光学的に純粋な１２‐ヒドロキシステアリン酸の製造方法
【課題】
従来困難であるとされた、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２−ヒドロキシステアリン酸を製造する方法、すなわち、光学的に100％e.e.の（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸の製造方法の提供。
【解決手段】
分子内に三重結合を導入した１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ａ）を合成する工程、（ａ）とラセミ体アルコールと光学分割剤を反応させてエステル（ｂ）を生成せしめる工程、前記エステル（ｂ）のジアステレオマーをＨＰＬCにて分取した後、各エステルのＮＭＲ測定を行い、アドバンスモッシャー法を用いてアルコール部の絶対配置を決定する工程、前記誘導体（ａ）を脱保護、酸化反応を経てカルボン酸エステル（ｃ）に誘導する工程、（ｃ）の三重結合を還元することにより飽和の１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ｄ）を得た後、それらを加水分解する工程、
とからなる方法で製造する。
従来困難であるとされた、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２−ヒドロキシステアリン酸を製造する方法、すなわち、光学的に100％e.e.の（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸の製造方法の提供。
【解決手段】
分子内に三重結合を導入した１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ａ）を合成する工程、（ａ）とラセミ体アルコールと光学分割剤を反応させてエステル（ｂ）を生成せしめる工程、前記エステル（ｂ）のジアステレオマーをＨＰＬCにて分取した後、各エステルのＮＭＲ測定を行い、アドバンスモッシャー法を用いてアルコール部の絶対配置を決定する工程、前記誘導体（ａ）を脱保護、酸化反応を経てカルボン酸エステル（ｃ）に誘導する工程、（ｃ）の三重結合を還元することにより飽和の１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ｄ）を得た後、それらを加水分解する工程、
とからなる方法で製造する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塗料の増粘剤などの各種添加剤として広く利用されている、１２‐ヒドロキシステアリン酸に関し、詳しくは、化粧品、医薬分野へ適用し得る、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２−ヒドロキシステアリン酸の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
１２‐ヒドロキシステアリン酸は、塗料添加剤、工業用潤滑剤、化粧品、医薬品などに広く利用されており、ヒマシ油の主成分であるリシノール酸の水添で得ることができる。しかし、その天産品は、旋光度[α]Ｄが−０．３度と小さく光学純度や絶対配置は不明のまま利用されていた。リシノール酸を多く含む植物油脂はヒマシ油以外にはないが、生産地はインドやブラジルなどの熱帯地方であり、現地の気候や政治情勢の変化による原料供給の不安、あるいは近年のバイオマス需要の高まりから、販売価値の高いトウモロコシ等のバイオ燃料用穀物の栽培へと変化してゆくことも懸念されている。
【０００３】
そのような中で、多量に利用する時代から、付加価値をもった新しい材料として、化粧品、医薬分野への展開を進めるためには、純度や絶対配置のはっきりした材料として、その標準物質を製造して行く必要がある。
しかし、光学的に純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸を得る方法は、これまで知られていなかった。これは、長鎖脂肪族アルコール類の光学純度及び絶対配置の決定が、従来法では大変困難であることが知られており、１２−ヒドロキシステアリン酸についても行われていなかったことによる。
【０００４】
光学活性な化合物を製造する技術としては、特許文献１が挙げられる。この文献の方法は、ナフタレン環と定量的に反応することができるカルボキシル基を４級炭素原子上に有する光学活性化合物を用いてアルコールのラセミ体と反応させてエステルを生成せしめ、このエステルのジアステレオマーをＨＰＬＣにて分取した後、加水分解することにより光学活性アルコールの製造方法である。この方法によれば、光学純度１００％で生成させることができる。
【０００５】
また、特許文献２によれば、第三級カルボン酸の光学分割法が提供され、ラセミ第三級カルボン酸と光学活性フェニルアラニノールのアミド体ジアステレオマーを使用することにより可能となった、光学的に純粋な第三級カルボン酸の製造について開示されている。
【０００６】
不斉補助化合物：２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸［ＭαＮＰ acid３］が第２級アルコール類の光学分割及び絶対配置決定に有効であることは報告されている。（非特許文献１）
【０００７】
本発明者らは、既に(R)-(-)-ＭαＮＰ acidを用いて天産品の12-ヒドロキシステアリン酸の絶対配置をＲ体と決定し、(R)-(-)-ＭαＮＰ acidを用いて光学活性なヒドロキシステアリン酸化合物の合成も検討している（非特許文献２）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−２６１５８６号公報
【特許文献２】特開２００６−３２８０３６号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】N.Harada,；M.Watababe,；et al,Chirality,16,569-585,(2004)
【非特許文献２】佐藤ら，第52回ＴＥＡＣ講演要項集，P.486-488,（2008）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、従来困難であるとされた、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２−ヒドロキシステアリン酸を製造する方法、すなわち、光学的に100％e.e.の（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
長鎖脂ヒドロキシカルボン酸誘導体である１２−ヒドロキシステアリン酸誘導体に、炭素数が少ない側鎖に三重結合を持たせ、二級アルコール部を光学分割剤ＭαＮＰacidでエステル体として、１Ｈ−ＮＭＲ法を用いることによって、その絶対配置を明確とし、さらにそれを還元することによって、光学的に純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸を製造する。
【００１２】
その結果、それを基準に天産品（ヒマシ油）由来の１２−ヒドロキシステアリン酸がＲ体であることが証明された。さらに、これを基準として、初めから三重結合を持たないラセミ体の１２−ヒドロキシステアリン酸に光学分割剤を反応したジアステレオマーをＨＰＬＣ分取し、そのデータを比較することによって絶対配置が明確で光学的に純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸を得ることができた。この手法を用いることによって、絶対配置が明確で光学的に純粋な、炭素数の異なる（アルコール部の両端の炭素数がＲ＝Ｃ３〜Ｃ２０ぐらいまで)長鎖ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造が可能となった。
【００１３】
すなわち、本発明は、次の技術を基礎とする。
光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸を製造する方法であって、
分子内に三重結合を導入した１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ａ）を合成する工程、
（ａ）とラセミ体アルコールと光学分割剤を反応させてエステル（ｂ）を生成せしめる工程、
前記エステル（ｂ）のジアステレオマーをＨＰＬCにて分取した後、各エステルのＮＭＲ測定を行い、アドバンスモッシャー法を用いてアルコール部の絶対配置を決定する工程、
前記誘導体（ａ）を脱保護、酸化反応を経てカルボン酸エステル（ｃ）に誘導する工程、
（ｃ）の三重結合を還元することにより飽和の１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ｄ）を得た後、それらを加水分解する工程、
からなることを特徴とする、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸の製造方法。
光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸として、（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸の双方を得ることができる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法によれば、従来困難であるとされた、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２−ヒドロキシステアリン酸を製造する方法、すなわち、光学的に100％e.e.の（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明による(±)-Methyl 12-hydroxyoctadec-13-ynoate の合成例を示す図である。
【図２】図２は 本発明による18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-ol の合成例を示す図である。
【図３】図３は、本発明による(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの合成と光学分割の例を示す図である。
【図４】図４は、本発明による(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの脱保護と光学分割の例を示す図である。
【図５】図５は、本発明による(2R)-18-hydroxyoctadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの酸化例を示す図である。
【図６】図６は、本発明による(2R)-18-oxooctadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの酸化例を示す図である。
【図７】図７は、本発明によるmethyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoateの合成例を示す図である。
【図８】図８は、本発明による(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの合成 (三重結合の還元）例を示す図である。
【図９】図９は、本発明による(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの合成例を示す図である。
【図１０】図１０は、本発明による(±）methyl 12-hydroxyoctadecanoateの光学分割の例を示す図である。
【図１１】図１１は、本発明による(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの加水分解例を示す図である。
【図１２】図１２は、本発明による(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの加水分解を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、以下の方法により、構造式−１（化１）及び構造式−２（化２）に示す、光学的に純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸を得ることに成功した。
【００１７】
【化１】
【００１８】
【化２】
【００１９】
分子内に三重結合を導入した１２−ヒドロキシステアリン酸誘導体(構造式−３：化３）をそれぞれの合成法によって化学合成後、ラセミ体アルコールと光学分割剤（構造式−４：化４）を反応させエステル(構造式−５：化５）を生成せしめる。
【００２０】
【化３】
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＴＢＳ又はＣＯＯＭｅ）
【００２１】
【化４】
【００２２】
【化５】
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＴＢＳ又はＣＯＯＭｅ）
【００２３】
このエステルのジアステレオマーをＨＰＬCにて分取した後、各エステルのＮＭＲ測定を行い、アドバンスモッシャー法を用いてアルコール部の絶対配置を明確に決定した三重結合を有する１２−ヒドロキシステアリン酸誘導体（構造式−６及び７：化６及び７）を得る。
【００２４】
【化６】
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＴＢＳ又はＣＯＯＭｅ）
【００２５】
【化７】
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＴＢＳ又はＣＯＯＭｅ）
【００２６】
この誘導体のＲがＣＨ２ＯＴＢＳであるジオール誘導体を、脱保護、酸化反応を経てカルボン酸エステル（Ｒ＝ＣＯＯＭｅ）に誘導した後、三重結合を還元することにより飽和の１２−ヒドロキシステアリン酸誘導体（構造式−８及び９：化８及び９）を得、それらエステルを加水分解することにより１２−ヒドロキシステアリン酸（構造式‐１及び２：化１及び２）を得る。
これらの１２−ヒドロキシステアリン酸は光学的に純粋である。
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
【００２９】
以下、本発明に係る製造方法を、実施例により説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３０】
＜(±)-Methyl 12-hydroxyoctadec-13-ynoate の合成＞
図１に示す反応で合成を行った。
【００３１】
（Grignard 試薬の調整）
アルゴンで満たした 100ml の二口フラスコに、Mg 92mg（3.78mmol)、I2、Dry - ether 28ml を入れて攪拌した。I2 の色が消えるまでドライヤーで反応容器を温めた。ドライヤーで容器を温めつつ、Dry - ether 3.6mlで希釈したEthyl bromide 395mg (3.62mmol)を滴下した。Mgが完全に消失するまで、1時間攪拌した。次に室温で、Dry - ether 4.0mlで希釈した1-Hexyne 336mg (4.09mmol)を滴下し、3時間加熱還流することにより、Grignard 試薬を調整した。
【００３２】
（Grignard 反応）
アルゴンで満たした 200ml の二口フラスコに、Aldehyde 14, Dry - ether 11ml を入れて氷温で攪拌した。先に調整したGrignard 試薬 をシリンジで吸い上げ、Aldehyde 14 の入った反応容器にゆっくりと氷温で滴下した。氷温で1時間攪拌した後、室温に戻して一晩攪拌した。氷温で反応液に 飽和NH4Cl 水溶液を滴下して反応を停止した。反応液を分液し、有機層を飽和NaCl 水溶液で2回洗った。水層を EtOAc で抽出し、先の有機層といっしょにし MgSO4 で脱水した後、減圧濃縮した。濃縮残留物を 綿、 シリカゲル、 セライト の順に詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 10 / 1) で精製し、目的物381ｍｇ（収率39％）を無色油状物として得た。
【００３３】
得られた、(±)-Methyl 12-hydroxyoctadec-13-ynoateの物性値は以下の通りであった。
［物性値］：
Colorless oil; IR (KBr) ν cm-1: 3482, 2929, 2856, 1741, 1465, 1436, 1170, 1016; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17-1.51 (m, 19H), 1.53-1.70 (m, 4H), 2.18 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.32 (dddd, J = 6.6, 6.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.3, 21.8, 24.8, 25.1, 29.0, 29.1, 29.2, 29.3, 29.40, 29.45, 30.7, 34.0, 38.1, 43.8, 51.3, 62.6, 81.3, 85.3, 174.3.
【００３４】
＜18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-ol の合成＞
図２に示す反応で合成を行った。
【００３５】
アルゴンで満たした100 ml の二口フラスコに、1-hexyne 337ｍｇ（4.10mmol)、Dry-ether 8mlを加えて0℃で10分攪拌した。0℃でn-BuLiをゆっくり滴下し、15分攪拌した。0℃でDry-ether 8ml で希釈した 原料アルデヒド を滴下し、30分攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 10 / 1) にて原料の消失を確認し、0℃で飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止した。反応液にEtOAcを加えて希釈し、MgSO4を加えて脱水した。反応液を、綿、セライト、シリカゲルの順に詰めたカラムに通して溶媒 (EtOAc ) を流してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 18 / 1) にて精製した。目的物を無色油状物として910mg,収率82％で得た。
【００３６】
得られた、(R)-((R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl) 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (KBr) ν cm-1: 3365, 2927, 2856, 1741, 1463, 1255, 1099, 835, 775; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.03 (s, 6H), 0.89 (m, 12H), 1.20 (m, 15H), 1.34-1.52 (m, 8H), 1.57-1.71 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 7.1, 7.0, 1.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.32 (dddd, J = 6.6, 6.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: -5.2, 13.8, 18.3, 21.8, 25.1, 25.7, 25.9, 29.2, 29.4, 29.52, 29.54, 29.59, 30.7, 32.8, 38.1, 62.7, 63.3, 81.33, 85.3.
【００３７】
＜(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの合成と光学分割＞
図３に示す反応で合成と光学分割を行った。
【００３８】
アルゴンで満たした 20 ml のナス型フラスコに、(R )-(-)-4 138mg (0.60mmol)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド）101mg (0.79mmol)、DMAP・1/5 CSA 混合試薬 67mg (0.39mmol)、Dry - CH2Cl2 0.8 mlを入れ、0℃に冷却した。氷冷下、原料 のアルコール を加え、0℃で30分攪拌した後、室温で24時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc= 10 / 1) にて原料の消失を確認し、少量の水を加えて反応を停止した。EtOAc を加えて希釈し、MgSO4 を加えて脱水した後、セライト を詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 10 / 1) で粗分離し、減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 30 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R )-体 (無色油状物 99 mg, Y. 41%), 及び 第二溶出成分 (R,S )- 体 (無色油状物 103 mg, Y. 42%) を得た。
【００３９】
(R)-((R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl) 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2927, 2856, 1735, 1509, 1463, 1249, 1101, 835, 777; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.09-1.36 (m, 20H), 1.50 (dddd, J = 7.0, 7.0, 7.0, 7.0 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.58 (dt, J = 17.2, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 17.3, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 5.33 (ddt, J = 6.7, 6.6, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 8.33-8.38 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: -5.2, 13.6, 18.1, 18.2, 21.7, 22.1, 24.8, 25.7, 25.9, 28.8, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 30.3, 32.7, 34.8, 51.2, 63.3, 65.6, 81.8, 86.1, 124.6, 125.2, 125.4, 126.1, 128.6, 129.2, 131.2, 134.1, 134.8, 173.0
【００４０】
(R)-((S)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl) 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoate の物性値は次の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2856, 1752, 1463, 1249, 1133, 1101, 835, 777; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.55-0.67 (m, 1H), 0.67-0.96 (m, 5H), 0.87 (m, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.04 (m, 2H), 1.11-1.45 (m, 8H), 1.51 (dddd, J = 7.0, 7.0, 6.9, 6.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.9 Hz, 1H), 2.14 (dt, J = 7.0, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.58 (ddd, J = 14.0, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.0, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 8.38-8.44 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: -5.3, 13.5, 18.2, 18.3, 21.3, 21.7, 24.1, 25.7, 25.9, 28.6, 29.1, 29.3, 29.4, 29.50, 29.57, 30.4, 32.8, 34.5, 50.8, 63.2, 65.1, 81.3, 86.0, 124.5, 125.2, 125.6, 125.8, 126.3, 128.5, 129.4, 131.4, 134.1, 134.8, 173.1.
【００４１】
＜(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの脱保護と光学分割＞
図４に示す反応で脱保護と光学分割を行った。
【００４２】
100 ml のナス型フラスコに、原料のMαNP ester 808mg (1.33mmol)、THF 4.4mlを入れ攪拌した。室温でTBAF (1.0M) 417mg (1.59mmol)を加えて、8時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 2 / 1) にて原料の消失を確認し、反応を終了した。反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 2 / 1) で粗分離した。減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 7 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R)-体(無色油状物 283 mg, Y. 43%), 及び 第二溶出成分 (R,S )- 体 (無色油状物 289 mg, Y. 44%) を得た。
【００４３】
得られた、(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoate の第一溶出成分 (R,R)-体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 3453, 2927, 2854, 1735, 1465, 1247, 1133, 1052, 804, 779; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08-1.39 (m, 20H), 1.51-1.67 (m, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.34 (dddd, J = 6.4, 6.4, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 8.33-8.39 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.1, 21.7, 22.1, 24.8, 25.7, 28.8, 29.30, 29.39, 29.4, 29.5, 30.3, 32.7, 34.6, 51.2, 63.0, 65.6, 81.8, 86.2, 124.6, 125.2, 125.3, 125.4, 126.1, 128.6, 129.2, 131.0, 134.1, 135.4, 173.0.
【００４４】
同じく、第二溶出成分 (R,S)- 体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1171, 1133, 805, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.54-0.66 (m, 1H), 0.67-0.97 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01-1.92 (m, 2H), 1.13-1.48 (m, 12H), 1.62 (dddd, J = 7.4, 7.4, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.14 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.32 (dddd, J = 6.4, 6.4, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.40-8.44 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.4, 18.2, 21.6, 21.7, 24.1, 24.9, 28.6, 29.1, 29.20, 29.28, 29.3, 30.4, 34.0, 34.2, 50.8, 51.4, 65.1, 81.4, 86.1, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.4, 131.8, 133.9, 135.0, 173.1, 174.3
【００４５】
＜(2R)-18-hydroxyoctadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの酸化＞
図５に示す反応で酸化を行った。
【００４６】
PCC 297mg (1.38mmol)をすり鉢に入れてよくすり潰し、アルゴンで満たした50 ml の二口フラスコに、 PCC、セライト4g、Dry - CH2Cl2 10mlを入れ攪拌した。室温で 原料のMαNP ester 572mg ( 1.15mmol)を加えて、1時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 5 / 1) にて原料の消失を確認し、反応を終了した。反応液を 綿、シリカゲル、セライト の順に詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 5 / 1) で粗分離した。減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 10 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R)-体 (無色油状物 198 mg, Y. 35%), 及び 第二溶出成分 (R,S )- 体 (無色油状物 220 mg, Y. 39%) を得た。
【００４７】
第一溶出成分(R,R)-体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2856, 2717, 1727, 1463, 1238, 1133, 806, 779; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08-1.36 (m, 18H), 1.52-1.67 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.41 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 5.34 (dddd, J = 6.6, 6.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 8.33-8.37 (m, 1H), 9.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.1, 21.7, 22.0, 22.1, 24.8, 28.8, 29.1, 29.3, 30.3, 34.6, 43.8, 51.2, 65.5, 81.7, 86.1, 124.6, 125.2, 125.3, 125.4, 128.6, 129.2, 131.3, 134.2, 135.8, 173.0, 202.9
【００４８】
第二溶出成分(R,S)- 体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2856, 2717, 1728, 1463, 1238, 1133, 806, 779; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.55-0.67 (m, 1H), 0.68-0.96 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01-1.09 (dddd, J = 7.2, 7.2, 7.1, 6.9 Hz, 2H), 1.13-1.47 (m, 12H), 1.62 (dddd, J = 7.6, 7.6, 7.4, 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.13 (ddd, J = 7.1, 7.1, 1.8 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 8.40-8.45 (m, 1H), 9.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.2, 21.3, 21.7, 22.0, 24.1, 28.6, 29.1, 29.3, 30.4, 34.6, 43.8, 50.8, 65.1, 81.4, 86.1, 124.5, 125.6, 125.8, 126.3, 128.5, 129.4, 131.7, 134.2, 135.0, 173.1, 202.9
【００４９】
＜(2R)-18-oxooctadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの酸化＞
図６に示す反応で酸化を行った。
【００５０】
PDC 1.38ｇ（3.66mmol)をすり鉢に入れてよくすり潰し、アルゴンで満たした100 ml の二口フラスコに、 PDC、セライト1ｇ、Dry-MeOH 0.15ml (3.66mmol)、Dry-DMF 6.0ml (0.1M)を入れ攪拌した。室温で 原料のMαNP ester 300mg (0.61mmol)を加えて、4時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 10 / 1) にて原料の消失を確認し、反応を終了した。反応液にEtOAcを加えて希釈し、反応液を 綿、シリカゲル、セライト の順に詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 10 / 1) で粗分離した。減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 10 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R)-体(無色油状物 121 mg, Y. 38%), 及び 第二溶出成分 (R,S )-体 (無色油状物 121 mg, Y. 38%) を得た。
【００５１】
第一溶出成分(R,R)-体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1170, 1133, 806, 782; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12-1.36 (m, 18H), 1.57 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.33 (dddd, J = 6.7, 6.7, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.31-8.38 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.2, 21.8, 22.2, 28.8, 29.1, 29.2, 29.30, 29.35, 30.3, 34.1, 34.7, 51.2, 51.4, 65.6, 81.8, 86.2, 124.6, 125.2, 125.3, 126.1, 128.6, 129.2, 131.1, 134.0, 135.7, 173.0, 174.3
【００５２】
第二溶出成分(R,S )- 体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1171, 1133, 805, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.54-0.66 (m, 1H), 0.67-0.97 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01-1.92 (m, 2H), 1.13-1.48 (m, 12H), 1.62 (dddd, J = 7.4, 7.4, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.14 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.32 (dddd, J = 6.4, 6.4, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.40-8.44 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.4, 18.2, 21.6, 21.7, 24.1, 24.9, 28.6, 29.1, 29.20, 29.28, 29.3, 30.4, 34.0, 34.2, 50.8, 51.4, 65.1, 81.4, 86.1, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.4, 131.8, 133.9, 135.0, 173.1, 174.3
【００５３】
＜methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoateの合成＞
図７に示す反応で合成を行った。
【００５４】
アルゴンで満たした 20 ml のナス型フラスコに、光学分割剤(R )-(-)-4 288mg（1.25mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド182mg (1.44mmol)、DMAP・1/5 CSA 混合試薬 105mg (0.62mmol)、Dry - CH2Cl2 1.0ml を入れ、0℃に冷却した。氷冷下、原料 (±)-Methyl 12-hydroxyoctadec-13-ynoate 300mg (0.96mmol) を加え、0℃で30分攪拌した後、室温で24時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc= 10 / 1) にて原料の消失を確認し、少量の水を加えて反応を停止した。EtOAc を加えて希釈し、MgSO4 を加えて脱水した後、セライト を詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 10 / 1) で粗分離し、減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 10 / 1) で光学分割した。第一溶出成分(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate (無色油状物）を196mg、収率39％、第二溶出成分(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate(無色油状物）を収率39％で196mg得た。
【００５５】
(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1170, 1133, 806, 782; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12-1.36 (m, 18H), 1.57 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.33 (dddd, J = 6.7, 6.7, 1.8, 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.2, 21.8, 22.2, 28.8, 29.1, 29.2, 29.30, 29.35, 30.3, 34.1, 34.7, 51.2, 51.4, 65.6, 81.8, 86.2, 124.6, 125.2, 125.3, 126.1, 128.6, 129.2, 131.1, 134.0, 135.7, 173.0, 174.3.
【００５６】
(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1171, 1133, 805, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.54-0.66 (m, 1H), 0.67-0.97 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01-1.92 (m, 2H), 1.13-1.48 (m, 12H), 1.62 (dddd, J = 7.4, 7.4, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.14 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.32 (dddd, J = 6.4, 6.4, 1.8, 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.4, 18.2, 21.6, 21.7, 24.1, 24.9, 28.6, 29.1, 29.20, 29.28, 29.3, 30.4, 34.0, 34.2, 50.8, 51.4, 65.1, 81.4, 86.1, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.4, 131.8, 133.9, 135.0, 173.1, 174.3
【００５７】
＜(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの合成 (三重結合の還元）＞
図８に示す反応で合成（三重結合の還元）を行った。
【００５８】
50 ml のナス型フラスコに、MeOH 5ml、5% Pd/C 12mg、(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate 300mg (0.57mmol) を加えた。反応容器内を水素置換した後、室温で6時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認した後反応を停止した。反応液にEtOAcを加えて希釈し、綿、セライトの順に詰めたカラムに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物をシリカゲルカラム (CHCl3/ EtOAc = 15 / 1) にて粗精製した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 30 / 1) で精製し、目的物を無色の油状物として収率70％で210mg得た。
【００５９】
得られた還元物の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1743, 1463, 1251, 1135, 806, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.33-0.53 (m, 2H), 0.68-0.90 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (dddd, J = 8.1, 7.9, 7.9, 7.2 Hz, 2H), 1.08-1.47 (m, 19H), 1.62 (dddd, J = 7.5, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.81 (dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.2 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 8.38-8.49 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 14.0, 21.5, 22.4, 24.0, 24.9, 25.0, 29.0, 29.1, 29.2, 29.3, 31.6, 33.3, 33.6, 34.0, 50.7, 51.4, 75.2, 81.3, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.2, 131.8, 134.1, 135.4, 173.7, 174.3
【００６０】
＜(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの合成＞
図９に示す反応で合成を行った。
【００６１】
50 ml のナス型フラスコに、MeOH 5ml、5% Pd/C 12mg、(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate 300mg (0.57mmol) を加えた。反応容器内を水素置換した後、室温で6時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認した後反応を停止した。反応液にEtOAcを加えて希釈し、綿、セライトの順に詰めたカラムに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物をシリカゲルカラム (CHCl3/ EtOAc = 15 / 1) にて粗精製した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 30 / 1) で精製し、目的物を無色の油状物として収率67％で201mg得た。
【００６２】
得られた、(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1743, 1463, 1251, 1135, 806, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.33-0.54 (m, 2H), 0.68-0.89 (m, 4H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.99-1.46 (m, 20H), 1.61 (dddd, J = 7.4, 7.3, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.82 (dddd, J = 8.4, 7.9, 7.9, 6.2 Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75-7.87 (m, 2H), 8.41- 8.50 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 14.0, 21.5, 22.3, 24.0, 24.9, 25.1, 28.7, 29.0, 29.2, 29.36, 29.40, 31.3, 33.4, 33.6, 34.0, 50.7, 51.4, 75.2, 81.3, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.2, 131.7, 132.8, 134.3, 135.4, 173.7, 174.3
【００６３】
＜(±）methyl 12-hydroxyoctadecanoateの光学分割＞
図１０に示す反応で光学分割を行った。
【００６４】
アルゴンで満たした 30 ml のナス型フラスコに、(R )-(-)-4 127mg (0.55mmol)、DIC 70mg (0.55mmol)、DMAP・1/5 CSA 混合試薬 50mg(0.30mmol)、Dry - CH2Cl2 1mlを入れ、0℃に冷却した。氷冷下、 原料 アルコール146mg(0.46mmol) を加え、0℃で30分攪拌した後、室温に戻して24時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 5 / 1) にて原料の消失を確認し、少量の水を加えて反応を停止した。EtOAc を加えて希釈し、 MgSO4 を加えて脱水した後、セライト を詰めたカラムに通し、 EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 15 / 1) で粗分離し、減圧濃縮した後、 HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc = 30 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R )-体 (無色油状物 109 mg, Y.45 %), 及び 第二溶出成分 (S,R )- 体 (無色油状物 111 mg, Y.46 %) を得た。
【００６５】
得られた、(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1741, 1459, 1251, 1133, 806, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.38-0.56 (m, 2H), 0.72-0.91 (m, 5H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (dddd, J = 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.10-1.47 (m, 19H), 1.63 (dddd, J = 7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.82 (dddd, J = 6.2, 6.2, 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.44-8.49 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 14.0, 21.6, 22.5, 24.1, 24.9, 25.1, 29.0, 29.1, 31.6, 33.4, 33.6, 34.0, 50.7, 51.4, 75.2, 81.4, 124.5, 125.4, 125.6, 126.3, 128.5, 129.2, 131.7, 134.1, 135.4, 173.7, 174.3
【００６６】
得られた、(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2927, 2854, 1743, 1463, 1251, 1135, 806, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.56 (m, 2H), 0.71-0.89 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00-1.46 (m, 20H), 1.61 (dddd, J = 7.5, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.82 (dddd, J = 6.2, 6.2, 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.44-8.48 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.9, 21.6, 22.3, 24.0, 24.9, 25.1, 28.7, 29.0, 29.1, 29.36, 29.39, 31.3, 33.4, 33.6, 34.0, 50.7, 51.3, 75.2, 81.4, 124.5, 125.4, 125.6, 126.3, 128.5, 129.2, 131.8, 132.8, 134.2, 135.4, 173.7, 174.3
【００６７】
＜(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの加水分解＞
図１１に示す反応で加水分解を行い、(R)-12-hydroxyoctadecanoic acidを得た。
【００６８】
＜(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの加水分解＞
図１２に示す反応で加水分解を行い、(S)- 12-hydroxyoctadecanoic acid を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明の製造方法を採用することにより、光学的に100％e.e.の（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸１２‐ヒドロキシステアリン酸を得ることができるので、従来から適用されていた、塗料の増粘剤などの各種添加剤としての利用だけでなく、化粧品、医薬分野への適用が可能となる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、塗料の増粘剤などの各種添加剤として広く利用されている、１２‐ヒドロキシステアリン酸に関し、詳しくは、化粧品、医薬分野へ適用し得る、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２−ヒドロキシステアリン酸の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
１２‐ヒドロキシステアリン酸は、塗料添加剤、工業用潤滑剤、化粧品、医薬品などに広く利用されており、ヒマシ油の主成分であるリシノール酸の水添で得ることができる。しかし、その天産品は、旋光度[α]Ｄが−０．３度と小さく光学純度や絶対配置は不明のまま利用されていた。リシノール酸を多く含む植物油脂はヒマシ油以外にはないが、生産地はインドやブラジルなどの熱帯地方であり、現地の気候や政治情勢の変化による原料供給の不安、あるいは近年のバイオマス需要の高まりから、販売価値の高いトウモロコシ等のバイオ燃料用穀物の栽培へと変化してゆくことも懸念されている。
【０００３】
そのような中で、多量に利用する時代から、付加価値をもった新しい材料として、化粧品、医薬分野への展開を進めるためには、純度や絶対配置のはっきりした材料として、その標準物質を製造して行く必要がある。
しかし、光学的に純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸を得る方法は、これまで知られていなかった。これは、長鎖脂肪族アルコール類の光学純度及び絶対配置の決定が、従来法では大変困難であることが知られており、１２−ヒドロキシステアリン酸についても行われていなかったことによる。
【０００４】
光学活性な化合物を製造する技術としては、特許文献１が挙げられる。この文献の方法は、ナフタレン環と定量的に反応することができるカルボキシル基を４級炭素原子上に有する光学活性化合物を用いてアルコールのラセミ体と反応させてエステルを生成せしめ、このエステルのジアステレオマーをＨＰＬＣにて分取した後、加水分解することにより光学活性アルコールの製造方法である。この方法によれば、光学純度１００％で生成させることができる。
【０００５】
また、特許文献２によれば、第三級カルボン酸の光学分割法が提供され、ラセミ第三級カルボン酸と光学活性フェニルアラニノールのアミド体ジアステレオマーを使用することにより可能となった、光学的に純粋な第三級カルボン酸の製造について開示されている。
【０００６】
不斉補助化合物：２−メトキシ−２−（１−ナフチル）プロピオン酸［ＭαＮＰ acid３］が第２級アルコール類の光学分割及び絶対配置決定に有効であることは報告されている。（非特許文献１）
【０００７】
本発明者らは、既に(R)-(-)-ＭαＮＰ acidを用いて天産品の12-ヒドロキシステアリン酸の絶対配置をＲ体と決定し、(R)-(-)-ＭαＮＰ acidを用いて光学活性なヒドロキシステアリン酸化合物の合成も検討している（非特許文献２）
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−２６１５８６号公報
【特許文献２】特開２００６−３２８０３６号公報
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】N.Harada,；M.Watababe,；et al,Chirality,16,569-585,(2004)
【非特許文献２】佐藤ら，第52回ＴＥＡＣ講演要項集，P.486-488,（2008）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、従来困難であるとされた、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２−ヒドロキシステアリン酸を製造する方法、すなわち、光学的に100％e.e.の（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸の製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
長鎖脂ヒドロキシカルボン酸誘導体である１２−ヒドロキシステアリン酸誘導体に、炭素数が少ない側鎖に三重結合を持たせ、二級アルコール部を光学分割剤ＭαＮＰacidでエステル体として、１Ｈ−ＮＭＲ法を用いることによって、その絶対配置を明確とし、さらにそれを還元することによって、光学的に純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸を製造する。
【００１２】
その結果、それを基準に天産品（ヒマシ油）由来の１２−ヒドロキシステアリン酸がＲ体であることが証明された。さらに、これを基準として、初めから三重結合を持たないラセミ体の１２−ヒドロキシステアリン酸に光学分割剤を反応したジアステレオマーをＨＰＬＣ分取し、そのデータを比較することによって絶対配置が明確で光学的に純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸を得ることができた。この手法を用いることによって、絶対配置が明確で光学的に純粋な、炭素数の異なる（アルコール部の両端の炭素数がＲ＝Ｃ３〜Ｃ２０ぐらいまで)長鎖ヒドロキシカルボン酸誘導体の製造が可能となった。
【００１３】
すなわち、本発明は、次の技術を基礎とする。
光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸を製造する方法であって、
分子内に三重結合を導入した１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ａ）を合成する工程、
（ａ）とラセミ体アルコールと光学分割剤を反応させてエステル（ｂ）を生成せしめる工程、
前記エステル（ｂ）のジアステレオマーをＨＰＬCにて分取した後、各エステルのＮＭＲ測定を行い、アドバンスモッシャー法を用いてアルコール部の絶対配置を決定する工程、
前記誘導体（ａ）を脱保護、酸化反応を経てカルボン酸エステル（ｃ）に誘導する工程、
（ｃ）の三重結合を還元することにより飽和の１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ｄ）を得た後、それらを加水分解する工程、
からなることを特徴とする、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸の製造方法。
光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸として、（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸の双方を得ることができる。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法によれば、従来困難であるとされた、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２−ヒドロキシステアリン酸を製造する方法、すなわち、光学的に100％e.e.の（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、本発明による(±)-Methyl 12-hydroxyoctadec-13-ynoate の合成例を示す図である。
【図２】図２は 本発明による18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-ol の合成例を示す図である。
【図３】図３は、本発明による(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの合成と光学分割の例を示す図である。
【図４】図４は、本発明による(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの脱保護と光学分割の例を示す図である。
【図５】図５は、本発明による(2R)-18-hydroxyoctadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの酸化例を示す図である。
【図６】図６は、本発明による(2R)-18-oxooctadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの酸化例を示す図である。
【図７】図７は、本発明によるmethyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoateの合成例を示す図である。
【図８】図８は、本発明による(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの合成 (三重結合の還元）例を示す図である。
【図９】図９は、本発明による(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの合成例を示す図である。
【図１０】図１０は、本発明による(±）methyl 12-hydroxyoctadecanoateの光学分割の例を示す図である。
【図１１】図１１は、本発明による(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの加水分解例を示す図である。
【図１２】図１２は、本発明による(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの加水分解を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、以下の方法により、構造式−１（化１）及び構造式−２（化２）に示す、光学的に純粋な１２−ヒドロキシステアリン酸を得ることに成功した。
【００１７】
【化１】
【００１８】
【化２】
【００１９】
分子内に三重結合を導入した１２−ヒドロキシステアリン酸誘導体(構造式−３：化３）をそれぞれの合成法によって化学合成後、ラセミ体アルコールと光学分割剤（構造式−４：化４）を反応させエステル(構造式−５：化５）を生成せしめる。
【００２０】
【化３】
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＴＢＳ又はＣＯＯＭｅ）
【００２１】
【化４】
【００２２】
【化５】
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＴＢＳ又はＣＯＯＭｅ）
【００２３】
このエステルのジアステレオマーをＨＰＬCにて分取した後、各エステルのＮＭＲ測定を行い、アドバンスモッシャー法を用いてアルコール部の絶対配置を明確に決定した三重結合を有する１２−ヒドロキシステアリン酸誘導体（構造式−６及び７：化６及び７）を得る。
【００２４】
【化６】
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＴＢＳ又はＣＯＯＭｅ）
【００２５】
【化７】
（式中、Ｒは、ＣＨ２ＯＴＢＳ又はＣＯＯＭｅ）
【００２６】
この誘導体のＲがＣＨ２ＯＴＢＳであるジオール誘導体を、脱保護、酸化反応を経てカルボン酸エステル（Ｒ＝ＣＯＯＭｅ）に誘導した後、三重結合を還元することにより飽和の１２−ヒドロキシステアリン酸誘導体（構造式−８及び９：化８及び９）を得、それらエステルを加水分解することにより１２−ヒドロキシステアリン酸（構造式‐１及び２：化１及び２）を得る。
これらの１２−ヒドロキシステアリン酸は光学的に純粋である。
【００２７】
【化８】
【００２８】
【化９】
【００２９】
以下、本発明に係る製造方法を、実施例により説明する。なお、本発明は実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３０】
＜(±)-Methyl 12-hydroxyoctadec-13-ynoate の合成＞
図１に示す反応で合成を行った。
【００３１】
（Grignard 試薬の調整）
アルゴンで満たした 100ml の二口フラスコに、Mg 92mg（3.78mmol)、I2、Dry - ether 28ml を入れて攪拌した。I2 の色が消えるまでドライヤーで反応容器を温めた。ドライヤーで容器を温めつつ、Dry - ether 3.6mlで希釈したEthyl bromide 395mg (3.62mmol)を滴下した。Mgが完全に消失するまで、1時間攪拌した。次に室温で、Dry - ether 4.0mlで希釈した1-Hexyne 336mg (4.09mmol)を滴下し、3時間加熱還流することにより、Grignard 試薬を調整した。
【００３２】
（Grignard 反応）
アルゴンで満たした 200ml の二口フラスコに、Aldehyde 14, Dry - ether 11ml を入れて氷温で攪拌した。先に調整したGrignard 試薬 をシリンジで吸い上げ、Aldehyde 14 の入った反応容器にゆっくりと氷温で滴下した。氷温で1時間攪拌した後、室温に戻して一晩攪拌した。氷温で反応液に 飽和NH4Cl 水溶液を滴下して反応を停止した。反応液を分液し、有機層を飽和NaCl 水溶液で2回洗った。水層を EtOAc で抽出し、先の有機層といっしょにし MgSO4 で脱水した後、減圧濃縮した。濃縮残留物を 綿、 シリカゲル、 セライト の順に詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 10 / 1) で精製し、目的物381ｍｇ（収率39％）を無色油状物として得た。
【００３３】
得られた、(±)-Methyl 12-hydroxyoctadec-13-ynoateの物性値は以下の通りであった。
［物性値］：
Colorless oil; IR (KBr) ν cm-1: 3482, 2929, 2856, 1741, 1465, 1436, 1170, 1016; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.17-1.51 (m, 19H), 1.53-1.70 (m, 4H), 2.18 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.32 (dddd, J = 6.6, 6.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.3, 21.8, 24.8, 25.1, 29.0, 29.1, 29.2, 29.3, 29.40, 29.45, 30.7, 34.0, 38.1, 43.8, 51.3, 62.6, 81.3, 85.3, 174.3.
【００３４】
＜18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-ol の合成＞
図２に示す反応で合成を行った。
【００３５】
アルゴンで満たした100 ml の二口フラスコに、1-hexyne 337ｍｇ（4.10mmol)、Dry-ether 8mlを加えて0℃で10分攪拌した。0℃でn-BuLiをゆっくり滴下し、15分攪拌した。0℃でDry-ether 8ml で希釈した 原料アルデヒド を滴下し、30分攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 10 / 1) にて原料の消失を確認し、0℃で飽和NH4Cl水溶液を加えて反応を停止した。反応液にEtOAcを加えて希釈し、MgSO4を加えて脱水した。反応液を、綿、セライト、シリカゲルの順に詰めたカラムに通して溶媒 (EtOAc ) を流してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 18 / 1) にて精製した。目的物を無色油状物として910mg,収率82％で得た。
【００３６】
得られた、(R)-((R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl) 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (KBr) ν cm-1: 3365, 2927, 2856, 1741, 1463, 1255, 1099, 835, 775; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.03 (s, 6H), 0.89 (m, 12H), 1.20 (m, 15H), 1.34-1.52 (m, 8H), 1.57-1.71 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 7.1, 7.0, 1.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.32 (dddd, J = 6.6, 6.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: -5.2, 13.8, 18.3, 21.8, 25.1, 25.7, 25.9, 29.2, 29.4, 29.52, 29.54, 29.59, 30.7, 32.8, 38.1, 62.7, 63.3, 81.33, 85.3.
【００３７】
＜(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの合成と光学分割＞
図３に示す反応で合成と光学分割を行った。
【００３８】
アルゴンで満たした 20 ml のナス型フラスコに、(R )-(-)-4 138mg (0.60mmol)、DIC(ジイソプロピルカルボジイミド）101mg (0.79mmol)、DMAP・1/5 CSA 混合試薬 67mg (0.39mmol)、Dry - CH2Cl2 0.8 mlを入れ、0℃に冷却した。氷冷下、原料 のアルコール を加え、0℃で30分攪拌した後、室温で24時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc= 10 / 1) にて原料の消失を確認し、少量の水を加えて反応を停止した。EtOAc を加えて希釈し、MgSO4 を加えて脱水した後、セライト を詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 10 / 1) で粗分離し、減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 30 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R )-体 (無色油状物 99 mg, Y. 41%), 及び 第二溶出成分 (R,S )- 体 (無色油状物 103 mg, Y. 42%) を得た。
【００３９】
(R)-((R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl) 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2927, 2856, 1735, 1509, 1463, 1249, 1101, 835, 777; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.09-1.36 (m, 20H), 1.50 (dddd, J = 7.0, 7.0, 7.0, 7.0 Hz, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 3.58 (dt, J = 17.2, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 17.3, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 5.33 (ddt, J = 6.7, 6.6, 1.9, 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.63 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80-7.86 (m, 2H), 8.33-8.38 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: -5.2, 13.6, 18.1, 18.2, 21.7, 22.1, 24.8, 25.7, 25.9, 28.8, 29.3, 29.4, 29.5, 29.6, 30.3, 32.7, 34.8, 51.2, 63.3, 65.6, 81.8, 86.1, 124.6, 125.2, 125.4, 126.1, 128.6, 129.2, 131.2, 134.1, 134.8, 173.0
【００４０】
(R)-((S)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl) 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoate の物性値は次の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2856, 1752, 1463, 1249, 1133, 1101, 835, 777; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.05 (s, 6H), 0.55-0.67 (m, 1H), 0.67-0.96 (m, 5H), 0.87 (m, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.04 (m, 2H), 1.11-1.45 (m, 8H), 1.51 (dddd, J = 7.0, 7.0, 6.9, 6.8 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.13 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.9 Hz, 1H), 2.14 (dt, J = 7.0, 7.0, 1.9 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 3.58 (ddd, J = 14.0, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 3.62 (ddd, J = 14.0, 6.6, 6.6 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.77-7.86 (m, 2H), 8.38-8.44 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: -5.3, 13.5, 18.2, 18.3, 21.3, 21.7, 24.1, 25.7, 25.9, 28.6, 29.1, 29.3, 29.4, 29.50, 29.57, 30.4, 32.8, 34.5, 50.8, 63.2, 65.1, 81.3, 86.0, 124.5, 125.2, 125.6, 125.8, 126.3, 128.5, 129.4, 131.4, 134.1, 134.8, 173.1.
【００４１】
＜(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの脱保護と光学分割＞
図４に示す反応で脱保護と光学分割を行った。
【００４２】
100 ml のナス型フラスコに、原料のMαNP ester 808mg (1.33mmol)、THF 4.4mlを入れ攪拌した。室温でTBAF (1.0M) 417mg (1.59mmol)を加えて、8時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 2 / 1) にて原料の消失を確認し、反応を終了した。反応液を減圧濃縮し、得られた濃縮物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 2 / 1) で粗分離した。減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 7 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R)-体(無色油状物 283 mg, Y. 43%), 及び 第二溶出成分 (R,S )- 体 (無色油状物 289 mg, Y. 44%) を得た。
【００４３】
得られた、(2R)-18-(tert-butyldimethylsilyloxy)octadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoate の第一溶出成分 (R,R)-体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 3453, 2927, 2854, 1735, 1465, 1247, 1133, 1052, 804, 779; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.08-1.39 (m, 20H), 1.51-1.67 (m, 6H), 1.98 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.34 (dddd, J = 6.4, 6.4, 2.0, 2.0 Hz, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.80-7.87 (m, 2H), 8.33-8.39 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.1, 21.7, 22.1, 24.8, 25.7, 28.8, 29.30, 29.39, 29.4, 29.5, 30.3, 32.7, 34.6, 51.2, 63.0, 65.6, 81.8, 86.2, 124.6, 125.2, 125.3, 125.4, 126.1, 128.6, 129.2, 131.0, 134.1, 135.4, 173.0.
【００４４】
同じく、第二溶出成分 (R,S)- 体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1171, 1133, 805, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.54-0.66 (m, 1H), 0.67-0.97 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01-1.92 (m, 2H), 1.13-1.48 (m, 12H), 1.62 (dddd, J = 7.4, 7.4, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.14 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.32 (dddd, J = 6.4, 6.4, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.40-8.44 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.4, 18.2, 21.6, 21.7, 24.1, 24.9, 28.6, 29.1, 29.20, 29.28, 29.3, 30.4, 34.0, 34.2, 50.8, 51.4, 65.1, 81.4, 86.1, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.4, 131.8, 133.9, 135.0, 173.1, 174.3
【００４５】
＜(2R)-18-hydroxyoctadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの酸化＞
図５に示す反応で酸化を行った。
【００４６】
PCC 297mg (1.38mmol)をすり鉢に入れてよくすり潰し、アルゴンで満たした50 ml の二口フラスコに、 PCC、セライト4g、Dry - CH2Cl2 10mlを入れ攪拌した。室温で 原料のMαNP ester 572mg ( 1.15mmol)を加えて、1時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 5 / 1) にて原料の消失を確認し、反応を終了した。反応液を 綿、シリカゲル、セライト の順に詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 5 / 1) で粗分離した。減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 10 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R)-体 (無色油状物 198 mg, Y. 35%), 及び 第二溶出成分 (R,S )- 体 (無色油状物 220 mg, Y. 39%) を得た。
【００４７】
第一溶出成分(R,R)-体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2856, 2717, 1727, 1463, 1238, 1133, 806, 779; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.08-1.36 (m, 18H), 1.52-1.67 (m, 2H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.41 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 5.34 (dddd, J = 6.6, 6.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 3H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 8.33-8.37 (m, 1H), 9.75 (t, J = 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.1, 21.7, 22.0, 22.1, 24.8, 28.8, 29.1, 29.3, 30.3, 34.6, 43.8, 51.2, 65.5, 81.7, 86.1, 124.6, 125.2, 125.3, 125.4, 128.6, 129.2, 131.3, 134.2, 135.8, 173.0, 202.9
【００４８】
第二溶出成分(R,S)- 体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2856, 2717, 1728, 1463, 1238, 1133, 806, 779; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.55-0.67 (m, 1H), 0.68-0.96 (m, 5H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.01-1.09 (dddd, J = 7.2, 7.2, 7.1, 6.9 Hz, 2H), 1.13-1.47 (m, 12H), 1.62 (dddd, J = 7.6, 7.6, 7.4, 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.13 (ddd, J = 7.1, 7.1, 1.8 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 7.3, 7.3, 1.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 5.32 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 8.40-8.45 (m, 1H), 9.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.2, 21.3, 21.7, 22.0, 24.1, 28.6, 29.1, 29.3, 30.4, 34.6, 43.8, 50.8, 65.1, 81.4, 86.1, 124.5, 125.6, 125.8, 126.3, 128.5, 129.4, 131.7, 134.2, 135.0, 173.1, 202.9
【００４９】
＜(2R)-18-oxooctadec-5-yn-7-yl 2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoateの酸化＞
図６に示す反応で酸化を行った。
【００５０】
PDC 1.38ｇ（3.66mmol)をすり鉢に入れてよくすり潰し、アルゴンで満たした100 ml の二口フラスコに、 PDC、セライト1ｇ、Dry-MeOH 0.15ml (3.66mmol)、Dry-DMF 6.0ml (0.1M)を入れ攪拌した。室温で 原料のMαNP ester 300mg (0.61mmol)を加えて、4時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 10 / 1) にて原料の消失を確認し、反応を終了した。反応液にEtOAcを加えて希釈し、反応液を 綿、シリカゲル、セライト の順に詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 10 / 1) で粗分離した。減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 10 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R)-体(無色油状物 121 mg, Y. 38%), 及び 第二溶出成分 (R,S )-体 (無色油状物 121 mg, Y. 38%) を得た。
【００５１】
第一溶出成分(R,R)-体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1170, 1133, 806, 782; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12-1.36 (m, 18H), 1.57 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.33 (dddd, J = 6.7, 6.7, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.63 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.31-8.38 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.2, 21.8, 22.2, 28.8, 29.1, 29.2, 29.30, 29.35, 30.3, 34.1, 34.7, 51.2, 51.4, 65.6, 81.8, 86.2, 124.6, 125.2, 125.3, 126.1, 128.6, 129.2, 131.1, 134.0, 135.7, 173.0, 174.3
【００５２】
第二溶出成分(R,S )- 体の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1171, 1133, 805, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.54-0.66 (m, 1H), 0.67-0.97 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01-1.92 (m, 2H), 1.13-1.48 (m, 12H), 1.62 (dddd, J = 7.4, 7.4, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.14 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.32 (dddd, J = 6.4, 6.4, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.80-7.84 (m, 2H), 8.40-8.44 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.4, 18.2, 21.6, 21.7, 24.1, 24.9, 28.6, 29.1, 29.20, 29.28, 29.3, 30.4, 34.0, 34.2, 50.8, 51.4, 65.1, 81.4, 86.1, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.4, 131.8, 133.9, 135.0, 173.1, 174.3
【００５３】
＜methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoateの合成＞
図７に示す反応で合成を行った。
【００５４】
アルゴンで満たした 20 ml のナス型フラスコに、光学分割剤(R )-(-)-4 288mg（1.25mmol)、N,N'-ジイソプロピルカルボジイミド182mg (1.44mmol)、DMAP・1/5 CSA 混合試薬 105mg (0.62mmol)、Dry - CH2Cl2 1.0ml を入れ、0℃に冷却した。氷冷下、原料 (±)-Methyl 12-hydroxyoctadec-13-ynoate 300mg (0.96mmol) を加え、0℃で30分攪拌した後、室温で24時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc= 10 / 1) にて原料の消失を確認し、少量の水を加えて反応を停止した。EtOAc を加えて希釈し、MgSO4 を加えて脱水した後、セライト を詰めたカラムに通し、EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 10 / 1) で粗分離し、減圧濃縮した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 10 / 1) で光学分割した。第一溶出成分(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate (無色油状物）を196mg、収率39％、第二溶出成分(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate(無色油状物）を収率39％で196mg得た。
【００５５】
(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1170, 1133, 806, 782; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.84 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.12-1.36 (m, 18H), 1.57 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 2.01 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 5.33 (dddd, J = 6.7, 6.7, 1.8, 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.5, 18.2, 21.8, 22.2, 28.8, 29.1, 29.2, 29.30, 29.35, 30.3, 34.1, 34.7, 51.2, 51.4, 65.6, 81.8, 86.2, 124.6, 125.2, 125.3, 126.1, 128.6, 129.2, 131.1, 134.0, 135.7, 173.0, 174.3.
【００５６】
(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1739, 1465, 1436, 1251, 1171, 1133, 805, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.54-0.66 (m, 1H), 0.67-0.97 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.01-1.92 (m, 2H), 1.13-1.48 (m, 12H), 1.62 (dddd, J = 7.4, 7.4, 7.3, 7.3 Hz, 2H), 2.00 (s, 3H), 2.14 (dt, J = 6.8, 6.8, 1.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 5.32 (dddd, J = 6.4, 6.4, 1.8, 1.8 Hz, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.4, 18.2, 21.6, 21.7, 24.1, 24.9, 28.6, 29.1, 29.20, 29.28, 29.3, 30.4, 34.0, 34.2, 50.8, 51.4, 65.1, 81.4, 86.1, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.4, 131.8, 133.9, 135.0, 173.1, 174.3
【００５７】
＜(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの合成 (三重結合の還元）＞
図８に示す反応で合成（三重結合の還元）を行った。
【００５８】
50 ml のナス型フラスコに、MeOH 5ml、5% Pd/C 12mg、(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate 300mg (0.57mmol) を加えた。反応容器内を水素置換した後、室温で6時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認した後反応を停止した。反応液にEtOAcを加えて希釈し、綿、セライトの順に詰めたカラムに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物をシリカゲルカラム (CHCl3/ EtOAc = 15 / 1) にて粗精製した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 30 / 1) で精製し、目的物を無色の油状物として収率70％で210mg得た。
【００５９】
得られた還元物の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1743, 1463, 1251, 1135, 806, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.33-0.53 (m, 2H), 0.68-0.90 (m, 5H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.01 (dddd, J = 8.1, 7.9, 7.9, 7.2 Hz, 2H), 1.08-1.47 (m, 19H), 1.62 (dddd, J = 7.5, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.81 (dddd, J = 6.3, 6.3, 6.3, 6.2 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.76-7.86 (m, 2H), 8.38-8.49 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 14.0, 21.5, 22.4, 24.0, 24.9, 25.0, 29.0, 29.1, 29.2, 29.3, 31.6, 33.3, 33.6, 34.0, 50.7, 51.4, 75.2, 81.3, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.2, 131.8, 134.1, 135.4, 173.7, 174.3
【００６０】
＜(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの合成＞
図９に示す反応で合成を行った。
【００６１】
50 ml のナス型フラスコに、MeOH 5ml、5% Pd/C 12mg、(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadec-13-ynoate 300mg (0.57mmol) を加えた。反応容器内を水素置換した後、室温で6時間攪拌した。TLCにて原料の消失を確認した後反応を停止した。反応液にEtOAcを加えて希釈し、綿、セライトの順に詰めたカラムに通してろ過し、ろ液を減圧濃縮した。濃縮残留物をシリカゲルカラム (CHCl3/ EtOAc = 15 / 1) にて粗精製した後、HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc= 30 / 1) で精製し、目的物を無色の油状物として収率67％で201mg得た。
【００６２】
得られた、(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1743, 1463, 1251, 1135, 806, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.33-0.54 (m, 2H), 0.68-0.89 (m, 4H), 0.78 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 0.99-1.46 (m, 20H), 1.61 (dddd, J = 7.4, 7.3, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.82 (dddd, J = 8.4, 7.9, 7.9, 6.2 Hz, 1H), 7.37-7.50 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.75-7.87 (m, 2H), 8.41- 8.50 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 14.0, 21.5, 22.3, 24.0, 24.9, 25.1, 28.7, 29.0, 29.2, 29.36, 29.40, 31.3, 33.4, 33.6, 34.0, 50.7, 51.4, 75.2, 81.3, 124.5, 125.3, 125.6, 126.3, 128.5, 129.2, 131.7, 132.8, 134.3, 135.4, 173.7, 174.3
【００６３】
＜(±）methyl 12-hydroxyoctadecanoateの光学分割＞
図１０に示す反応で光学分割を行った。
【００６４】
アルゴンで満たした 30 ml のナス型フラスコに、(R )-(-)-4 127mg (0.55mmol)、DIC 70mg (0.55mmol)、DMAP・1/5 CSA 混合試薬 50mg(0.30mmol)、Dry - CH2Cl2 1mlを入れ、0℃に冷却した。氷冷下、 原料 アルコール146mg(0.46mmol) を加え、0℃で30分攪拌した後、室温に戻して24時間攪拌した。TLC (Hexane / EtOAc = 5 / 1) にて原料の消失を確認し、少量の水を加えて反応を停止した。EtOAc を加えて希釈し、 MgSO4 を加えて脱水した後、セライト を詰めたカラムに通し、 EtOAc を流してろ過した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗精製物をシリカゲルカラム (Hexane / EtOAc = 15 / 1) で粗分離し、減圧濃縮した後、 HPLC (順相中圧カラム ; Hexane / EtOAc = 30 / 1) で光学分割した。第一溶出成分 (R,R )-体 (無色油状物 109 mg, Y.45 %), 及び 第二溶出成分 (S,R )- 体 (無色油状物 111 mg, Y.46 %) を得た。
【００６５】
得られた、(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoate の物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2929, 2854, 1741, 1459, 1251, 1133, 806, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.38-0.56 (m, 2H), 0.72-0.91 (m, 5H), 0.83 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.02 (dddd, J = 7.2, 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 1.10-1.47 (m, 19H), 1.63 (dddd, J = 7.4, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.09 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 4.82 (dddd, J = 6.2, 6.2, 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 2H), 8.44-8.49 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 14.0, 21.6, 22.5, 24.1, 24.9, 25.1, 29.0, 29.1, 31.6, 33.4, 33.6, 34.0, 50.7, 51.4, 75.2, 81.4, 124.5, 125.4, 125.6, 126.3, 128.5, 129.2, 131.7, 134.1, 135.4, 173.7, 174.3
【００６６】
得られた、(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの物性値は以下の通りであった。
（物性値）：
Colorless oil; IR (neat) ν cm-1: 2927, 2854, 1743, 1463, 1251, 1135, 806, 781; 1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.36-0.56 (m, 2H), 0.71-0.89 (m, 4H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.00-1.46 (m, 20H), 1.61 (dddd, J = 7.5, 7.4, 7.4, 7.4 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 4.82 (dddd, J = 6.2, 6.2, 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m, 3H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.44-8.48 (m, 1H); 13C-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 13.9, 21.6, 22.3, 24.0, 24.9, 25.1, 28.7, 29.0, 29.1, 29.36, 29.39, 31.3, 33.4, 33.6, 34.0, 50.7, 51.3, 75.2, 81.4, 124.5, 125.4, 125.6, 126.3, 128.5, 129.2, 131.8, 132.8, 134.2, 135.4, 173.7, 174.3
【００６７】
＜(R)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの加水分解＞
図１１に示す反応で加水分解を行い、(R)-12-hydroxyoctadecanoic acidを得た。
【００６８】
＜(S)-methyl 12-((R)-2-methoxy-2-(naphthalen-1-yl)propanoyloxy)octadecanoateの加水分解＞
図１２に示す反応で加水分解を行い、(S)- 12-hydroxyoctadecanoic acid を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明の製造方法を採用することにより、光学的に100％e.e.の（Ｓ）−１２−ヒドロキシステアリン酸及び（Ｒ）−１２−ヒドロキシステアリン酸１２‐ヒドロキシステアリン酸を得ることができるので、従来から適用されていた、塗料の増粘剤などの各種添加剤としての利用だけでなく、化粧品、医薬分野への適用が可能となる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸を製造する方法であって、
分子内に三重結合を導入した１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ａ）を合成する工程、
（ａ）とラセミ体アルコールと光学分割剤を反応させてエステル（ｂ）を生成せしめる工程、
前記エステル（ｂ）のジアステレオマーをＨＰＬCにて分取した後、各エステルのＮＭＲ測定を行い、アドバンスモッシャー法を用いてアルコール部の絶対配置を決定する工程、
前記誘導体（ａ）を脱保護、酸化反応を経てカルボン酸エステル（ｃ）に誘導する工程、
（ｃ）の三重結合を還元することにより飽和の１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ｄ）を得た後、それらを加水分解する工程、
からなることを特徴とする、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸の製造方法。
【請求項２】
１２‐ヒドロキシステアリン酸が（Ｓ）‐１２‐ヒドロキシステアリン酸であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項１】
光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸を製造する方法であって、
分子内に三重結合を導入した１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ａ）を合成する工程、
（ａ）とラセミ体アルコールと光学分割剤を反応させてエステル（ｂ）を生成せしめる工程、
前記エステル（ｂ）のジアステレオマーをＨＰＬCにて分取した後、各エステルのＮＭＲ測定を行い、アドバンスモッシャー法を用いてアルコール部の絶対配置を決定する工程、
前記誘導体（ａ）を脱保護、酸化反応を経てカルボン酸エステル（ｃ）に誘導する工程、
（ｃ）の三重結合を還元することにより飽和の１２‐ヒドロキシステアリン酸誘導体（ｄ）を得た後、それらを加水分解する工程、
からなることを特徴とする、光学的に純粋で立体化学の絶対配置が明確な１２‐ヒドロキシステアリン酸の製造方法。
【請求項２】
１２‐ヒドロキシステアリン酸が（Ｓ）‐１２‐ヒドロキシステアリン酸であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公開番号】特開２０１１−３２２１４（Ｐ２０１１−３２２１４Ａ）
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１８０２６４（Ｐ２００９−１８０２６４）
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 日本化学会第８９春季年会（２００９）講演予稿集（ＤＶＤ−ＲＯＭ） 発行日：平成２１年３月１３日 会期：平成２１年３月２７日〜３０日
【出願人】（５０９２１８５２６）
【出願人】（０００２２５８５４）楠本化成株式会社 (12)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年８月３日（２００９．８．３）
【新規性喪失の例外の表示】特許法第３０条第１項適用申請有り 日本化学会第８９春季年会（２００９）講演予稿集（ＤＶＤ−ＲＯＭ） 発行日：平成２１年３月１３日 会期：平成２１年３月２７日〜３０日
【出願人】（５０９２１８５２６）
【出願人】（０００２２５８５４）楠本化成株式会社 (12)
【Ｆターム（参考）】
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