口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子
不快な味の強い薬物に対しても、口腔内における薬物溶出の十分な制御と消化管内における速やかな薬物溶出を達成するため、不快な味の薬物を含む微粒子を、（１）被膜中の割合が６０％以上８０％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および（２）被膜中の割合が２０％より大きい４０％以下であるｐＨ非依存性の水溶性物質、からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が１分間で０％−１０％、かつ３０分間で８０％−１００％であり、平均粒子径が３５０μｍ以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子の提供を可能にした。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
本発明は、不快な味の薬物を含む微粒子を、
（１）被膜中の割合が６０％以上８０％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２０％より大きい４０％以下であるｐＨ非依存性の水溶性物質、
からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が１分間で０％−１０％、かつ３０分間で８０％−１００％であり、平均粒子径が３５０μｍ以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、に関する。
【背景技術】
口腔内崩壊錠は、嚥下困難な患者でも容易に服用することが可能であり、また、水なしでも服用可能であるためその利便性の点から近年注目されている剤形である。しかしながら、不快な味、特に苦味の強い薬物を口腔内崩壊錠とした場合、その不快な味ゆえ製品価値は著しく損なわれる。即ち、苦味の強い薬物は苦味を感じる濃度、いわゆる閾値が低いため、薬物が微量口腔内に残存していても、苦味を感じることになるため、口腔内崩壊錠に適用した場合には、苦味の少ない薬物よりも口腔内で苦味を感じる時間が見かけ上長くなり、服用しづらくなる。
不快な味を有した、特に苦味の強い薬物は数多く存在するが、その製剤への適用を考える際には、薬物の苦味の程度に応じた手法を選択するのが一般的である。具体的にはフレーバー、甘味剤等を添加する方法や高分子基剤を用いたフィルムコーティング方法などが知られている。フレーバー、甘味剤を添加する方法は、製剤中にこれらを不快な味を有した薬物とともに配合するだけで良く、簡便な方法である。しかし、その方法のみでの味の隠蔽は、多くの場合十分とは言えず不快な味の程度が低い極く限られた薬物にしか適用できない。
口腔内崩壊錠への適用を前提とした高分子基剤を用いたフィルムコーティング方法は、具体的には薬物を含む微粒子を調製し、該微粒子にフィルムコーティングを施す方法であるが、薬物の溶出を短時間のみ制御する目的で選択される。ここで用いられる微粒子は３５０μｍ程度以下のものであり、通常の製剤に用いられる５００μｍ程度のものとは大きさを異にする。薬物の溶出は、粒子の表面積等の影響を受けるため、通常製剤に用いられるコーティング技術をそのまま口腔内崩壊錠に適用することは困難である。
また、口腔内崩壊錠は瞬時に口腔内で崩壊するため、投与後初期の十分な薬物溶出の制御が、即ち通常製剤に比較して厳密な制御が求められる。
さらに、口腔内崩壊錠は先行して販売されている通常の錠剤の服用性を改善した剤形との位置付けである場合が多く、口腔内での瞬時の不快な味を抑制することはもとより、口腔内崩壊錠とした場合の生物学的利用能の確保、または生物学的同等性の確保も、その品質を保証していく上で非常に重要である。こうした生物学的利用能等の確保の観点から、口腔内から消化管に製剤が移行した際の速やかな薬物溶出も同時に担保する必要がある。
口腔内崩壊錠の技術ではないが、従来より顆粒剤等に適用可能な高分子基剤を用いたフィルムコーティング方法は知られていた。例えば、特開昭５７−５８６３１には水不溶性高分子と胃溶性高分子、または腸溶性高分子の組み合わせにより、薬物の苦味低減と溶出コントロールを達成した技術が開示されている。しかし、該明細書中の表１、図１および図２の結果を見ると、ｐＨにより溶出が大きく変動する現象が認められており、服用する患者の胃内ｐＨの変動を考慮するとさらなる改善の必要性がある。
また、特開平３−１３０２１４号公報（対応ＥＰ０４０９２５号）には、不快な味の薬物および水膨潤性物質が少なくとも核中に含有され、該核をエチルセルロースおよび水溶性物質が少なくとも含有されている被覆膜層で被覆してなる薬物の不快な味が遮蔽された速放性製剤が開示されている。本技術は、核に含まれる水膨潤性物質により後半の薬物溶出を意図的に早めたものである。しかし、当該技術は水を服用することが前提となるものであり、各種実施例の不快な味の遮蔽時間を見ると、口腔内崩壊錠で要求されるような十分な苦味の抑制までには至っていない。
さらに、平均粒子径が８０から４００μｍの核粒子を用い、高分子膜で該核粒子を被覆した、急速に溶出し且つ味を遮蔽する医薬剤形の発明が国際公開パンフレットＷＯ９８／３０２０９に報告されている。当該技術は薬物、微結晶セルロースおよび膨潤物質である低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含有する核粒子、外側被覆層との遮蔽を意図する水溶性高分子の内側被覆層、並びに唾液に不溶な胃溶性高分子を含有する外側被覆層からなるものである。しかし、外側被覆層に胃溶性高分子が用いられているために、患者の胃内等のｐＨ変動にも対応でき得る技術ではなく、患者の胃内ｐＨの変動の影響を受けない安定した薬物溶出が望まれる。
したがって、これら技術を口腔内崩壊錠に適用することは困難である。
一方、口腔内崩壊錠に適用可能な技術として、国際公開パンフレットＷＯ０２／９６３９２には、水溶性の高い薬物の苦味低減に関して、水不溶性高分子と水溶性高分子を組み合わせたフィルムコーティングを施した薬物微粒子に関する発明が開示されている。該発明の水不溶性高分子にはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート等が用いられている。口腔内のｐＨが中性付近であることに鑑みれば、腸溶性基剤を選択することは苦味の漏出につながり好ましくない。当該発明では腸溶性基剤が多く選択されており、不十分な苦味抑制が懸念される。
口腔内崩壊錠に適用可能な平均粒子径が３５０μｍ以下の微粒子で、ｐＨの影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の組み合わせにより、口腔内での十分な溶出抑制および胃内移行後における速やかな溶出を達成した種々薬物の不怏味抑制に適した被覆微粒子はこれまでなかった。
従って、本発明の目的は不快な味を有する種々薬物の口腔内での瞬時の不快感を十分に抑制し、さらに消化管移行後に速やかに薬物を溶出する口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を提供することにある。
【発明の開示】
本発明者らは口腔内における瞬時の不快味防止、および胃内移行後における速やかな薬物溶出を得ることを目的とし、ｐＨの影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の組み合わせによる不快な味を低減する微粒子につき鋭意検討を行った。また、本発明者らは、口腔内の不快味の抑制、および胃内移行後の速やかな薬物溶出を評価するための基準値につき同時に検討したところ、口腔内については溶出試験開始後１分で１０％以下の溶出に抑え、かつ胃内移行後については溶出試験開始後３０分で８０％以上の溶出を保持することが必要であることを知った。さらに、ｐＨの影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の特定割合を選択した時に種々薬物についても上記の基準を満足し、目的を達成することを知見し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
１．不快な味の薬物を含む微粒子を、
（１）被膜中の割合が６０％以上８０％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２０％より大きい４０％以下であるｐＨ非依存性の水溶性物質、
からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が１分間で０％−１０％、かつ３０分間で８０％−１００％であり、平均粒子径が３５０μｍ以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、
２．ｐＨ非依存性の水不溶性高分子が、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ，同ＲＳ、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選択される１種または２種以上からなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする上記１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、
３．ｐＨ非依存性の水溶性物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、乳糖、シュークロース、マンニトール、マルトースからなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする上記１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、
４．上記１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠、
に関する。
本発明の「不快な味」とは、服用時に不快感をもたらす味を意味し、具体的には苦味、渋味、えぐ味等の味、さらには収斂性等を示す。
本発明で用いられる「水不溶性高分子」とは、製薬学的に許容され、本発明の構成を採用することにより本発明の目的を達成しうる水不溶性の高分子であり、いずれのｐＨにおいても溶解しないものが挙げられる。具体的にはエチルセルロースなどのセルロース系高分子、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ（例えば、商品名オイドラギットＲＬ、レーム社製），同ＲＳ（例えば、商品名オイドラギットＲＳ、レーム社製）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー（例えば、商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ、レーム社製）等のｐＨ非依存性アクリル系高分子が挙げられ、好ましくはエチルセルロースが挙げられる。また、水不溶性高分子はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することも可能である。
「ｐＨ非依存性」とは、ｐＨに関わらずその溶解性が大きく変動しないことを意味する。
本発明で用いられる「水溶性物質」とは、製薬学的に許容され、本発明の構成を採用することにより本発明の目的を達成しうる水溶性物質である。該水溶性物質としては、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子、乳糖、シュークロース、マンニトール等の糖類、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド等の水溶性高分子が挙げられる。好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
また、水溶性物質はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することも可能である。
水不溶性高分子と水溶性物質の組成比は、本発明の目的を達成するのに適した比率が選択され、具体的には用いるコーティング基剤中の水不溶性高分子の割合が、６０重量％以上８０重量％未満である。好ましくは６５重量％以上８０重量％未満、さらに好ましくは７０重量％以上８０重量％未満、最も好ましくは７０重量％以上７５重量％以下である。
水不溶性高分子の割合が６０重量％より低い場合には、口腔内における薬物溶出を十分に制御するために多量のコーティングが必要となり、現実の製造に適さないことが懸念される。一方、８０重量％以上の場合には、消化管内における速やかな薬物溶出を達成できないことが危惧される。
水不溶性高分子と水溶性物質とからなる被膜のコート量についても、本発明を達成するのに適した量が選択され、限定はされない。しかしながら、コート量増加に伴い製造時間も増加することから、不快味の抑制には少ないコート量であることが望ましい。例えば、苦味を低減すべき薬物を含有する薬物微粒子に対して、０．５−９０重量％である。さらに望ましいコート量は１−８０重量％であり、さらに望ましくは、１−５０重量％、さらにまた望ましくは、１−２５重量％である。
コート量が０．５重量％より低い場合には、口腔内における薬物溶出を十分に制御することが出来ない。
本発明中における「口腔内における薬物溶出を制御する」とは、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液、以下同様）を用い、溶出試験開始後１分の薬物溶出率が１０％以下であることをいう。薬物溶出をこの溶出以下に制御することで、不快味の薬物の口腔内における味を十分に抑制することが可能となる。
また、「胃内移行後の速やかな溶出」とは、ｐＨ１．２塩酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第１液、以下同様）またはｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）、を用い、溶出試験開始後３０分における薬物の溶出が８０％以上であることをいう。試験液の選択としては、例えば、適用する薬物が酸性付近で溶解性が高いか中性付近で溶解性が高いかを確認し、溶解性が低いｐＨを試験液として選択する。当該溶出率は、通常の製剤を投与した際の生物学的利用率を低下させないための基準であり、本発明者らの検討により設定された値である。
本発明の薬物含有被覆微粒子を達成するために、上方噴霧式、側方噴霧式、下方噴霧式等のフィルムコーティング方法が種々選択されるが、その中でも側方噴霧式フィルムコーティング方法が好適である。この方法を採用することで、フィルムコート層を緻密にすることが可能となり、その結果フィルムコート量、あるいはフィルムコート膜を薄くすることが可能となる。
本発明に用いられる薬物としては、医薬活性成分として用いられ不快な味を有するものであれば特に限定されない。
本発明は種々薬物に対しても適用が可能である。特に、不快な味の低減化に際し、不快な味を有する薬物が口腔内あるいは消化管内で速やかに溶解するため、目的とする口腔内での薬物溶出の十分な制御と消化管内における速やかな薬物溶出の確保、という相反する事項を同時に達成することが困難な薬物に効果を奏する。
かかる薬物としては、例えば、抗うつ剤、催眠鎮静剤、催眠導入剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗片頭痛剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、痴呆治療剤、その他中枢神経用剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用剤、その他循環器官用剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、その他アレルギー用剤、止瀉剤、整腸剤、消化性潰瘍治療剤、健胃消化剤、制酸剤、その他消火器官用剤、脳下垂体ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺ホルモン剤等のホルモン剤、泌尿器用剤、ビタミン剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患用剤、解毒剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、抗ヒスタミン剤、生薬、漢方、抗生物質、化学療法剤、駆虫剤、抗原虫剤等が挙げられる。具体的には、イミプラミン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、スマトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、塩酸メクロフェノキサート、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ホパテン酸カルシウム、フェノバビタール、シメチジン、ファモチジン、アトルバスタチンカルシウム、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、フルフェナム酸、ジギトキシン、テオフィリン、塩酸プロメタジン、塩酸キニーネ、スルピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、塩酸アマンタジン、リン酸オセルタミビル、クラリスロマイシン、アシクロビル、ノルフロキサシン、塩酸セフカペンピボキシル、コハク酸ソリフェナシン、ナテグリニドなどが挙げられる。これらの薬物はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。またこれらの薬物は、本発明に適用できうる一例であり、限定的に解釈されるべきではない。
薬物の配合量は、通常薬物の種類あるいは医薬用途（適応症）により適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。好ましくは、被覆微粒子全体の０．５−８５重量％であり、さらに好ましくは０．５−８０重量％である。薬物のより好ましい配合量は０．５−７０重量％、さらにより好ましい配合量は０．５−５０重量％である。配合量の下限値が、０．５％である場合、通常不快な味を感じない域に達しているが、これより少量で不快な味を感ずる薬物が製品化され得る場合もあり、この量は限定的に解釈されるべきではない。
本発明の口腔内崩壊錠用の被覆微粒子の大きさは、口腔内崩壊錠に含有し服用した場合に、砂のようなザラツキ感を与えない大きさであれば特に限定されないが、好ましくは、平均粒子径は３５０μｍ以下に調製される。さらに好ましい平均粒子径は、１−３５０μｍであり、最も好ましくは２０−３５０μｍである。口腔内崩壊錠に被覆微粒子を含有する場合、口腔内崩壊錠全体の０．５−７５重量％相当の被覆微粒子を含有できる。好ましくは１−５０重量％であり、さらに好ましくは５−４０重量％相当である。
本発明の被覆微粒子には、当該分野において慣用される添加剤が使用可能であり、従来から使用されている添加剤を１種及び／又は２種以上を適宜組み合わせて使用できる。このような添加剤としては、結合剤、崩壊剤、増粘剤、賦形剤、滑沢剤、ゲル化剤、矯味剤、香料などを挙げることができる。例えば結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール，アルファー化デンプンなどを挙げることが出来る。崩壊剤としては、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース，クロスカルメロースナトリウムなどを挙げることが出来る。増粘剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カラギーナンなどを挙げることが出来る。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などを挙げることが出来る。ゲル化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マンナン、ペクチン、寒天、カラギーナンなどを挙げることが出来る。矯味剤としては、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、グエン酸などを挙げることが出来る。香料としては、メントール、ペーパーミント、レモン、レモンライム、オレンジ、ハッカ油などを挙げることが出来る。これら添加剤は例示されたものであり、何ら限定を受けるものではない。
本発明の被覆微粒子を口腔内崩壊錠基剤と配合して口腔内崩壊錠を製造するには、前記公報に記載の公知の口腔内崩壊錠の薬物として本発明被覆微粒子を適用し、該公報に記載の口腔内崩壊錠基剤を用い、該公報記載の方法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。
具体的には、例えば国際公開９５−２０３８０号公報に記載の口腔内崩壊錠とするときは、本発明被覆微粒子を成形性の低い糖と混合後、成形性の高い糖を用い被覆および／または造粒する。この造粒物を打錠後、所望により加湿乾燥処理し、口腔内崩壊錠とする。加えて、国際公開パンフレット２００２−９２０５７号に記載の口腔内崩壊錠とするときは、本発明被覆微粒子を希釈剤と混合後、含有する薬物と該希釈剤より相対的に融点の低い糖類を用い造粒する。この造粒物を打錠後、所望により加熱処理し、口腔内崩壊錠とする。
上記以外の口腔内崩壊錠にも適用が可能であり、例えば鋳型タイプの特公昭６２−５０４４５号公報、特許第２８０７３４６号、湿製タイプの特開平５−２７１０５４号公報、通常打錠タイプの特開平１０−１８２４３６号公報、特許第３４１２６９４号、国際公開パンフレットＷＯ９８／０２１８５等で開示されているものにも適用することができる。本発明は、これらに記載の技術を、適宜包含することが可能である。
次に本発明の被覆微粒子の製造法を説明する。
本発明の被覆微粒子を製造するには、不快な味を有する薬物自体を核とすることも可能であるが、通常予め薬物を含有する核となる薬物微粒子を製造する。核となる薬物微粒子の製造には公知の技術を適用でき、例えば薬物と適当な賦形剤（例えば微結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ等）とを混合し、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース等）で造粒し、整粒、乾燥するか、あるいは適当な核となる粒子（例えば微結晶セルロース粒、白糖顆粒等）に薬物を結合剤および／またはフィルム形成剤溶液に溶解または分散した液を噴霧し調製する。
調製した薬物微粒子に前記水不溶性高分子および水溶性物質を含有するコーティング液をコーティングする工程は、コーティング液を調製する工程と実際にコーティングを実施する工程とから成る。コーティング液は、該水不溶性高分子および水溶性物質を水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。言うまでもなく、これらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。コーティングは、公知の機器、方法、例えば流動層造粒機等、により実施でき、薬物を含有する薬物微粒子に対して該水不溶性高分子および水溶性物質を含むコーティング液の量を適宜調整することで、所望とする不快な味を低減した口腔内崩壊錠用の被覆微粒子を得る。好ましくは、側方噴霧式フィルムコート法を用いることにより、緻密に被覆された、凝集の無い狭い粒度分布の被覆微粒子を効率よく製造することができる。
次に本発明の被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造法を説明する。
本発明の被覆微粒子は、これを口腔内崩壊錠基剤と配合して口腔内崩壊錠とする上で好適な粒子であり、かかる被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠としては例えば国際公開パンフレット９５−２０３８０号、特開平８−１９５８９号公報、特開平９−４８７２６号公報、特許２９１９７７１号、特許３０６９４５８号、国際公開パンフレット２００２−９２０５７号等に記載された口腔内崩壊錠が挙げられる。
口腔内崩壊錠用基剤としては、糖類が用いられるが、糖類としては一般的な糖類、成形性の低い糖類と高い糖類の組み合わせ、結晶性の糖類と非晶質性の糖類の組み合わせ、融点の高い糖類と低い糖類の組み合わせ等、適宜選択が可能である。その一例として、本発明の被覆微粒子と前述の成形性の低い糖類を混合して、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧して被覆および／または造粒して、該造粒物を圧縮成形する工程を採用することが出来る。
前記の成形性の低い糖類とは、例えば糖類１５０ｍｇを直径８ｍｍの杵を用いて打錠圧１０−５０ｋｇ／ｃｍ２で打錠したとき、錠剤の硬度が０−２ｋｐを示すものを意味し、また成形性の高い糖類とは同様の方法による硬度が、２ｋｐ以下を示すものを意味する。成形性の低い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、キシリトール、エリスリトール等を挙げることが出来る。これらの１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。成形性の高い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えばマルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
加えて一例として、本発明の被覆微粒子、希釈剤、含有する薬物と該希釈剤より相対的に融点の低い糖類を混合して、かかる混合物を口腔内崩壊錠用結合剤で噴霧して被覆および／または造粒して、該造粒物を圧縮成形することも出来る。当該技術は、例えば国際公開パンフレットＷＯ０２／０９２０５７に記載の技術を適用することができ、上記並びに下記の「融点の高い糖類」および「融点の低い糖類」は、該文献に記載されている定義に当てはまるものであり、例えば下記に示したものを使用することができる。
前記の融点の高い糖類については、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。これらの１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。融点の低い糖類については、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。口腔内崩壊錠用結合剤としては、マルチトール、コポリビドン等を挙げることが出来る。かかる結合剤についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
さらに調製した成形物の硬度を高めるために、加湿、乾燥の工程を採用することが出来る。「加湿」は、含まれる糖類の見かけの臨界相対湿度により決定されるが、通常その臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として３０−１００ＲＨ％であり、好ましくは５０−９０ＲＨ％である。このときの温度は１５−５０℃であることが好ましく、２０−４０℃がより好ましい。処理時間は１−３６時間であり、好ましくは１２−２４時間である。「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に限定されない。例えば乾燥の温度条件として、１０−１００℃を設定でき、好ましくは２０−６０℃、より好ましくは２５−４０℃を設定するできる。処理時間は、０．５−５時間とすることができ、好ましくは１−３時間とすることが出来る。
融点の高い糖類と低い糖類を組み合わせる場合、調製した成形物の硬度を高めるために、加熱の工程を採用することも出来る。「加熱」は、含まれる融点の低い糖類の融点により決定されるが、通常低い方の融点以上で高い方の融点未満の温度に加熱する。処理時間は、０．５−１２０分とすることが出来、好ましくは１−６０分とすることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例１：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝７５：２５コーティング）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ−１０２Ｙ）を３１２．５ｇとり、塩酸イミプラミン６２５．０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）６２．５ｇを溶解した水１６５０ｇメタノール１１００ｇの混液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、設定温度８５℃、品温４０℃、送液量１２ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧４ｋｇ／ｃｍ２で噴霧し、イミプラミン薬物微粒子を得た。
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）１８．９ｇを水４７．８ｇに均一に溶解した。メタノール１３８８．６ｇを加え混合した後、エチルセルロース５６．７ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
上記イミプラミン薬物微粒子４２０ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は品温４０℃、スプレー速度４ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧２ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して１０％とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は２０９μｍであった。
比較例１：被覆ではなく、均一にマトリックス状に製した微粒子の調製（マトリックス製剤）
塩酸イミプラミン１０ｇ、エチルセルロース（商品名：ＥＴＯＸＹＬ、ダウケミカル製）８１ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）９ｇ及び精製水１８０ｇ、メタノール７２０ｇを混合し、固形物濃度１０ｗ／ｗ％なる溶液を調製した。この溶液をスプレードライヤー（大川原化工機製、Ｌ−８）にて、噴霧液量１８．５ｇ／ｍｉｎ、吸気温度１２０℃、ディスク回転数７５００ｒｐｍにて噴霧乾燥し、イミプラミン・マトリックス状粒子を得た。この時、イミプラミン・マトリックス状粒子の平均粒子径は１００μｍであった。
比較例２：組成比の異なる基剤で被覆された薬物含有被覆微粒子の調製（エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝９：１コーティング）
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比を９／１となるようにコーティング溶液を調製した。薬物微粒子は実施例１の方法に準じ調製し、コーティング量は６％となるように薬物含有被覆微粒子を調製した。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は２１３μｍであった。
試験例１：微粒子の溶出試験（実施例１、比較例１、２）
実施例１で得た薬物含有被覆微粒子を塩酸イミプラミンとしての量が５０ｍｇとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った（表１）。同様に、比較例１、２で得た微粒子についても試験した。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）５００ｍＬおよびｐＨ１．２塩酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第１液）５００ｍＬを用いた。なおパドルの回転数は１００回転／分である。
結果および考察
実施例１で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、表１に示すように１分で３．３％と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、３０分で８１．６％（ｐＨ６．８）、８４．９％（ｐＨ１．２）と液性（ｐＨ）に関わらず、その後の速かな溶出が認められた。したがって本発明製剤は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管のｐＨによらず優れた薬物溶出を同時に達成できうるものと推察された。
一方、比較例１に示すマトリックス製剤の場合、１分で３１．５％と十分に溶出を制御することが出来なかった。従って、イミプラミンをマトリックス状の微粒子とした場合、口腔内でその不快な味を低減することは出来ないと推察された。
また、水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比を９／１とし６％量被覆した比較例２で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、１分で１２．７％と初期の薬物溶出の制御が認められなかった。以上のことから、水不溶性高分子と水溶性物質の組成比を９／１とし製した薬物含有被覆微粒子は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できなかった。
さらには、溶出試験開始３０分後の薬物溶出に注目した場合、実施例１で得られた薬物含有被覆微粒子は、比較例２に比べて被覆層のコーティング量が多いにも関わらず、速やかな薬物溶出を達成していることが分かる。このことから、本願発明によることで、口腔内での薬物溶出の十分な制御ならびに消化管における速やかな薬物溶出を達成できることが示唆された。
実施例２：被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の調製
ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル１００ＵＰＺ）で粉砕し２０Ｍｅｓｈで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニットＰ）２４７．６ｇと実施例１で得た被覆薬物粒子６０．０ｇの混合物を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、６２．５ｇのマルトース（林原商事製；サンマルトＳ）を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子５６８．２ｍｇに対し、ペパーミントフレーバー（長谷川香料製）１４．４ｍｇ、アスパルテーム（味の素製）１４．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク製）３．０ｍｇを配合して、直径１３ｍｍの臼に充填後、オートグラフ（島津製作所製；ＡＧＳ−２０ＫＮＧ）を用いて圧力１．２５ＫＮで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて２５℃／７５％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存、その後、３０℃（湿度４０％）で３時間乾燥し、口腔内崩壊錠とした。得られた錠剤の硬度は、７．９ｋｐ（ｎ＝３）であった。
実施例３：被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の調製
ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル１００ＵＰＺ）で粉砕し２０Ｍｅｓｈで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニットＰ）２４７．６ｇおよび同じく２０Ｍｅｓｈで篩下したエリスリトール（日研化学製）３２．１ｇと実施例１で得た被覆薬物粒子６０．０ｇの混合物を流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、８．０ｇのコポリビドン（ＢＡＳＦ製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子５６８．２ｍｇに対し、ペパーミントフレーバー（長谷川香料製）１４．４ｍｇ、アスパルテーム（味の素製）１４．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク製）３．０ｍｇを配合し、直径１３ｍｍの臼に充填後、オートグラフ（島津製作所製；ＡＧＳ−２０ＫＮＧ）を用いて圧力２．０ＫＮで打錠し、錠剤を製した。この錠剤をプログラムオーブン（型番ＭＯＶ−１１２Ｐ、サンヨー社製）を用いて、１２２℃で１０分間加熱し、室温にて３０分間自然冷却し、口腔内崩壊錠とした。得られた錠剤の硬度は１７．２ｋｐ（ｎ＝３）であった。
比較例３：組成の異なる基剤で被覆された薬物含有微粒子（エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝９：１コーティング）を含む口腔内崩壊錠の調製
ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル１００ＵＰＺ）で粉砕し２０Ｍｅｓｈで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニットＰ）２７８．３ｇと比較例２で得た組成比の異なる基剤で被覆された薬物含有微粒子６０．０ｇの混合物を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、６３．７ｇのマルトース（林原商事製；サンマルトＳ）を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子５６８．２ｍｇに対し、ペパーミントフレーバー（長谷川香料製）１４．４ｍｇ、アスパルテーム（味の素製）１４．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク製）３．０ｍｇを配合して、直径１３ｍｍの臼に充填後、オートグラフ（島津製作所製；ＡＧＳ−２０ＫＮＧ）を用いて圧力１．２５ＫＮで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて２５℃／７５％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存、その後、３０℃（湿度４０％）で３時間乾燥し、口腔内崩壊錠とした。
試験例２：口腔内崩壊錠の溶出試験
実施例２および実施例３で得た口腔内崩壊錠を自動６連溶出試験器（富山産業）を用いて、以下に示す試験液により、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った（表２）。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）５００ｍＬを用いた。なおパドルの回転数は１００回転／分である。
結果および考察
実施例２、３で得られた口腔内崩壊錠からの薬物溶出は、１分で４．３％、８．１％と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、その後３０分で８１．０％、８９．５％と速かな溶出が認められた。従って、表１に示す実施例１で得られた薬物含有被覆微粒子同様、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できうる口腔内崩壊錠であると推察された。
試験例３：口腔内崩壊錠の官能試験
実施例２および比較例３で得られた口腔内崩壊錠を３人の健常人に投与し、官能試験を行った（表３）。
不快な味の評価：−（不快な味を感じない）、±（僅かに味の変化を認めるが、許容できる）、＋（不怏な味を感じる）、＋＋（強く不快な味を感じる）
結果および考察
表３に示すように、実施例２にて調製された口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間は３３秒（ｎ＝３）であり、ほとんど不快な味は感じらられなかった。したがって、本発明によって製された被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠として十分な性能を示すことが明らかとなった。
一方、服用後の不快な味に注目した場合、実施例２にて調製された口腔内崩壊錠は、僅かに味の変化が認められるのみに対して、比較例３にて調製された口腔内崩壊錠は、投与１分後に強く不快な味が感じが感じられた。
また、表１より実施例１にて調製された薬物含有被覆微粒子からの薬物溶出は１分で３．３％であるのに対して、比較例２にて調製された組成比の異なる薬物含有被覆微粒子からの薬物溶出は１分で１２．７％であることが分かる。
つまり、上記官能試験および薬物含有被覆微粒子の溶出試験結果より、比較例２にて調製された薬物含有被覆微粒子では、口腔内における薬物溶出が十分に抑制されていないことから、口腔内における薬物の不快な味を制御するためには、１分値の溶出を１０％以下に抑制しなければならないと言える。
実施例４：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：塩酸ジフェンヒドラミン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝７５：２５コーティング）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＳＣＰ１００）を４００．０ｇとり、塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学製：曰本薬局方）２００．０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）１００．０ｇを溶解した水８５０ｇメタノール８５０ｇの混液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いて、設定温度８０℃、品温４２℃、送液量８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２で噴霧し、塩酸ジフェンヒドラミン薬物微粒子を得た。
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）２２．５ｇを水６８．４ｇに均一に溶解した。メタノール１６４１．６ｇを加え混合した後、エチルセルロース６７．５ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
上記塩酸ジフェンヒドラミン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は、設定温度６３℃、品温３７℃、スプレー速度５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して３０％とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は１５０μｍであった。
実施例５：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：アセトアミノフェン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝７５：２５コーティング）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ１０２Ｙ）を５００．０ｇとり、アセトアミノフェン（吉冨ファインケミカル製：日本薬局方）２５０．０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）２５．０ｇを溶解した水２２０ｇメタノール８８０ｇの混液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いて、設定温度７０℃、品温３１℃、送液量８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２で噴霧し、アセトアミノフェン薬物微粒子を得た。
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｒ）１５．０ｇを水６８．４ｇに均一に溶解した。メタノール１０７１．６ｇを加え混合した後、エチルセルロース４５．０ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
上記アセトアミノフェン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は、設定温度６３℃、品温３３℃、スプレー速度５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して１６％とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は１６３μｍであった。
実施例６：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：アセトアミノフェン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース＝７５：２５コーティング）
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７５／２５となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達；ＨＰＣ−ＳＬ）１５．０ｇにメタノール１１４０．０ｇを加え溶解した後、エチルセルロース４５．０ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
実施例５で得られたアセトアミノフェン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は、設定温度５３℃、品温３７℃、スプレー速度５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して１８％とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は１６３μｍであった。
試験例４：微粒子の溶出試験（実施例４、５、６）
実施例４で得た薬物含有被覆微粒子を塩酸ジフェンヒドラミンとしての量が５０ｍｇとなるように量りとり、また、実施例５、６で得た薬物含有被覆微粒子をアセトアミノフェンとしての量が２０ｍｇとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った（表４）。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）５００ｍＬを用いた。なおパドルの回転数は１００回転／分である。
結果および考察
実施例４、５、６で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、表１に示すように１分でそれぞれ４．９％、２．９％、３．１％と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、３０分でそれぞれ８８．３％、９９．７％、９９．８％とその後の速やかな溶出が認められた。したがって本発明製剤は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できうるものと推察された。
実施例７：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：塩酸イミプラミン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝７０：３０コーティング）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ−１０２Ｙ）を３００．０ｇとり、塩酸イミプラミン６００．０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）６０．０ｇを溶解した水２６４０ｇの溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、設定温度５０℃、品温２５℃、送液量８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２で噴霧し、イミプラミン薬物微粒子を得た。
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７０／３０となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）３６．０ｇを水１０８．０ｇに均一に溶解した。メタノール２１７２．０ｇを加え混合した後、エチルセルロース８４．０ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
上記イミプラミン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。設定温度６０℃、製造条件は品温３０℃、スプレー速度５．５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧２ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して３０％とした。
実施例８：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：塩酸イミプラミン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝６０：４０コーティング）
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、６０／４０となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）６０．０ｇを水１８０．０ｇに均一に溶解した。メタノール２６７０．０ｇを加え混合した後、エチルセルロース９０．０ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。さらに同一の溶液を別に調製した。
［コーティングの実施］
実施例７で得たイミプラミン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。設定温度６５℃、製造条件は品温３６℃、スプレー速度５．５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧２ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して５７％および８０％とした。
試験例５：微粒子の溶出試験（実施例７、８）
実施例７、８で得た薬物含有被覆微粒子を塩酸イミプラミンとしての量が５０ｍｇとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った（表５）。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）５００ｍＬを用いた。なおパドルの回転数は１００回転／分である。
結果および考察
実施例７、８で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、表５に示すように１分でそれぞれ３．２％、９．８％、０．４％と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、３０分でそれぞれ８７．１％、９８．８％、９５．９％とその後の速やかな溶出が認められた。したがって本発明製剤は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できうるものと推察された。一方で、実施例８においては、「消化管内における速やかな薬物溶出性」すなわち溶出試験開始３０分後における薬物溶出率が８０％以上であることを達成するには、５７％以上のコーティングが必要であることが判った。本コーティング量であれば、製造のし易さの観点で特に問題はないと考えられるが、水溶性物質の比率がこれ以上増大すると、上記溶出率を達成するために必要なコーティング率が増大することが容易に推察され、それにより製造工程が長くなることによる製造性の低下が懸念される。従って、水溶性物質の比率としては４０％以内とするのが妥当であると考えられた。
【産業上の利用可能性】
本発明は、水溶性の高い不快な味を有する薬物に対して、薬物を含有する微粒子に特定の水不溶性高分子と水溶性物質を特定比率で組み合わせた被膜を施すことにより、口腔内における薬物溶出の十分な制御と消化管における速やかな薬物溶出を同時に達成した、不快な味を十分に抑制した口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を提供できたものとして有用である。
したがって、本発明の薬物含有被覆微粒子は、水溶性が高く、閾値の極めて低い薬物に対し適用した際においても、不快な味を十分に低減し、バイオアベイラビリティの低下を来たさず、さらにはスケールの異なる種々装置においても製造が容易であることが期待される。
【技術分野】
本発明は、不快な味の薬物を含む微粒子を、
（１）被膜中の割合が６０％以上８０％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２０％より大きい４０％以下であるｐＨ非依存性の水溶性物質、
からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が１分間で０％−１０％、かつ３０分間で８０％−１００％であり、平均粒子径が３５０μｍ以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、に関する。
【背景技術】
口腔内崩壊錠は、嚥下困難な患者でも容易に服用することが可能であり、また、水なしでも服用可能であるためその利便性の点から近年注目されている剤形である。しかしながら、不快な味、特に苦味の強い薬物を口腔内崩壊錠とした場合、その不快な味ゆえ製品価値は著しく損なわれる。即ち、苦味の強い薬物は苦味を感じる濃度、いわゆる閾値が低いため、薬物が微量口腔内に残存していても、苦味を感じることになるため、口腔内崩壊錠に適用した場合には、苦味の少ない薬物よりも口腔内で苦味を感じる時間が見かけ上長くなり、服用しづらくなる。
不快な味を有した、特に苦味の強い薬物は数多く存在するが、その製剤への適用を考える際には、薬物の苦味の程度に応じた手法を選択するのが一般的である。具体的にはフレーバー、甘味剤等を添加する方法や高分子基剤を用いたフィルムコーティング方法などが知られている。フレーバー、甘味剤を添加する方法は、製剤中にこれらを不快な味を有した薬物とともに配合するだけで良く、簡便な方法である。しかし、その方法のみでの味の隠蔽は、多くの場合十分とは言えず不快な味の程度が低い極く限られた薬物にしか適用できない。
口腔内崩壊錠への適用を前提とした高分子基剤を用いたフィルムコーティング方法は、具体的には薬物を含む微粒子を調製し、該微粒子にフィルムコーティングを施す方法であるが、薬物の溶出を短時間のみ制御する目的で選択される。ここで用いられる微粒子は３５０μｍ程度以下のものであり、通常の製剤に用いられる５００μｍ程度のものとは大きさを異にする。薬物の溶出は、粒子の表面積等の影響を受けるため、通常製剤に用いられるコーティング技術をそのまま口腔内崩壊錠に適用することは困難である。
また、口腔内崩壊錠は瞬時に口腔内で崩壊するため、投与後初期の十分な薬物溶出の制御が、即ち通常製剤に比較して厳密な制御が求められる。
さらに、口腔内崩壊錠は先行して販売されている通常の錠剤の服用性を改善した剤形との位置付けである場合が多く、口腔内での瞬時の不快な味を抑制することはもとより、口腔内崩壊錠とした場合の生物学的利用能の確保、または生物学的同等性の確保も、その品質を保証していく上で非常に重要である。こうした生物学的利用能等の確保の観点から、口腔内から消化管に製剤が移行した際の速やかな薬物溶出も同時に担保する必要がある。
口腔内崩壊錠の技術ではないが、従来より顆粒剤等に適用可能な高分子基剤を用いたフィルムコーティング方法は知られていた。例えば、特開昭５７−５８６３１には水不溶性高分子と胃溶性高分子、または腸溶性高分子の組み合わせにより、薬物の苦味低減と溶出コントロールを達成した技術が開示されている。しかし、該明細書中の表１、図１および図２の結果を見ると、ｐＨにより溶出が大きく変動する現象が認められており、服用する患者の胃内ｐＨの変動を考慮するとさらなる改善の必要性がある。
また、特開平３−１３０２１４号公報（対応ＥＰ０４０９２５号）には、不快な味の薬物および水膨潤性物質が少なくとも核中に含有され、該核をエチルセルロースおよび水溶性物質が少なくとも含有されている被覆膜層で被覆してなる薬物の不快な味が遮蔽された速放性製剤が開示されている。本技術は、核に含まれる水膨潤性物質により後半の薬物溶出を意図的に早めたものである。しかし、当該技術は水を服用することが前提となるものであり、各種実施例の不快な味の遮蔽時間を見ると、口腔内崩壊錠で要求されるような十分な苦味の抑制までには至っていない。
さらに、平均粒子径が８０から４００μｍの核粒子を用い、高分子膜で該核粒子を被覆した、急速に溶出し且つ味を遮蔽する医薬剤形の発明が国際公開パンフレットＷＯ９８／３０２０９に報告されている。当該技術は薬物、微結晶セルロースおよび膨潤物質である低置換ヒドロキシプロピルセルロースを含有する核粒子、外側被覆層との遮蔽を意図する水溶性高分子の内側被覆層、並びに唾液に不溶な胃溶性高分子を含有する外側被覆層からなるものである。しかし、外側被覆層に胃溶性高分子が用いられているために、患者の胃内等のｐＨ変動にも対応でき得る技術ではなく、患者の胃内ｐＨの変動の影響を受けない安定した薬物溶出が望まれる。
したがって、これら技術を口腔内崩壊錠に適用することは困難である。
一方、口腔内崩壊錠に適用可能な技術として、国際公開パンフレットＷＯ０２／９６３９２には、水溶性の高い薬物の苦味低減に関して、水不溶性高分子と水溶性高分子を組み合わせたフィルムコーティングを施した薬物微粒子に関する発明が開示されている。該発明の水不溶性高分子にはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースサクシネート等が用いられている。口腔内のｐＨが中性付近であることに鑑みれば、腸溶性基剤を選択することは苦味の漏出につながり好ましくない。当該発明では腸溶性基剤が多く選択されており、不十分な苦味抑制が懸念される。
口腔内崩壊錠に適用可能な平均粒子径が３５０μｍ以下の微粒子で、ｐＨの影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の組み合わせにより、口腔内での十分な溶出抑制および胃内移行後における速やかな溶出を達成した種々薬物の不怏味抑制に適した被覆微粒子はこれまでなかった。
従って、本発明の目的は不快な味を有する種々薬物の口腔内での瞬時の不快感を十分に抑制し、さらに消化管移行後に速やかに薬物を溶出する口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を提供することにある。
【発明の開示】
本発明者らは口腔内における瞬時の不快味防止、および胃内移行後における速やかな薬物溶出を得ることを目的とし、ｐＨの影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の組み合わせによる不快な味を低減する微粒子につき鋭意検討を行った。また、本発明者らは、口腔内の不快味の抑制、および胃内移行後の速やかな薬物溶出を評価するための基準値につき同時に検討したところ、口腔内については溶出試験開始後１分で１０％以下の溶出に抑え、かつ胃内移行後については溶出試験開始後３０分で８０％以上の溶出を保持することが必要であることを知った。さらに、ｐＨの影響を受けない水不溶性高分子と水溶性物質の特定割合を選択した時に種々薬物についても上記の基準を満足し、目的を達成することを知見し、本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、
１．不快な味の薬物を含む微粒子を、
（１）被膜中の割合が６０％以上８０％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２０％より大きい４０％以下であるｐＨ非依存性の水溶性物質、
からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が１分間で０％−１０％、かつ３０分間で８０％−１００％であり、平均粒子径が３５０μｍ以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、
２．ｐＨ非依存性の水不溶性高分子が、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ，同ＲＳ、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選択される１種または２種以上からなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする上記１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、
３．ｐＨ非依存性の水溶性物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、乳糖、シュークロース、マンニトール、マルトースからなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする上記１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子、
４．上記１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠、
に関する。
本発明の「不快な味」とは、服用時に不快感をもたらす味を意味し、具体的には苦味、渋味、えぐ味等の味、さらには収斂性等を示す。
本発明で用いられる「水不溶性高分子」とは、製薬学的に許容され、本発明の構成を採用することにより本発明の目的を達成しうる水不溶性の高分子であり、いずれのｐＨにおいても溶解しないものが挙げられる。具体的にはエチルセルロースなどのセルロース系高分子、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ（例えば、商品名オイドラギットＲＬ、レーム社製），同ＲＳ（例えば、商品名オイドラギットＲＳ、レーム社製）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー（例えば、商品名オイドラギットＮＥ３０Ｄ、レーム社製）等のｐＨ非依存性アクリル系高分子が挙げられ、好ましくはエチルセルロースが挙げられる。また、水不溶性高分子はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することも可能である。
「ｐＨ非依存性」とは、ｐＨに関わらずその溶解性が大きく変動しないことを意味する。
本発明で用いられる「水溶性物質」とは、製薬学的に許容され、本発明の構成を採用することにより本発明の目的を達成しうる水溶性物質である。該水溶性物質としては、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子、乳糖、シュークロース、マンニトール等の糖類、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド等の水溶性高分子が挙げられる。好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
また、水溶性物質はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することも可能である。
水不溶性高分子と水溶性物質の組成比は、本発明の目的を達成するのに適した比率が選択され、具体的には用いるコーティング基剤中の水不溶性高分子の割合が、６０重量％以上８０重量％未満である。好ましくは６５重量％以上８０重量％未満、さらに好ましくは７０重量％以上８０重量％未満、最も好ましくは７０重量％以上７５重量％以下である。
水不溶性高分子の割合が６０重量％より低い場合には、口腔内における薬物溶出を十分に制御するために多量のコーティングが必要となり、現実の製造に適さないことが懸念される。一方、８０重量％以上の場合には、消化管内における速やかな薬物溶出を達成できないことが危惧される。
水不溶性高分子と水溶性物質とからなる被膜のコート量についても、本発明を達成するのに適した量が選択され、限定はされない。しかしながら、コート量増加に伴い製造時間も増加することから、不快味の抑制には少ないコート量であることが望ましい。例えば、苦味を低減すべき薬物を含有する薬物微粒子に対して、０．５−９０重量％である。さらに望ましいコート量は１−８０重量％であり、さらに望ましくは、１−５０重量％、さらにまた望ましくは、１−２５重量％である。
コート量が０．５重量％より低い場合には、口腔内における薬物溶出を十分に制御することが出来ない。
本発明中における「口腔内における薬物溶出を制御する」とは、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液、以下同様）を用い、溶出試験開始後１分の薬物溶出率が１０％以下であることをいう。薬物溶出をこの溶出以下に制御することで、不快味の薬物の口腔内における味を十分に抑制することが可能となる。
また、「胃内移行後の速やかな溶出」とは、ｐＨ１．２塩酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第１液、以下同様）またはｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）、を用い、溶出試験開始後３０分における薬物の溶出が８０％以上であることをいう。試験液の選択としては、例えば、適用する薬物が酸性付近で溶解性が高いか中性付近で溶解性が高いかを確認し、溶解性が低いｐＨを試験液として選択する。当該溶出率は、通常の製剤を投与した際の生物学的利用率を低下させないための基準であり、本発明者らの検討により設定された値である。
本発明の薬物含有被覆微粒子を達成するために、上方噴霧式、側方噴霧式、下方噴霧式等のフィルムコーティング方法が種々選択されるが、その中でも側方噴霧式フィルムコーティング方法が好適である。この方法を採用することで、フィルムコート層を緻密にすることが可能となり、その結果フィルムコート量、あるいはフィルムコート膜を薄くすることが可能となる。
本発明に用いられる薬物としては、医薬活性成分として用いられ不快な味を有するものであれば特に限定されない。
本発明は種々薬物に対しても適用が可能である。特に、不快な味の低減化に際し、不快な味を有する薬物が口腔内あるいは消化管内で速やかに溶解するため、目的とする口腔内での薬物溶出の十分な制御と消化管内における速やかな薬物溶出の確保、という相反する事項を同時に達成することが困難な薬物に効果を奏する。
かかる薬物としては、例えば、抗うつ剤、催眠鎮静剤、催眠導入剤、抗不安剤、抗てんかん剤、抗片頭痛剤、解熱鎮痛消炎剤、抗パーキンソン剤、精神神経用剤、痴呆治療剤、その他中枢神経用剤、骨格筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、高脂血症用剤、その他循環器官用剤、鎮咳去痰剤、気管支拡張剤、その他アレルギー用剤、止瀉剤、整腸剤、消化性潰瘍治療剤、健胃消化剤、制酸剤、その他消火器官用剤、脳下垂体ホルモン剤、甲状腺ホルモン剤、抗甲状腺ホルモン剤等のホルモン剤、泌尿器用剤、ビタミン剤、止血剤、血液凝固阻止剤、肝臓疾患用剤、解毒剤、習慣性中毒用剤、痛風治療剤、糖尿病用剤、抗悪性腫瘍剤、抗ヒスタミン剤、生薬、漢方、抗生物質、化学療法剤、駆虫剤、抗原虫剤等が挙げられる。具体的には、イミプラミン、ドネペジル、ジフェンヒドラミン、スマトリプタン、ナラトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、塩酸メクロフェノキサート、クロラムフェニコール、アミノフィリン、エリスロマイシン、ジョサマイシン、ホパテン酸カルシウム、フェノバビタール、シメチジン、ファモチジン、アトルバスタチンカルシウム、塩酸エチレフリン、塩酸ジルチアゼム、塩酸プロプラノロール、フルフェナム酸、ジギトキシン、テオフィリン、塩酸プロメタジン、塩酸キニーネ、スルピリン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、塩酸アマンタジン、リン酸オセルタミビル、クラリスロマイシン、アシクロビル、ノルフロキサシン、塩酸セフカペンピボキシル、コハク酸ソリフェナシン、ナテグリニドなどが挙げられる。これらの薬物はその１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。またこれらの薬物は、本発明に適用できうる一例であり、限定的に解釈されるべきではない。
薬物の配合量は、通常薬物の種類あるいは医薬用途（適応症）により適宜選択されるが、治療学的に有効な量あるいは予防学的に有効な量であれば特に制限されない。好ましくは、被覆微粒子全体の０．５−８５重量％であり、さらに好ましくは０．５−８０重量％である。薬物のより好ましい配合量は０．５−７０重量％、さらにより好ましい配合量は０．５−５０重量％である。配合量の下限値が、０．５％である場合、通常不快な味を感じない域に達しているが、これより少量で不快な味を感ずる薬物が製品化され得る場合もあり、この量は限定的に解釈されるべきではない。
本発明の口腔内崩壊錠用の被覆微粒子の大きさは、口腔内崩壊錠に含有し服用した場合に、砂のようなザラツキ感を与えない大きさであれば特に限定されないが、好ましくは、平均粒子径は３５０μｍ以下に調製される。さらに好ましい平均粒子径は、１−３５０μｍであり、最も好ましくは２０−３５０μｍである。口腔内崩壊錠に被覆微粒子を含有する場合、口腔内崩壊錠全体の０．５−７５重量％相当の被覆微粒子を含有できる。好ましくは１−５０重量％であり、さらに好ましくは５−４０重量％相当である。
本発明の被覆微粒子には、当該分野において慣用される添加剤が使用可能であり、従来から使用されている添加剤を１種及び／又は２種以上を適宜組み合わせて使用できる。このような添加剤としては、結合剤、崩壊剤、増粘剤、賦形剤、滑沢剤、ゲル化剤、矯味剤、香料などを挙げることができる。例えば結合剤としては、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム末、ゼラチン、プルラン、ポリビニルアルコール，アルファー化デンプンなどを挙げることが出来る。崩壊剤としては、コーンスターチ、部分アルファー化デンプン等のデンプン類、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース，クロスカルメロースナトリウムなどを挙げることが出来る。増粘剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコール、カラギーナンなどを挙げることが出来る。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などを挙げることが出来る。ゲル化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレンオキサイド、ポリカーボフィル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、マンナン、ペクチン、寒天、カラギーナンなどを挙げることが出来る。矯味剤としては、アスパルテーム、スクラロース、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、グエン酸などを挙げることが出来る。香料としては、メントール、ペーパーミント、レモン、レモンライム、オレンジ、ハッカ油などを挙げることが出来る。これら添加剤は例示されたものであり、何ら限定を受けるものではない。
本発明の被覆微粒子を口腔内崩壊錠基剤と配合して口腔内崩壊錠を製造するには、前記公報に記載の公知の口腔内崩壊錠の薬物として本発明被覆微粒子を適用し、該公報に記載の口腔内崩壊錠基剤を用い、該公報記載の方法に従い、口腔内崩壊錠とすることができる。
具体的には、例えば国際公開９５−２０３８０号公報に記載の口腔内崩壊錠とするときは、本発明被覆微粒子を成形性の低い糖と混合後、成形性の高い糖を用い被覆および／または造粒する。この造粒物を打錠後、所望により加湿乾燥処理し、口腔内崩壊錠とする。加えて、国際公開パンフレット２００２−９２０５７号に記載の口腔内崩壊錠とするときは、本発明被覆微粒子を希釈剤と混合後、含有する薬物と該希釈剤より相対的に融点の低い糖類を用い造粒する。この造粒物を打錠後、所望により加熱処理し、口腔内崩壊錠とする。
上記以外の口腔内崩壊錠にも適用が可能であり、例えば鋳型タイプの特公昭６２−５０４４５号公報、特許第２８０７３４６号、湿製タイプの特開平５−２７１０５４号公報、通常打錠タイプの特開平１０−１８２４３６号公報、特許第３４１２６９４号、国際公開パンフレットＷＯ９８／０２１８５等で開示されているものにも適用することができる。本発明は、これらに記載の技術を、適宜包含することが可能である。
次に本発明の被覆微粒子の製造法を説明する。
本発明の被覆微粒子を製造するには、不快な味を有する薬物自体を核とすることも可能であるが、通常予め薬物を含有する核となる薬物微粒子を製造する。核となる薬物微粒子の製造には公知の技術を適用でき、例えば薬物と適当な賦形剤（例えば微結晶セルロース、乳糖、コーンスターチ等）とを混合し、結合剤（例えばヒドロキシプロピルセルロース等）で造粒し、整粒、乾燥するか、あるいは適当な核となる粒子（例えば微結晶セルロース粒、白糖顆粒等）に薬物を結合剤および／またはフィルム形成剤溶液に溶解または分散した液を噴霧し調製する。
調製した薬物微粒子に前記水不溶性高分子および水溶性物質を含有するコーティング液をコーティングする工程は、コーティング液を調製する工程と実際にコーティングを実施する工程とから成る。コーティング液は、該水不溶性高分子および水溶性物質を水、エタノール、メタノール等の溶媒に溶解または分散して調製される。言うまでもなく、これらの溶媒を適宜混合し用いることも可能である。コーティングは、公知の機器、方法、例えば流動層造粒機等、により実施でき、薬物を含有する薬物微粒子に対して該水不溶性高分子および水溶性物質を含むコーティング液の量を適宜調整することで、所望とする不快な味を低減した口腔内崩壊錠用の被覆微粒子を得る。好ましくは、側方噴霧式フィルムコート法を用いることにより、緻密に被覆された、凝集の無い狭い粒度分布の被覆微粒子を効率よく製造することができる。
次に本発明の被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の製造法を説明する。
本発明の被覆微粒子は、これを口腔内崩壊錠基剤と配合して口腔内崩壊錠とする上で好適な粒子であり、かかる被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠としては例えば国際公開パンフレット９５−２０３８０号、特開平８−１９５８９号公報、特開平９−４８７２６号公報、特許２９１９７７１号、特許３０６９４５８号、国際公開パンフレット２００２−９２０５７号等に記載された口腔内崩壊錠が挙げられる。
口腔内崩壊錠用基剤としては、糖類が用いられるが、糖類としては一般的な糖類、成形性の低い糖類と高い糖類の組み合わせ、結晶性の糖類と非晶質性の糖類の組み合わせ、融点の高い糖類と低い糖類の組み合わせ等、適宜選択が可能である。その一例として、本発明の被覆微粒子と前述の成形性の低い糖類を混合して、かかる混合物を成形性の高い糖類を結合剤として噴霧して被覆および／または造粒して、該造粒物を圧縮成形する工程を採用することが出来る。
前記の成形性の低い糖類とは、例えば糖類１５０ｍｇを直径８ｍｍの杵を用いて打錠圧１０−５０ｋｇ／ｃｍ２で打錠したとき、錠剤の硬度が０−２ｋｐを示すものを意味し、また成形性の高い糖類とは同様の方法による硬度が、２ｋｐ以下を示すものを意味する。成形性の低い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、キシリトール、エリスリトール等を挙げることが出来る。これらの１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。成形性の高い糖類は、医薬的に許容されるものであり、例えばマルトース、マルチトール、ソルビトール、トレハロース等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
加えて一例として、本発明の被覆微粒子、希釈剤、含有する薬物と該希釈剤より相対的に融点の低い糖類を混合して、かかる混合物を口腔内崩壊錠用結合剤で噴霧して被覆および／または造粒して、該造粒物を圧縮成形することも出来る。当該技術は、例えば国際公開パンフレットＷＯ０２／０９２０５７に記載の技術を適用することができ、上記並びに下記の「融点の高い糖類」および「融点の低い糖類」は、該文献に記載されている定義に当てはまるものであり、例えば下記に示したものを使用することができる。
前記の融点の高い糖類については、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。これらの１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。融点の低い糖類については、医薬的に許容されるものであり、例えばキシリトール、トレハロース、マルトース、ソルビトール、エリスリトール、ブドウ糖、白糖、マルチトール、マンニトール等を挙げることが出来る。かかる糖類についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。口腔内崩壊錠用結合剤としては、マルチトール、コポリビドン等を挙げることが出来る。かかる結合剤についても、１種または２種以上を適宜組み合わせて用いることも可能である。
さらに調製した成形物の硬度を高めるために、加湿、乾燥の工程を採用することが出来る。「加湿」は、含まれる糖類の見かけの臨界相対湿度により決定されるが、通常その臨界相対湿度以上に加湿する。例えば、湿度として３０−１００ＲＨ％であり、好ましくは５０−９０ＲＨ％である。このときの温度は１５−５０℃であることが好ましく、２０−４０℃がより好ましい。処理時間は１−３６時間であり、好ましくは１２−２４時間である。「乾燥」は、加湿により吸収した水分を除去する工程であれば特に限定されない。例えば乾燥の温度条件として、１０−１００℃を設定でき、好ましくは２０−６０℃、より好ましくは２５−４０℃を設定するできる。処理時間は、０．５−５時間とすることができ、好ましくは１−３時間とすることが出来る。
融点の高い糖類と低い糖類を組み合わせる場合、調製した成形物の硬度を高めるために、加熱の工程を採用することも出来る。「加熱」は、含まれる融点の低い糖類の融点により決定されるが、通常低い方の融点以上で高い方の融点未満の温度に加熱する。処理時間は、０．５−１２０分とすることが出来、好ましくは１−６０分とすることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
実施例１：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝７５：２５コーティング）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ−１０２Ｙ）を３１２．５ｇとり、塩酸イミプラミン６２５．０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）６２．５ｇを溶解した水１６５０ｇメタノール１１００ｇの混液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、設定温度８５℃、品温４０℃、送液量１２ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧４ｋｇ／ｃｍ２で噴霧し、イミプラミン薬物微粒子を得た。
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）１８．９ｇを水４７．８ｇに均一に溶解した。メタノール１３８８．６ｇを加え混合した後、エチルセルロース５６．７ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
上記イミプラミン薬物微粒子４２０ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は品温４０℃、スプレー速度４ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧２ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して１０％とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は２０９μｍであった。
比較例１：被覆ではなく、均一にマトリックス状に製した微粒子の調製（マトリックス製剤）
塩酸イミプラミン１０ｇ、エチルセルロース（商品名：ＥＴＯＸＹＬ、ダウケミカル製）８１ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５Ｅ、信越化学社製）９ｇ及び精製水１８０ｇ、メタノール７２０ｇを混合し、固形物濃度１０ｗ／ｗ％なる溶液を調製した。この溶液をスプレードライヤー（大川原化工機製、Ｌ−８）にて、噴霧液量１８．５ｇ／ｍｉｎ、吸気温度１２０℃、ディスク回転数７５００ｒｐｍにて噴霧乾燥し、イミプラミン・マトリックス状粒子を得た。この時、イミプラミン・マトリックス状粒子の平均粒子径は１００μｍであった。
比較例２：組成比の異なる基剤で被覆された薬物含有被覆微粒子の調製（エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝９：１コーティング）
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比を９／１となるようにコーティング溶液を調製した。薬物微粒子は実施例１の方法に準じ調製し、コーティング量は６％となるように薬物含有被覆微粒子を調製した。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は２１３μｍであった。
試験例１：微粒子の溶出試験（実施例１、比較例１、２）
実施例１で得た薬物含有被覆微粒子を塩酸イミプラミンとしての量が５０ｍｇとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った（表１）。同様に、比較例１、２で得た微粒子についても試験した。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）５００ｍＬおよびｐＨ１．２塩酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第１液）５００ｍＬを用いた。なおパドルの回転数は１００回転／分である。
結果および考察
実施例１で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、表１に示すように１分で３．３％と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、３０分で８１．６％（ｐＨ６．８）、８４．９％（ｐＨ１．２）と液性（ｐＨ）に関わらず、その後の速かな溶出が認められた。したがって本発明製剤は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管のｐＨによらず優れた薬物溶出を同時に達成できうるものと推察された。
一方、比較例１に示すマトリックス製剤の場合、１分で３１．５％と十分に溶出を制御することが出来なかった。従って、イミプラミンをマトリックス状の微粒子とした場合、口腔内でその不快な味を低減することは出来ないと推察された。
また、水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比を９／１とし６％量被覆した比較例２で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、１分で１２．７％と初期の薬物溶出の制御が認められなかった。以上のことから、水不溶性高分子と水溶性物質の組成比を９／１とし製した薬物含有被覆微粒子は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できなかった。
さらには、溶出試験開始３０分後の薬物溶出に注目した場合、実施例１で得られた薬物含有被覆微粒子は、比較例２に比べて被覆層のコーティング量が多いにも関わらず、速やかな薬物溶出を達成していることが分かる。このことから、本願発明によることで、口腔内での薬物溶出の十分な制御ならびに消化管における速やかな薬物溶出を達成できることが示唆された。
実施例２：被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の調製
ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル１００ＵＰＺ）で粉砕し２０Ｍｅｓｈで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニットＰ）２４７．６ｇと実施例１で得た被覆薬物粒子６０．０ｇの混合物を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、６２．５ｇのマルトース（林原商事製；サンマルトＳ）を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子５６８．２ｍｇに対し、ペパーミントフレーバー（長谷川香料製）１４．４ｍｇ、アスパルテーム（味の素製）１４．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク製）３．０ｍｇを配合して、直径１３ｍｍの臼に充填後、オートグラフ（島津製作所製；ＡＧＳ−２０ＫＮＧ）を用いて圧力１．２５ＫＮで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて２５℃／７５％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存、その後、３０℃（湿度４０％）で３時間乾燥し、口腔内崩壊錠とした。得られた錠剤の硬度は、７．９ｋｐ（ｎ＝３）であった。
実施例３：被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠の調製
ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル１００ＵＰＺ）で粉砕し２０Ｍｅｓｈで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニットＰ）２４７．６ｇおよび同じく２０Ｍｅｓｈで篩下したエリスリトール（日研化学製）３２．１ｇと実施例１で得た被覆薬物粒子６０．０ｇの混合物を流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、８．０ｇのコポリビドン（ＢＡＳＦ製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＶＡ６４）を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子５６８．２ｍｇに対し、ペパーミントフレーバー（長谷川香料製）１４．４ｍｇ、アスパルテーム（味の素製）１４．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク製）３．０ｍｇを配合し、直径１３ｍｍの臼に充填後、オートグラフ（島津製作所製；ＡＧＳ−２０ＫＮＧ）を用いて圧力２．０ＫＮで打錠し、錠剤を製した。この錠剤をプログラムオーブン（型番ＭＯＶ−１１２Ｐ、サンヨー社製）を用いて、１２２℃で１０分間加熱し、室温にて３０分間自然冷却し、口腔内崩壊錠とした。得られた錠剤の硬度は１７．２ｋｐ（ｎ＝３）であった。
比較例３：組成の異なる基剤で被覆された薬物含有微粒子（エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝９：１コーティング）を含む口腔内崩壊錠の調製
ピンミル（ホソカワミクロン株式会社製；ファインインパクトミル１００ＵＰＺ）で粉砕し２０Ｍｅｓｈで篩下したマンニトール（東和化成工業（株）製；マンニットＰ）２７８．３ｇと比較例２で得た組成比の異なる基剤で被覆された薬物含有微粒子６０．０ｇの混合物を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、６３．７ｇのマルトース（林原商事製；サンマルトＳ）を含む水溶液で造粒し、口腔内崩壊錠用の造粒粒子を得た。
上記造粒粒子５６８．２ｍｇに対し、ペパーミントフレーバー（長谷川香料製）１４．４ｍｇ、アスパルテーム（味の素製）１４．４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（メルク製）３．０ｍｇを配合して、直径１３ｍｍの臼に充填後、オートグラフ（島津製作所製；ＡＧＳ−２０ＫＮＧ）を用いて圧力１．２５ＫＮで打錠し、錠剤を製した。この錠剤を恒温恒湿機（タバイエスペック（株）製、ＰＲ−３５Ｃ）を用いて２５℃／７５％ＲＨの加温、加湿下に１８時間保存、その後、３０℃（湿度４０％）で３時間乾燥し、口腔内崩壊錠とした。
試験例２：口腔内崩壊錠の溶出試験
実施例２および実施例３で得た口腔内崩壊錠を自動６連溶出試験器（富山産業）を用いて、以下に示す試験液により、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った（表２）。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）５００ｍＬを用いた。なおパドルの回転数は１００回転／分である。
結果および考察
実施例２、３で得られた口腔内崩壊錠からの薬物溶出は、１分で４．３％、８．１％と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、その後３０分で８１．０％、８９．５％と速かな溶出が認められた。従って、表１に示す実施例１で得られた薬物含有被覆微粒子同様、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できうる口腔内崩壊錠であると推察された。
試験例３：口腔内崩壊錠の官能試験
実施例２および比較例３で得られた口腔内崩壊錠を３人の健常人に投与し、官能試験を行った（表３）。
不快な味の評価：−（不快な味を感じない）、±（僅かに味の変化を認めるが、許容できる）、＋（不怏な味を感じる）、＋＋（強く不快な味を感じる）
結果および考察
表３に示すように、実施例２にて調製された口腔内崩壊錠の口腔内での崩壊時間は３３秒（ｎ＝３）であり、ほとんど不快な味は感じらられなかった。したがって、本発明によって製された被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠は、口腔内崩壊錠として十分な性能を示すことが明らかとなった。
一方、服用後の不快な味に注目した場合、実施例２にて調製された口腔内崩壊錠は、僅かに味の変化が認められるのみに対して、比較例３にて調製された口腔内崩壊錠は、投与１分後に強く不快な味が感じが感じられた。
また、表１より実施例１にて調製された薬物含有被覆微粒子からの薬物溶出は１分で３．３％であるのに対して、比較例２にて調製された組成比の異なる薬物含有被覆微粒子からの薬物溶出は１分で１２．７％であることが分かる。
つまり、上記官能試験および薬物含有被覆微粒子の溶出試験結果より、比較例２にて調製された薬物含有被覆微粒子では、口腔内における薬物溶出が十分に抑制されていないことから、口腔内における薬物の不快な味を制御するためには、１分値の溶出を１０％以下に抑制しなければならないと言える。
実施例４：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：塩酸ジフェンヒドラミン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝７５：２５コーティング）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＳＣＰ１００）を４００．０ｇとり、塩酸ジフェンヒドラミン（金剛化学製：曰本薬局方）２００．０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）１００．０ｇを溶解した水８５０ｇメタノール８５０ｇの混液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いて、設定温度８０℃、品温４２℃、送液量８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２で噴霧し、塩酸ジフェンヒドラミン薬物微粒子を得た。
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）２２．５ｇを水６８．４ｇに均一に溶解した。メタノール１６４１．６ｇを加え混合した後、エチルセルロース６７．５ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
上記塩酸ジフェンヒドラミン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は、設定温度６３℃、品温３７℃、スプレー速度５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して３０％とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は１５０μｍであった。
実施例５：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：アセトアミノフェン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝７５：２５コーティング）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ１０２Ｙ）を５００．０ｇとり、アセトアミノフェン（吉冨ファインケミカル製：日本薬局方）２５０．０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）２５．０ｇを溶解した水２２０ｇメタノール８８０ｇの混液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いて、設定温度７０℃、品温３１℃、送液量８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２で噴霧し、アセトアミノフェン薬物微粒子を得た。
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７５／２５となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｒ）１５．０ｇを水６８．４ｇに均一に溶解した。メタノール１０７１．６ｇを加え混合した後、エチルセルロース４５．０ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
上記アセトアミノフェン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は、設定温度６３℃、品温３３℃、スプレー速度５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して１６％とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は１６３μｍであった。
実施例６：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：アセトアミノフェン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルセルロース＝７５：２５コーティング）
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルセルロースの組成比が、７５／２５となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達；ＨＰＣ−ＳＬ）１５．０ｇにメタノール１１４０．０ｇを加え溶解した後、エチルセルロース４５．０ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
実施例５で得られたアセトアミノフェン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（フロイント産業製；ＵＮＩ−ＧＬＡＴＴ）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。製造条件は、設定温度５３℃、品温３７℃、スプレー速度５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して１８％とした。この時、薬物含有被覆微粒子の平均粒子径は１６３μｍであった。
試験例４：微粒子の溶出試験（実施例４、５、６）
実施例４で得た薬物含有被覆微粒子を塩酸ジフェンヒドラミンとしての量が５０ｍｇとなるように量りとり、また、実施例５、６で得た薬物含有被覆微粒子をアセトアミノフェンとしての量が２０ｍｇとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った（表４）。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）５００ｍＬを用いた。なおパドルの回転数は１００回転／分である。
結果および考察
実施例４、５、６で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、表１に示すように１分でそれぞれ４．９％、２．９％、３．１％と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、３０分でそれぞれ８８．３％、９９．７％、９９．８％とその後の速やかな溶出が認められた。したがって本発明製剤は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できうるものと推察された。
実施例７：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：塩酸イミプラミン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝７０：３０コーティング）
［薬物微粒子の調製］
結晶セルロース製球形顆粒（旭化成製；セルフィアＣＰ−１０２Ｙ）を３００．０ｇとり、塩酸イミプラミン６００．０ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）６０．０ｇを溶解した水２６４０ｇの溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いて、設定温度５０℃、品温２５℃、送液量８ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧３ｋｇ／ｃｍ２で噴霧し、イミプラミン薬物微粒子を得た。
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、７０／３０となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）３６．０ｇを水１０８．０ｇに均一に溶解した。メタノール２１７２．０ｇを加え混合した後、エチルセルロース８４．０ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。
［コーティングの実施］
上記イミプラミン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。設定温度６０℃、製造条件は品温３０℃、スプレー速度５．５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧２ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して３０％とした。
実施例８：不快な味がマスクされた口腔内崩壊錠用薬物含有被覆微粒子の調製（薬物：塩酸イミプラミン、コーティング膜組成：エチルセルロース／ヒドロキシプロピルメチルセルロース＝６０：４０コーティング）
［コーティング液の調製］
水不溶性高分子エチルセルロースと水溶性物質ヒドロキシプロピルメチルセルロースの組成比が、６０／４０となるコーティング溶液を調製した。ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（信越化学製；ＴＣ−５Ｅ）６０．０ｇを水１８０．０ｇに均一に溶解した。メタノール２６７０．０ｇを加え混合した後、エチルセルロース９０．０ｇを加え、均一に溶解しコーティング溶液とした。さらに同一の溶液を別に調製した。
［コーティングの実施］
実施例７で得たイミプラミン薬物微粒子３００ｇに上記コーティング溶液を流動層造粒装置（Ｇｌａｔｔ社製、ＧＰＣＧ−１）を用いコーティングし、味のマスキング処理を施した薬物含有被覆微粒子を得た。設定温度６５℃、製造条件は品温３６℃、スプレー速度５．５ｇ／ｍｉｎ、噴霧空気圧２ｋｇ／ｃｍ２とし、薬物含有被覆微粒子の重量とコーティングしたコーティング液の重量中の固形成分の重量から算出したコーティング量は、薬物微粒子に対して５７％および８０％とした。
試験例５：微粒子の溶出試験（実施例７、８）
実施例７、８で得た薬物含有被覆微粒子を塩酸イミプラミンとしての量が５０ｍｇとなるように量りとり、自動６連溶出試験器（富山産業社製）を用いて、日本薬局方溶出試験法第２法に従い溶出試験を行った（表５）。試験液としては、ｐＨ６．８リン酸緩衝液（日本薬局方崩壊試験法第２液）５００ｍＬを用いた。なおパドルの回転数は１００回転／分である。
結果および考察
実施例７、８で得られた被覆微粒子からの薬物溶出は、表５に示すように１分でそれぞれ３．２％、９．８％、０．４％と初期の薬物溶出の十分な制御が認められ、３０分でそれぞれ８７．１％、９８．８％、９５．９％とその後の速やかな溶出が認められた。したがって本発明製剤は、口腔内における十分な薬物溶出の制御と消化管における優れた薬物溶出を同時に達成できうるものと推察された。一方で、実施例８においては、「消化管内における速やかな薬物溶出性」すなわち溶出試験開始３０分後における薬物溶出率が８０％以上であることを達成するには、５７％以上のコーティングが必要であることが判った。本コーティング量であれば、製造のし易さの観点で特に問題はないと考えられるが、水溶性物質の比率がこれ以上増大すると、上記溶出率を達成するために必要なコーティング率が増大することが容易に推察され、それにより製造工程が長くなることによる製造性の低下が懸念される。従って、水溶性物質の比率としては４０％以内とするのが妥当であると考えられた。
【産業上の利用可能性】
本発明は、水溶性の高い不快な味を有する薬物に対して、薬物を含有する微粒子に特定の水不溶性高分子と水溶性物質を特定比率で組み合わせた被膜を施すことにより、口腔内における薬物溶出の十分な制御と消化管における速やかな薬物溶出を同時に達成した、不快な味を十分に抑制した口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を提供できたものとして有用である。
したがって、本発明の薬物含有被覆微粒子は、水溶性が高く、閾値の極めて低い薬物に対し適用した際においても、不快な味を十分に低減し、バイオアベイラビリティの低下を来たさず、さらにはスケールの異なる種々装置においても製造が容易であることが期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不快な味の薬物を含む微粒子を、
（１）被膜中の割合が６０％以上８０％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２０％より大きい４０％以下であるｐＨ非依存性の水溶性物質、
からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が１分間で０％−１０％、かつ３０分間で８０％−１００％であり、平均粒子径が３５０μｍ以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項２】
ｐＨ非依存性の水不溶性高分子が、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ，同ＲＳ、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選択される１種または２種以上からなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする請求の範囲１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項３】
ｐＨ非依存性の水溶性物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、乳糖、シュークロース、マンニトール、マルトースからなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする請求の範囲１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項４】
請求の範囲１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠。
【請求項１】
不快な味の薬物を含む微粒子を、
（１）被膜中の割合が６０％以上８０％未満であるｐＨ非依存性の水不溶性高分子、および
（２）被膜中の割合が２０％より大きい４０％以下であるｐＨ非依存性の水溶性物質、
からなる被膜で被覆した、薬物含有微粒子からの薬物の溶出率が１分間で０％−１０％、かつ３０分間で８０％−１００％であり、平均粒子径が３５０μｍ以下であることを特徴とする口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項２】
ｐＨ非依存性の水不溶性高分子が、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＬ，同ＲＳ、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマーからなる群より選択される１種または２種以上からなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする請求の範囲１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項３】
ｐＨ非依存性の水溶性物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、乳糖、シュークロース、マンニトール、マルトースからなる群より選択される１種または２種以上であることを特徴とする請求の範囲１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子。
【請求項４】
請求の範囲１記載の口腔内崩壊錠用の薬物含有被覆微粒子を含有する口腔内崩壊錠。
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９５４２
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【発行日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１５０５４（Ｐ２００５−５１５０５４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１６１９６
【国際出願日】平成１６年１０月２６日（２００４．１０．２６）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【発行日】平成１９年２月１５日（２００７．２．１５）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１６１９６
【国際出願日】平成１６年１０月２６日（２００４．１０．２６）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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