分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物、及びその中間体
【課題】安定性と均一性の高い新規な生体関連物質修飾用分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物を提供する。
【解決手段】下記式（１）で示される、分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基、Ｘ及びＹは互いに異なった化学反応可能な官能基を示す。ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｑ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
【解決手段】下記式（１）で示される、分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基、Ｘ及びＹは互いに異なった化学反応可能な官能基を示す。ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｑ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体関連物質を修飾する用途に使用される、新規な分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物、及び該ポリオキシアルキレン化合物の製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグデリバリーシステムは、理想的な薬剤の投与形態として様々な疾患に対する治療応用が進められている。中でも、ポリエチレングリコールによって薬剤を修飾することにより、血中滞留性を向上させる開発は幅広く為されており、インターフェロンやＧＣＳＦといったサイトカインをポリエチレングリコール修飾した薬剤も上市され、幅広く使用されている。
一般的に、体内に投与された薬剤の消失経路としては、腎糸球体からのろ過排泄やクッパー細胞に代表される細網内皮系（ＲＥＳ系）による処理が挙げられる。糸球体はサイズ依存的なろ過膜として機能しているため、薬剤をポリオキシアルキレン修飾し、サイズを大きくすることでろ過排泄経路を回避することができる。また、ＲＥＳ系においては、非特異的な相互作用（オプソニン作用）によるＲＥＳ認識により貪食されてしまうが、ポリオキシアルキレン修飾体は生体成分との相互作用が低いためにＲＥＳ認識を回避することができる。このような理由から、ポリオキシアルキレン誘導体は、血中滞留性を長期化するためのＤＤＳ素材として広く用いられている。
【０００３】
従来、ポリオキシアルキレン誘導体としては、メトキシポリエチレングリコールの末端に反応性官能基を1個有するタイプの誘導体が一般的であったが、近年、両末端に異なる反応性官能基を有するヘテロ官能性ポリオキシアルキレン誘導体や、近位の反応性官能基を２個有するポリオキシアルキレン誘導体が開発されている（Ｍ．Ｊ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ． ／ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ／Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４ （２００２） ４５９−４７６）。近位に官能基を２個有することで、金属原子をキレートさせたり、抗体フラグメントをそれぞれに結合させて擬似抗体として作用させたり、また、低分子薬物の結合量を増やすことができる効果がある。また、両末端に異なる反応性官能基を有することで、それぞれの末端に異なる分子、例えば薬物生理活性物質、標的指向物質などの生体機能性分子を導入することが可能であり、これらの生体機能性分子同士や、生体機能性分子と各種薬物キャリア又はデバイスを架橋するヘテロクロスリンカーとして用いられている。
特許文献１では、ポリエチレングリコールの両末端にアミド結合を介して分岐鎖、薬剤を導入した構造が開示されている。ポリオキシアルキレン修飾体の特徴である血中滞留性は、分子量が大きいほど向上することが知られている一方、分子量が数万のレベルになると薬剤溶液の粘度が上昇してしまい、製剤設計が困難となるという問題点があった。
特許文献２、３では、メトキシポリエチレングリコール末端を活性化後、１、３―ジアミノプロパノールのようなアミノ基含有コア骨格化合物と反応させてウレタン結合を介してポリエチレングリコール鎖を導入後、残った水酸基へ複数の官能基を導入した化合物が開示されている。
特許文献４でも同様に、メトキシポリエチレングリコール末端を活性化後、Ｂｏｃ基で保護された２，３−ジアミノコハク酸と反応させてアミド結合を介してポリエチレングリコール鎖を導入後、残った官能基へ複数の官能基を導入した化合物が開示されている。
これらに開示されている誘導体は、ポリオキシアルキレン鎖とリジンのようなコア骨格化合物をアミド結合やカーバメート結合、エステル結合で結合させているが、これらの結合は保存中、あるいはアルカリ条件下での反応中に加水分解を受けやすく、結果ポリオキシアルキレン鎖が解離してしまう問題点があった。
また、これらの製造においては、リジンのようなコア骨格化合物に反応性ポリオキシアルキレン誘導体を反応させる工程を経由するため、ポリオキシアルキレン鎖の導入数が異なる不純物が発生してしまう問題点があった。このような高分子化合物同士の精製は工業的に困難である。
また、特許文献２、３、４に開示されている化合物においては、コア骨格に不斉炭素が存在しており、これは薬物への結合、医薬品への展開を考慮した場合、均一でないという問題点があった。
また、開示されている化合物においては、活性化された官能基に異なる分子、例えば薬物生理活性物質、標的指向物質などの生体機能性分子を導入することが困難であり、ポリエチレングリコール結合体の機能をより高くすることが困難であった。
このような背景から、安定性が高く、分子内に不斉炭素が無いため均一性が得やすい分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６１５３６５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６２５１３８２号明細書
【特許文献３】米国特許第６８２４７６６号明細書
【特許文献４】国際公開第２００５／０６１００５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明が解決しようとする課題は、安定な結合で形成され、一本鎖に分解しにくく、コア骨格に不斉炭素がなく、異なる種類の官能基を複数含む分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、下記の化学構造を有する新規な分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物を得るに至った。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１） 下記式（１）で示される、分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基であり、ＯＡ１とＯＡ２、またＬ１、Ｌ２、及びＬ３は、一分子中で互いに同一又は異なっていてもよい。Ｘ及びＹは互いに異なった化学反応可能な官能基を示す。ｍ及びｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数で、ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｑ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
（２） 式（１）において、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基である、（１）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（３） 式（１）において、ｎ、ｒが０であり、ｍが１００〜８００である、（１）又は（２）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（４） 式（１）において、ｎが１〜５００であり、ｍが１００〜８００である、（１）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（５） 式（１）において、Ｘ及びＹがアミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学結合可能な官能基である、（１）〜（４）のいずれか１に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（６） 式（１）において、Ｘ及びＹは、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、置換マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、置換スルホネート、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、置換不飽和結合、及びアジドから選ばれる官能基である、（１）〜（５）のいずれか１に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（７） 式（１）において、Ｘ及びＹが、以下より選択される官能基である、（１）〜（５）のいずれか１に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｖ１、Ｖ３は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。Ｖ２は炭素数１〜１０の、ハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基を示す。Ｖ４は水素原子又はスルホニル基を示す。）
（８） 式（１）において、Ｘ及びＹは、少なくとも一方がカルボン酸、アミン、オキシアミン及びチオールからなる群より選ばれる、（６）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（９） 式（１）において、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基であり、ｎ＝１、ｒ＝０、であり、ｍが１００〜８００であり、Ｚがペンタエリスリトールであり、ｓ１＝ｓ２＝２である、（８）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（１０） 下記式（２）で表される、（１）に記載の式（１）の化合物の製造中間体である、ポリオキシアルキレン化合物。
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基であり、ＯＡ１及びＯＡ２、またＬ１及びＬ３は、一分子中で互いに同一又は異なっていてもよい。Ｘは化学反応可能な官能基又は保護された官能基を示す。ｍ及びｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数で、ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
【発明の効果】
【００１３】
本発明による新規な分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物（１）は、骨格がすべて安定なエーテル結合で形成されていて、一本鎖に分解しにくく、ポリオキシアルキレン鎖の分岐点が４級炭素で形成されているため、コア骨格に不斉炭素が存在せず均一性が高い。さらに、ポリオキシアルキレン鎖の末端に異なる反応性官能基を有するため、２種の異なる生体機能性分子を修飾することが出来る。
また、当該化合物（１）は、コア骨格の水酸基を選択的に保護した後アルキレンオキシド重合を行なうという方法によって製造できるため、伸長するポリオキシアルキレン鎖の本数を制御することができる。そのため、反応性官能基をもった高分子不純物が生成しにくく、化合物（１）には、分離し難い不純物の夾雑が少なく、生体関連物質を修飾するための用途に特に適する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の式（１）において、Ｚはペンタエリスリトール、又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、Ｚがペンタエリスリトールの場合、ｓ１＋ｓ２＝４であり、好ましくはｓ１＝ｓ２＝２の２官能の誘導体である。Ｚがジペンタエリスリトールの場合、ｓ１＋ｓ２＝６であり、好適な実施形態においてはｓ１＝２、ｓ２＝４の２官能誘導体、又はｓ１＝４、ｓ２＝２の４官能誘導体である。
【００１５】
式（１）中、ＯＡ1、ＯＡ2は、炭素数２〜４のオキシアルキレン基を示す。具体的には、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。ＯＡ1とＯＡ2は同一であっても異なっていてもよく、また、２種以上のオキシアルキレン基からなる場合、ランダム状に付加していてもブロック状に付加していてもよい。オキシアルキレン基は、炭素数の少ない方がより親水性が高く、好ましくはオキシエチレン基、オキシプロピレン基であり、より好ましくはオキシエチレン基である。
式中、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数である。ｍは５〜１０００であり、好ましくは１０〜１０００であり、更に好ましくは５０〜８００であり、最も好ましくは１００〜８００である。ｎは０〜１０００であり、好ましくは０〜５００である。好適な実施形態としては、ｎは０が好ましい。他の好適な実施形態においては１〜３であり、更に他の好適な実施形態として、ｎは１００〜５００である。
式中、ｐ、ｑ、ｒは０又は１を示す。
【００１６】
式中、Ｘ、Ｙは生体関連物質と化学結合可能な基を示し、求電子性官能基、もしくは求核性官能基であり、生体関連物質と共有結合を形成可能な基であれば特に制限されない。例えば、J. Milton Harris著 “POLY(ETYLENE GLYCOL)
CHEMISTRY” や、Greg T. Hermanson著“Bioconjugate Techniques second edition”(2008)や、Francesco M. Veronese著“Pegylated Protein
Drug:basic Science and Clinical Application”(2009)などに記載されている官能基が挙げられる。
生体関連物質とは、生体に関連した物質を意味し、生理活性を有するタンパク質、酵素、遺伝子、核酸、ポリペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸、サイトカイン、ホルモン、抗体やそれらの誘導体を示す。また、リン脂質誘導体や抗癌剤などの薬剤も含む。
Ｘ、Ｙの好ましい例を挙げれば、上記に挙げた生体関連物質のアミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学結合可能な官能基であれば特に制限されない。
更に具体的には、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、置換マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、置換スルホネート、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、置換不飽和結合、アジドなどを含む官能基が挙げられる。
さらに言えば、生体関連物質のアミノ基と反応可能な官能基は、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、置換マレイミド、ジチオピリジン、置換スルホネート、カルボン酸、置換不飽和結合であり、生体関連物質のメルカプト基と反応可能な官能基は、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、置換マレイミド、ジチオピリジン、置換スルホネート、ヨードアセトアミド、カルボン酸、置換不飽和結合であり、生体関連物質のカルボキシル基、アルデヒド基と反応可能な官能基は、チオール、アミン、オキシアミン、生体関連物質の不飽和結合と反応可能な官能基は、アミン、チオール、アジドであり、生体関連物質のアジド基と反応可能な官能基は、不飽和結合である。
【００１７】
好適な実施形態においては、Ｘ、Ｙは、群（I）、群（II）、群（III）、群（IV）、群（V）で示される基である。
群（I） 生体関連物質のアミノ基と反応可能な官能基
下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
群（II） 生体関連物質のメルカプト基と反応可能な官能基
下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
群（III） 生体関連物質のカルボキシル基、アルデヒド基と反応可能な官能基
下記の（ｇ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）
群（IV） 生体関連物質の不飽和結合と反応可能な官能基
下記の（ｇ）、（ｋ）、（ｍ）、（ｎ）
群（V） 生体関連物質のアジド基と反応可能な官能基
下記の（ｊ）
【００１８】
【化４】
【００１９】
上式中、Ｖ１、Ｖ３は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。具体的な炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基が挙げられる。
Ｖ２はハロゲン原子を含んでも良い炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、ハロゲン原子を含んでも良い炭素数１〜１０の炭化水素基の具体的な例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２,２,２―トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、ビニル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基等の、ハロゲン原子で置換されていても良い飽和又は不飽和脂肪族炭化水素、脂肪芳香族、又は芳香族炭化水素基が挙げられるが、好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２,２,２―トリフルオロエチル基である。
Ｖ４は水素原子又はスルホニル基を示し、好ましくは水素原子である。
ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン原子である。
【００２０】
式（１）及び式（２）におけるＬ１、並びに式（１）におけるＬ２は官能基Ｘ、Ｙとポリオキシアルキレン鎖間のリンカーであり、また式（１）及び（２）におけるＬ３はペンタエリスリトール、あるいはジペンタエリスリトールの脱水酸基残基とポリオキシアルキレン鎖間のリンカーであり、これらは共有結合であれば特に制限は無いが、好ましくはアルキレン基単独、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基を含んだアルキレン基が挙げられる。アルキレン基の好ましい例としては、(ｚ１)のような構造が挙げられる。エーテル結合を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ２)、（ｚ３）のような構造が挙げられる。エステル結合を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ４)のような構造が挙げられる。ウレタン結合を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ５)のような構造が挙げられる。アミド結合を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ６)のような構造が挙げられる。２級アミノ基を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ７)のような構造が挙げられる。各式において、ｔは０〜１２の整数である。（ｚ２）、（ｚ４）、（ｚ５）、（ｚ７）における好ましいｔの範囲は、０、又は１〜１２であり、例えばタンパク質内部のような疎水性環境で結合させたい場合は、ｔは大きい方が好ましく、親水性環境で結合させたい場合はｔは小さい方が好ましい。（ｚ１）、（ｚ３）、（ｚ６）における好ましいｔの範囲は、１〜１２であり、結合させる環境でｔを選択する。（ｚ６）、（ｚ７）におけるｔは同一であっても異なっていても良い。
【００２１】
【化５】
【００２２】
式（２）で表される中間体化合物において、ＯＡ1、ＯＡ2、Ｌ１、Ｌ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ１、ｓ２は前記と同じである。
【００２３】
【化６】
【００２４】
本発明の式（１）で表される分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物は、式（２）で表される化合物（２）の水酸基を、Ｘとは異なる、生体関連物質と化学反応可能な基へ官能基化することによって製造する。
【００２５】
ポリオキシアルキレン化合物（２）は、例えば次のようにして製造することができる。
Ｚがペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合、次のとおりである。
非プロトン性溶媒中、酸触媒存在下、ペンタエリスリトールに２,２-ジメトキシプロパンを反応させ、２つの水酸基だけが環状アセタール化した２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンを得ることができる。反応溶媒は非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、ペンタエリスリトールが溶解しにくいため、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの高極性溶媒が好ましい。酸触媒については、特に制限されないが、一般的なケタール化反応で用いられるｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。仕込みモル比については、ペンタエリスリトール１モルに対して２,２-ジメトキシプロパンが０．８〜１．２モルであり、好ましくは等モルである。仕込み方法は、ペンタエリスリトールと溶媒、酸触媒を混合して加温、均一状態で２,２-ジメトキシプロパンを反応させても良いし、ペンタエリスリトールを細かい結晶として溶媒へ分散させてから反応させても良い。
【００２６】
反応後の粗生成物には、４つの水酸基すべてが環状アセタール化した化合物や原料ペンタエリスリトールなどの不純物が存在するが、固液抽出、吸着剤、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。固液抽出については、粗生成物を目的物が溶解しない非極性溶媒に分散、洗浄することで、４つの水酸基すべてが環状アセタール化した化合物を除去することができる。非極性溶媒については、目的物が溶解しない溶媒であれば特に制限されないが、ヘキサン、ヘプタンが好ましい。また、粗生成物を極性溶媒に溶解させることで、目的物のみ溶解させて原料ペンタエリスリトールをろ別することができる。極性溶媒については、目的物が溶解し、ペンタエリスリトールが不溶である溶媒であれば特に制限されないが、酢酸エチルが好ましい。固液抽出については、ソックスレー抽出器を用いても良い。
また、吸着剤については特に制限されないが、水酸基との相互作用のある無機系吸着剤は、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、アルミニウムとケイ素からなる複合酸化物であり、好ましい具体例としては、活性アルミナ、シリカゲル、協和化学工業(株)製のキョーワードシリーズのキョーワード２００Ｂ、キョーワード７００が挙げられる。
さらに、カラムクロマトグラフィーを用いても精製可能である。
上記のような手段で精製し、水酸基２個が選択的に保護された目的物を得ることができるが、重合開始原料中に不純物が残存したままでアルキレンオキシド付加、官能基化を行うと、低分子の反応性不純物や４本鎖の反応性不純物となり、これらは最終薬剤のポリオキシアルキレン修飾体の純度、均一性を著しく低下させる。
このようにして、水酸基２個が選択的に保護された２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンを得ることができる。２つの水酸基保護基に関しては特に限定されないが、イソプロピリデン基やベンジリデン基で水酸基２個を同時に保護しても良いし、ベンジル基やｔ−ブチル基などの公知の保護基で水酸基を２個選択的に保護しても良い。得られた重合開始原料はシリカゲルカラムなどで精製しても良い。残った２つの水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端を官能基化する。次いで、保護基を脱保護し、新たに生成した水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて得ることができる。
保護基をイソプロピリデン基とした場合の化合物（２）の反応経路を下記に示す。
【００２７】
【化７】
【００２８】
また、化合物（２）は次のような方法でも製造することができる。
例えば２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンのようなペンタエリスリトールの２つの水酸基を同時に保護した化合物へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端を官能基化した後に脱保護する。新たに生成した２個の水酸基をp-ニトロフェニルカーボネートやＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基等の官能基で活性化後、片末端をベンジル基やt-Bu基等で保護したアミノポリオキシアルキレン化合物と反応させ、次いで、ベンジル基やt-Bu基等の保護基を脱保護し、式（２）の化合物を得ることができる。
【００２９】
【化８】
【００３０】
上記にはＺがペンタエリスリトール脱水酸基残基の例を挙げたが、Ｚがジペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合、例えば下記のような方法で４つの水酸基を有する化合物（２）を得ることができる。ジペンタエリスリトールの水酸基を２つのイソプロピリデン基などの保護基で保護し、残った水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させて、末端を官能基化する。イソプロピリデン基を脱保護、新たに生成した４つの水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて、化合物（２）を得ることができる。
【００３１】
【化９】
【００３２】
また、下記にはＺがジペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合において、２つの水酸基を有する化合物（２）の合成方法を示す。ジペンタエリスリトールの水酸基を２つのイソプロピリデン基などの保護基で保護し、残った水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて、末端をベンジル基等の水酸基保護基で保護する。イソプロピリデン基を脱保護し、新たに生成した４つの水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端を官能基化する。次いでベンジル基を脱保護し、化合物（２）を得ることができる。
【００３３】
【化１０】
【００３４】
この様に、コア骨格化合物と、予め調製したポリオキシアルキレン誘導体とを反応させる従来技術の製造方法に対し、本発明のようなアルキレンオキシド付加重合反応を用いることで、高収率、かつ工業的に適した方法で、高純度の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物を製造することができる。
このようにして得られた式（２）の化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３５】
このようにして得られた化合物（２）の水酸基を、Ｘとは異なる、生体関連物質と化学反応可能な基へ官能基化することで、本発明の式（１）で表される分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物を製造することができる。
以下に、官能基（ａ）〜（ｎ）を有する化合物の合成方法を詳細に説明する。
（ａ）〜（ｎ）の合成に関しては、（ａ）〜（ｎ）を有する化合物自体を中間体として、更に他の化合物と反応させて、本発明の化合物（１）を得ることもできる。例えば、（ｋ）の官能基を有する中間体を原料とし、（ａ）や（ｄ）の官能基を得ることができる。
以下の記載において、「官能基（ａ）・・・を有する化合物」を、「化合物（ａ）・・・」又は「（ａ）・・・体」と表記することがある。
【００３６】
［化合物（ｂ）、（ｅ）の製造方法］
化合物（２）とトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と下記一般式（ｂ１)、(ｅ１)で示される化合物のいずれかと反応させることで、それぞれ（ｂ）、（ｅ）を導入することができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。(ｂ１)、(ｅ１)におけるＷ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、好ましくはＣｌである。一般式(ｂ１)、(ｅ１)で示される化合物の使用割合は、特に制限はないが、化合物(２)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３７】
【化１１】
【００３８】
（式中、Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子を示す。Ｖ２は炭素数１〜１０の、ハロゲン原子を用いても良い炭化水素基を示す。）
また、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、強塩基存在下、化合物（２）とジビニルスルホンを反応させることで、（ｅ）を導入することができる。強塩基については、無機塩基、有機塩基いずれでも良く、特に制限はない。強塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物(２)に対して等モル以上が好ましい。ジビニルスルホンの使用割合に特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、ダイマーの副生を防止するため、１０当量以上の過剰量を用いるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜４０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３９】
［化合物（ｆ）の製造方法］
化合物（２）や後述するアミン体（ｋ）を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。
化合物（２）やアミン体（ｋ）とジカルボン酸無水物との反応は、上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（２）に対して０．１〜５０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２０質量％である。このようにして生成したカルボキシル体(ｆ)は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
化合物（ｆ）は、化合物（２）と６-ブロモヘキサン酸エチルや７-ブロモヘプタン酸エチル等のハロゲン化アルキルエステルを反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。化合物（２）とハロゲン化アルキルエステルとのエーテル化反応は、上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。ハロゲン化アルキルエステルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜３０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（２）に対して０．１〜５００質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜３００質量％である。エーテル化後、有機塩基の場合は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水溶液を、無期塩基の場合は、水を追加してエステルの加水分解を行う。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１００℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応後、塩酸や硫酸等で中和を行う。このようにして生成したカルボキシル体（ｆ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
【００４０】
［化合物（ａ）の製造方法］
カルボキシル体（ｆ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで、（ａ）のコハク酸イミド体を得ることができる。縮合反応も同様に上記非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
またコハク酸イミド体（ａ）は、化合物（２）とＮ,Ｎ’-ジスクシンイミジルカーボネートとを反応させることでも得ることができる。反応は、上記の反応と同様に非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。Ｎ,Ｎ’-ジスクシンイミジルカーボネートの使用割合は化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４１】
［化合物（ｋ）の製造方法］
化合物（２）を水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得たあと、オートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことで（ｋ）のアミン体を得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して０．０１〜５０質量％が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）の質量に対して０．５〜５倍質量が好ましく、更に好ましくは１〜４倍質量の範囲で反応させるのが、より好ましい。また、アクリロニトリルを溶媒として用いても良い。反応温度としては、−５０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、−２０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して０．０５〜３０質量％であり、好ましくは０．５〜２０質量％である。反応温度は２０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、５０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。水素圧は２〜１０ＭＰａが好ましく、更に好ましくは３〜８ＭＰａである。また、２量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、０．１〜１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．３〜２ＭＰａである。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４２】
上記アミン体（ｋ）は、化合物（ｅ）をアンモニア水と反応させることでも得ることができる。反応は、アンモニア水中で行い、アンモニアの濃度は特に制限は無いが、好ましくは１０〜４０質量％の範囲である。アンモニア水の使用割合は、化合物（ｅ）の質量に対して１〜３００倍であるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜３６時間である。また、アミン体（ｋ）は、オートクレーブ中、化合物（ｅ）をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量は化合物（ｅ）に対して１０〜３００質量％が好ましく、更に好ましくは２０〜２００質量％である。反応温度としては、５０〜２００℃が好ましく、８０〜１５０℃が更に好ましい。反応時間については、１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、アミン体（ｋ）は非プロトン性溶媒中、光延反応で化合物（２）とフタルイミドを結合させ、多官能アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィンを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モル使用するのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜６時間である。
脱保護については、ヒドラジン、もしくはエチレンジアミンのような多官能アミンを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５００モル使用するのが好ましい。反応溶媒としては特に制限は無いが、メタノールが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４３】
［化合物（ｌ）の製造方法］
カーボネート体（ｂ）を、トリエチルアミンやピリジン等のアルカリ触媒存在下、化合物（ｌ１）と反応させることで、フタルイミド体（ｌ２）を得ることができる。反応溶媒は、無溶媒もしくは極性溶剤であれば特に制限はないが、好ましくはメタノールである。アルカリ触媒の使用割合は、特に制限はないが、カーボネート体（ｂ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。化合物（ｌ１）の使用割合は、カーボネート体（ｂ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
【００４４】
【化１２】
【００４５】
（Ｑは炭素数１〜７のアルキレン基を示す。）
フタルイミド体（ｌ２）を、ヒドラジンやエチレンジアミン等の多官能アミン存在下で反応させることで、オキシアミン体（ｌ）を得ることができる。
反応溶媒には、特に制限はないが、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドや塩化メチレンが好ましい。多官能アミン存在下の使用割合は、特に制限はないが、化合物(ｌ２)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４６】
［化合物（ｄ）の製造方法］
前述の手法により得られた（ｋ）のアミン体を、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、無水マレイン酸と反応させてマレアミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることで（ｄ）のマレイミド体を得ることができる。マレアミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、アミン体
(ｋ)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成したマレアミド体は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の閉環反応に用いても良い。
続く閉環反応における反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性溶媒又は無水酢酸が好ましい。酢酸ナトリウムの使用割合は、特に制限はないが、マレアミド体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
上記マレイミド体は、下記一般式（ｄ１）と、上述の（ｋ）のアミン体を反応させることでも得ることができる。反応は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒で行い、化合物（ｄ１）を（ｋ）のアミン体に対して等モル以上加えて反応させる。（ｄ１）の使用割合はアミン体（ｋ）の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応時は遮光してもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４７】
【化１３】
【００４８】
（式中、Ｑは炭素数１〜７のアルキレン基を示す。Ｖ１は炭素数１〜５の炭化水素を示す。）
［化合物（ｃ）の製造方法］
化合物（ｅ）を（ｃ１）のアセタール化合物と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで、アルデヒド体（ｃ）を得ることができる。アセタール化反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、化合物（ｅ）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの（ｃ１）を反応させることで得ることができる。（ｃ１）は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。
（ｃ２）を用いる場合は、化合物（２）の水酸基を上述の方法でアルコラートとした後、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、（ｃ２）を等モル以上、好ましくは等モル〜１００モルの割合で使用して反応を行うことでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、特に好ましくは３０分〜２４時間である。
（ｃ３）を用いる場合は、化合物（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）と（ｃ３）を反応させることでアセタール体を得ることができる。化合物（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）の製造については前述の通りである。（ｃ３）との反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくは前述の非プロトン性溶媒中で行う。化合物（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）に対する（ｃ３）の仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、−３０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。化合物（ｆ）を用いる場合は、適宜ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いても良い。いずれのアセタール化反応も遮光して行っても良い。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよいし、精製を行わずにそのまま次のアルデヒド化反応に用いても良い。
アルデヒド化は、アセタール体を０．１〜５０％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてｐＨ１〜４に調整した水溶液中で加水分解させ、製造することができる。反応温度としては、−２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜８０℃である。反応時間は１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１０時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４９】
【化１４】
【００５０】
（式中、Ｒ7、Ｒ8は炭素数１〜３の炭化水素基であり、それぞれ同一であっても、異なっていても良い。また相互に環を形成していても良い。Ｍはナトリウムもしくはカリウムであり、Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、ｕは１〜５の整数である。）
［化合物（ｇ）の製造方法］
メルカプト体（ｇ）は、化合物（ｅ）とチオウレア等のチア化剤と反応させることで得ることができる。化合物（ｅ）の製造は前述の通りである。チア化反応は水、アルコール、アセトニトリル等の溶媒中もしくは無溶媒で行う。チオウレアの使用割合は、化合物（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。反応後、生成したイソチオウロニウム塩をアルカリ加水分解し、メルカプト体を得ることができる。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、上記メルカプト体は、化合物（ｅ）を下記化合物（ｇ１）と反応させ、１級アミンにて分解させることでも得ることができる。（ｅ）と（ｇ１）との反応は、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。（ｇ１）の使用割合は、化合物（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続く１級アミンによるアルカリ分解は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒で行う。用いる１級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５１】
【化１５】
【００５２】
［化合物（ｈ）の製造方法］
化合物（ｈ）は、メルカプト体(ｇ)を２，２−ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくはアルコール中で行う。メルカプト体(ｇ)に対する２，２−ジピリジルジスルフィドの仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、−３０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製しても良い。
【００５３】
［化合物（ｉ）の製造方法］
前述の通りの手法で得られたアミン体（ｋ）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで化合物（ｉ）を得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物（ｉ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製しても良い。
また、化合物（ｉ）は、アミン体（ｋ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、ヨード酢酸と縮合反応させることで、得ることができる。縮合反応も同様に前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合は化合物（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。ヨード酢酸の使用割合は化合物（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５４】
［化合物（ｍ）の製造方法］
化合物(ａ)、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）を、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護することで化合物（ｍ）を得ることができる。カルバジン酸tert-ブチルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（ａ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物（ｍ）は、前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５５】
［（ｊ）の製造方法］
化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）を（ｊ１）で示されるアセチレン化合物と反応させることで、アセチレン化合物（ｊ）を得ることができる。化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）の製造は前述の通りである。アセチレン化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの（ｊ１）を反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５６】
【化１６】
【００５７】
（式中、ｕは１〜５の整数である。Ｖ３は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。）
［（ｎ）の製造方法］
化合物（ｅ）をアジ化ナトリウムと反応させることで、アジド化合物（ｎ）を得ることができる。アジド化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、化合物（ｅ）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルのアジ化ナトリウムを反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。なお、例中の化合物の分析、同定には1Ｈ-ＮＭＲ及びＴＯＦ−ＭＳを用いた。
＜1Ｈ-ＮＭＲの分析方法＞
1Ｈ-ＮＭＲ分析では、日本電子データム（株）製ＪＮＭ−ＥＣＰ４００及びＪＮＭ−ＥＣＡ６００を用いた。ＮＭＲ測定における積分値には、理論値を記載した。
＜ＴＯＦ−ＭＳの分析方法＞
分子量測定にはＴＯＦ−ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ製、ａｕｔｏｆｌｅｘIII）を用い、マトリクスとしてＤｉｔｈｒａｎｏｌ、塩としてトリフルオロ酢酸ナトリウムを用いて測定を行った。解析はＦｌｅｘＡｎａｌｙｓｉｓを用い、Ｐｏｌｙｔｏｏｌｓにて分子量分布解析を行った。得られた重心値を分子量の値として記載した。
【００５９】
（実施例１）
化合物（２）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、ｎ＝1、ｓ１＝２、ｓ２＝２、ｐ＝０、ｒ＝０、Ｘ＝アミノ基、分子量約２０００、２００００の場合）
(実施例１−１)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへ、ペンタエリスルトール２５４ｇ、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２５００ｇを仕込み、８０℃で加温溶解した。２５℃まで冷却後、２,２-ジメトキシプロパン１９５ｇ、p-トルエンスルホン酸・1水和物３．６ｇを入れ、窒素を吹き込みながらそのまま２５℃で反応を行った。トリエチルアミン９．５ｇを加えて中和、反応液を濃縮した。濃縮後、得られた粉体をヘキサン１kg中で分散させ、攪拌、ろ過した。このヘキサン洗浄工程は４回繰り返した。得られたケーキを酢酸エチル１ｋｇに５０℃で溶解、不溶分をろ過した後、ろ液へキョーワード２００Ｂを２５０ｇ加えて５０℃で１時間吸着処理を行った。ろ液を濃縮し、２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンを得た。
1H-NMR（D2O,内部標準H2O=4.65ppm） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）、2.69、3.64(4H、4H、s、s、-C-CH2-C-、-CH2OH)
【００６０】
(実施例１−２)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへ、実施例１−１で得た２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサン１５０ｇ、脱水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２２５０ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム２２．０ｇを仕込み、室温にて溶解した。メタンスルホン酸２−ベンジロキシエチル５８８ｇを仕込んだ後、水素化ナトリウム１１１ｇを徐々に加え、５０℃にて反応を行った。エタノール５５ｇでクエンチした後、イオン交換水２２５０ｇ、酢酸エチル２２５０ｇ、ヘキサン２２５０ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した。イオン交換水３０００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウム７５ｇを仕込んで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下濃縮した。
得られた残渣１００ｇをテトラヒドロフラン１５００ｇに溶解した後、イオン交換水１３７５ｇ、濃塩酸１２５ｇを加え室温にて反応を行った。２０％水酸化ナトリウム水溶液２５２ｇで中和した後、減圧下濃縮した。酢酸エチル２００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウム３０ｇを仕込んで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下濃縮し、得られた残渣にヘキサン４０ｇを加え、撹拌、静置し、上層のヘキサン層を除去した。
これらの工程を実施例１−１で得た化合物を合計５２０ｇ用い、反応を行った後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｗａｋｏ ｇｅｌ-Ｃ２００、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→０／１）で精製を行い、２,２-ビス｛２-（ベンジロキシ）エトキシメチル｝-１,３-プロパンジオールを得た。
1H-NMR（CDCl3,内部標準TMS=0.00ppm） δ(ppm)：2.95
(2H、t、-CH2OH)、3.50〜3.70 (16H、m、-CH2OH、-CH2O-CH2CH2-OBn)、4.05 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.40 (5H、m、-OCH2C6H5)
【００６１】
(実施例１−３)
実施例１−２で得た２,２-ビス｛２-（ベンジロキシ）エトキシメチル｝-１,３-プロパンジオール０．７３ｋｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液１５．１ｇ、脱水トルエン１１ｋｇを１００Ｌ反応釜へ仕込み、系内を窒素置換した。５０℃まで昇温後、温度を保ったまま徐々に減圧し、窒素を吹き込みながらメタノール及びトルエンを留去した。１時間留去を続けた後、再度系内を窒素置換、１００℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１．１ｋｇを加えた後、更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、４０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液５７．５ｇ、脱水トルエン４０ｋｇを１００Ｌ反応釜へ仕込み、系内を窒素置換した。１０５℃まで昇温後、窒素を吹き込みながらメタノール及びトルエンを留去した。１時間留去を続けた後、再度系内を窒素置換、１００℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１．５ｋｇを加えた後、更に５時間反応を続けた。釜内から１０ｋｇ抜き出し、下記化合物(ｐ１)を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (136H、m、-(CH2CH2O)m-H、-O-CH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：1828
【００６２】
【化１７】
【００６３】
ｍ＝約１６ （ｐ１）
(実施例１−４)
（実施例１−３）にて、釜内に残存した反応液約２３ｋｇを１２０℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド２１．０ｋｇを圧入し、更に７時間反応を続けた。反応終了後、７０℃に冷却、下記化合物(ｐ２)を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.74
(2H、t、-(CH2CH2O)m-H)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1792H、m、-(CH2CH2O)m-H、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：20045
【００６４】
【化１８】
【００６５】
ｍ＝約２２３ （ｐ２）
(実施例１−５)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した５００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ２）の化合物９０ｇ、トルエン１５９ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン８０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、ジクロロメタン２６５ｇ、フタルイミド２．３ｇ、トリフェニルホスフィン４．２ｇ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．２ｇを順次仕込み、室温にて１時間反応させた。メタノールでクエンチした後、減圧下濃縮し、濃縮液に酢酸エチル３１８ｇ、ヘキサン１５９ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ３）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1788H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OBn)、3.90 (4H、t、-OCH2CH2NPhth)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)、7.72 (4H、dd、Ar-H)、7.85 (4H、dd、Ar-H)
【００６６】
【化１９】
【００６７】
ｍ＝約２２３ （ｐ３）
(実施例１−６)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ３）の化合物４５ｇ、５％Ｐｄカーボン２３ｇを仕込み、窒素置換した。メタノール４５０ｍＬ、シクロヘキセン６１ｍＬを加えて５５℃にて６時間反応させた。３０℃に冷却後、濾過にて触媒を除去した。濾過ケーキをクロロホルム３６０ｇで洗浄し、濾液に２，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール４５ｍｇを加えた後減圧下濃縮した。残渣にトルエン３１５ｇ、無水硫酸マグネシウム２３ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、ろ液へヘキサン２２５ｇを加えて晶析した。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ４）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.97
(2H、t、-(CH2CH2O)m-H)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1788H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OH)、3.90 (4H、t、-OCH2CH2NPhth)、7.72 (4H、dd、Ar-H)、7.85 (4H、dd、Ar-H)
【００６８】
【化２０】
【００６９】
ｍ＝約２２３ （ｐ４）
(実施例１−７)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した３００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ４）の化合物３５ｇ、メタノール１２３ｇ、エチレンジアミン一水和物１４ｇを順次仕込み、４０℃にて６時間反応させた。反応終了後、イオン交換水１７５ｇ、食塩４４ｇを順次加えた後、ジクロロメタン３５０ｇを加えて撹拌、静置し、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン溶液に無水硫酸ナトリウム１１ｇを仕込んで有機層を乾燥させた後、ろ過し、ジクロロメタン溶液を約７０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル２８０ｇ、ヘキサン１４０ｇを加えて晶析し、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ５）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.84
(4H、t、-OCH2CH2NH2)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1788H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OH)
【００７０】
【化２１】
【００７１】
ｍ＝約２２３ （ｐ５）
（実施例２）
化合物（１）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、ｎ＝０、ｓ１＝２、ｓ２＝２、ｐ＝１、ｑ＝１、ｒ＝０、Ｌ１＝アミド結合を含んだアルキレン基（ｚ６でｔ＝２）、Ｌ２＝エーテル結合を含んだアルキレン基（ｚ３でｔ＝２）、Ｘ＝マレイミド基（官能基（ｄ）でＶ１＝水素）、Ｙ＝スクシンイミジルカーボネート基（官能基（ａ）でＶ４＝水素）、分子量約２００００の場合）
（実施例２−１）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した１００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ５）の化合物５ｇ、アセトニトリル３０ｇを仕込み溶解させた。反応容器へ３−マレイミドプロピオン酸スクシンイミド０．１６ｇを仕込み、室温で３時間反応させた。反応液を濾過し濾液を約１０ｍＬに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル５０ｇ、ヘキサン２５ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（６）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.51
(4H、t、C(O)CH2CH2N<)、2.96 (2H、t、-CH2CH2OH)、3.42 (4H、q、-CH2NHC(O)-)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1788H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OH)、3.84 (4H、t、C(O)CH2CH2N<)、6.40 (2H、m、-NHCO-)、6.70 (4H、s、-CH=CH-)
【００７２】
【化２２】
【００７３】
ｍ＝約２２３ （ｐ６）
（実施例２−２）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した１００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ６）の化合物３．５ｇ、ジクロロメタン１７．５ｇを仕込み溶解させた。反応容器へ炭酸ジスクシンイミジル０．６ｇ、トリエチルアミン０．１ｇを仕込み、室温で２４時間反応させた。反応液を濾過し濾液を約１０ｍＬに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル７０ｇ、ヘキサン３５ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ７）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.52
(4H、t、-C(O)CH2CH2N<)、2.84 (8H、s、-OC(O)OSu)、3.40〜3.48 (12H、m、-CH2NHC(O)-、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1784H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OC(O)OSu)、3.84 (4H、t、-C(O)CH2CH2N<)、4.44 (4H、m、-OCH2CH2OC(O)OSu)、6.63 (2H、m、-NHCO-)、6.70 (4H、s、-CH=CH-)
【００７４】
【化２３】
【００７５】
ｍ＝約２２３ （ｐ７）
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体関連物質を修飾する用途に使用される、新規な分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物、及び該ポリオキシアルキレン化合物の製造中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドラッグデリバリーシステムは、理想的な薬剤の投与形態として様々な疾患に対する治療応用が進められている。中でも、ポリエチレングリコールによって薬剤を修飾することにより、血中滞留性を向上させる開発は幅広く為されており、インターフェロンやＧＣＳＦといったサイトカインをポリエチレングリコール修飾した薬剤も上市され、幅広く使用されている。
一般的に、体内に投与された薬剤の消失経路としては、腎糸球体からのろ過排泄やクッパー細胞に代表される細網内皮系（ＲＥＳ系）による処理が挙げられる。糸球体はサイズ依存的なろ過膜として機能しているため、薬剤をポリオキシアルキレン修飾し、サイズを大きくすることでろ過排泄経路を回避することができる。また、ＲＥＳ系においては、非特異的な相互作用（オプソニン作用）によるＲＥＳ認識により貪食されてしまうが、ポリオキシアルキレン修飾体は生体成分との相互作用が低いためにＲＥＳ認識を回避することができる。このような理由から、ポリオキシアルキレン誘導体は、血中滞留性を長期化するためのＤＤＳ素材として広く用いられている。
【０００３】
従来、ポリオキシアルキレン誘導体としては、メトキシポリエチレングリコールの末端に反応性官能基を1個有するタイプの誘導体が一般的であったが、近年、両末端に異なる反応性官能基を有するヘテロ官能性ポリオキシアルキレン誘導体や、近位の反応性官能基を２個有するポリオキシアルキレン誘導体が開発されている（Ｍ．Ｊ． Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ． ／ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｆｏｒ ｐｅｐｔｉｄｅ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ＰＥＧｙｌａｔｉｏｎ／Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ ５４ （２００２） ４５９−４７６）。近位に官能基を２個有することで、金属原子をキレートさせたり、抗体フラグメントをそれぞれに結合させて擬似抗体として作用させたり、また、低分子薬物の結合量を増やすことができる効果がある。また、両末端に異なる反応性官能基を有することで、それぞれの末端に異なる分子、例えば薬物生理活性物質、標的指向物質などの生体機能性分子を導入することが可能であり、これらの生体機能性分子同士や、生体機能性分子と各種薬物キャリア又はデバイスを架橋するヘテロクロスリンカーとして用いられている。
特許文献１では、ポリエチレングリコールの両末端にアミド結合を介して分岐鎖、薬剤を導入した構造が開示されている。ポリオキシアルキレン修飾体の特徴である血中滞留性は、分子量が大きいほど向上することが知られている一方、分子量が数万のレベルになると薬剤溶液の粘度が上昇してしまい、製剤設計が困難となるという問題点があった。
特許文献２、３では、メトキシポリエチレングリコール末端を活性化後、１、３―ジアミノプロパノールのようなアミノ基含有コア骨格化合物と反応させてウレタン結合を介してポリエチレングリコール鎖を導入後、残った水酸基へ複数の官能基を導入した化合物が開示されている。
特許文献４でも同様に、メトキシポリエチレングリコール末端を活性化後、Ｂｏｃ基で保護された２，３−ジアミノコハク酸と反応させてアミド結合を介してポリエチレングリコール鎖を導入後、残った官能基へ複数の官能基を導入した化合物が開示されている。
これらに開示されている誘導体は、ポリオキシアルキレン鎖とリジンのようなコア骨格化合物をアミド結合やカーバメート結合、エステル結合で結合させているが、これらの結合は保存中、あるいはアルカリ条件下での反応中に加水分解を受けやすく、結果ポリオキシアルキレン鎖が解離してしまう問題点があった。
また、これらの製造においては、リジンのようなコア骨格化合物に反応性ポリオキシアルキレン誘導体を反応させる工程を経由するため、ポリオキシアルキレン鎖の導入数が異なる不純物が発生してしまう問題点があった。このような高分子化合物同士の精製は工業的に困難である。
また、特許文献２、３、４に開示されている化合物においては、コア骨格に不斉炭素が存在しており、これは薬物への結合、医薬品への展開を考慮した場合、均一でないという問題点があった。
また、開示されている化合物においては、活性化された官能基に異なる分子、例えば薬物生理活性物質、標的指向物質などの生体機能性分子を導入することが困難であり、ポリエチレングリコール結合体の機能をより高くすることが困難であった。
このような背景から、安定性が高く、分子内に不斉炭素が無いため均一性が得やすい分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物が求められていた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第６１５３６５５号明細書
【特許文献２】米国特許第６２５１３８２号明細書
【特許文献３】米国特許第６８２４７６６号明細書
【特許文献４】国際公開第２００５／０６１００５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
そこで、本発明が解決しようとする課題は、安定な結合で形成され、一本鎖に分解しにくく、コア骨格に不斉炭素がなく、異なる種類の官能基を複数含む分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決するため、本発明者らは鋭意検討した結果、下記の化学構造を有する新規な分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物を得るに至った。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１） 下記式（１）で示される、分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【０００７】
【化１】
【０００８】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基であり、ＯＡ１とＯＡ２、またＬ１、Ｌ２、及びＬ３は、一分子中で互いに同一又は異なっていてもよい。Ｘ及びＹは互いに異なった化学反応可能な官能基を示す。ｍ及びｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数で、ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｑ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
（２） 式（１）において、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基である、（１）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（３） 式（１）において、ｎ、ｒが０であり、ｍが１００〜８００である、（１）又は（２）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（４） 式（１）において、ｎが１〜５００であり、ｍが１００〜８００である、（１）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（５） 式（１）において、Ｘ及びＹがアミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学結合可能な官能基である、（１）〜（４）のいずれか１に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（６） 式（１）において、Ｘ及びＹは、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、置換マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、置換スルホネート、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、置換不飽和結合、及びアジドから選ばれる官能基である、（１）〜（５）のいずれか１に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（７） 式（１）において、Ｘ及びＹが、以下より選択される官能基である、（１）〜（５）のいずれか１に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｖ１、Ｖ３は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。Ｖ２は炭素数１〜１０の、ハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基を示す。Ｖ４は水素原子又はスルホニル基を示す。）
（８） 式（１）において、Ｘ及びＹは、少なくとも一方がカルボン酸、アミン、オキシアミン及びチオールからなる群より選ばれる、（６）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（９） 式（１）において、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基であり、ｎ＝１、ｒ＝０、であり、ｍが１００〜８００であり、Ｚがペンタエリスリトールであり、ｓ１＝ｓ２＝２である、（８）に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
（１０） 下記式（２）で表される、（１）に記載の式（１）の化合物の製造中間体である、ポリオキシアルキレン化合物。
【００１１】
【化３】
【００１２】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基であり、ＯＡ１及びＯＡ２、またＬ１及びＬ３は、一分子中で互いに同一又は異なっていてもよい。Ｘは化学反応可能な官能基又は保護された官能基を示す。ｍ及びｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数で、ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
【発明の効果】
【００１３】
本発明による新規な分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物（１）は、骨格がすべて安定なエーテル結合で形成されていて、一本鎖に分解しにくく、ポリオキシアルキレン鎖の分岐点が４級炭素で形成されているため、コア骨格に不斉炭素が存在せず均一性が高い。さらに、ポリオキシアルキレン鎖の末端に異なる反応性官能基を有するため、２種の異なる生体機能性分子を修飾することが出来る。
また、当該化合物（１）は、コア骨格の水酸基を選択的に保護した後アルキレンオキシド重合を行なうという方法によって製造できるため、伸長するポリオキシアルキレン鎖の本数を制御することができる。そのため、反応性官能基をもった高分子不純物が生成しにくく、化合物（１）には、分離し難い不純物の夾雑が少なく、生体関連物質を修飾するための用途に特に適する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の式（１）において、Ｚはペンタエリスリトール、又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基であり、Ｚがペンタエリスリトールの場合、ｓ１＋ｓ２＝４であり、好ましくはｓ１＝ｓ２＝２の２官能の誘導体である。Ｚがジペンタエリスリトールの場合、ｓ１＋ｓ２＝６であり、好適な実施形態においてはｓ１＝２、ｓ２＝４の２官能誘導体、又はｓ１＝４、ｓ２＝２の４官能誘導体である。
【００１５】
式（１）中、ＯＡ1、ＯＡ2は、炭素数２〜４のオキシアルキレン基を示す。具体的には、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。ＯＡ1とＯＡ2は同一であっても異なっていてもよく、また、２種以上のオキシアルキレン基からなる場合、ランダム状に付加していてもブロック状に付加していてもよい。オキシアルキレン基は、炭素数の少ない方がより親水性が高く、好ましくはオキシエチレン基、オキシプロピレン基であり、より好ましくはオキシエチレン基である。
式中、ｍ、ｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数である。ｍは５〜１０００であり、好ましくは１０〜１０００であり、更に好ましくは５０〜８００であり、最も好ましくは１００〜８００である。ｎは０〜１０００であり、好ましくは０〜５００である。好適な実施形態としては、ｎは０が好ましい。他の好適な実施形態においては１〜３であり、更に他の好適な実施形態として、ｎは１００〜５００である。
式中、ｐ、ｑ、ｒは０又は１を示す。
【００１６】
式中、Ｘ、Ｙは生体関連物質と化学結合可能な基を示し、求電子性官能基、もしくは求核性官能基であり、生体関連物質と共有結合を形成可能な基であれば特に制限されない。例えば、J. Milton Harris著 “POLY(ETYLENE GLYCOL)
CHEMISTRY” や、Greg T. Hermanson著“Bioconjugate Techniques second edition”(2008)や、Francesco M. Veronese著“Pegylated Protein
Drug:basic Science and Clinical Application”(2009)などに記載されている官能基が挙げられる。
生体関連物質とは、生体に関連した物質を意味し、生理活性を有するタンパク質、酵素、遺伝子、核酸、ポリペプチド、オリゴペプチド、アミノ酸、サイトカイン、ホルモン、抗体やそれらの誘導体を示す。また、リン脂質誘導体や抗癌剤などの薬剤も含む。
Ｘ、Ｙの好ましい例を挙げれば、上記に挙げた生体関連物質のアミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学結合可能な官能基であれば特に制限されない。
更に具体的には、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、置換マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、置換スルホネート、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、置換不飽和結合、アジドなどを含む官能基が挙げられる。
さらに言えば、生体関連物質のアミノ基と反応可能な官能基は、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、置換マレイミド、ジチオピリジン、置換スルホネート、カルボン酸、置換不飽和結合であり、生体関連物質のメルカプト基と反応可能な官能基は、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、置換マレイミド、ジチオピリジン、置換スルホネート、ヨードアセトアミド、カルボン酸、置換不飽和結合であり、生体関連物質のカルボキシル基、アルデヒド基と反応可能な官能基は、チオール、アミン、オキシアミン、生体関連物質の不飽和結合と反応可能な官能基は、アミン、チオール、アジドであり、生体関連物質のアジド基と反応可能な官能基は、不飽和結合である。
【００１７】
好適な実施形態においては、Ｘ、Ｙは、群（I）、群（II）、群（III）、群（IV）、群（V）で示される基である。
群（I） 生体関連物質のアミノ基と反応可能な官能基
下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
群（II） 生体関連物質のメルカプト基と反応可能な官能基
下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｈ）、（ｉ）、（ｊ）
群（III） 生体関連物質のカルボキシル基、アルデヒド基と反応可能な官能基
下記の（ｇ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｍ）
群（IV） 生体関連物質の不飽和結合と反応可能な官能基
下記の（ｇ）、（ｋ）、（ｍ）、（ｎ）
群（V） 生体関連物質のアジド基と反応可能な官能基
下記の（ｊ）
【００１８】
【化４】
【００１９】
上式中、Ｖ１、Ｖ３は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。具体的な炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基が挙げられる。
Ｖ２はハロゲン原子を含んでも良い炭素数１〜１０の炭化水素基を示し、ハロゲン原子を含んでも良い炭素数１〜１０の炭化水素基の具体的な例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２,２,２―トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基、ビニル基、クロロエチル基、ブロモエチル基、ヨードエチル基等の、ハロゲン原子で置換されていても良い飽和又は不飽和脂肪族炭化水素、脂肪芳香族、又は芳香族炭化水素基が挙げられるが、好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２,２,２―トリフルオロエチル基である。
Ｖ４は水素原子又はスルホニル基を示し、好ましくは水素原子である。
ＷはＣｌ、Ｂｒ、Ｉから選択されるハロゲン原子である。
【００２０】
式（１）及び式（２）におけるＬ１、並びに式（１）におけるＬ２は官能基Ｘ、Ｙとポリオキシアルキレン鎖間のリンカーであり、また式（１）及び（２）におけるＬ３はペンタエリスリトール、あるいはジペンタエリスリトールの脱水酸基残基とポリオキシアルキレン鎖間のリンカーであり、これらは共有結合であれば特に制限は無いが、好ましくはアルキレン基単独、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基を含んだアルキレン基が挙げられる。アルキレン基の好ましい例としては、(ｚ１)のような構造が挙げられる。エーテル結合を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ２)、（ｚ３）のような構造が挙げられる。エステル結合を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ４)のような構造が挙げられる。ウレタン結合を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ５)のような構造が挙げられる。アミド結合を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ６)のような構造が挙げられる。２級アミノ基を含んだアルキレン基の好ましい例としては、(ｚ７)のような構造が挙げられる。各式において、ｔは０〜１２の整数である。（ｚ２）、（ｚ４）、（ｚ５）、（ｚ７）における好ましいｔの範囲は、０、又は１〜１２であり、例えばタンパク質内部のような疎水性環境で結合させたい場合は、ｔは大きい方が好ましく、親水性環境で結合させたい場合はｔは小さい方が好ましい。（ｚ１）、（ｚ３）、（ｚ６）における好ましいｔの範囲は、１〜１２であり、結合させる環境でｔを選択する。（ｚ６）、（ｚ７）におけるｔは同一であっても異なっていても良い。
【００２１】
【化５】
【００２２】
式（２）で表される中間体化合物において、ＯＡ1、ＯＡ2、Ｌ１、Ｌ３、ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ１、ｓ２は前記と同じである。
【００２３】
【化６】
【００２４】
本発明の式（１）で表される分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物は、式（２）で表される化合物（２）の水酸基を、Ｘとは異なる、生体関連物質と化学反応可能な基へ官能基化することによって製造する。
【００２５】
ポリオキシアルキレン化合物（２）は、例えば次のようにして製造することができる。
Ｚがペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合、次のとおりである。
非プロトン性溶媒中、酸触媒存在下、ペンタエリスリトールに２,２-ジメトキシプロパンを反応させ、２つの水酸基だけが環状アセタール化した２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンを得ることができる。反応溶媒は非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、ペンタエリスリトールが溶解しにくいため、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドなどの高極性溶媒が好ましい。酸触媒については、特に制限されないが、一般的なケタール化反応で用いられるｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。仕込みモル比については、ペンタエリスリトール１モルに対して２,２-ジメトキシプロパンが０．８〜１．２モルであり、好ましくは等モルである。仕込み方法は、ペンタエリスリトールと溶媒、酸触媒を混合して加温、均一状態で２,２-ジメトキシプロパンを反応させても良いし、ペンタエリスリトールを細かい結晶として溶媒へ分散させてから反応させても良い。
【００２６】
反応後の粗生成物には、４つの水酸基すべてが環状アセタール化した化合物や原料ペンタエリスリトールなどの不純物が存在するが、固液抽出、吸着剤、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。固液抽出については、粗生成物を目的物が溶解しない非極性溶媒に分散、洗浄することで、４つの水酸基すべてが環状アセタール化した化合物を除去することができる。非極性溶媒については、目的物が溶解しない溶媒であれば特に制限されないが、ヘキサン、ヘプタンが好ましい。また、粗生成物を極性溶媒に溶解させることで、目的物のみ溶解させて原料ペンタエリスリトールをろ別することができる。極性溶媒については、目的物が溶解し、ペンタエリスリトールが不溶である溶媒であれば特に制限されないが、酢酸エチルが好ましい。固液抽出については、ソックスレー抽出器を用いても良い。
また、吸着剤については特に制限されないが、水酸基との相互作用のある無機系吸着剤は、酸化アルミニウム、二酸化ケイ素、アルミニウムとケイ素からなる複合酸化物であり、好ましい具体例としては、活性アルミナ、シリカゲル、協和化学工業(株)製のキョーワードシリーズのキョーワード２００Ｂ、キョーワード７００が挙げられる。
さらに、カラムクロマトグラフィーを用いても精製可能である。
上記のような手段で精製し、水酸基２個が選択的に保護された目的物を得ることができるが、重合開始原料中に不純物が残存したままでアルキレンオキシド付加、官能基化を行うと、低分子の反応性不純物や４本鎖の反応性不純物となり、これらは最終薬剤のポリオキシアルキレン修飾体の純度、均一性を著しく低下させる。
このようにして、水酸基２個が選択的に保護された２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンを得ることができる。２つの水酸基保護基に関しては特に限定されないが、イソプロピリデン基やベンジリデン基で水酸基２個を同時に保護しても良いし、ベンジル基やｔ−ブチル基などの公知の保護基で水酸基を２個選択的に保護しても良い。得られた重合開始原料はシリカゲルカラムなどで精製しても良い。残った２つの水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端を官能基化する。次いで、保護基を脱保護し、新たに生成した水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて得ることができる。
保護基をイソプロピリデン基とした場合の化合物（２）の反応経路を下記に示す。
【００２７】
【化７】
【００２８】
また、化合物（２）は次のような方法でも製造することができる。
例えば２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンのようなペンタエリスリトールの２つの水酸基を同時に保護した化合物へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端を官能基化した後に脱保護する。新たに生成した２個の水酸基をp-ニトロフェニルカーボネートやＮ−ヒドロキシスクシンイミジル基等の官能基で活性化後、片末端をベンジル基やt-Bu基等で保護したアミノポリオキシアルキレン化合物と反応させ、次いで、ベンジル基やt-Bu基等の保護基を脱保護し、式（２）の化合物を得ることができる。
【００２９】
【化８】
【００３０】
上記にはＺがペンタエリスリトール脱水酸基残基の例を挙げたが、Ｚがジペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合、例えば下記のような方法で４つの水酸基を有する化合物（２）を得ることができる。ジペンタエリスリトールの水酸基を２つのイソプロピリデン基などの保護基で保護し、残った水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させて、末端を官能基化する。イソプロピリデン基を脱保護、新たに生成した４つの水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて、化合物（２）を得ることができる。
【００３１】
【化９】
【００３２】
また、下記にはＺがジペンタエリスリトール脱水酸基残基の場合において、２つの水酸基を有する化合物（２）の合成方法を示す。ジペンタエリスリトールの水酸基を２つのイソプロピリデン基などの保護基で保護し、残った水酸基へアルキレンオキシドを０〜１０００モル重合させて、末端をベンジル基等の水酸基保護基で保護する。イソプロピリデン基を脱保護し、新たに生成した４つの水酸基へアルキレンオキシドを５〜１０００モル重合させ、末端を官能基化する。次いでベンジル基を脱保護し、化合物（２）を得ることができる。
【００３３】
【化１０】
【００３４】
この様に、コア骨格化合物と、予め調製したポリオキシアルキレン誘導体とを反応させる従来技術の製造方法に対し、本発明のようなアルキレンオキシド付加重合反応を用いることで、高収率、かつ工業的に適した方法で、高純度の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物を製造することができる。
このようにして得られた式（２）の化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３５】
このようにして得られた化合物（２）の水酸基を、Ｘとは異なる、生体関連物質と化学反応可能な基へ官能基化することで、本発明の式（１）で表される分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物を製造することができる。
以下に、官能基（ａ）〜（ｎ）を有する化合物の合成方法を詳細に説明する。
（ａ）〜（ｎ）の合成に関しては、（ａ）〜（ｎ）を有する化合物自体を中間体として、更に他の化合物と反応させて、本発明の化合物（１）を得ることもできる。例えば、（ｋ）の官能基を有する中間体を原料とし、（ａ）や（ｄ）の官能基を得ることができる。
以下の記載において、「官能基（ａ）・・・を有する化合物」を、「化合物（ａ）・・・」又は「（ａ）・・・体」と表記することがある。
【００３６】
［化合物（ｂ）、（ｅ）の製造方法］
化合物（２）とトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と下記一般式（ｂ１)、(ｅ１)で示される化合物のいずれかと反応させることで、それぞれ（ｂ）、（ｅ）を導入することができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。(ｂ１)、(ｅ１)におけるＷ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、好ましくはＣｌである。一般式(ｂ１)、(ｅ１)で示される化合物の使用割合は、特に制限はないが、化合物(２)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３７】
【化１１】
【００３８】
（式中、Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子を示す。Ｖ２は炭素数１〜１０の、ハロゲン原子を用いても良い炭化水素基を示す。）
また、トルエンなどの非プロトン性溶媒中、強塩基存在下、化合物（２）とジビニルスルホンを反応させることで、（ｅ）を導入することができる。強塩基については、無機塩基、有機塩基いずれでも良く、特に制限はない。強塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物(２)に対して等モル以上が好ましい。ジビニルスルホンの使用割合に特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、ダイマーの副生を防止するため、１０当量以上の過剰量を用いるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜４０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００３９】
［化合物（ｆ）の製造方法］
化合物（２）や後述するアミン体（ｋ）を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。
化合物（２）やアミン体（ｋ）とジカルボン酸無水物との反応は、上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（２）に対して０．１〜５０質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２０質量％である。このようにして生成したカルボキシル体(ｆ)は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
化合物（ｆ）は、化合物（２）と６-ブロモヘキサン酸エチルや７-ブロモヘプタン酸エチル等のハロゲン化アルキルエステルを反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を得ることができる。化合物（２）とハロゲン化アルキルエステルとのエーテル化反応は、上述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。ハロゲン化アルキルエステルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜３０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（２）に対して０．１〜５００質量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜３００質量％である。エーテル化後、有機塩基の場合は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水溶液を、無期塩基の場合は、水を追加してエステルの加水分解を行う。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１００℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応後、塩酸や硫酸等で中和を行う。このようにして生成したカルボキシル体（ｆ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
【００４０】
［化合物（ａ）の製造方法］
カルボキシル体（ｆ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで、（ａ）のコハク酸イミド体を得ることができる。縮合反応も同様に上記非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル体（ｆ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
またコハク酸イミド体（ａ）は、化合物（２）とＮ,Ｎ’-ジスクシンイミジルカーボネートとを反応させることでも得ることができる。反応は、上記の反応と同様に非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。Ｎ,Ｎ’-ジスクシンイミジルカーボネートの使用割合は化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４１】
［化合物（ｋ）の製造方法］
化合物（２）を水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得たあと、オートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことで（ｋ）のアミン体を得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して０．０１〜５０質量％が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）の質量に対して０．５〜５倍質量が好ましく、更に好ましくは１〜４倍質量の範囲で反応させるのが、より好ましい。また、アクリロニトリルを溶媒として用いても良い。反応温度としては、−５０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、−２０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して０．０５〜３０質量％であり、好ましくは０．５〜２０質量％である。反応温度は２０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、５０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。水素圧は２〜１０ＭＰａが好ましく、更に好ましくは３〜８ＭＰａである。また、２量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、０．１〜１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．３〜２ＭＰａである。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４２】
上記アミン体（ｋ）は、化合物（ｅ）をアンモニア水と反応させることでも得ることができる。反応は、アンモニア水中で行い、アンモニアの濃度は特に制限は無いが、好ましくは１０〜４０質量％の範囲である。アンモニア水の使用割合は、化合物（ｅ）の質量に対して１〜３００倍であるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜３６時間である。また、アミン体（ｋ）は、オートクレーブ中、化合物（ｅ）をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量は化合物（ｅ）に対して１０〜３００質量％が好ましく、更に好ましくは２０〜２００質量％である。反応温度としては、５０〜２００℃が好ましく、８０〜１５０℃が更に好ましい。反応時間については、１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、アミン体（ｋ）は非プロトン性溶媒中、光延反応で化合物（２）とフタルイミドを結合させ、多官能アミンで脱保護することで得ることもできる。光延反応の反応条件は特に制限は無いが、反応溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタンが好ましい。また、トリフェニルホスフィンを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モル使用するのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、１０〜５０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜６時間である。
脱保護については、ヒドラジン、もしくはエチレンジアミンのような多官能アミンを化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５００モル使用するのが好ましい。反応溶媒としては特に制限は無いが、メタノールが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜１０時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４３】
［化合物（ｌ）の製造方法］
カーボネート体（ｂ）を、トリエチルアミンやピリジン等のアルカリ触媒存在下、化合物（ｌ１）と反応させることで、フタルイミド体（ｌ２）を得ることができる。反応溶媒は、無溶媒もしくは極性溶剤であれば特に制限はないが、好ましくはメタノールである。アルカリ触媒の使用割合は、特に制限はないが、カーボネート体（ｂ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。化合物（ｌ１）の使用割合は、カーボネート体（ｂ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
【００４４】
【化１２】
【００４５】
（Ｑは炭素数１〜７のアルキレン基を示す。）
フタルイミド体（ｌ２）を、ヒドラジンやエチレンジアミン等の多官能アミン存在下で反応させることで、オキシアミン体（ｌ）を得ることができる。
反応溶媒には、特に制限はないが、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドや塩化メチレンが好ましい。多官能アミン存在下の使用割合は、特に制限はないが、化合物(ｌ２)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
【００４６】
［化合物（ｄ）の製造方法］
前述の手法により得られた（ｋ）のアミン体を、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、無水マレイン酸と反応させてマレアミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることで（ｄ）のマレイミド体を得ることができる。マレアミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、アミン体
(ｋ)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成したマレアミド体は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の閉環反応に用いても良い。
続く閉環反応における反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性溶媒又は無水酢酸が好ましい。酢酸ナトリウムの使用割合は、特に制限はないが、マレアミド体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
上記マレイミド体は、下記一般式（ｄ１）と、上述の（ｋ）のアミン体を反応させることでも得ることができる。反応は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒で行い、化合物（ｄ１）を（ｋ）のアミン体に対して等モル以上加えて反応させる。（ｄ１）の使用割合はアミン体（ｋ）の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応時は遮光してもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４７】
【化１３】
【００４８】
（式中、Ｑは炭素数１〜７のアルキレン基を示す。Ｖ１は炭素数１〜５の炭化水素を示す。）
［化合物（ｃ）の製造方法］
化合物（ｅ）を（ｃ１）のアセタール化合物と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで、アルデヒド体（ｃ）を得ることができる。アセタール化反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、化合物（ｅ）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの（ｃ１）を反応させることで得ることができる。（ｃ１）は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。
（ｃ２）を用いる場合は、化合物（２）の水酸基を上述の方法でアルコラートとした後、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、（ｃ２）を等モル以上、好ましくは等モル〜１００モルの割合で使用して反応を行うことでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、特に好ましくは３０分〜２４時間である。
（ｃ３）を用いる場合は、化合物（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）と（ｃ３）を反応させることでアセタール体を得ることができる。化合物（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）の製造については前述の通りである。（ｃ３）との反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくは前述の非プロトン性溶媒中で行う。化合物（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）に対する（ｃ３）の仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、−３０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。化合物（ｆ）を用いる場合は、適宜ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いても良い。いずれのアセタール化反応も遮光して行っても良い。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよいし、精製を行わずにそのまま次のアルデヒド化反応に用いても良い。
アルデヒド化は、アセタール体を０．１〜５０％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてｐＨ１〜４に調整した水溶液中で加水分解させ、製造することができる。反応温度としては、−２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜８０℃である。反応時間は１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１０時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００４９】
【化１４】
【００５０】
（式中、Ｒ7、Ｒ8は炭素数１〜３の炭化水素基であり、それぞれ同一であっても、異なっていても良い。また相互に環を形成していても良い。Ｍはナトリウムもしくはカリウムであり、Ｗ２はＣｌ、Ｂｒ、Ｉより選択されるハロゲン原子であり、ｕは１〜５の整数である。）
［化合物（ｇ）の製造方法］
メルカプト体（ｇ）は、化合物（ｅ）とチオウレア等のチア化剤と反応させることで得ることができる。化合物（ｅ）の製造は前述の通りである。チア化反応は水、アルコール、アセトニトリル等の溶媒中もしくは無溶媒で行う。チオウレアの使用割合は、化合物（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。反応後、生成したイソチオウロニウム塩をアルカリ加水分解し、メルカプト体を得ることができる。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、上記メルカプト体は、化合物（ｅ）を下記化合物（ｇ１）と反応させ、１級アミンにて分解させることでも得ることができる。（ｅ）と（ｇ１）との反応は、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。（ｇ１）の使用割合は、化合物（ｅ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続く１級アミンによるアルカリ分解は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒で行う。用いる１級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン等が挙げられる。当然、これらの1級アミンを溶媒として用いても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５１】
【化１５】
【００５２】
［化合物（ｈ）の製造方法］
化合物（ｈ）は、メルカプト体(ｇ)を２，２−ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくはアルコール中で行う。メルカプト体(ｇ)に対する２，２−ジピリジルジスルフィドの仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、−３０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製しても良い。
【００５３】
［化合物（ｉ）の製造方法］
前述の通りの手法で得られたアミン体（ｋ）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで化合物（ｉ）を得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物（ｉ）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製しても良い。
また、化合物（ｉ）は、アミン体（ｋ）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、ヨード酢酸と縮合反応させることで、得ることができる。縮合反応も同様に前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。ＤＣＣの使用割合は化合物（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。ヨード酢酸の使用割合は化合物（ｋ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５４】
［化合物（ｍ）の製造方法］
化合物(ａ)、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）を、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を脱保護することで化合物（ｍ）を得ることができる。カルバジン酸tert-ブチルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（ａ）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物（ｍ）は、前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５５】
［（ｊ）の製造方法］
化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）を（ｊ１）で示されるアセチレン化合物と反応させることで、アセチレン化合物（ｊ）を得ることができる。化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｅ）の製造は前述の通りである。アセチレン化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、化合物（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの（ｊ１）を反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【００５６】
【化１６】
【００５７】
（式中、ｕは１〜５の整数である。Ｖ３は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。）
［（ｎ）の製造方法］
化合物（ｅ）をアジ化ナトリウムと反応させることで、アジド化合物（ｎ）を得ることができる。アジド化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒で、化合物（ｅ）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルのアジ化ナトリウムを反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。なお、例中の化合物の分析、同定には1Ｈ-ＮＭＲ及びＴＯＦ−ＭＳを用いた。
＜1Ｈ-ＮＭＲの分析方法＞
1Ｈ-ＮＭＲ分析では、日本電子データム（株）製ＪＮＭ−ＥＣＰ４００及びＪＮＭ−ＥＣＡ６００を用いた。ＮＭＲ測定における積分値には、理論値を記載した。
＜ＴＯＦ−ＭＳの分析方法＞
分子量測定にはＴＯＦ−ＭＳ（Ｂｒｕｋｅｒ製、ａｕｔｏｆｌｅｘIII）を用い、マトリクスとしてＤｉｔｈｒａｎｏｌ、塩としてトリフルオロ酢酸ナトリウムを用いて測定を行った。解析はＦｌｅｘＡｎａｌｙｓｉｓを用い、Ｐｏｌｙｔｏｏｌｓにて分子量分布解析を行った。得られた重心値を分子量の値として記載した。
【００５９】
（実施例１）
化合物（２）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、ｎ＝1、ｓ１＝２、ｓ２＝２、ｐ＝０、ｒ＝０、Ｘ＝アミノ基、分子量約２０００、２００００の場合）
(実施例１−１)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへ、ペンタエリスルトール２５４ｇ、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２５００ｇを仕込み、８０℃で加温溶解した。２５℃まで冷却後、２,２-ジメトキシプロパン１９５ｇ、p-トルエンスルホン酸・1水和物３．６ｇを入れ、窒素を吹き込みながらそのまま２５℃で反応を行った。トリエチルアミン９．５ｇを加えて中和、反応液を濃縮した。濃縮後、得られた粉体をヘキサン１kg中で分散させ、攪拌、ろ過した。このヘキサン洗浄工程は４回繰り返した。得られたケーキを酢酸エチル１ｋｇに５０℃で溶解、不溶分をろ過した後、ろ液へキョーワード２００Ｂを２５０ｇ加えて５０℃で１時間吸着処理を行った。ろ液を濃縮し、２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサンを得た。
1H-NMR（D2O,内部標準H2O=4.65ppm） δ(ppm)：1.40（6H、s、-CH3）、2.69、3.64(4H、4H、s、s、-C-CH2-C-、-CH2OH)
【００６０】
(実施例１−２)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへ、実施例１−１で得た２,２-ジメチル-５,５-ビス（ヒドロキシメチル）-１,３-ジオキサン１５０ｇ、脱水Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド２２５０ｇ、臭化テトラブチルアンモニウム２２．０ｇを仕込み、室温にて溶解した。メタンスルホン酸２−ベンジロキシエチル５８８ｇを仕込んだ後、水素化ナトリウム１１１ｇを徐々に加え、５０℃にて反応を行った。エタノール５５ｇでクエンチした後、イオン交換水２２５０ｇ、酢酸エチル２２５０ｇ、ヘキサン２２５０ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した。イオン交換水３０００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウム７５ｇを仕込んで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下濃縮した。
得られた残渣１００ｇをテトラヒドロフラン１５００ｇに溶解した後、イオン交換水１３７５ｇ、濃塩酸１２５ｇを加え室温にて反応を行った。２０％水酸化ナトリウム水溶液２５２ｇで中和した後、減圧下濃縮した。酢酸エチル２００ｇを加えて撹拌、静置し、上層の有機層を分取した後、無水硫酸マグネシウム３０ｇを仕込んで乾燥させた。有機層を濾過後、減圧下濃縮し、得られた残渣にヘキサン４０ｇを加え、撹拌、静置し、上層のヘキサン層を除去した。
これらの工程を実施例１−１で得た化合物を合計５２０ｇ用い、反応を行った後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｗａｋｏ ｇｅｌ-Ｃ２００、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→０／１）で精製を行い、２,２-ビス｛２-（ベンジロキシ）エトキシメチル｝-１,３-プロパンジオールを得た。
1H-NMR（CDCl3,内部標準TMS=0.00ppm） δ(ppm)：2.95
(2H、t、-CH2OH)、3.50〜3.70 (16H、m、-CH2OH、-CH2O-CH2CH2-OBn)、4.05 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.40 (5H、m、-OCH2C6H5)
【００６１】
(実施例１−３)
実施例１−２で得た２,２-ビス｛２-（ベンジロキシ）エトキシメチル｝-１,３-プロパンジオール０．７３ｋｇ、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液１５．１ｇ、脱水トルエン１１ｋｇを１００Ｌ反応釜へ仕込み、系内を窒素置換した。５０℃まで昇温後、温度を保ったまま徐々に減圧し、窒素を吹き込みながらメタノール及びトルエンを留去した。１時間留去を続けた後、再度系内を窒素置換、１００℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１．１ｋｇを加えた後、更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、４０℃に冷却し、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液５７．５ｇ、脱水トルエン４０ｋｇを１００Ｌ反応釜へ仕込み、系内を窒素置換した。１０５℃まで昇温後、窒素を吹き込みながらメタノール及びトルエンを留去した。１時間留去を続けた後、再度系内を窒素置換、１００℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１．５ｋｇを加えた後、更に５時間反応を続けた。釜内から１０ｋｇ抜き出し、下記化合物(ｐ１)を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (136H、m、-(CH2CH2O)m-H、-O-CH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：1828
【００６２】
【化１７】
【００６３】
ｍ＝約１６ （ｐ１）
(実施例１−４)
（実施例１−３）にて、釜内に残存した反応液約２３ｋｇを１２０℃に昇温し、１００〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド２１．０ｋｇを圧入し、更に７時間反応を続けた。反応終了後、７０℃に冷却、下記化合物(ｐ２)を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.74
(2H、t、-(CH2CH2O)m-H)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1792H、m、-(CH2CH2O)m-H、-OCH2CH2OBn)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)
TOF-MS分析値（分子量重心値）：20045
【００６４】
【化１８】
【００６５】
ｍ＝約２２３ （ｐ２）
(実施例１−５)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した５００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ２）の化合物９０ｇ、トルエン１５９ｇを仕込み、加熱還流させ、トルエン８０ｇと水分を共沸除去した。室温へ冷却後、ジクロロメタン２６５ｇ、フタルイミド２．３ｇ、トリフェニルホスフィン４．２ｇ、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート３．２ｇを順次仕込み、室温にて１時間反応させた。メタノールでクエンチした後、減圧下濃縮し、濃縮液に酢酸エチル３１８ｇ、ヘキサン１５９ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ３）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1788H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OBn)、3.90 (4H、t、-OCH2CH2NPhth)、4.55 (4H、s、-OCH2Ph)、7.20〜7.35 (10H、m、-OCH2C6H5)、7.72 (4H、dd、Ar-H)、7.85 (4H、dd、Ar-H)
【００６６】
【化１９】
【００６７】
ｍ＝約２２３ （ｐ３）
(実施例１−６)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１Ｌ丸底フラスコへ、式（ｐ３）の化合物４５ｇ、５％Ｐｄカーボン２３ｇを仕込み、窒素置換した。メタノール４５０ｍＬ、シクロヘキセン６１ｍＬを加えて５５℃にて６時間反応させた。３０℃に冷却後、濾過にて触媒を除去した。濾過ケーキをクロロホルム３６０ｇで洗浄し、濾液に２，６-ビス（１，１-ジメチルエチル）-４-メチルフェノール４５ｍｇを加えた後減圧下濃縮した。残渣にトルエン３１５ｇ、無水硫酸マグネシウム２３ｇを仕込んで有機層を乾燥させた。有機層を濾過後、ろ液へヘキサン２２５ｇを加えて晶析した。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ４）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.97
(2H、t、-(CH2CH2O)m-H)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1788H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OH)、3.90 (4H、t、-OCH2CH2NPhth)、7.72 (4H、dd、Ar-H)、7.85 (4H、dd、Ar-H)
【００６８】
【化２０】
【００６９】
ｍ＝約２２３ （ｐ４）
(実施例１−７)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した３００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ４）の化合物３５ｇ、メタノール１２３ｇ、エチレンジアミン一水和物１４ｇを順次仕込み、４０℃にて６時間反応させた。反応終了後、イオン交換水１７５ｇ、食塩４４ｇを順次加えた後、ジクロロメタン３５０ｇを加えて撹拌、静置し、ジクロロメタン層を分取した。ジクロロメタン溶液に無水硫酸ナトリウム１１ｇを仕込んで有機層を乾燥させた後、ろ過し、ジクロロメタン溶液を約７０ｍＬまで濃縮した。酢酸エチル２８０ｇ、ヘキサン１４０ｇを加えて晶析し、結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ５）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.84
(4H、t、-OCH2CH2NH2)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1788H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OH)
【００７０】
【化２１】
【００７１】
ｍ＝約２２３ （ｐ５）
（実施例２）
化合物（１）の合成（Ｚ＝ペンタエリスリトール脱水酸基残基、ＯＡ1＝オキシエチレン基、ＯＡ2＝オキシエチレン基、ｎ＝０、ｓ１＝２、ｓ２＝２、ｐ＝１、ｑ＝１、ｒ＝０、Ｌ１＝アミド結合を含んだアルキレン基（ｚ６でｔ＝２）、Ｌ２＝エーテル結合を含んだアルキレン基（ｚ３でｔ＝２）、Ｘ＝マレイミド基（官能基（ｄ）でＶ１＝水素）、Ｙ＝スクシンイミジルカーボネート基（官能基（ａ）でＶ４＝水素）、分子量約２００００の場合）
（実施例２−１）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した１００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ５）の化合物５ｇ、アセトニトリル３０ｇを仕込み溶解させた。反応容器へ３−マレイミドプロピオン酸スクシンイミド０．１６ｇを仕込み、室温で３時間反応させた。反応液を濾過し濾液を約１０ｍＬに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル５０ｇ、ヘキサン２５ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（６）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.51
(4H、t、C(O)CH2CH2N<)、2.96 (2H、t、-CH2CH2OH)、3.42 (4H、q、-CH2NHC(O)-)、3.44〜3.48 (8H、m、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1788H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OH)、3.84 (4H、t、C(O)CH2CH2N<)、6.40 (2H、m、-NHCO-)、6.70 (4H、s、-CH=CH-)
【００７２】
【化２２】
【００７３】
ｍ＝約２２３ （ｐ６）
（実施例２−２）
温度計、窒素吹き込み管及び攪拌機を付した１００ｍＬ丸底フラスコへ、式（ｐ６）の化合物３．５ｇ、ジクロロメタン１７．５ｇを仕込み溶解させた。反応容器へ炭酸ジスクシンイミジル０．６ｇ、トリエチルアミン０．１ｇを仕込み、室温で２４時間反応させた。反応液を濾過し濾液を約１０ｍＬに濃縮後、濃縮液に酢酸エチル７０ｇ、ヘキサン３５ｇを加え晶析した。結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ７）を得た。
1H-NMR（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：2.52
(4H、t、-C(O)CH2CH2N<)、2.84 (8H、s、-OC(O)OSu)、3.40〜3.48 (12H、m、-CH2NHC(O)-、C-(CH2)4)、3.50〜3.80 (1784H、m、-(CH2CH2O)m-、-OCH2CH2OC(O)OSu)、3.84 (4H、t、-C(O)CH2CH2N<)、4.44 (4H、m、-OCH2CH2OC(O)OSu)、6.63 (2H、m、-NHCO-)、6.70 (4H、s、-CH=CH-)
【００７４】
【化２３】
【００７５】
ｍ＝約２２３ （ｐ７）
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示される、分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【化１】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基であり、ＯＡ１とＯＡ２、またＬ１、Ｌ２、及びＬ３は、一分子中で互いに同一又は異なっていてもよい。Ｘ及びＹは互いに異なった化学反応可能な官能基を示す。ｍ及びｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数で、ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｑ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
【請求項２】
式（１）において、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基である、請求項１記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項３】
式（１）において、ｎ、ｒが０であり、ｍが１００〜８００である、請求項１又は２記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項４】
式（１）において、ｎが１〜５００であり、ｍが１００〜８００である、請求項１記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項５】
式（１）において、Ｘ及びＹがアミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学結合可能な官能基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項６】
式（１）において、Ｘ及びＹは、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、置換マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、置換スルホネート、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、置換不飽和結合、及びアジドから選ばれる官能基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項７】
式（１）において、Ｘ及びＹが、以下より選択される官能基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【化２】
（式中、Ｖ１、Ｖ３は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。Ｖ２は炭素数１〜１０のハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基を示す。Ｖ４は水素原子又はスルホニル基を示す。）
【請求項８】
式（１）において、Ｘ及びＹは、少なくとも一方がカルボン酸、アミン、オキシアミン及びチオールからなる群より選ばれる、請求項６記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項９】
式（１）において、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基であり、ｎ＝１、ｒ＝０、であり、ｍが１００〜８００であり、Ｚがペンタエリスリトールであり、ｓ１＝ｓ２＝２である、請求項８記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項１０】
下記式（２）で表される、請求項１記載の式（１）の化合物の製造中間体である、ポリオキシアルキレン化合物。
【化３】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基であり、ＯＡ１及びＯＡ２、またＬ１及びＬ３は、一分子中で互いに同一又は異なっていてもよい。Ｘは化学反応可能な官能基又は保護された官能基を示す。ｍ及びｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数で、ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
【請求項１】
下記式（１）で示される、分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【化１】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基であり、ＯＡ１とＯＡ２、またＬ１、Ｌ２、及びＬ３は、一分子中で互いに同一又は異なっていてもよい。Ｘ及びＹは互いに異なった化学反応可能な官能基を示す。ｍ及びｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数で、ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｑ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
【請求項２】
式（１）において、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基である、請求項１記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項３】
式（１）において、ｎ、ｒが０であり、ｍが１００〜８００である、請求項１又は２記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項４】
式（１）において、ｎが１〜５００であり、ｍが１００〜８００である、請求項１記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項５】
式（１）において、Ｘ及びＹがアミノ基、メルカプト基、カルボキシル基、アルデヒド基、不飽和結合又はアジド基と化学結合可能な官能基である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項６】
式（１）において、Ｘ及びＹは、置換活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、チオール、置換マレイミド、ヒドラジド、ジチオピリジン、置換スルホネート、アミン、オキシアミン、α―ハロアセチル、カルボン酸、置換不飽和結合、及びアジドから選ばれる官能基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項７】
式（１）において、Ｘ及びＹが、以下より選択される官能基である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【化２】
（式中、Ｖ１、Ｖ３は炭素数１〜５の炭化水素基を示す。Ｖ２は炭素数１〜１０のハロゲン原子を含んでも良い炭化水素基を示す。Ｖ４は水素原子又はスルホニル基を示す。）
【請求項８】
式（１）において、Ｘ及びＹは、少なくとも一方がカルボン酸、アミン、オキシアミン及びチオールからなる群より選ばれる、請求項６記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項９】
式（１）において、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基であり、ｎ＝１、ｒ＝０、であり、ｍが１００〜８００であり、Ｚがペンタエリスリトールであり、ｓ１＝ｓ２＝２である、請求項８記載の分岐型ヘテロ多官能性ポリオキシアルキレン化合物。
【請求項１０】
下記式（２）で表される、請求項１記載の式（１）の化合物の製造中間体である、ポリオキシアルキレン化合物。
【化３】
（式中、Ｚはペンタエリスリトール又はジペンタエリスリトールの脱水酸基残基を示し、ＯＡ１、ＯＡ２は炭素数２〜４のオキシアルキレン基、Ｌ１、Ｌ３は、アルキレン基、又は、エステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合、２級アミノ基、もしくはウレア結合を含んだアルキレン基であり、ＯＡ１及びＯＡ２、またＬ１及びＬ３は、一分子中で互いに同一又は異なっていてもよい。Ｘは化学反応可能な官能基又は保護された官能基を示す。ｍ及びｎはオキシアルキレン基の平均付加モル数で、ｍは５〜１０００、ｎは０〜１０００、ｐ、ｒは０又は１を示す。ｓ１は２以上の整数で、ｓ１＋ｓ２＝４又は６である。）
【公開番号】特開２０１３−７５９７５（Ｐ２０１３−７５９７５Ａ）
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−２１６１２０（Ｐ２０１１−２１６１２０）
【出願日】平成２３年９月３０日（２０１１．９．３０）
【出願人】（０００００４３４１）日油株式会社 (896)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年９月３０日（２０１１．９．３０）
【出願人】（０００００４３４１）日油株式会社 (896)
【Ｆターム（参考）】
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