時間としては、特に制限はないが、７２時間以内の範囲で反応を行うことが好ましく、特に反応基質、遷移金属触媒および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
【００８０】
後処理としては、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾別して濾液を濃縮するという極めて簡便な後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［１］で示される光学活性二級アミンを高いジアステレオ選択性で得ることができる。濾別回収した遷移金属触媒は本工程の不斉還元または次工程の還元的アルキル化に再利用することもできる。また本発明においては、不斉還元に使用した遷移金属触媒を濾別回収せずに還元的アルキル化とのワンポット反応に直接、再利用することも可能で、この場合には不斉還元の後処理操作を省略することができる。具体的には、不斉還元の反応終了液に、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを加え、水素ガスと反応させることにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンを得ることができる。
【００８１】
次に、第三工程の還元的アルキル化について述べる。第三工程は、一般式［１］で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドと水素ガスを遷移金属触媒の存在下、反応させることにより達する。
【００８２】
本工程で得られる一般式［３］で示される光学活性三級アミンの、二つの不斉炭素の立体化学の組み合わせとしては、Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体が存在し、原料である一般式［１］で示される光学活性二級アミンの、二つの不斉炭素の立体化学の組み合わせが保持される（Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体の原料からはそれぞれＲ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体の目的化合物が得られる）。
【００８３】
一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドのＲ2としては、水素原子、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−アミル、シクロペンチル等が挙げられる。
【００８４】
一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドの使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜２０モルが好ましく、特に１〜１０モルがより好ましい。
【００８５】
遷移金属触媒としては、白金黒、白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、白金／ジルコニア、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、ラネーニッケルスポンジ、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、イリジウム黒、イリジウム／炭酸カルシウム、酸化イリジウム等のイリジウム触媒、パラジウム黒、パラジウムスポンジ、パラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒およびニッケル触媒が好ましく、特に白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、酸化白金およびラネーニッケルスポンジがより好ましい。これらの遷移金属触媒は単独または組み合わせて使用することができる。遷移金属を担体に担持させた触媒を使用する場合の担持量としては、特に制限はないが、０．１〜５０重量％を使用すればよく、通常は０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また遷移金属触媒は含水品を使用することもでき、さらに取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または不活性な液体中に保存したものを使用することもできる。
【００８６】
本発明においては、不斉還元に使用した遷移金属触媒を濾別回収せずに還元的アルキル化とのワンポット反応に直接、再利用することも可能で、この場合には不斉還元に使用した遷移金属触媒と同一または異なる遷移金属触媒を新たに加えて反応を行うこともできる（実施例に記載した通り、遷移金属触媒を新たに加えることなく反応を行うこともできる）。
【００８７】
遷移金属触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００００１〜０．５モルが好ましく、特に０．０００１〜０．３モルがより好ましい。
【００８８】
水素ガスの使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は加圧条件下に過剰量を使用して反応を行うことが好ましい。
【００８９】
水素ガスの加圧条件としては、特に制限はないが、１５ＭＰａ以下で反応を行えばよく、通常は大気圧〜１０ＭＰａが好ましく、特に０．１〜７ＭＰａがより好ましい。
【００９０】
本工程においては、添加剤として無機酸または有機酸を加えることにより反応が円滑に進行する場合がある（好適な反応条件を採用すれば必ずしもこれらの酸を加える必要はない）。
【００９１】
添加剤としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、特に塩酸、硫酸、酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。
【００９２】
添加剤の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して０．１モル以上を使用すればよく、通常は０．１〜１００モルが好ましく、特に０．１〜５０モルがより好ましい。
【００９３】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもトルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。また反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
【００９４】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０３〜２０Ｌが好ましく、特に０．０５〜１０Ｌがより好ましい。
【００９５】
温度条件としては、特に制限はないが、−６０〜＋２００℃の範囲で反応を行えばよく、通常は−４０〜＋１７５℃が好ましく、特に−２０〜＋１５０℃がより好ましい。
【００９６】
反応時間としては、特に制限はないが、７２時間以内の範囲で反応を行うことが好ましく、特に反応基質、遷移金属触媒および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
【００９７】
後処理としては、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾別して濾液を濃縮し、残渣をトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で希釈して水洗し、回収有機層を濃縮するという簡便な後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される光学活性三級アミンを高い化学純度で得ることができる。本発明においては、過反応による四級アンモニウム塩の副生が全く認められないため煩雑な精製操作を必要とせず、粗生成物を直接、次工程の加水素分解に供することができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより更に高純度品を得ることができる。濾別回収した遷移金属触媒は本工程の還元的アルキル化または前工程の不斉還元に再利用することもできる。
【００９８】
最後に、第四工程の加水素分解について述べる。第四工程は、一般式［３］で示される光学活性三級アミンと水素ガスをパラジウム触媒の存在下、反応させることにより達する。
【００９９】
ワンポット反応について言及すると、加水素分解も遷移金属触媒（パラジウム触媒）の存在下、水素ガス雰囲気下に反応を行うため、「還元的アルキル化−加水素分解」または「不斉還元−還元的アルキル化−加水素分解」もワンポット反応の組み合わせとして可能である。しかしながら加水素分解をワンポット反応に組み合わせると、還元的アルキル化の反応終了液に残存するホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドが原因となり、最終目的化合物の一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体との分離が困難な該Ｎ−ジアルキル誘導体が相当量副生する。従ってワンポット反応の組み合わせとしては「不斉還元と還元的アルキル化」が最も好適である。
【０１００】
本工程で得られる一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体またはＳ体が存在し、原料である一般式［３］で示される光学活性三級アミンの対応する不斉炭素の立体化学が保持される（Ｒ−Ｒ体またはＲ−Ｓ体の原料からはＲ体の目的化合物が得られ、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体の原料からはＳ体の目的化合物が得られる）。
【０１０１】
パラジウム触媒としては、パラジウム黒、パラジウムスポンジ、パラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等が挙げられる。その中でもパラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウムおよび水酸化パラジウムが好ましく、特にパラジウム／活性炭および水酸化パラジウムがより好ましい。これらのパラジウム触媒は単独または組み合わせて使用することができる。パラジウムを担体に担持させた触媒を使用する場合の担持量としては、特に制限はないが、０．１〜５０重量％を使用すればよく、通常は０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。またパラジウム触媒は含水品を使用することもでき、さらに取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または不活性な液体中に保存したものを使用することもできる。
【０１０２】
パラジウム触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示される光学活性三級アミン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００００１〜０．１モルが好ましく、特に０．０００１〜０．０１モルがより好ましい。
【０１０３】
水素ガスの使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示される光学活性三級アミン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は加圧条件下に過剰量を使用して反応を行うことが好ましい。
【０１０４】
水素ガスの加圧条件としては、特に制限はないが、２ＭＰａ以下で反応を行えばよく、通常は大気圧〜１．５ＭＰａが好ましく、特に０．０５〜１ＭＰａがより好ましい。
【０１０５】
本工程においては、添加剤として無機酸または有機酸を加えることにより反応が円滑に進行する場合がある（好適な反応条件を採用すれば必ずしもこれらの酸を加える必要はない）。
【０１０６】
添加剤としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、特に塩酸、硫酸、酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。
【０１０７】
添加剤の使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示される光学活性三級アミン１モルに対して０．１モル以上を使用すればよく、通常は０．１〜１００モルが好ましく、特に０．１〜５０モルがより好ましい。
【０１０８】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもトルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。また反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
【０１０９】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示される光学活性三級アミン１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０３〜２０Ｌが好ましく、特に０．０５〜１０Ｌがより好ましい。
【０１１０】
温度条件としては、特に制限はないが、２０〜２００℃の範囲で反応を行えばよく、通常は３０〜１７５℃が好ましく、特に４０〜１５０℃がより好ましい。
【０１１１】
反応時間としては、特に制限はないが、４８時間以内の範囲で反応を行うことが好ましく、特に反応基質および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
【０１１２】
後処理としては、反応終了液に対して通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を得ることができる。添加剤として無機酸または有機酸を加えた場合は、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾別して濾液を濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶液で中和してトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、回収有機層を濃縮することにより、目的とする一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の遊離塩基を効率良く回収することができる。
【０１１３】
本発明においては、加水素分解で得られた一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することにより高純度品を得ることができる。この様な塩の再結晶精製は、一般式［１］で示される光学活性二級アミンまたは一般式［３］で示される光学活性三級アミンに対しても同様に行うことができる（前者の例は国際公開２００４／０２２５２１号パンフレットに記載）。しかしながら本発明の特徴の一つである不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応による高い生産性のメリットを最大限に生かすためには、一般式［１］で示される光学活性二級アミンの段階で塩の再結晶精製を行うことは必ずしも好適ではない。また一般式［３］で示される光学活性三級アミンの塩の再結晶精製においても、化学純度とジアステレオマー過剰率を同時に且つ効率良く向上することができる塩が未だ見出せていない。従って一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の製造においては、加水素分解で得られる最終目的化合物の段階で塩の再結晶精製を行うことが最も効果的である。
【０１１４】
塩への誘導に使用する一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体のエナンチオマー過剰率としては、特に制限はないが、５０％ｅｅ以上のものを使用すればよい。
【０１１５】
塩への誘導に使用する無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸等が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸および臭化水素酸が好ましく、特に塩酸および臭化水素酸がより好ましい。
【０１１６】
塩への誘導に使用する有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、オクタン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロプロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、クロトン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−トルイル酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヨード安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アニス酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−シアノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸）、α−，β−またはγ−ピコリン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、１−または２−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フェノールスルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フェニルエタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、２，２’−（１，１’−ビナフチル）リン酸等の光学活性リン酸類、４−アミノ酪酸、フェニルグリシン、アスパラギン酸等の光学活性アミノ酸類、ピログルタミン酸、Ｎ−アセチル−３，５−ジブロモ−チロシン、Ｎ−アシル−フェニルアラニン、Ｎ−アシル−アスパラギン酸、Ｎ−アシルグルタミン酸、Ｎ−アシルプロリン等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類（Ｎ−アシル基としては、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を表す）、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シアノ酢酸、クエン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、オキサロ酢酸、メルカプト酢酸、フェノキシ酢酸、ピクリン酸等の「その他の有機酸」等が挙げられる（光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光学活性アミノ酸類および光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類には、光学異性体が存在するが両方の光学異性体を使用することができる）。その中でもフマル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リンゴ酸、酒石酸およびマンデル酸が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。式［１１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体のｐ−トルエンスルホン酸塩の再結晶精製においては、化学純度とエナンチオマー過剰率を同時に且つ効率良く向上することができる。
【０１１７】
塩への誘導に使用する無機酸または有機酸の使用量としては、特に制限はないが、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜５モルが好ましく、特に１〜３モルがより好ましい。
【０１１８】
塩への誘導方法としては、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体と無機酸または有機酸の組み合わせにより適宜決めればよく、通常は再結晶溶媒に、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体と無機酸または有機酸を直接、加えて混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備して溶液同士を混合することにより誘導することができる。また加水素分解において添加剤として無機酸または有機酸を加えて反応を行う場合には、これらの酸を適切に選定することにより塩への誘導に使用する無機酸または有機酸としても兼ね合わせることができ、工業的な観点から極めて好適である。具体的には、加水素分解の反応終了液に残存するパラジウム触媒を濾別して直接、塩の再結晶精製を行うことができる。
【０１１９】
塩の再結晶精製に使用する再結晶溶媒としては、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体、無機酸または有機酸、およびこれらから誘導される塩と反応しないものであれば特に制限はないが、精製前のエナンチオマー過剰率、または目標とする精製後のエナンチオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。
【０１２０】
斯かる塩の再結晶精製に使用する再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ−ブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にｎ−ヘプタン、トルエン、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【０１２１】
塩の再結晶精製に使用する再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はないが、精製前のエナンチオマー過剰率、または目標とする精製後のエナンチオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。具体的には、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の塩１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０３〜２０Ｌが好ましく、特に０．０５〜１０Ｌがより好ましい。
【０１２２】
塩の再結晶精製においては、種結晶を加えることにより結晶が円滑に且つ効率良く析出する場合がある（好適な析出条件を採用すれば必ずしも種結晶を加える必要はない）。
【０１２３】
種結晶の使用量としては、特に制限はないが、精製前の塩１モルに対して０．００００１モル以上を使用すればよく、通常は０．０００１〜０．１モルが好ましく、特に０．０００２〜０．０５モルがより好ましい。
【０１２４】
塩の再結晶精製の温度条件としては、特に制限はないが、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めればよく、通常は室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解させ、−４０〜＋８０℃で結晶を析出させることが好ましい。
【０１２５】
塩の再結晶精製においては、析出した結晶のエナンチオマー過剰率が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高いエナンチオマー過剰率の一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の塩を得ることができる。また再結晶精製を繰り返すことにより更に高いエナンチオマー過剰率の塩を得ることができる。得られた塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶液で中和してトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、回収有機層を濃縮することにより遊離塩基として効率良く回収することができる。回収した遊離塩基は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより更に高純度品を得ることができる。また得られた塩は、それ自体が医薬および農薬の重要中間体として利用することもできる。
【０１２６】
本発明により製造できる一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体としては、具体的に（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル等が例示できるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【実施例】
【０１２７】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
（脱水縮合）
トルエン３００ｍｌに、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン７６．８５ｇ（３００．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３９．９９ｇ（３３０．００ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛１．２３ｇ（９．０２ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加え、還流条件下に１７時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応の変換率はガスクロマトグラフィーにより決定し９９．７％であった。反応終了液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌ、０．５Ｎ酢酸水溶液１８０ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌの順に洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】
で示される光学活性イミンの粗生成物１２１．２９ｇ（トルエン含有結晶）を得た。収率は定量的であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は９８．８％であった。粗生成物の全量１２１．２９ｇに、メタノール３２ｍｌを加え、室温で３時間、引き続いて氷冷下に３時間攪拌洗浄し、濾過し、真空乾燥し、高純度品９８．７５ｇ（結晶）を得た。トータル収率は９１．６％であった。高純度品のガスクロマトグラフィー純度は１００％であった。高純度品の1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．５５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．４５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．３１（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．３８（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応）
メタノール１４ｍｌに、脱水縮合で製造した光学活性イミンの高純度品の一部１４．３７ｇ（３９．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と５％白金／アルミナ７８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）を加え、水素ガス圧を２ＭＰａに設定し、２５℃で１６時間撹拌し、下記式
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】
で示される光学活性二級アミンの反応終了液を得た。反応の変換率とジアステレオマー過剰率はガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ９９．９％、９０．１％ｄｅであった。
【０１３２】
反応終了液に、窒素ガス雰囲気下にパラホルムアルデヒド６．００ｇ（１９９．８０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加え、水素ガス圧を２ＭＰａに設定し、１００℃で４７時間撹拌した。反応の変換率はガスクロマトグラフィーにより決定し１００％であった。反応終了液をフィルター濾過し、濾別した遷移金属触媒をメタノール１５ｍｌで洗浄し、濃縮し、真空乾燥し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、水３０ｍｌで洗浄した。回収有機層は、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物１４．８５ｇ（油状物）を得た。ワンポット反応のトータル収率は９８．９％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度とジアステレオマー過剰率はそれぞれ１００％、９０．９％ｄｅであった。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３７（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８２（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール１４ｍｌに、不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応で製造した光学活性三級アミンの粗生成物の全量１４．８５ｇ（３９．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸１２．００ｇ（１９９．８３ｍｍｏｌ、５．０５ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）８５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）を加え、水素ガス圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１６時間撹拌した。反応の変換率はガスクロマトグラフィーにより決定し１００％であった。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、残渣を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０００ｍｌで中和（ｐＨ＞１２）し、酢酸エチル３００ｍｌとトルエン３００ｍｌで抽出し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３５】
【化３４】
【０１３６】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物７．５５ｇ（油状物）を得た。収率は７０．４％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度とエナンチオマー過剰率はそれぞれ９７．７％、９０．０％ｅｅであった。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３８（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例２］光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
（塩の再結晶精製）
ｉ−プロパノール２９．４ｍｌに、実施例１と同様に製造した光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物（ガスクロマトグラフィー純度９９．３％、エナンチオマー過剰率８９．７％ｅｅ）７．３６ｇ（２７．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物５．１６ｇ（２７．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、還流条件下に溶解し、メタノール７．４ｍｌを加え、室温まで放冷し、３時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、下記式
【０１３７】
【化３５】
【０１３８】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの塩の再結晶精製品８．７６ｇ（結晶）を得た。回収率は７２．８％であった。再結晶精製品のガスクロマトグラフィー純度とエナンチオマー過剰率はそれぞれ１００％、９７．７％ｅｅであった。光学活性体（Ｒ体）を基準にした回収率は７６．４％であった。
【０１３９】
得られた塩の再結晶精製品を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、トルエンで抽出し、濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１４０】
【化３６】
【０１４１】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの高純度品（遊離塩基、油状物）を定量的に回収することができた。また高純度品のガスクロマトグラフィー純度とエナンチオマー過剰率はそれぞれ全く低下していなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
医薬および農薬の重要中間体となる光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の工業的な製造方法を提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体は医薬および農薬の重要中間体となり、光学活性１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルとその製造方法が特許文献１および特許文献２に記載されている。
【０００３】
また本出願人は本出願に先立ち、該誘導体とその製造方法を公開している（特許文献３）。
【特許文献１】国際公開２００１／０２５２１９号パンフレット
【特許文献２】国際公開２００２／０３２８６７号パンフレット
【特許文献３】国際公開２００４／０２２５２１号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体となる光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００５】
特許文献１に記載された光学活性１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの製造方法は、光学活性なリンゴ酸を用いてラセミ体を光学分割する方法であり、効率的な方法とは言い難いものであった。
【０００６】
また本出願人が特許文献３において開示した製造方法は、光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の不斉合成法を採用しており、前述の光学分割に比べて格段に実用的である。しかしながら工業的な観点からは解決すべき課題が多く残されていた。
【０００７】
具体的に不斉還元においては、比較的高価なハイドライド還元剤を量論的に使用する必要があり、またジアステレオ選択性の改善、後処理操作の簡略化、ホウ素廃液の回避等が解決すべき課題としてあった。またアルキル化においては、塩基を量論的に使用する必要があり、更にメチル化の好適なアルキル化剤であるハロゲン化メチルを使用する場合には、毒性の観点から装置等のハード面および取り扱い等のソフト面において高い安全性が要求されていた。さらに過反応として極少量副生する四級アンモニウム塩（スキーム１参照；Ｒ３は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｘは脱離基を表す）が、次工程の加水素分解において遷移金属触媒の触媒毒として働く場合や、目的とする光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体との分離が困難な該Ｎ−ジアルキル誘導体に変換される場合があり、工業的に安定して高純度品を生産するためにはカラムクロマトグラフィー等の煩雑な精製操作を行うことにより該アンモニウム塩を取り除くことが望まれていた。
【０００８】
【化１５】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、一般式［１］で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、目的とする一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体が工業的に効率良く製造できることを見出した（スキーム２参照）。
【００１０】
また上記の一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、一般式［７］で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、好適に製造できることも見出し、本発明に到達した。
【００１１】
また不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンを含む反応終了液に直接、ホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより光学活性三級アミンが得られることも見出した。これにより該二工程での遷移金属触媒のトータル使用量を格段に低減することができる。
【００１２】
さらに加水素分解することにより得られる光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することにより高純度品が得られることも見出した。
【００１３】
本発明の不斉還元においては、水素化ホウ素ナトリウム等のハイドライド還元剤を使用せず（ホウ素廃液も回避可能）、またハイドライド還元剤を使用する不斉還元に比べて高いジアステレオ選択性が得られ、更に後処理操作も極めて簡便である。
【００１４】
また本発明の還元的アルキル化においては、塩基やハロゲン化メチル等のアルキル化剤を使用せず、また過反応による四級アンモニウム塩の副生も全く認められないため煩雑な精製操作を必要としない。
【００１５】
さらに工業的な観点からは、不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応が可能となり高い生産性が達成でき、また最終目的化合物の無機酸または有機酸の塩を再結晶精製することにより医薬および農薬の重要中間体に要求される高純度品を効率良く得ることができる。
【００１６】
【化１６】
【００１７】
すなわち、本発明は［発明１］〜［発明８］を骨子とし、光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法を提供する。
【００１８】
［発明１］一般式［１］
【００１９】
【化１７】
【００２０】
で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］
【００２１】
【化１８】
【００２２】
で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］
【００２３】
【化１９】
【００２４】
で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、一般式［４］
【００２５】
【化２０】
【００２６】
で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から５のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
［発明２］一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［５］
【００２７】
【化２１】
【００２８】
で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］
【００２９】
【化２２】
【００３０】
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、一般式［７］
【００３１】
【化２３】
【００３２】
で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、発明１に記載の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す。］
［発明３］一般式［７］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、一般式［１］で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンを得ることを特徴とする、発明２に記載の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【００３３】
［発明４］発明１乃至発明３の何れかに記載の方法で製造した、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする、高純度の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【００３４】
［発明５］式［８］
【００３５】
【化２４】
【００３６】
で示される光学活性二級アミンと、式［９］
【００３７】
【化２５】
【００３８】
で示されるパラホルムアルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、式［１０］
【００３９】
【化２６】
【００４０】
で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、式［１１］
【００４１】
【化２７】
【００４２】
で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、ｍは正の整数を表し、＊は不斉炭素を表す。］
［発明６］式［８］で示される光学活性二級アミンが、式［１２］
【００４３】
【化２８】
【００４４】
で示されるトリフルオロメチル置換フェニルアルキルケトンと、式［１３］
【００４５】
【化２９】
【００４６】
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、式［１４］
【００４７】
【化３０】
【００４８】
で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、発明５に記載の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す。］
［発明７］式［１４］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、式［８］で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、式［９］で示されるパラホルムアルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、式［１０］で示される光学活性三級アミンを得ることを特徴とする、発明６に記載の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【００４９】
［発明８］発明５乃至発明７の何れかに記載の方法で製造した、式［１１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする、高純度の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５０】
以下、本発明の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の製造方法について詳細に説明する。
【００５１】
本発明の製造方法は、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、一般式［７］で示される光学活性イミンに変換する工程を「第一工程」、一般式［７］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、一般式［１］で示される光学活性二級アミンに変換する工程を「第二工程」、一般式［１］で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンに変換する工程を「第三工程」、および、一般式［３］で示される光学活性三級アミンを加水素分解することにより、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体に変換する工程を「第四工程」とするとき、「第三工程」と「第四工程」の二工程を必須とし、更に好ましくはこれに「第一工程」と「第二工程」が加わり、合計四工程からなる。
【００５２】
初めに、第一工程の脱水縮合について述べる。第一工程は、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンを酸触媒の存在下、反応させることにより達する。
【００５３】
本工程で得られる一般式［７］で示される光学活性イミンの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体またはＳ体が存在し、原料である一般式［６］で示される光学活性一級アミンの不斉炭素の立体化学が保持される（Ｒ体またはＳ体の原料からはそれぞれＲ体またはＳ体の目的化合物が得られる）。
【００５４】
一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンの（Ｒ）nとしては、２−フルオロ、３−フルオロ、４−フルオロ、２，３−ジフルオロ、２，４−ジフルオロ、２，５−ジフルオロ、２，６−ジフルオロ、３，４−ジフルオロ、３，５−ジフルオロ、２，３，４−トリフルオロ、３，４，５−トリフルオロ、２，４，５−トリフルオロ、２，３，５−トリフルオロ、２，３，６−トリフルオロ、２，４，６−トリフルオロ、２，３，５，６−テトラフルオロ、２，４，５，６−テトラフルオロ、３，４，５，６−テトラフルオロ、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ、２−トリフルオロメチル、３−トリフルオロメチル、４−トリフルオロメチル、２，３−ビス−トリフルオロメチル、２，４−ビス−トリフルオロメチル、２，５−ビス−トリフルオロメチル、２，６−ビス−トリフルオロメチル、３，４−ビス−トリフルオロメチル、３，５−ビス−トリフルオロメチル、２，３，４−トリス−トリフルオロメチル、３，４，５−トリス−トリフルオロメチル、２，４，５−トリス−トリフルオロメチル、２，３，５−トリス−トリフルオロメチル、２，３，６−トリス−トリフルオロメチル、２，４，６−トリス−トリフルオロメチル、２，３，５，６−テトラキス−トリフルオロメチル、２，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメチル、３，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメチル、２，３，４，５，６−ペンタキス−トリフルオロメチル、２−トリフルオロメトキシ、３−トリフルオロメトキシ、４−トリフルオロメトキシ、２，３−ビス−トリフルオロメトキシ、２，４−ビス−トリフルオロメトキシ、２，５−ビス−トリフルオロメトキシ、２，６−ビス−トリフルオロメトキシ、３，４−ビス−トリフルオロメトキシ、３，５−ビス−トリフルオロメトキシ、２，３，４−トリス−トリフルオロメトキシ、３，４，５−トリス−トリフルオロメトキシ、２，４，５−トリス−トリフルオロメトキシ、２，３，５−トリス−トリフルオロメトキシ、２，３，６−トリス−トリフルオロメトキシ、２，４，６−トリス−トリフルオロメトキシ、２，３，５，６−テトラキス−トリフルオロメトキシ、２，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメトキシ、３，４，５，６−テトラキス−トリフルオロメトキシ、２，３，４，５，６−ペンタキス−トリフルオロメトキシが挙げられる。その中でもｎが１の一置換体［（Ｒ）１］およびｎが２の二置換体［（Ｒ）２］が好ましく、特にＲがトリフルオロメチル基でｎが２の３，５−二置換体（３，５−ビス−トリフルオロメチル基）がより好ましい。
【００５５】
一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンのＲ1としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−アミル、シクロペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、シクロヘキシル等が挙げられる。その中でも炭素数が４以下のアルキル基が好ましく、特に炭素数が１のメチル基がより好ましい。
【００５６】
ここで示した（Ｒ）nとＲ1の組み合わせによっては新規化合物も含まれるが、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｎｏ．５３，ｐｐ．４６４７−４６５０，１９７０等を参考にして同様に製造することができる。
【００５７】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンのＡｒとしては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルが挙げられる。その中でもフェニルおよび２−ナフチルが好ましく、特にフェニルがより好ましい。
【００５８】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体またはＳ体を採ることができ、最終目的化合物の絶対配置に応じて適宜使い分ければよい。
【００５９】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンのエナンチオマー過剰率（ｅｅ）としては、特に制限はないが、９５％ｅｅ以上のものを使用すればよく、通常は９７％ｅｅ以上が好ましく、特に９９％ｅｅ以上がより好ましい。
【００６０】
一般式［６］で示される光学活性一級アミンの使用量としては、特に制限はないが、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜５モルが好ましく、特に１〜３モルがより好ましい。
【００６１】
酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン、テトライソプロポキシチタン等の無機酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも硫酸、塩化亜鉛およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、特に塩化亜鉛およびｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。
【００６２】
酸触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００１〜０．９モルが好ましく、特に０．００５〜０．５モルがより好ましい。
【００６３】
本工程は、一般式［５］で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］で示される光学活性一級アミンの脱水反応であるため、副生する水を除きながら反応を行うことが好ましく、特に水と混和せず、水よりも比重が小さく、水と共沸する反応溶媒を使用して還流条件下にディーン・スターク管で副生する水を除きながら反応を行うことがより好ましい。
【００６４】
斯かる反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系が好ましく、特にトルエンがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【００６５】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、理論的に副生する水の量を共沸除去できるだけの反応溶媒量を使用することが好ましく、特にディーン・スターク管を用いてその使用量を削減することがより好ましい。また反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
【００６６】
温度条件としては、特に制限はないが、使用する反応溶媒と水の共沸温度から反応溶媒の沸点付近の範囲で反応を行うことが好ましく、特に使用する反応溶媒の沸点付近がより好ましい。
【００６７】
反応時間としては、特に制限はないが、４８時間以内の範囲で反応を行うことが好ましく、特に反応基質および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
【００６８】
後処理としては、反応終了液に対して通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［７］で示される光学活性イミンを得ることができる。過剰に使用した一般式［６］で示される光学活性一級アミンは、一般式［７］で示される光学活性イミンを含むトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機層を塩化アンモニウム、酢酸、塩酸等の酸性水溶液で洗浄することにより選択的に取り除くことができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、トルエン、酢酸エチル、メタノール等の有機溶媒による洗浄、再結晶等の精製操作を行うことにより高純度品を得ることができる。
【００６９】
一般式［７］で示される光学活性イミンの炭素−窒素二重結合の立体化学としては、Ｅ体またはＺ体が存在し、反応基質および反応条件によりその生成比は異なる。
【００７０】
次に、第二工程の不斉還元について述べる。第二工程は、一般式［７］で示される光学活性イミンと水素ガスを遷移金属触媒の存在下、反応させることにより達する。
【００７１】
本工程で得られる一般式［１］で示される光学活性二級アミンの、新たに誘起される不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体またはＳ体を採ることができ、二つの不斉炭素の立体化学の組み合わせとしては、Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体［ハイフンの前に示した絶対配置は、１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキル基側の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置は、キラル補助基であるα−アリールエチル基側の絶対配置を表す］が存在する。不斉誘起の程度［ジアステレオマー過剰率（ｄｅ）］は、反応基質、遷移金属触媒および反応条件により異なるが、本発明においてはＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体がメジャージアステレオマーとして得られるため、これらのジアステレオマーを使用してそれぞれＲ体またはＳ体の最終目的化合物を得ることが好適である（Ｒ−Ｒ体またはＲ−Ｓ体の原料からはＲ体の最終目的化合物が得られ、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体の原料からはＳ体の最終目的化合物が得られる）。
【００７２】
遷移金属触媒としては、白金黒、白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、白金／ジルコニア、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、ラネーニッケルスポンジ、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、イリジウム黒、イリジウム／炭酸カルシウム、酸化イリジウム等のイリジウム触媒、パラジウム黒、パラジウムスポンジ、パラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒およびニッケル触媒が好ましく、特に白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、酸化白金およびラネーニッケルスポンジがより好ましい。これらの遷移金属触媒は単独または組み合わせて使用することができる。遷移金属を担体に担持させた触媒を使用する場合の担持量としては、特に制限はないが、０．１〜５０重量％を使用すればよく、通常は０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また遷移金属触媒は含水品を使用することもでき、さらに取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または不活性な液体中に保存したものを使用することもできる。
【００７３】
遷移金属触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性イミン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００００１〜０．５モルが好ましく、特に０．０００１〜０．３モルがより好ましい。
【００７４】
水素ガスの使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性イミン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は加圧条件下に過剰量を使用して反応を行うことが好ましい。
【００７５】
水素ガスの加圧条件としては、特に制限はないが、１５ＭＰａ以下で反応を行えばよく、通常は大気圧〜１０ＭＰａが好ましく、特に０．１〜７ＭＰａがより好ましい。
【００７６】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもトルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。また反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
【００７７】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［７］で示される光学活性イミン１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．０３〜２０Ｌが好ましく、特に０．０５〜１０Ｌがより好ましい。
【００７８】
温度条件としては、特に制限はないが、−６０〜＋２００℃の範囲で反応を行えばよく、通常は−４０〜＋１７５℃が好ましく、特に−２０〜＋１５０℃がより好ましい。
【００７９】
反応時間としては、特に制限はないが、７２時間以内の範囲で反応を行うことが好ましく、特に反応基質、遷移金属触媒および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
【００８０】
後処理としては、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾別して濾液を濃縮するという極めて簡便な後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［１］で示される光学活性二級アミンを高いジアステレオ選択性で得ることができる。濾別回収した遷移金属触媒は本工程の不斉還元または次工程の還元的アルキル化に再利用することもできる。また本発明においては、不斉還元に使用した遷移金属触媒を濾別回収せずに還元的アルキル化とのワンポット反応に直接、再利用することも可能で、この場合には不斉還元の後処理操作を省略することができる。具体的には、不斉還元の反応終了液に、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを加え、水素ガスと反応させることにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンを得ることができる。
【００８１】
次に、第三工程の還元的アルキル化について述べる。第三工程は、一般式［１］で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドと水素ガスを遷移金属触媒の存在下、反応させることにより達する。
【００８２】
本工程で得られる一般式［３］で示される光学活性三級アミンの、二つの不斉炭素の立体化学の組み合わせとしては、Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体が存在し、原料である一般式［１］で示される光学活性二級アミンの、二つの不斉炭素の立体化学の組み合わせが保持される（Ｒ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体の原料からはそれぞれＲ−Ｒ体、Ｓ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体またはＳ−Ｓ体の目的化合物が得られる）。
【００８３】
一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドのＲ2としては、水素原子、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、シクロプロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、ｔ−ブチル、シクロブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−アミル、シクロペンチル等が挙げられる。
【００８４】
一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドの使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜２０モルが好ましく、特に１〜１０モルがより好ましい。
【００８５】
遷移金属触媒としては、白金黒、白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、白金／ジルコニア、酸化白金等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、ラネーニッケルスポンジ、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、イリジウム黒、イリジウム／炭酸カルシウム、酸化イリジウム等のイリジウム触媒、パラジウム黒、パラジウムスポンジ、パラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒およびニッケル触媒が好ましく、特に白金／活性炭、白金／グラファイト、白金／アルミナ、酸化白金およびラネーニッケルスポンジがより好ましい。これらの遷移金属触媒は単独または組み合わせて使用することができる。遷移金属を担体に担持させた触媒を使用する場合の担持量としては、特に制限はないが、０．１〜５０重量％を使用すればよく、通常は０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また遷移金属触媒は含水品を使用することもでき、さらに取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または不活性な液体中に保存したものを使用することもできる。
【００８６】
本発明においては、不斉還元に使用した遷移金属触媒を濾別回収せずに還元的アルキル化とのワンポット反応に直接、再利用することも可能で、この場合には不斉還元に使用した遷移金属触媒と同一または異なる遷移金属触媒を新たに加えて反応を行うこともできる（実施例に記載した通り、遷移金属触媒を新たに加えることなく反応を行うこともできる）。
【００８７】
遷移金属触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００００１〜０．５モルが好ましく、特に０．０００１〜０．３モルがより好ましい。
【００８８】
水素ガスの使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は加圧条件下に過剰量を使用して反応を行うことが好ましい。
【００８９】
水素ガスの加圧条件としては、特に制限はないが、１５ＭＰａ以下で反応を行えばよく、通常は大気圧〜１０ＭＰａが好ましく、特に０．１〜７ＭＰａがより好ましい。
【００９０】
本工程においては、添加剤として無機酸または有機酸を加えることにより反応が円滑に進行する場合がある（好適な反応条件を採用すれば必ずしもこれらの酸を加える必要はない）。
【００９１】
添加剤としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、特に塩酸、硫酸、酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。
【００９２】
添加剤の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して０．１モル以上を使用すればよく、通常は０．１〜１００モルが好ましく、特に０．１〜５０モルがより好ましい。
【００９３】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもトルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。また反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
【００９４】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［１］で示される光学活性二級アミン１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０３〜２０Ｌが好ましく、特に０．０５〜１０Ｌがより好ましい。
【００９５】
温度条件としては、特に制限はないが、−６０〜＋２００℃の範囲で反応を行えばよく、通常は−４０〜＋１７５℃が好ましく、特に−２０〜＋１５０℃がより好ましい。
【００９６】
反応時間としては、特に制限はないが、７２時間以内の範囲で反応を行うことが好ましく、特に反応基質、遷移金属触媒および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
【００９７】
後処理としては、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾別して濾液を濃縮し、残渣をトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で希釈して水洗し、回収有機層を濃縮するという簡便な後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［３］で示される光学活性三級アミンを高い化学純度で得ることができる。本発明においては、過反応による四級アンモニウム塩の副生が全く認められないため煩雑な精製操作を必要とせず、粗生成物を直接、次工程の加水素分解に供することができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより更に高純度品を得ることができる。濾別回収した遷移金属触媒は本工程の還元的アルキル化または前工程の不斉還元に再利用することもできる。
【００９８】
最後に、第四工程の加水素分解について述べる。第四工程は、一般式［３］で示される光学活性三級アミンと水素ガスをパラジウム触媒の存在下、反応させることにより達する。
【００９９】
ワンポット反応について言及すると、加水素分解も遷移金属触媒（パラジウム触媒）の存在下、水素ガス雰囲気下に反応を行うため、「還元的アルキル化−加水素分解」または「不斉還元−還元的アルキル化−加水素分解」もワンポット反応の組み合わせとして可能である。しかしながら加水素分解をワンポット反応に組み合わせると、還元的アルキル化の反応終了液に残存するホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドが原因となり、最終目的化合物の一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体との分離が困難な該Ｎ−ジアルキル誘導体が相当量副生する。従ってワンポット反応の組み合わせとしては「不斉還元と還元的アルキル化」が最も好適である。
【０１００】
本工程で得られる一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体またはＳ体が存在し、原料である一般式［３］で示される光学活性三級アミンの対応する不斉炭素の立体化学が保持される（Ｒ−Ｒ体またはＲ−Ｓ体の原料からはＲ体の目的化合物が得られ、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体の原料からはＳ体の目的化合物が得られる）。
【０１０１】
パラジウム触媒としては、パラジウム黒、パラジウムスポンジ、パラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／硫酸バリウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等が挙げられる。その中でもパラジウム／活性炭、パラジウム／アルミナ、パラジウム／炭酸カルシウムおよび水酸化パラジウムが好ましく、特にパラジウム／活性炭および水酸化パラジウムがより好ましい。これらのパラジウム触媒は単独または組み合わせて使用することができる。パラジウムを担体に担持させた触媒を使用する場合の担持量としては、特に制限はないが、０．１〜５０重量％を使用すればよく、通常は０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。またパラジウム触媒は含水品を使用することもでき、さらに取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または不活性な液体中に保存したものを使用することもできる。
【０１０２】
パラジウム触媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示される光学活性三級アミン１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００００１〜０．１モルが好ましく、特に０．０００１〜０．０１モルがより好ましい。
【０１０３】
水素ガスの使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示される光学活性三級アミン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は加圧条件下に過剰量を使用して反応を行うことが好ましい。
【０１０４】
水素ガスの加圧条件としては、特に制限はないが、２ＭＰａ以下で反応を行えばよく、通常は大気圧〜１．５ＭＰａが好ましく、特に０．０５〜１ＭＰａがより好ましい。
【０１０５】
本工程においては、添加剤として無機酸または有機酸を加えることにより反応が円滑に進行する場合がある（好適な反応条件を採用すれば必ずしもこれらの酸を加える必要はない）。
【０１０６】
添加剤としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の有機酸が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、プロピオン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が好ましく、特に塩酸、硫酸、酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。
【０１０７】
添加剤の使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示される光学活性三級アミン１モルに対して０．１モル以上を使用すればよく、通常は０．１〜１００モルが好ましく、特に０．１〜５０モルがより好ましい。
【０１０８】
反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系等が挙げられる。その中でもトルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特に塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、メタノール、エタノール、２，２，２−トリフルオロエタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。また反応溶媒を使用せずにニートの状態で反応を行うこともできる。
【０１０９】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、一般式［３］で示される光学活性三級アミン１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０３〜２０Ｌが好ましく、特に０．０５〜１０Ｌがより好ましい。
【０１１０】
温度条件としては、特に制限はないが、２０〜２００℃の範囲で反応を行えばよく、通常は３０〜１７５℃が好ましく、特に４０〜１５０℃がより好ましい。
【０１１１】
反応時間としては、特に制限はないが、４８時間以内の範囲で反応を行うことが好ましく、特に反応基質および反応条件により異なるためガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料がほぼ消失した時点で反応を終了することがより好ましい。
【０１１２】
後処理としては、反応終了液に対して通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を得ることができる。添加剤として無機酸または有機酸を加えた場合は、反応終了液に残存する遷移金属触媒を濾別して濾液を濃縮し、残渣を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶液で中和してトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、回収有機層を濃縮することにより、目的とする一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の遊離塩基を効率良く回収することができる。
【０１１３】
本発明においては、加水素分解で得られた一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することにより高純度品を得ることができる。この様な塩の再結晶精製は、一般式［１］で示される光学活性二級アミンまたは一般式［３］で示される光学活性三級アミンに対しても同様に行うことができる（前者の例は国際公開２００４／０２２５２１号パンフレットに記載）。しかしながら本発明の特徴の一つである不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応による高い生産性のメリットを最大限に生かすためには、一般式［１］で示される光学活性二級アミンの段階で塩の再結晶精製を行うことは必ずしも好適ではない。また一般式［３］で示される光学活性三級アミンの塩の再結晶精製においても、化学純度とジアステレオマー過剰率を同時に且つ効率良く向上することができる塩が未だ見出せていない。従って一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の製造においては、加水素分解で得られる最終目的化合物の段階で塩の再結晶精製を行うことが最も効果的である。
【０１１４】
塩への誘導に使用する一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体のエナンチオマー過剰率としては、特に制限はないが、５０％ｅｅ以上のものを使用すればよい。
【０１１５】
塩への誘導に使用する無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸等が挙げられる。その中でも塩酸、硫酸および臭化水素酸が好ましく、特に塩酸および臭化水素酸がより好ましい。
【０１１６】
塩への誘導に使用する有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、オクタン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロプロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、クロトン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−トルイル酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヨード安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アニス酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−シアノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸）、α−，β−またはγ−ピコリン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、１−または２−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フェノールスルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フェニルエタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、２，２’−（１，１’−ビナフチル）リン酸等の光学活性リン酸類、４−アミノ酪酸、フェニルグリシン、アスパラギン酸等の光学活性アミノ酸類、ピログルタミン酸、Ｎ−アセチル−３，５−ジブロモ−チロシン、Ｎ−アシル−フェニルアラニン、Ｎ−アシル−アスパラギン酸、Ｎ−アシルグルタミン酸、Ｎ−アシルプロリン等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類（Ｎ−アシル基としては、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を表す）、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シアノ酢酸、クエン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、オキサロ酢酸、メルカプト酢酸、フェノキシ酢酸、ピクリン酸等の「その他の有機酸」等が挙げられる（光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光学活性アミノ酸類および光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類には、光学異性体が存在するが両方の光学異性体を使用することができる）。その中でもフマル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、リンゴ酸、酒石酸およびマンデル酸が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン酸がより好ましい。式［１１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体のｐ−トルエンスルホン酸塩の再結晶精製においては、化学純度とエナンチオマー過剰率を同時に且つ効率良く向上することができる。
【０１１７】
塩への誘導に使用する無機酸または有機酸の使用量としては、特に制限はないが、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜５モルが好ましく、特に１〜３モルがより好ましい。
【０１１８】
塩への誘導方法としては、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体と無機酸または有機酸の組み合わせにより適宜決めればよく、通常は再結晶溶媒に、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体と無機酸または有機酸を直接、加えて混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備して溶液同士を混合することにより誘導することができる。また加水素分解において添加剤として無機酸または有機酸を加えて反応を行う場合には、これらの酸を適切に選定することにより塩への誘導に使用する無機酸または有機酸としても兼ね合わせることができ、工業的な観点から極めて好適である。具体的には、加水素分解の反応終了液に残存するパラジウム触媒を濾別して直接、塩の再結晶精製を行うことができる。
【０１１９】
塩の再結晶精製に使用する再結晶溶媒としては、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体、無機酸または有機酸、およびこれらから誘導される塩と反応しないものであれば特に制限はないが、精製前のエナンチオマー過剰率、または目標とする精製後のエナンチオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。
【０１２０】
斯かる塩の再結晶精製に使用する再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルｉ−ブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノールおよびｉ−プロパノールが好ましく、特にｎ−ヘプタン、トルエン、メタノール、エタノールおよびｉ−プロパノールがより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。
【０１２１】
塩の再結晶精製に使用する再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はないが、精製前のエナンチオマー過剰率、または目標とする精製後のエナンチオマー過剰率および回収率等により適宜決めればよい。具体的には、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の塩１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０３〜２０Ｌが好ましく、特に０．０５〜１０Ｌがより好ましい。
【０１２２】
塩の再結晶精製においては、種結晶を加えることにより結晶が円滑に且つ効率良く析出する場合がある（好適な析出条件を採用すれば必ずしも種結晶を加える必要はない）。
【０１２３】
種結晶の使用量としては、特に制限はないが、精製前の塩１モルに対して０．００００１モル以上を使用すればよく、通常は０．０００１〜０．１モルが好ましく、特に０．０００２〜０．０５モルがより好ましい。
【０１２４】
塩の再結晶精製の温度条件としては、特に制限はないが、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めればよく、通常は室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解させ、−４０〜＋８０℃で結晶を析出させることが好ましい。
【０１２５】
塩の再結晶精製においては、析出した結晶のエナンチオマー過剰率が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高いエナンチオマー過剰率の一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の塩を得ることができる。また再結晶精製を繰り返すことにより更に高いエナンチオマー過剰率の塩を得ることができる。得られた塩は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の水溶液で中和してトルエン、塩化メチレン、酢酸エチル等の有機溶媒で抽出し、回収有機層を濃縮することにより遊離塩基として効率良く回収することができる。回収した遊離塩基は、必要に応じて活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより更に高純度品を得ることができる。また得られた塩は、それ自体が医薬および農薬の重要中間体として利用することもできる。
【０１２６】
本発明により製造できる一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体としては、具体的に（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノメチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）エチルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（２−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル、（Ｓ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメトキシフェニル）プロピルアミンＮ−モノエチル等が例示できるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
【実施例】
【０１２７】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
（脱水縮合）
トルエン３００ｍｌに、３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニルメチルケトン７６．８５ｇ（３００．０３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン３９．９９ｇ（３３０．００ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）と塩化亜鉛１．２３ｇ（９．０２ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）を加え、還流条件下に１７時間撹拌し、副生する水をディーン・スターク管で除いた。反応の変換率はガスクロマトグラフィーにより決定し９９．７％であった。反応終了液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５０ｍｌ、０．５Ｎ酢酸水溶液１８０ｍｌ、飽和食塩水１００ｍｌの順に洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２８】
【化３１】
【０１２９】
で示される光学活性イミンの粗生成物１２１．２９ｇ（トルエン含有結晶）を得た。収率は定量的であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は９８．８％であった。粗生成物の全量１２１．２９ｇに、メタノール３２ｍｌを加え、室温で３時間、引き続いて氷冷下に３時間攪拌洗浄し、濾過し、真空乾燥し、高純度品９８．７５ｇ（結晶）を得た。トータル収率は９１．６％であった。高純度品のガスクロマトグラフィー純度は１００％であった。高純度品の1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．５５（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．８７（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．３５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．４５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），８．３１（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．３８（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応）
メタノール１４ｍｌに、脱水縮合で製造した光学活性イミンの高純度品の一部１４．３７ｇ（３９．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と５％白金／アルミナ７８ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）を加え、水素ガス圧を２ＭＰａに設定し、２５℃で１６時間撹拌し、下記式
【０１３０】
【化３２】
【０１３１】
で示される光学活性二級アミンの反応終了液を得た。反応の変換率とジアステレオマー過剰率はガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ９９．９％、９０．１％ｄｅであった。
【０１３２】
反応終了液に、窒素ガス雰囲気下にパラホルムアルデヒド６．００ｇ（１９９．８０ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）を加え、水素ガス圧を２ＭＰａに設定し、１００℃で４７時間撹拌した。反応の変換率はガスクロマトグラフィーにより決定し１００％であった。反応終了液をフィルター濾過し、濾別した遷移金属触媒をメタノール１５ｍｌで洗浄し、濃縮し、真空乾燥し、残渣を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、水３０ｍｌで洗浄した。回収有機層は、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３３】
【化３３】
【０１３４】
で示される光学活性三級アミンの粗生成物１４．８５ｇ（油状物）を得た。ワンポット反応のトータル収率は９８．９％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度とジアステレオマー過剰率はそれぞれ１００％、９０．９％ｄｅであった。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３７（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８２（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
（加水素分解）
メタノール１４ｍｌに、不斉還元と還元的アルキル化のワンポット反応で製造した光学活性三級アミンの粗生成物の全量１４．８５ｇ（３９．５６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸１２．００ｇ（１９９．８３ｍｍｏｌ、５．０５ｅｑ）と５％パラジウム／活性炭（５０重量％含水）８５ｍｇ（０．０２ｍｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）を加え、水素ガス圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１６時間撹拌した。反応の変換率はガスクロマトグラフィーにより決定し１００％であった。反応終了液を濾過助剤（商品名：セライト）を用いて濾過し、濃縮し、真空乾燥し、残渣を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０００ｍｌで中和（ｐＨ＞１２）し、酢酸エチル３００ｍｌとトルエン３００ｍｌで抽出し、飽和食塩水１００ｍｌで洗浄した。回収有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３５】
【化３４】
【０１３６】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物７．５５ｇ（油状物）を得た。収率は７０．４％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度とエナンチオマー過剰率はそれぞれ９７．７％、９０．０％ｅｅであった。粗生成物の1Ｈ−ＮＭＲを以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ：１．３８（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４５（ｂｒ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．８０（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
［実施例２］光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチル
（塩の再結晶精製）
ｉ−プロパノール２９．４ｍｌに、実施例１と同様に製造した光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの粗生成物（ガスクロマトグラフィー純度９９．３％、エナンチオマー過剰率８９．７％ｅｅ）７．３６ｇ（２７．１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とｐ−トルエンスルホン酸・一水和物５．１６ｇ（２７．１３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を加え、還流条件下に溶解し、メタノール７．４ｍｌを加え、室温まで放冷し、３時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、下記式
【０１３７】
【化３５】
【０１３８】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの塩の再結晶精製品８．７６ｇ（結晶）を得た。回収率は７２．８％であった。再結晶精製品のガスクロマトグラフィー純度とエナンチオマー過剰率はそれぞれ１００％、９７．７％ｅｅであった。光学活性体（Ｒ体）を基準にした回収率は７６．４％であった。
【０１３９】
得られた塩の再結晶精製品を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、トルエンで抽出し、濃縮し、真空乾燥することにより、下記式
【０１４０】
【化３６】
【０１４１】
で示される光学活性（Ｒ）−１−（３，５−ビス−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンＮ−モノメチルの高純度品（遊離塩基、油状物）を定量的に回収することができた。また高純度品のガスクロマトグラフィー純度とエナンチオマー過剰率はそれぞれ全く低下していなかった。
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
医薬および農薬の重要中間体となる光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体の工業的な製造方法を提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］
【化２】
で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］
【化３】
で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、一般式［４］
【化４】
で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から５のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
【請求項２】
一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［５］
【化５】
で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］
【化６】
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、一般式［７］
【化７】
で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、請求項１に記載の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す。］
【請求項３】
一般式［７］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、一般式［１］で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンを得ることを特徴とする、請求項２に記載の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３の何れかに記載の方法で製造した、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする、高純度の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【請求項５】
式［８］
【化８】
で示される光学活性二級アミンと、式［９］
【化９】
で示されるパラホルムアルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、式［１０］
【化１０】
で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、式［１１］
【化１１】
で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、ｍは正の整数を表し、＊は不斉炭素を表す。］
【請求項６】
式［８］で示される光学活性二級アミンが、式［１２］
【化１２】
で示されるトリフルオロメチル置換フェニルアルキルケトンと、式［１３］
【化１３】
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、式［１４］
【化１４】
で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、請求項５に記載の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す。］
【請求項７】
式［１４］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、式［８］で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、式［９］で示されるパラホルムアルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、式［１０］で示される光学活性三級アミンを得ることを特徴とする、請求項６に記載の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【請求項８】
請求項５乃至請求項７の何れかに記載の方法で製造した、式［１１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする、高純度の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
で示される光学活性二級アミンと、一般式［２］
【化２】
で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］
【化３】
で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、一般式［４］
【化４】
で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｒ2は水素原子または炭素数１から５のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、＊は不斉炭素を表す。］
【請求項２】
一般式［１］で示される光学活性二級アミンが、一般式［５］
【化５】
で示されるフルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニルアルキルケトンと、一般式［６］
【化６】
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、一般式［７］
【化７】
で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、請求項１に記載の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｒはフッ素原子、トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基を表し、ｎは１から５の整数を表し、任意の置換位置をとり、Ｒ1は炭素数１から６のアルキル基を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ａｒはフェニル基または１−もしくは２−ナフチル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す。］
【請求項３】
一般式［７］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、一般式［１］で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、一般式［２］で示されるホルムアルデヒド（等価体を含む）または低級アルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、一般式［３］で示される光学活性三級アミンを得ることを特徴とする、請求項２に記載の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３の何れかに記載の方法で製造した、一般式［４］で示される光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする、高純度の光学活性１−（フルオロ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシ置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【請求項５】
式［８］
【化８】
で示される光学活性二級アミンと、式［９］
【化９】
で示されるパラホルムアルデヒドを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、式［１０］
【化１０】
で示される光学活性三級アミンに変換し、次いで該三級アミンを加水素分解することにより、式［１１］
【化１１】
で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、ｍは正の整数を表し、＊は不斉炭素を表す。］
【請求項６】
式［８］で示される光学活性二級アミンが、式［１２］
【化１２】
で示されるトリフルオロメチル置換フェニルアルキルケトンと、式［１３］
【化１３】
で示される光学活性一級アミンを脱水縮合することにより、式［１４］
【化１４】
で示される光学活性イミンに変換し、次いで該イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより得られる光学活性二級アミンである、請求項５に記載の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
［式中、Ｍｅはメチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、波線はＥ体またはＺ体を表し、＊は不斉炭素を表す。］
【請求項７】
式［１４］で示される光学活性イミンを遷移金属触媒の存在下、水素ガス雰囲気下に不斉還元することにより、式［８］で示される光学活性二級アミンを含む反応終了液を得て、次いで該反応終了液に直接、式［９］で示されるパラホルムアルデヒドを加え、該反応終了液に残存する遷移金属触媒を再利用して、水素ガス雰囲気下に還元的アルキル化することにより、式［１０］で示される光学活性三級アミンを得ることを特徴とする、請求項６に記載の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【請求項８】
請求項５乃至請求項７の何れかに記載の方法で製造した、式［１１］で示される光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を無機酸または有機酸の塩に誘導して再結晶精製することを特徴とする、高純度の光学活性１−（トリフルオロメチル置換フェニル）アルキルアミンＮ−モノアルキル誘導体を製造する方法。
【公開番号】特開２００８−７４８９（Ｐ２００８−７４８９Ａ）
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１８２２３６（Ｐ２００６−１８２２３６）
【出願日】平成１８年６月３０日（２００６．６．３０）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月３０日（２００６．６．３０）
【出願人】（０００００２２００）セントラル硝子株式会社 (1,198)
【Ｆターム（参考）】
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