医薬分析の装置および方法
医薬品または医薬類似品からの、活性剤（複数）の放出を分析するための、装置および方法が提供される。該装置および方法は、剤形に加えられる力を含めた胃腸管および口腔内の状態をより正確に模擬する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品および医薬類似品の分析に関する。より詳細には、本発明は、医薬品および医薬類似品中の活性剤の放出を分析および／または予測するための装置およびプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
現行の溶解デバイスは、バスケット式、パドル式、および往復シリンダー式流水デバイス（ＵＳＰ ＩＶ）を含む。例えば、現行のパドル式の溶解デバイスは、容器の内容物を混合するインペラを備える、底面が丸みを帯びたガラス容器を有する。装置はまた、選択された時間間隔で容器内の水溶液から試料を採取するために、容器内へと挿入される自動サンプラ軸を有する。分析される錠剤が、容器内に投入され、容器の底部へと落下し、溶解実行中はそこに着座する。バスケットおよび往復シリンダー式の溶解デバイスは、同様に、錠剤が容器内にある間にデバイス内の溶液の混合を行う。
【０００３】
こうした現行の溶解デバイスは、薬物放出速度の品質管理のために設計された。現行の溶解デバイスには、たとえば胃および／または腸など胃腸（ＧＩ）管内で剤形が遭遇する状態を、十分に再現することができないという欠点がある。こうした現行のデバイスはいずれも、消化状態、および胃腸管に沿ったぜん動作用により剤形に加えられる力を、模擬または考慮しない。
【０００４】
図１に示すように、胃腸管内には、口腔内のそしゃく、消化筋収縮、物質移動、圧迫、ぜん動、およびその他の力に加えて、食物および液体が存在する。これらすべての状態が、薬物放出速度において、特に放出制御または徐放製品の場合に、重要な役割を果たす。これらの機械的な破壊力は、明らかに存在し、剤形が胃腸管内を移動するとき剤形に加えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、医薬品および医薬類似品からの活性医薬成分（ＡＰＩ）または活性剤の放出を分析および予測するための、装置およびプロセスが必要とされている。さらに、胃腸管内の状態をより十分に再現または模擬する、そのような装置およびプロセスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１の目的は、医薬品または医薬類似品からの活性剤の放出を分析および／または予測するための、より正確なプロセスおよび装置を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、胃腸管内にみられる状態をより十分に再現または模擬する、かかるプロセスおよび装置を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、口腔内にみられる状態をより十分に再現または模擬する、かかるプロセスを提供することである。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、活性剤（複数）の放出の、そのような分析および／または予測をより効率的に実行する、そのようなプロセスおよび装置を提供することである。
【００１０】
本発明のこれらおよびその他の目的および利点は、剤形に力を加えることによって胃腸管内の状態をより正確に模擬する、医薬品または医薬類似品からの活性剤（複数）の放出を分析するための装置によって提供される。剤形に加えられる力または圧迫力の頻度、持続時間、および大きさは、制御することができ、好ましくは変えることができる。これは好ましくは、プログラム可能論理コンピュータ（ＰＬＣ）によって行われる。分析デバイスは、好ましくは、既存のデバイスに胃腸管および口腔内の状態をより正確に模擬させるために、かかる現行の溶解デバイスに組み込むことができる。
【００１１】
本発明のその他およびさらなる目的、利点、および特徴は、以下を参照することによって理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ヒトの上方胃腸管の一部を示す概略図である。
【図２】インペラおよびサンプラを含まない状態での本発明の分析デバイスを示す平面図である。
【図３】加力システムが作動される状態の、図２のデバイスを示す斜視図である。
【図４】図３のデバイスの一部を示す斜視図である。
【図５】図２のデバイスをインペラおよびサンプラと共に示す斜視図である。
【図６】臨床薬物動態結果の解析と比較した現行のＵＳＰ２溶解装置の時間に対する２層マトリックス錠剤の溶解結果（「元の溶解」）を示し、２つの製剤は、この場合はＨＰＭＣであった、持続放出層内の速度制御ポリマーの量が異なる。２層錠剤は、ＨＰＭＣを含まない即時放出（ＩＲ）層、およびＨＰＭＣを含む持続放出（ＳＲ）層を含む。
【図７】図６の２層マトリックス錠剤の臨床薬物動態結果の解析と比較した本発明の時間に対する溶解結果（「ぜん動溶解」）を示す。
【図８】臨床薬物動態結果の解析と比較した現行のＵＳＰ２溶解装置の時間に対する別の持続放出剤形の溶解結果（「元の溶解」）を示す。
【図９】図８の剤形の臨床薬物動態結果の解析と比較した本発明の時間に対する溶解結果（「ぜん動溶解」）を示す。
【図１０】本発明に記載の加力システムの別の実施態様の正面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図面、特に図１を参照すると、ヒトの胃腸管に沿って移動する医薬品または剤形１０が、胃腸管内に存在する食物および液体を含む様々な発生源からの力、そしゃくおよび他の「口腔効果」、消化筋収縮、物質移動、圧迫、ぜん動、およびその他の力を受ける。こうした力は、剤形１０に作用し、剤形の活性剤（複数）の放出に影響を及ぼす。以下の開示は、医薬品または医薬類似品を剤形１０として記載するが、本発明は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、チューインガム、ロゼンジ、トローチ、またはその他の剤形など、放出される活性剤（複数）を有するいかなるタイプの医薬品または医薬類似品の分析も意図することを理解されたい。
【００１４】
図２から図５を参照すると、本発明の製剤分析装置またはデバイスの好ましい実施形態が図示され、参照番号１００によって全体的に示される。デバイス１００は、ハウジング１５０、頂部１６０、インペラ２００、サンプラ２５０、接続または取付けプレート２７５、および加力システム３００を有する。
【００１５】
ハウジング１５０は、例えば、水溶液など、ヒトの胃腸管または口腔内の媒体を模擬する溶液を保持する。ハウジング１５０は、透明の、底部が丸みを帯びた容器である。ただし、本発明は、分析デバイス１００の使用、および／または胃腸管または口腔の状態のより正確な模擬を容易にする、その他の材料およびその他の形状をハウジング１５０に用いることを企図する。
【００１６】
インペラ２００は、活性剤を溶液中に分配するために、また胃腸管または口腔の状態をさらに模擬するために、水溶液に運動を与える。本発明は、溶液中の活性剤の分配を促進し、かつ／または胃腸管または口腔内の状態をより正確に模擬することができる、インペラ２００の様々な形状およびサイズ、ならびにインペラの様々な方向の運動（たとえば回転および／または軸方向）を用いることを企図する。本発明はまた、活性剤を溶液中に分配するための、また胃腸管または口腔内の媒体、溶液、および／または剤形の運動を模擬するための、たとえば円筒形容器内の往復シリンダーなどその他のデバイスの使用を企図する。
【００１７】
サンプラ２５０は、剤形１０によって放出された活性剤の量を決定するために、水溶液の試料を獲得する。好ましくは、サンプラ２５０は、試料を選択的に獲得し、それを処理し、かつ／またはそれを分析することができる、例えば、制御処理ユニットまたはＰＬＣ（図示せず）など制御装置に、動作可能に接続される。溶液の試料のそのような分析は、ＵＶ分析およびＨＣＰＬを含むがそれに限定されない。ただし、本発明は、溶液の試料の、様々な分析技術の使用を企図する。
【００１８】
加力システム３００は、接続プレート２７５を用いて、分析デバイス１００のハウジング１５０、特に頂部１６０に取り付けられまたは接続される。接続プレート２７５によって、加力システム３００を現行の溶解デバイスと組み込むことが可能になる。ただし、本発明は、加力システム３００をハウジング１５０または現行の溶解デバイスに取り付けまたは接続させる、その他の構造または方法の使用を企図する。接続プレート２７５は、加力システム３００を、接続プレートの下方で溶液中に位置決めすることを可能にする、いくつかの支持部２８０を有する。
【００１９】
本発明はまた、溶液中の加力システム３００の位置を選択的に変えることができるように、支持部２８０を調整可能にすることも企図する。本発明は、加力システム３００をハウジング１５０内の選択された位置に位置決めするための、その他の構造および方法の使用をさらに企図する。
【００２０】
加力システム３００は、剤形ハウジング３１０および力付与機構３２０を有する。図示の実施形態では、剤形ハウジング３１０は、チャンバの底部に沿ってメッシュスクリーン３４０を有する、円筒形チャンバ３３０である。円筒形チャンバ３３０は、チャンバ内への、またチャンバを通る水溶液の流れを可能にする、いくつかの側部スロット３３５を有する。メッシュスクリーン３４０は、チャンバ３３０の床部であり、その上に剤形１０が着座する。二層錠剤を分析するときなど、剤形１０の特定の向きが望まれる場合、剤形を定位置に挟むために、２つのメッシュスクリーン３４０を使用することができる。
【００２１】
図示の実施形態では、力付与機構３２０は、ピストン３５０である。ピストン３５０は、チャンバ３３０内への水溶液の流れを可能にする、ピストンを貫通して形成された多数の穴３５５を有する。ピストン３５０は、本実施形態では空気圧シリンダーである動力源（図示せず）によって作動させることができる、駆動軸３６０に連結される。ただし、本発明は、例えば、機械式カムまたは電気ソレノイド、または親ネジを有する電気モーターなど、その他の動力源の使用を企図する。力付与機構の使用に適当な別のデバイスは、その関連コントローラーを一緒に有する音声コイルアクチュエータである。剤形に接触するまでプランジャーを下降運動させ、次いで、停止させ、所定の力を加えるように制御しうるので、音声コイルアクチュエータが特に好ましい。この方法では、剤形は、実験中膨張するか、腐食するか、または方向を変えるので、プランジャーは、確実に同一の所定の力を加えうる。
【００２２】
別の実施形態（図示せず）では、ピストン３５０を利用する加力システム３００は、成形面または電解研磨されたステンレス製スチールまたは剤形１０を接触させる別の適当な材料を有しうる。
【００２３】
別の実施形態（図示せず）では、加力システム３００は、接触媒体を有する。接触媒体は、加力システム３００上に位置決めまたは配置され、そこで剤形１０に力がかけられる。例えば、加力システム３００がピストン３５０を用いる場合、接触媒体は、ピストン上に配置することができ、剤形１０と接触することになる。接触媒体は、（例えば、加力システム３００の天井上などの）ピストン３５０の下部上の、シリコンパッドとすることができる。接触媒体はまた、（たとえば、加力システム３００の天井上などの）ピストン３５０の下部上の、ワイヤメッシュとすることもできる。
【００２４】
接触媒体がワイヤメッシュである場合、溶解方法の要件に応じて、ワイヤメッシュを様々な程度の張力（例えば、非常にきつくまたは非常に緩くなど）で組み付けることができる。緩いワイヤメッシュは、ぜん動収縮を模擬するために、緩やかな力を剤形１０に加えるために使用される。様々な太さのワイヤのワイヤメッシュ、および平方インチ当たりの様々な数の開口を、接触媒体に使用することができる。
【００２５】
本発明は、例えば、多孔性のＦＤＡ認可シリコンパッドなど、接触媒体を取り付けまたは連結することによって修正される、図２から図５の実施形態の実質的に中実のピストン３５０を企図する。シリコンパッドは、溶解方法に応じて様々な厚さのものとすることができる。シリコンパッドの使用は、胃腸軟組織壁の環境を模倣または模擬し、胃腸ぜん動収縮を模倣または模擬する。
【００２６】
本発明は、その他の材料および／または材料の組合せを、剤形１０が胃腸管内で暴露される状態を模擬する接触媒体に使用することを企図する。この代替実施形態は、ピストン３５０の底部に沿って位置決めされる接触媒体を有するが、本発明は、剤形１０が胃腸管内で暴露される状態を模擬する、加力システム３００に沿って様々な位置に配置される接触媒体を企図する。
【００２７】
図２から図５に示す実施形態に戻ると、動力源が好ましくは、デバイス１００を自動化し、分析プロセスの制御を容易にし、剤形１０の分析の正確な再現を可能にするように、プログラム可能なタイマまたはＰＬＣに動作可能に接続される。加力システム３００は、好ましくは、電解研磨されたステンレス製スチールで製作される。剤形ハウジング３１０および力付与機構３２０を、好ましい実施形態においてピストン−シリンダアセンブリとして説明するが、本発明は、力付与機構３００が剤形１０に力を選択的に加えることを可能にする、その他のアセンブリまたはデバイスを企図する。そのような代替アセンブリまたはデバイスによって、好ましくは、圧迫の、大きさ、持続時間、および頻度の制御が可能になる。さらに、そのような代替アセンブリはまた、胃腸管内の状態を模擬するために、多数の力を、かつ／または角度を変えて、剤形１０に加えることも企図する。
【００２８】
プログラム可能なタイマまたはＰＬＣは、ピストン３５０がその下降位置（すなわち圧迫状態）にとどまる時間、圧迫が生じる頻度、および圧迫の大きさを、設定するために使用される。ＰＬＣの使用を、加力システム３００によってもたらされる調整可能性と組み合わせることによって、分析デバイス１００が、剤形１０に加えられる力（持続時間、頻度、大きさ）を変えることが可能になる。本発明はまた、剤形が胃腸管に沿って移動するときに曝される状態をより正確に模擬するために、分析の継続時間にわたるこの制御された力の変化を利用することを企図する。
【００２９】
円筒形チャンバ３３０は、好ましくは、約３２ｍｍの外径、約２４ｍｍの内径、および約２６ｍｍの高さを有する。円筒形チャンバ３３０内の側部スロット３３５は、好ましくは、高さ約１４ｍｍ、幅約２．６ｍｍである。メッシュスクリーン３４０を円筒形チャンバ３３０内で定位置に保持するために、スクリーン材料をその中に挿入することができるように、幅２２ｍｍおよび高さ１．５ｍｍの２つの切込みがチャンバの低部内に存在する。
【００３０】
円筒形チャンバ３３０は、好ましくは、接続プレート２７５の約８ｃｍ下方に配置される。ピストン３５０は、好ましくは、約２３．５ｍｍの外径、および約１９ｍｍの高さを有する。ピストン３５０は、ピストンを軸方向に貫通して穿孔された４つの穴３５５を有し、好ましくは穴はそれぞれ、底を通る流体の流れを可能にするために、約６．３ｍｍの直径を有する。この実施形態は、胃腸管内の状態を模擬するために、上記の寸法を用いるが、本発明は、分析プロセスの制御を容易にし、剤形１０の分析の正確な再現を可能にするために、その他の寸法を用いることを企図する。
【００３１】
本発明は、従来のＵＳＰ３装置で使用されるものなど、ステンレス製スチールまたは適当なプラスチックなど、メッシュスクリーン３４０のためのその他の材料の使用を企図する。メッシュスクリーン３４０のメッシュサイズもまた、特定の剤形１０に適当となるように変えることができる。
【００３２】
ピストン３５０の運動をもたらす空気圧シリンダーは、２つの管（図示せず）によってプログラム可能なタイマまたはＰＬＣに接続され、圧縮空気源は、空気圧を調節するために接続された調整器（図示せず）を用いて、プログラム可能なタイマに接続される。調整器は、空気圧の大きさを調整することによって、剤形１０にかけられる力を制御するために使用することができる。ピストン３５０がより低い位置へと移動するとき、ピストンは、剤形１０をメッシュスクリーン３４０に対して圧迫し、機械的応力を剤形１０に加え、剤形が受けるｉｎ−ｖｉｖｏの力を模擬する。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様では、口腔内に保持され、活性成分を口腔に放出する薬用チューイングガムなどの剤形はまた、そしゃくの頻度および強度を模倣しうる溶解方法論を必要としうる。
【００３４】
図１０にて説明される、加力システム４００において、シリコーンピストンキャップ４２０を有する、ピストン４００は、図２のチャンバ３３０と同様である、小孔のある、ケージ類似の剤形チャンバ４３０中にて垂直に往復可能かつ回転可能である。チャンバは、ワイヤーメッシュスクリーン４４０およびスクリーンリテーナー４５０と一緒に提供され、ロッド４７０の１つである、一組のロッドにより固定プラットフォーム４６０から支持されている。他の支持ロッドは切断面の前面にあるので、示されていない。
【００３５】
ピストン４１０を、ピストンロッド４８０のネジ下端上に通し、ネジクランプ４９０により固定する。ロッド４８０は、プラットフォーム４６０中のガイドブッシング５００を通って伸長し、該ロッドは、垂直に往復可能かつ回転可能であり、軸継ぎ手５１０によって、モーター５３０の軸５２０と連結している。モーターは、適当な内部還元伝動装置を有する電気モーター、空気圧もしくは油圧操作の回転式アクチュエータ、または回転ロッド４８０によってピストン４２０に予測可能、好ましくは制御可能な回転を加えるのに適当なモーターのその他の形態でありうる。
【００３６】
モーター５３０は、可動プラットフォーム５４０上に装備され、モーター軸５２０が伸長する穴を有する。プラットフォーム５４０は、一組のガイドロッド５５０における垂直往復運度を誘導し、プラットフォーム４６０に固定され、可動プラットフォーム中に装備されたブッシング５６０を通って伸長する。所望により、１つまたは複数の付加的なガイドロッドが提供されうる。
【００３７】
ガイドロッド５５０はまた、示される内部ピストン５８０を有する空気圧式または油圧式アクチュエータでありうる、線形アクチュエータ５７０を支持する。あるいは、アクチュエータ５７０は、親ネジを有する電気モーター、または予測可能、好ましくは制御可能な力を加えることができる線形アクチュエータのその他の適当な形態でありうる。アクチュエータ軸５９０は、ファスナー６００によって可動プラットフォーム５４０に連結されている。
【００３８】
作動中、アクチュエータ５７０は、プラットフォーム５４０の垂直往復をもたらすことができ、順に、反対方向のロッド４８０を通ってピストン４１０の直線的往復を誘導する。同時にまたは代わりに、モーター５３０は、往復の方向と平行な軸の周りのピストンを回転させるように操作されうる。すなわち、ピストンは、そしゃくを模擬するために同時に回転および往復しうるか、あるいは、ピストンを一定の高さに置いている間にそれは回転しうる。
【００３９】
加力システム４００は、上記の加力システム３００のものと同一の機能を果たしうる。すなわち、ピストン４１０を直線運動させることによって、システムは、患者の胃腸管内の状態を模擬しうる。しかしながら、さらに、加力システムは、患者の口腔内の状態を模擬するために、同時の直線運動の有無に関わらず、ピストンに回転を加えうる。したがって、図１０の装置は、胃腸管内の経口剤形の溶解の研究だけではなく、そしゃくのプロセスでの剤形の溶解の研究もまた可能にする。
【００４０】
ピストンの直線運動の数および速度、ピストンの回転の数および速度、往復運動および回転の反復速度を含む、装置の作動の状態は全て、当該分野にて周知の制御システムによって電子的に制御されうる。制御はフィードフォワードモードで作動しうるけれども、フィードバックは、歪みゲージまたは他の適当な測定デバイスをロッド４８０に組み込むことによって導入されうる。
【００４１】
典型的な作動モードでは、ピストンがその最下位置に移動しながら、半回転、フル回転またはそれ以上回転するであろうことを企図する。該機能は、ピストンが剤形に対する破砕ならびに圧迫作用を模擬できるようにする。該モードは、チューイングガム処方の口腔内状態を模擬するために利用されうる。
【００４２】
図１０のデュアルモード装置に種々の修正が行われうる。例えば、ピストンの回転機能は、ピストンをピストンロッド上で回転させることによって達成されうるが、一方、ピストンおよびハウジングに関連する協調予測およびらせん状カム溝は、ハウジングの底面に接近するように所定数で自動的にピストンを回転させる。あるいは、圧迫の間にピストン回転をもたらすであろう他の機構は、当業者によって設計されうる。
【００４３】
デバイス１００は、その設定およびサイズにおいて柔軟である。加力システムに使用される材料は、製剤溶解分析において一般に使用される様々な表面活性剤を用いて、かつ／または用いずに、酸または塩基ｐＨへの長期暴露に耐えることができるものである。ただし、いくつかの材料が、上記のプロセスに正しく適合しないことが見出されてきた。これらの目的に不適切であることが見出されている材料は、未処理のステンレス製スチール、薄く被覆されたＰＴＦＥステンレス製スチール、および硬質陽極酸化されたステンレス製スチールである。かかる材料は、酸性ｐＨの溶解溶媒を使用した場合、一連の実験後に腐食した。上記装置において使用可能であることが見出されたかかる材料は、電解研磨されたステンレス製スチールであった。
【００４４】
デバイス１００の全体の寸法は、容器またはハウジング１５０のサイズ、インペラ２００のサイズ、インペラ軸のサイズおよび位置、サンプラ管２５０のサイズ、および使用される何らかのフィルタによってある程度決定される。チャンバ３３０または４３０およびピストン３５０または４１０の最大直径は、好ましくは、ハウジング１５０内に嵌まるが、ハウジングの側部、インペラ２００、およびサンプラ２５０に接触しないサイズとなる。好ましくは、チャンバの最大直径およびピストンの外径は、分析される製剤が到達する最大サイズと同じだけ大きくなる。ただし、この最大サイズは、胃内滞留のための大きな膨潤形状を考慮する場合、かなり大きくなる可能性がある。拡張する胃内滞留性剤形を評価する場合、メッシュスクリーン３４０または４４０は、幽門括約筋と同様のサイズの、固定されまたは変調された開口を有する、じょうごと同様の形状の構成要素に置き換えることができる。製剤がチャンバ内に保持される時間を記録することによって、剤形の胃排出がｉｎ ｖｉｖｏでいつ生じるかを予測することができる。
【００４５】
デバイス１００の構成要素が、ＵＳＰ２パドル式溶解装置に組み込まれる場合、デバイスは、従来のＵＳＰ２装置のすべての利点を利用することができ、かつ、剤形が暴露されることになるｉｎ ｖｉｖｏの力を模擬するために物理的な力を剤形に定期的に加えることができるピストン式のデバイス（加力システム３００または４００）内に、剤形１０を保持することができるという利点を追加することができる。この分析から利益をより多く受ける剤形の目標タイプは、大部分が、放出制御または徐放製品である。ただし、本発明は、即時放出剤形を含めて、すべてのタイプの医薬品への、この装置および方法の使用を企図する。
【００４６】
本明細書に記載する装置および方法を、ヒトの胃腸管および口腔内の状態を模擬することに関して議論してきたことを理解されたい。しかし本発明は、応用可能な場合は、本装置および方法を、その他の胃腸管および口腔を模擬するために使用することを企図する。
【００４７】
別の代替実施形態（図示せず）では、加力システム３００は、剤形１０を保持するための袋または小袋を有する。好ましくは、袋は、ワイヤメッシュクロスで製作される。ワイヤメッシュクロスは、好ましくは、織物であり、適当な開口サイズを有する適切なゲージのワイヤを使用する。袋は、好ましくはハウジング１５０に動作可能に連結されるピストンに当接し、または近接する。剤形１０は、袋内に配置され、ワイヤメッシュの袋の締付け運動によって剤形１０に緩やかな力が加えられるように、ピストンによって袋が締付けられる。加力システム３００によって剤形１０に力を加えるための、この代替構造および方法は、胃腸管のぜん動収縮を模擬または模倣する。
【００４８】
回転ならびに往復可能である、加力システム４００に同様の修正が行われうる。
【００４９】
図６および図７を参照すると、現行のパドル式のＵＳＰ２溶解デバイスと比較して分析デバイス１００の精度が改善されていることを示す、二層マトリックス錠剤の溶解を予想するためのグラフによる比較が提供される。図６の現行のＵＳＰ２溶解装置の溶解（「元の溶解」）、および図７のデバイス１００の溶解（「ぜん動溶解」）を、二層マトリックス錠剤の臨床薬物動態結果の解析と比較して示す。
【００５０】
図７に示す結果では、デバイス１００の加力システム３００は、３秒の圧迫時間および６秒の間圧迫時間を用いた（すなわち「３、６」）。力は３バールの空気圧を用いて加えられた。デバイス１００の精度は、例えば、１時間以降に生じる放出など、特により長い時間にわたり明らかである。本発明の装置および方法は、活性剤（複数）の放出、および特に持続的な放出の、より正確な予測をもたらす。放出性能の予測におけるそのような精度および信頼性は、本発明の装置および方法によって分析される場合、特定の医薬品に必要とされる治験の回数を低減することを可能にすることができる。
【００５１】
図８および図９を参照すると、ここでも同様に、現行のパドル式のＵＳＰ２溶解デバイスと比較して分析デバイス１００の精度が改善されていることを示すが、別のタイプの剤形の溶解を予想するための、グラフによる比較が提供される。図８の現行のＵＳＰ２溶解装置の溶解（「元の溶解」）、および図９のデバイス１００の溶解（「ぜん動性溶解」）を、剤形の臨床薬物動態結果の解析と比較して示す。
【００５２】
デバイス１００を、単一の分析ユニットとして示した。ただし、本発明は、剤形１０の分析に使用することができるいくつかのデバイス１００の使用を意図する。そのような一代替実施形態には、加力システム３００をそれぞれ有する６つのデバイス１００があり、それらは互いに共通のプレート、ラック、またはその他の構造によって連結される。そのような構成によって、溶解実行の開始時に加力システム３００が共にそれらの別々の溶解溶媒内（それらの別々のハウジング１５０内）へと降ろされる、複数の剤形１０の同時分析が可能になる。またこの代替実施形態によって、プロセスをより効率的にするために協調的な制御を用いることが可能なる。
【００５３】
本発明を、１つまたは複数の実施形態を参照しながら説明してきたが、本開示の範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、その要素を代替物で置換することができることを、当業者は理解するであろう。さらに、多くの修正形態は、特定の状況または材料を本開示の範囲から逸脱することなくその教示に適合させるように製作することができる。したがって、本開示は、企図される最良のモードとして開示した特定の（１つまたは複数の）実施形態に限定されず、本開示は、本明細書および添付の特許請求の範囲内に記載されたようなすべての実施形態を含む。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品および医薬類似品の分析に関する。より詳細には、本発明は、医薬品および医薬類似品中の活性剤の放出を分析および／または予測するための装置およびプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
現行の溶解デバイスは、バスケット式、パドル式、および往復シリンダー式流水デバイス（ＵＳＰ ＩＶ）を含む。例えば、現行のパドル式の溶解デバイスは、容器の内容物を混合するインペラを備える、底面が丸みを帯びたガラス容器を有する。装置はまた、選択された時間間隔で容器内の水溶液から試料を採取するために、容器内へと挿入される自動サンプラ軸を有する。分析される錠剤が、容器内に投入され、容器の底部へと落下し、溶解実行中はそこに着座する。バスケットおよび往復シリンダー式の溶解デバイスは、同様に、錠剤が容器内にある間にデバイス内の溶液の混合を行う。
【０００３】
こうした現行の溶解デバイスは、薬物放出速度の品質管理のために設計された。現行の溶解デバイスには、たとえば胃および／または腸など胃腸（ＧＩ）管内で剤形が遭遇する状態を、十分に再現することができないという欠点がある。こうした現行のデバイスはいずれも、消化状態、および胃腸管に沿ったぜん動作用により剤形に加えられる力を、模擬または考慮しない。
【０００４】
図１に示すように、胃腸管内には、口腔内のそしゃく、消化筋収縮、物質移動、圧迫、ぜん動、およびその他の力に加えて、食物および液体が存在する。これらすべての状態が、薬物放出速度において、特に放出制御または徐放製品の場合に、重要な役割を果たす。これらの機械的な破壊力は、明らかに存在し、剤形が胃腸管内を移動するとき剤形に加えられる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、医薬品および医薬類似品からの活性医薬成分（ＡＰＩ）または活性剤の放出を分析および予測するための、装置およびプロセスが必要とされている。さらに、胃腸管内の状態をより十分に再現または模擬する、そのような装置およびプロセスが必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１の目的は、医薬品または医薬類似品からの活性剤の放出を分析および／または予測するための、より正確なプロセスおよび装置を提供することである。
【０００７】
本発明の別の目的は、胃腸管内にみられる状態をより十分に再現または模擬する、かかるプロセスおよび装置を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、口腔内にみられる状態をより十分に再現または模擬する、かかるプロセスを提供することである。
【０００９】
本発明のさらに別の目的は、活性剤（複数）の放出の、そのような分析および／または予測をより効率的に実行する、そのようなプロセスおよび装置を提供することである。
【００１０】
本発明のこれらおよびその他の目的および利点は、剤形に力を加えることによって胃腸管内の状態をより正確に模擬する、医薬品または医薬類似品からの活性剤（複数）の放出を分析するための装置によって提供される。剤形に加えられる力または圧迫力の頻度、持続時間、および大きさは、制御することができ、好ましくは変えることができる。これは好ましくは、プログラム可能論理コンピュータ（ＰＬＣ）によって行われる。分析デバイスは、好ましくは、既存のデバイスに胃腸管および口腔内の状態をより正確に模擬させるために、かかる現行の溶解デバイスに組み込むことができる。
【００１１】
本発明のその他およびさらなる目的、利点、および特徴は、以下を参照することによって理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ヒトの上方胃腸管の一部を示す概略図である。
【図２】インペラおよびサンプラを含まない状態での本発明の分析デバイスを示す平面図である。
【図３】加力システムが作動される状態の、図２のデバイスを示す斜視図である。
【図４】図３のデバイスの一部を示す斜視図である。
【図５】図２のデバイスをインペラおよびサンプラと共に示す斜視図である。
【図６】臨床薬物動態結果の解析と比較した現行のＵＳＰ２溶解装置の時間に対する２層マトリックス錠剤の溶解結果（「元の溶解」）を示し、２つの製剤は、この場合はＨＰＭＣであった、持続放出層内の速度制御ポリマーの量が異なる。２層錠剤は、ＨＰＭＣを含まない即時放出（ＩＲ）層、およびＨＰＭＣを含む持続放出（ＳＲ）層を含む。
【図７】図６の２層マトリックス錠剤の臨床薬物動態結果の解析と比較した本発明の時間に対する溶解結果（「ぜん動溶解」）を示す。
【図８】臨床薬物動態結果の解析と比較した現行のＵＳＰ２溶解装置の時間に対する別の持続放出剤形の溶解結果（「元の溶解」）を示す。
【図９】図８の剤形の臨床薬物動態結果の解析と比較した本発明の時間に対する溶解結果（「ぜん動溶解」）を示す。
【図１０】本発明に記載の加力システムの別の実施態様の正面図である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
図面、特に図１を参照すると、ヒトの胃腸管に沿って移動する医薬品または剤形１０が、胃腸管内に存在する食物および液体を含む様々な発生源からの力、そしゃくおよび他の「口腔効果」、消化筋収縮、物質移動、圧迫、ぜん動、およびその他の力を受ける。こうした力は、剤形１０に作用し、剤形の活性剤（複数）の放出に影響を及ぼす。以下の開示は、医薬品または医薬類似品を剤形１０として記載するが、本発明は、例えば、錠剤、カプセル、カプレット、チューインガム、ロゼンジ、トローチ、またはその他の剤形など、放出される活性剤（複数）を有するいかなるタイプの医薬品または医薬類似品の分析も意図することを理解されたい。
【００１４】
図２から図５を参照すると、本発明の製剤分析装置またはデバイスの好ましい実施形態が図示され、参照番号１００によって全体的に示される。デバイス１００は、ハウジング１５０、頂部１６０、インペラ２００、サンプラ２５０、接続または取付けプレート２７５、および加力システム３００を有する。
【００１５】
ハウジング１５０は、例えば、水溶液など、ヒトの胃腸管または口腔内の媒体を模擬する溶液を保持する。ハウジング１５０は、透明の、底部が丸みを帯びた容器である。ただし、本発明は、分析デバイス１００の使用、および／または胃腸管または口腔の状態のより正確な模擬を容易にする、その他の材料およびその他の形状をハウジング１５０に用いることを企図する。
【００１６】
インペラ２００は、活性剤を溶液中に分配するために、また胃腸管または口腔の状態をさらに模擬するために、水溶液に運動を与える。本発明は、溶液中の活性剤の分配を促進し、かつ／または胃腸管または口腔内の状態をより正確に模擬することができる、インペラ２００の様々な形状およびサイズ、ならびにインペラの様々な方向の運動（たとえば回転および／または軸方向）を用いることを企図する。本発明はまた、活性剤を溶液中に分配するための、また胃腸管または口腔内の媒体、溶液、および／または剤形の運動を模擬するための、たとえば円筒形容器内の往復シリンダーなどその他のデバイスの使用を企図する。
【００１７】
サンプラ２５０は、剤形１０によって放出された活性剤の量を決定するために、水溶液の試料を獲得する。好ましくは、サンプラ２５０は、試料を選択的に獲得し、それを処理し、かつ／またはそれを分析することができる、例えば、制御処理ユニットまたはＰＬＣ（図示せず）など制御装置に、動作可能に接続される。溶液の試料のそのような分析は、ＵＶ分析およびＨＣＰＬを含むがそれに限定されない。ただし、本発明は、溶液の試料の、様々な分析技術の使用を企図する。
【００１８】
加力システム３００は、接続プレート２７５を用いて、分析デバイス１００のハウジング１５０、特に頂部１６０に取り付けられまたは接続される。接続プレート２７５によって、加力システム３００を現行の溶解デバイスと組み込むことが可能になる。ただし、本発明は、加力システム３００をハウジング１５０または現行の溶解デバイスに取り付けまたは接続させる、その他の構造または方法の使用を企図する。接続プレート２７５は、加力システム３００を、接続プレートの下方で溶液中に位置決めすることを可能にする、いくつかの支持部２８０を有する。
【００１９】
本発明はまた、溶液中の加力システム３００の位置を選択的に変えることができるように、支持部２８０を調整可能にすることも企図する。本発明は、加力システム３００をハウジング１５０内の選択された位置に位置決めするための、その他の構造および方法の使用をさらに企図する。
【００２０】
加力システム３００は、剤形ハウジング３１０および力付与機構３２０を有する。図示の実施形態では、剤形ハウジング３１０は、チャンバの底部に沿ってメッシュスクリーン３４０を有する、円筒形チャンバ３３０である。円筒形チャンバ３３０は、チャンバ内への、またチャンバを通る水溶液の流れを可能にする、いくつかの側部スロット３３５を有する。メッシュスクリーン３４０は、チャンバ３３０の床部であり、その上に剤形１０が着座する。二層錠剤を分析するときなど、剤形１０の特定の向きが望まれる場合、剤形を定位置に挟むために、２つのメッシュスクリーン３４０を使用することができる。
【００２１】
図示の実施形態では、力付与機構３２０は、ピストン３５０である。ピストン３５０は、チャンバ３３０内への水溶液の流れを可能にする、ピストンを貫通して形成された多数の穴３５５を有する。ピストン３５０は、本実施形態では空気圧シリンダーである動力源（図示せず）によって作動させることができる、駆動軸３６０に連結される。ただし、本発明は、例えば、機械式カムまたは電気ソレノイド、または親ネジを有する電気モーターなど、その他の動力源の使用を企図する。力付与機構の使用に適当な別のデバイスは、その関連コントローラーを一緒に有する音声コイルアクチュエータである。剤形に接触するまでプランジャーを下降運動させ、次いで、停止させ、所定の力を加えるように制御しうるので、音声コイルアクチュエータが特に好ましい。この方法では、剤形は、実験中膨張するか、腐食するか、または方向を変えるので、プランジャーは、確実に同一の所定の力を加えうる。
【００２２】
別の実施形態（図示せず）では、ピストン３５０を利用する加力システム３００は、成形面または電解研磨されたステンレス製スチールまたは剤形１０を接触させる別の適当な材料を有しうる。
【００２３】
別の実施形態（図示せず）では、加力システム３００は、接触媒体を有する。接触媒体は、加力システム３００上に位置決めまたは配置され、そこで剤形１０に力がかけられる。例えば、加力システム３００がピストン３５０を用いる場合、接触媒体は、ピストン上に配置することができ、剤形１０と接触することになる。接触媒体は、（例えば、加力システム３００の天井上などの）ピストン３５０の下部上の、シリコンパッドとすることができる。接触媒体はまた、（たとえば、加力システム３００の天井上などの）ピストン３５０の下部上の、ワイヤメッシュとすることもできる。
【００２４】
接触媒体がワイヤメッシュである場合、溶解方法の要件に応じて、ワイヤメッシュを様々な程度の張力（例えば、非常にきつくまたは非常に緩くなど）で組み付けることができる。緩いワイヤメッシュは、ぜん動収縮を模擬するために、緩やかな力を剤形１０に加えるために使用される。様々な太さのワイヤのワイヤメッシュ、および平方インチ当たりの様々な数の開口を、接触媒体に使用することができる。
【００２５】
本発明は、例えば、多孔性のＦＤＡ認可シリコンパッドなど、接触媒体を取り付けまたは連結することによって修正される、図２から図５の実施形態の実質的に中実のピストン３５０を企図する。シリコンパッドは、溶解方法に応じて様々な厚さのものとすることができる。シリコンパッドの使用は、胃腸軟組織壁の環境を模倣または模擬し、胃腸ぜん動収縮を模倣または模擬する。
【００２６】
本発明は、その他の材料および／または材料の組合せを、剤形１０が胃腸管内で暴露される状態を模擬する接触媒体に使用することを企図する。この代替実施形態は、ピストン３５０の底部に沿って位置決めされる接触媒体を有するが、本発明は、剤形１０が胃腸管内で暴露される状態を模擬する、加力システム３００に沿って様々な位置に配置される接触媒体を企図する。
【００２７】
図２から図５に示す実施形態に戻ると、動力源が好ましくは、デバイス１００を自動化し、分析プロセスの制御を容易にし、剤形１０の分析の正確な再現を可能にするように、プログラム可能なタイマまたはＰＬＣに動作可能に接続される。加力システム３００は、好ましくは、電解研磨されたステンレス製スチールで製作される。剤形ハウジング３１０および力付与機構３２０を、好ましい実施形態においてピストン−シリンダアセンブリとして説明するが、本発明は、力付与機構３００が剤形１０に力を選択的に加えることを可能にする、その他のアセンブリまたはデバイスを企図する。そのような代替アセンブリまたはデバイスによって、好ましくは、圧迫の、大きさ、持続時間、および頻度の制御が可能になる。さらに、そのような代替アセンブリはまた、胃腸管内の状態を模擬するために、多数の力を、かつ／または角度を変えて、剤形１０に加えることも企図する。
【００２８】
プログラム可能なタイマまたはＰＬＣは、ピストン３５０がその下降位置（すなわち圧迫状態）にとどまる時間、圧迫が生じる頻度、および圧迫の大きさを、設定するために使用される。ＰＬＣの使用を、加力システム３００によってもたらされる調整可能性と組み合わせることによって、分析デバイス１００が、剤形１０に加えられる力（持続時間、頻度、大きさ）を変えることが可能になる。本発明はまた、剤形が胃腸管に沿って移動するときに曝される状態をより正確に模擬するために、分析の継続時間にわたるこの制御された力の変化を利用することを企図する。
【００２９】
円筒形チャンバ３３０は、好ましくは、約３２ｍｍの外径、約２４ｍｍの内径、および約２６ｍｍの高さを有する。円筒形チャンバ３３０内の側部スロット３３５は、好ましくは、高さ約１４ｍｍ、幅約２．６ｍｍである。メッシュスクリーン３４０を円筒形チャンバ３３０内で定位置に保持するために、スクリーン材料をその中に挿入することができるように、幅２２ｍｍおよび高さ１．５ｍｍの２つの切込みがチャンバの低部内に存在する。
【００３０】
円筒形チャンバ３３０は、好ましくは、接続プレート２７５の約８ｃｍ下方に配置される。ピストン３５０は、好ましくは、約２３．５ｍｍの外径、および約１９ｍｍの高さを有する。ピストン３５０は、ピストンを軸方向に貫通して穿孔された４つの穴３５５を有し、好ましくは穴はそれぞれ、底を通る流体の流れを可能にするために、約６．３ｍｍの直径を有する。この実施形態は、胃腸管内の状態を模擬するために、上記の寸法を用いるが、本発明は、分析プロセスの制御を容易にし、剤形１０の分析の正確な再現を可能にするために、その他の寸法を用いることを企図する。
【００３１】
本発明は、従来のＵＳＰ３装置で使用されるものなど、ステンレス製スチールまたは適当なプラスチックなど、メッシュスクリーン３４０のためのその他の材料の使用を企図する。メッシュスクリーン３４０のメッシュサイズもまた、特定の剤形１０に適当となるように変えることができる。
【００３２】
ピストン３５０の運動をもたらす空気圧シリンダーは、２つの管（図示せず）によってプログラム可能なタイマまたはＰＬＣに接続され、圧縮空気源は、空気圧を調節するために接続された調整器（図示せず）を用いて、プログラム可能なタイマに接続される。調整器は、空気圧の大きさを調整することによって、剤形１０にかけられる力を制御するために使用することができる。ピストン３５０がより低い位置へと移動するとき、ピストンは、剤形１０をメッシュスクリーン３４０に対して圧迫し、機械的応力を剤形１０に加え、剤形が受けるｉｎ−ｖｉｖｏの力を模擬する。
【００３３】
本発明のさらなる実施態様では、口腔内に保持され、活性成分を口腔に放出する薬用チューイングガムなどの剤形はまた、そしゃくの頻度および強度を模倣しうる溶解方法論を必要としうる。
【００３４】
図１０にて説明される、加力システム４００において、シリコーンピストンキャップ４２０を有する、ピストン４００は、図２のチャンバ３３０と同様である、小孔のある、ケージ類似の剤形チャンバ４３０中にて垂直に往復可能かつ回転可能である。チャンバは、ワイヤーメッシュスクリーン４４０およびスクリーンリテーナー４５０と一緒に提供され、ロッド４７０の１つである、一組のロッドにより固定プラットフォーム４６０から支持されている。他の支持ロッドは切断面の前面にあるので、示されていない。
【００３５】
ピストン４１０を、ピストンロッド４８０のネジ下端上に通し、ネジクランプ４９０により固定する。ロッド４８０は、プラットフォーム４６０中のガイドブッシング５００を通って伸長し、該ロッドは、垂直に往復可能かつ回転可能であり、軸継ぎ手５１０によって、モーター５３０の軸５２０と連結している。モーターは、適当な内部還元伝動装置を有する電気モーター、空気圧もしくは油圧操作の回転式アクチュエータ、または回転ロッド４８０によってピストン４２０に予測可能、好ましくは制御可能な回転を加えるのに適当なモーターのその他の形態でありうる。
【００３６】
モーター５３０は、可動プラットフォーム５４０上に装備され、モーター軸５２０が伸長する穴を有する。プラットフォーム５４０は、一組のガイドロッド５５０における垂直往復運度を誘導し、プラットフォーム４６０に固定され、可動プラットフォーム中に装備されたブッシング５６０を通って伸長する。所望により、１つまたは複数の付加的なガイドロッドが提供されうる。
【００３７】
ガイドロッド５５０はまた、示される内部ピストン５８０を有する空気圧式または油圧式アクチュエータでありうる、線形アクチュエータ５７０を支持する。あるいは、アクチュエータ５７０は、親ネジを有する電気モーター、または予測可能、好ましくは制御可能な力を加えることができる線形アクチュエータのその他の適当な形態でありうる。アクチュエータ軸５９０は、ファスナー６００によって可動プラットフォーム５４０に連結されている。
【００３８】
作動中、アクチュエータ５７０は、プラットフォーム５４０の垂直往復をもたらすことができ、順に、反対方向のロッド４８０を通ってピストン４１０の直線的往復を誘導する。同時にまたは代わりに、モーター５３０は、往復の方向と平行な軸の周りのピストンを回転させるように操作されうる。すなわち、ピストンは、そしゃくを模擬するために同時に回転および往復しうるか、あるいは、ピストンを一定の高さに置いている間にそれは回転しうる。
【００３９】
加力システム４００は、上記の加力システム３００のものと同一の機能を果たしうる。すなわち、ピストン４１０を直線運動させることによって、システムは、患者の胃腸管内の状態を模擬しうる。しかしながら、さらに、加力システムは、患者の口腔内の状態を模擬するために、同時の直線運動の有無に関わらず、ピストンに回転を加えうる。したがって、図１０の装置は、胃腸管内の経口剤形の溶解の研究だけではなく、そしゃくのプロセスでの剤形の溶解の研究もまた可能にする。
【００４０】
ピストンの直線運動の数および速度、ピストンの回転の数および速度、往復運動および回転の反復速度を含む、装置の作動の状態は全て、当該分野にて周知の制御システムによって電子的に制御されうる。制御はフィードフォワードモードで作動しうるけれども、フィードバックは、歪みゲージまたは他の適当な測定デバイスをロッド４８０に組み込むことによって導入されうる。
【００４１】
典型的な作動モードでは、ピストンがその最下位置に移動しながら、半回転、フル回転またはそれ以上回転するであろうことを企図する。該機能は、ピストンが剤形に対する破砕ならびに圧迫作用を模擬できるようにする。該モードは、チューイングガム処方の口腔内状態を模擬するために利用されうる。
【００４２】
図１０のデュアルモード装置に種々の修正が行われうる。例えば、ピストンの回転機能は、ピストンをピストンロッド上で回転させることによって達成されうるが、一方、ピストンおよびハウジングに関連する協調予測およびらせん状カム溝は、ハウジングの底面に接近するように所定数で自動的にピストンを回転させる。あるいは、圧迫の間にピストン回転をもたらすであろう他の機構は、当業者によって設計されうる。
【００４３】
デバイス１００は、その設定およびサイズにおいて柔軟である。加力システムに使用される材料は、製剤溶解分析において一般に使用される様々な表面活性剤を用いて、かつ／または用いずに、酸または塩基ｐＨへの長期暴露に耐えることができるものである。ただし、いくつかの材料が、上記のプロセスに正しく適合しないことが見出されてきた。これらの目的に不適切であることが見出されている材料は、未処理のステンレス製スチール、薄く被覆されたＰＴＦＥステンレス製スチール、および硬質陽極酸化されたステンレス製スチールである。かかる材料は、酸性ｐＨの溶解溶媒を使用した場合、一連の実験後に腐食した。上記装置において使用可能であることが見出されたかかる材料は、電解研磨されたステンレス製スチールであった。
【００４４】
デバイス１００の全体の寸法は、容器またはハウジング１５０のサイズ、インペラ２００のサイズ、インペラ軸のサイズおよび位置、サンプラ管２５０のサイズ、および使用される何らかのフィルタによってある程度決定される。チャンバ３３０または４３０およびピストン３５０または４１０の最大直径は、好ましくは、ハウジング１５０内に嵌まるが、ハウジングの側部、インペラ２００、およびサンプラ２５０に接触しないサイズとなる。好ましくは、チャンバの最大直径およびピストンの外径は、分析される製剤が到達する最大サイズと同じだけ大きくなる。ただし、この最大サイズは、胃内滞留のための大きな膨潤形状を考慮する場合、かなり大きくなる可能性がある。拡張する胃内滞留性剤形を評価する場合、メッシュスクリーン３４０または４４０は、幽門括約筋と同様のサイズの、固定されまたは変調された開口を有する、じょうごと同様の形状の構成要素に置き換えることができる。製剤がチャンバ内に保持される時間を記録することによって、剤形の胃排出がｉｎ ｖｉｖｏでいつ生じるかを予測することができる。
【００４５】
デバイス１００の構成要素が、ＵＳＰ２パドル式溶解装置に組み込まれる場合、デバイスは、従来のＵＳＰ２装置のすべての利点を利用することができ、かつ、剤形が暴露されることになるｉｎ ｖｉｖｏの力を模擬するために物理的な力を剤形に定期的に加えることができるピストン式のデバイス（加力システム３００または４００）内に、剤形１０を保持することができるという利点を追加することができる。この分析から利益をより多く受ける剤形の目標タイプは、大部分が、放出制御または徐放製品である。ただし、本発明は、即時放出剤形を含めて、すべてのタイプの医薬品への、この装置および方法の使用を企図する。
【００４６】
本明細書に記載する装置および方法を、ヒトの胃腸管および口腔内の状態を模擬することに関して議論してきたことを理解されたい。しかし本発明は、応用可能な場合は、本装置および方法を、その他の胃腸管および口腔を模擬するために使用することを企図する。
【００４７】
別の代替実施形態（図示せず）では、加力システム３００は、剤形１０を保持するための袋または小袋を有する。好ましくは、袋は、ワイヤメッシュクロスで製作される。ワイヤメッシュクロスは、好ましくは、織物であり、適当な開口サイズを有する適切なゲージのワイヤを使用する。袋は、好ましくはハウジング１５０に動作可能に連結されるピストンに当接し、または近接する。剤形１０は、袋内に配置され、ワイヤメッシュの袋の締付け運動によって剤形１０に緩やかな力が加えられるように、ピストンによって袋が締付けられる。加力システム３００によって剤形１０に力を加えるための、この代替構造および方法は、胃腸管のぜん動収縮を模擬または模倣する。
【００４８】
回転ならびに往復可能である、加力システム４００に同様の修正が行われうる。
【００４９】
図６および図７を参照すると、現行のパドル式のＵＳＰ２溶解デバイスと比較して分析デバイス１００の精度が改善されていることを示す、二層マトリックス錠剤の溶解を予想するためのグラフによる比較が提供される。図６の現行のＵＳＰ２溶解装置の溶解（「元の溶解」）、および図７のデバイス１００の溶解（「ぜん動溶解」）を、二層マトリックス錠剤の臨床薬物動態結果の解析と比較して示す。
【００５０】
図７に示す結果では、デバイス１００の加力システム３００は、３秒の圧迫時間および６秒の間圧迫時間を用いた（すなわち「３、６」）。力は３バールの空気圧を用いて加えられた。デバイス１００の精度は、例えば、１時間以降に生じる放出など、特により長い時間にわたり明らかである。本発明の装置および方法は、活性剤（複数）の放出、および特に持続的な放出の、より正確な予測をもたらす。放出性能の予測におけるそのような精度および信頼性は、本発明の装置および方法によって分析される場合、特定の医薬品に必要とされる治験の回数を低減することを可能にすることができる。
【００５１】
図８および図９を参照すると、ここでも同様に、現行のパドル式のＵＳＰ２溶解デバイスと比較して分析デバイス１００の精度が改善されていることを示すが、別のタイプの剤形の溶解を予想するための、グラフによる比較が提供される。図８の現行のＵＳＰ２溶解装置の溶解（「元の溶解」）、および図９のデバイス１００の溶解（「ぜん動性溶解」）を、剤形の臨床薬物動態結果の解析と比較して示す。
【００５２】
デバイス１００を、単一の分析ユニットとして示した。ただし、本発明は、剤形１０の分析に使用することができるいくつかのデバイス１００の使用を意図する。そのような一代替実施形態には、加力システム３００をそれぞれ有する６つのデバイス１００があり、それらは互いに共通のプレート、ラック、またはその他の構造によって連結される。そのような構成によって、溶解実行の開始時に加力システム３００が共にそれらの別々の溶解溶媒内（それらの別々のハウジング１５０内）へと降ろされる、複数の剤形１０の同時分析が可能になる。またこの代替実施形態によって、プロセスをより効率的にするために協調的な制御を用いることが可能なる。
【００５３】
本発明を、１つまたは複数の実施形態を参照しながら説明してきたが、本開示の範囲から逸脱することなく、様々な変更を加えることができ、その要素を代替物で置換することができることを、当業者は理解するであろう。さらに、多くの修正形態は、特定の状況または材料を本開示の範囲から逸脱することなくその教示に適合させるように製作することができる。したがって、本開示は、企図される最良のモードとして開示した特定の（１つまたは複数の）実施形態に限定されず、本開示は、本明細書および添付の特許請求の範囲内に記載されたようなすべての実施形態を含む。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
胃腸管内の剤形からの活性剤の放出を分析するための溶解デバイスであって、
開端部を有し、媒体を収容する容器；および
チャンバおよび力付与機構を有する加力システムを含み、該チャンバが剤形を支持し該媒体と流体連絡し、該力付与機構が、胃腸管内の状態を模擬するために剤形に圧迫を加えるところの、デバイス。
【請求項２】
該加力システムが、該開端部に連結され、それによって該媒体内に配置する、請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
チャンバがシリンダーであり、力付与機構がピストンを備え、該ピストンが動力源に動作可能に連結される、請求項１記載のデバイス。
【請求項４】
該加力システムが、剤形と力付与機構との間に配置されたパッドを有する、請求項１記載のデバイス。
【請求項５】
パッドがシリコーンである、請求項４記載のデバイス。
【請求項６】
剤形に加えられる圧迫の頻度、持続時間、または大きさのうちの少なくとも１つを制御するために、ピストンに動作可能に連結される制御装置をさらに備える、請求項３記載のデバイス。
【請求項７】
溶媒を循環させるインペラをさらに備える、請求項３記載のデバイス。
【請求項８】
分析のために溶媒の試料を獲得するサンプラをさらに備える、請求項７記載のデバイス。
【請求項９】
シリンダーが、該シリンダー内およびそこを通って溶媒が流れるようにする１つまたは複数のスロットを有する、請求項３記載のデバイス。
【請求項１０】
シリンダーが、該シリンダーの底部に沿ってメッシュスクリーンを有する、請求項９記載のデバイス。
【請求項１１】
シリンダーが、該シリンダーの底部に沿った第１のメッシュスクリーンと、該第１のメッシュスクリーンの上方にあり剤形を定位置で挟む第２のメッシュスクリーンとを有する、請求項３記載のデバイス。
【請求項１２】
加力システムが、少なくとも部分的に、電解研磨されたステンレス製スチールで製作される、請求項１記載のデバイス。
【請求項１３】
胃腸管内での剤形からの活性剤放出を分析する方法であって、
剤形を溶媒中に配置すること；
溶媒を循環させること；
胃腸管内の状態を模擬するために剤形に圧迫を加えること；および
剤形からの活性剤の放出を表す第１のデータを収集することを含む、方法。
【請求項１４】
剤形に加えられる圧迫の頻度を制御することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
剤形に加えられる圧迫の持続時間を制御することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
剤形に加えられる圧迫の大きさを制御することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
剤形が、剤形に圧迫を加えるために締付けられる袋内に配置される、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
剤形のインビボでの胃排出時間を表す第２のデータを収集することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
第２のデータは、幽門括約筋と同様のサイズの固定されたまたは変調された開口を有するチャンバ内に剤形が保持される、時間を監視することによって収集される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
経口剤形からの活性剤の放出を分析するための溶解デバイスであって、
流体媒体を含有する容器；および
剤形を支持するチャンバを含み、容器中にて前記媒体と一緒に流体連結のための少なくとも１つの通路を有するチャンバであって、剤形を圧迫するための、チャンバ内の可動ピストンも含む加力システムを含むデバイス。
【請求項２１】
ピストンが、その中の剤形に対し反対方向および離れた反対方向のチャンバ中にて往復可能である、請求項２０記載の溶解デバイス。
【請求項２２】
ピストンがまた、該方向と平行な軸の周りをチャンバ中にて回転可能である、請求項２１記載の溶解デバイス。
【請求項２３】
ピストンが、同時に、反対方向に往復し、該軸の周りを回転しうる、請求項２２記載の溶解デバイス。
【請求項２４】
該ピストンを往復させるための第１アクチュエータ、および該ピストンを回転させるための第２アクチュエータを含む、請求項２２記載の溶解デバイス。
【請求項２５】
剤形からの活性剤の放出を分析する方法であって、
剤形を流体媒体中に配置すること；
媒体を循環させること；
圧迫ピストンにより剤形に圧迫を加えながら、剤形に対する破砕作用をもたらすためにピストンを回転させること；および
剤形からの活性剤の放出を表すデータを回収することを含む、方法。
【請求項２６】
口腔中の剤形からの活性剤の放出を分析するための溶解デバイスであって、
開端部を有し、媒体を含有する容器；
チャンバおよび力付与機構を有する加力システムを含み、該チャンバが剤形を支持し該媒体と流体連結し、該力付与機構が、口腔内の破砕ならび圧迫状態を模擬するために回転させながら剤形に圧迫を加えるところの、デバイス。
【請求項２７】
圧迫力の速度および強度が変化する、請求項２６記載のデバイス。
【請求項２８】
破砕力の速度および強度が変化する、請求項２６記載のデバイス。
【請求項１】
胃腸管内の剤形からの活性剤の放出を分析するための溶解デバイスであって、
開端部を有し、媒体を収容する容器；および
チャンバおよび力付与機構を有する加力システムを含み、該チャンバが剤形を支持し該媒体と流体連絡し、該力付与機構が、胃腸管内の状態を模擬するために剤形に圧迫を加えるところの、デバイス。
【請求項２】
該加力システムが、該開端部に連結され、それによって該媒体内に配置する、請求項１記載のデバイス。
【請求項３】
チャンバがシリンダーであり、力付与機構がピストンを備え、該ピストンが動力源に動作可能に連結される、請求項１記載のデバイス。
【請求項４】
該加力システムが、剤形と力付与機構との間に配置されたパッドを有する、請求項１記載のデバイス。
【請求項５】
パッドがシリコーンである、請求項４記載のデバイス。
【請求項６】
剤形に加えられる圧迫の頻度、持続時間、または大きさのうちの少なくとも１つを制御するために、ピストンに動作可能に連結される制御装置をさらに備える、請求項３記載のデバイス。
【請求項７】
溶媒を循環させるインペラをさらに備える、請求項３記載のデバイス。
【請求項８】
分析のために溶媒の試料を獲得するサンプラをさらに備える、請求項７記載のデバイス。
【請求項９】
シリンダーが、該シリンダー内およびそこを通って溶媒が流れるようにする１つまたは複数のスロットを有する、請求項３記載のデバイス。
【請求項１０】
シリンダーが、該シリンダーの底部に沿ってメッシュスクリーンを有する、請求項９記載のデバイス。
【請求項１１】
シリンダーが、該シリンダーの底部に沿った第１のメッシュスクリーンと、該第１のメッシュスクリーンの上方にあり剤形を定位置で挟む第２のメッシュスクリーンとを有する、請求項３記載のデバイス。
【請求項１２】
加力システムが、少なくとも部分的に、電解研磨されたステンレス製スチールで製作される、請求項１記載のデバイス。
【請求項１３】
胃腸管内での剤形からの活性剤放出を分析する方法であって、
剤形を溶媒中に配置すること；
溶媒を循環させること；
胃腸管内の状態を模擬するために剤形に圧迫を加えること；および
剤形からの活性剤の放出を表す第１のデータを収集することを含む、方法。
【請求項１４】
剤形に加えられる圧迫の頻度を制御することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
剤形に加えられる圧迫の持続時間を制御することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
剤形に加えられる圧迫の大きさを制御することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
剤形が、剤形に圧迫を加えるために締付けられる袋内に配置される、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
剤形のインビボでの胃排出時間を表す第２のデータを収集することをさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１９】
第２のデータは、幽門括約筋と同様のサイズの固定されたまたは変調された開口を有するチャンバ内に剤形が保持される、時間を監視することによって収集される、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
経口剤形からの活性剤の放出を分析するための溶解デバイスであって、
流体媒体を含有する容器；および
剤形を支持するチャンバを含み、容器中にて前記媒体と一緒に流体連結のための少なくとも１つの通路を有するチャンバであって、剤形を圧迫するための、チャンバ内の可動ピストンも含む加力システムを含むデバイス。
【請求項２１】
ピストンが、その中の剤形に対し反対方向および離れた反対方向のチャンバ中にて往復可能である、請求項２０記載の溶解デバイス。
【請求項２２】
ピストンがまた、該方向と平行な軸の周りをチャンバ中にて回転可能である、請求項２１記載の溶解デバイス。
【請求項２３】
ピストンが、同時に、反対方向に往復し、該軸の周りを回転しうる、請求項２２記載の溶解デバイス。
【請求項２４】
該ピストンを往復させるための第１アクチュエータ、および該ピストンを回転させるための第２アクチュエータを含む、請求項２２記載の溶解デバイス。
【請求項２５】
剤形からの活性剤の放出を分析する方法であって、
剤形を流体媒体中に配置すること；
媒体を循環させること；
圧迫ピストンにより剤形に圧迫を加えながら、剤形に対する破砕作用をもたらすためにピストンを回転させること；および
剤形からの活性剤の放出を表すデータを回収することを含む、方法。
【請求項２６】
口腔中の剤形からの活性剤の放出を分析するための溶解デバイスであって、
開端部を有し、媒体を含有する容器；
チャンバおよび力付与機構を有する加力システムを含み、該チャンバが剤形を支持し該媒体と流体連結し、該力付与機構が、口腔内の破砕ならび圧迫状態を模擬するために回転させながら剤形に圧迫を加えるところの、デバイス。
【請求項２７】
圧迫力の速度および強度が変化する、請求項２６記載のデバイス。
【請求項２８】
破砕力の速度および強度が変化する、請求項２６記載のデバイス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１０−５２６１４７（Ｐ２０１０−５２６１４７Ａ）
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０７５３３（Ｐ２０１０−５０７５３３）
【出願日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６２１５３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３７５０４
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１日（２００８．５．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６２１５３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３７５０４
【国際公開日】平成２０年１１月１３日（２００８．１１．１３）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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