呼吸機能障害の治療
本発明は、患者に1日あたり有効量のガボクサドールを投与することを含む、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸のような睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害治療用薬剤の製造にガボクサドール（gaboxadol）を使用する方法、睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
上気道の開放は、覚醒状態および睡眠の両方の間の呼吸にとって基本的な必要条件である。最近の20年間の研究により、専ら睡眠の間に起こる気道開通性の不適当な低下−およびそれによる呼吸の低下により特徴付けられる複合的な状態が同定されるようになった。これらの状態のいくつかの形態のうちの1つまたはそれ以上を患う患者においては、睡眠の間の呼吸が、上気道の虚脱または閉塞のために部分的にまたは全体的に遮断されることとなる。
【０００３】
現在適用されている睡眠時無呼吸の主要な治療形態には、上気道の手術、口腔内下顎前方移動装置、および経鼻的持続気道陽圧（nCPAP）での長期治療が含まれる。これらの治療方法は煩わしいものであり、許容性に乏しくおよび／または高価である。例えば、三員環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびプロゲステロンの投与による薬理学的治療の種々の形態が用いられているが、限られた有効性のために臨床において広く用いられるには至っていない。呼吸促進剤であるテオフィリンおよびアゼタゾールアミド（azetazolamide）、炭酸脱水酵素阻害剤が、中枢性睡眠時無呼吸(CSA)の種々の形態において実験的に使用されているが、日常的な臨床においては使用されていない。
【０００４】
特許文献1においては、睡眠に関連する呼吸障害を予防または改善するための種々のメカニスティックなアプローチが記載されている。特に、GABA受容体アゴニストが有用であること主張されており、その例としてはイソグバシン、ムッシモール、THIP、ピペリジン-4-スルホン酸、フルニトラゼパム、ゾルピデム、アベカルニル、バクロフェン、ピラセタムおよびプロガビドが挙げられている。しかしながら、これらのうちのいくつかはGABA受容体アゴニストですらない。
【０００５】
特許文献2および特許文献3に記載されるガボクサドール（Gaboxadol：4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ(5,4-c)ピリジン-3-オール）は概して睡眠障害の治療に大きな可能性を示している。
【特許文献１】国際公開第00/51590号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第0000338号明細書
【特許文献３】欧州特許第0840601号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害につき、新規で効果的な治療が必要とされている。特に、その多くが苦痛の十分な軽減が得られず、そしてそのうちのいくつかは患者にとって煩わしいものである、現在使用されている浸襲的なまたは非浸襲的な方法以上の明確で有利な高価を、このような障害の薬理的な治療により得ることができる。
【０００７】
睡眠時無呼吸を患うヒト患者は同時にうつ病を患うことがあり、またはうつ状態の人々は実際に睡眠時無呼吸を発現し得る。従って、この睡眠時無呼吸およびうつ病を同時に患う患者群の治療もまた切望されていると考えられる。
【０００８】
一般的に、睡眠時無呼吸には3つの異なる型：閉塞性、中枢性および混合性があることが無呼吸の専門医により賛同されている。これら3つのうち、閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA)が最も一般的であり；中枢性睡眠時無呼吸 (CSA)はまれであり；混合性睡眠時無呼吸は前記の2つの組み合わせであって、OSAと同じ治療が施される。
【０００９】
閉塞性睡眠時無呼吸は、通常、血液の酸素飽和度の減少が同時に起こる、上気道（咽喉）の閉塞および／または虚脱による睡眠の間の反復的な呼吸停止、およびそれに続く呼吸のための覚醒により特徴付けられる。これは無呼吸イベント（apnea event）と呼ばれる。無呼吸エピソードの間、呼吸努力は続けられる。1つの例えが参考になるかもしれない：OSAは電気掃除機の吸込みノズルに手を置くようなものである。電気掃除機が吸引をなお続けたとしても（呼吸努力の継続）、手が全ての空気の通過を遮断する（上気道の虚脱）。この時、通常は電気掃除機にはある程度負担がかかっており、ヒトの体においても同様である。
【００１０】
中枢性睡眠時無呼吸は、睡眠の間の全ての呼吸努力の停止が起こり、通常、血液の酸素飽和度の減少を伴う神経学的状態として定義される。電気掃除機の例えに戻ると：中枢性睡眠時無呼吸は電気掃除機のプラグを抜くようなものである。電源が入っておらず、吸引しない：呼吸を調節する脳幹中枢が遮断されると、呼吸努力および呼吸はなくなる。ヒトは無意識の呼吸反射により睡眠から起こされ、結局睡眠が非常に少なくなってしまう。
【００１１】
本発明に関連する場合に、閉塞からは、異物による、または粘液のような身体により分泌される物質による閉塞は除外されるべきである。その最も単純な形態においては、部分的な気流虚脱または閉塞は、激しいおよび強いいびきにより示唆される。さらに著しい気道虚脱または閉塞により、いわゆる呼吸低下と呼ばれる、低酸素血の徴候が付随してまたは付随せずに、呼吸間の気流が著しく減少する状態を生じる。最も重篤な形態である閉塞性無呼吸は、上気道の全虚脱の状態を表す。さらに著しい形態にある状態では、患者が塞がった気道に対して呼吸を試み続ける間、気流が遮断されるエピソードの反復を伴う。気流の減少が結局は、低酸素血、血行動態の変化および睡眠からの覚醒を引き起こす。さらに、心血管系の合併症が閉塞性睡眠時無呼吸にはよく見られる。閉塞性睡眠時無呼吸は、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、脂質代謝の変化および血小板凝集性の増加と関連している。上述に挙げられている症状および合併症は重篤な場合に限られないことを指摘することが重要である。これらは、頻繁な呼吸低下または激しいいびきにより特徴付けられる部分的な睡眠時無呼吸の場合にも観察される。
【００１２】
睡眠の間の気道虚脱になり易くする多くの因子が同定されている。特にこれらには、肥満、上気道組織の肥大（特に子供において）および短い顎が含まれる。しかし、軽度、中度または重度の睡眠時無呼吸を有する対象のうちの相当数は、これらの因子のいずれも示さず、従って、突発性の睡眠時無呼吸としてみなされる。突発性の睡眠時無呼吸は、睡眠の間の上気道の開口性の維持に重要である上気道筋に対する神経活性の減少に関連する、中枢神経メカニズムにより生じるようである。このようなメカニズムはまた、上述のような誘発因子を有する場合において、睡眠呼吸障害を促進するまたは悪化させるのにも重要である。
【００１３】
しかしながら、明らかに異常な解剖学的因子がないことは、舌の動的な機能不全および上気道の筋肉組織の拡張を除外するものではない。このような機能欠陥は、末梢筋肉へのシグナル伝達のレベルでの、または神経筋接合部での中枢神経系に由来する。このような欠陥の制御が睡眠の間のみ特に顕著であることから、中枢神経、上気道の末梢神経および／または神経筋制御が、この状態において特に影響されやすいと考えられる。さらに、そして重要なことに、上気道の緊張は、最終的に、気道において空気の吸気流（inspiratory flow）により生じる気道を虚脱させる力を相殺する。著しい化学反射の活性化およびそれによる高換気ドライブによって特徴付けられる状態は、高い吸気流の機会を最大限に利用するためのものである。この潜在的な虚脱させる力に不適当な低度の気道緊張が作用すると、気道は虚脱傾向になる。この潜在的なメカニズムは特に、中枢性無呼吸、周期性呼吸および／またはチェーン−ストークス呼吸として呼ばれる（ここでは全て中枢性睡眠時無呼吸として呼ぶ）睡眠呼吸障害の特定の形態において魅力的である。呼吸障害のこの形態は、大幅な化学反射の活性化により周期的に駆動する、呼吸の変動パターン（oscillating pattern）により特徴付けられる。
【００１４】
換気コントロールの安定性は、代謝恒常性の維持に重要なイベントのループ（loop）に関連するいくつかのファクターに依存している。このループには、中枢コントロール機構のゲイン（gain）（化学受容体での応答性、脳幹の呼吸中枢での応答性および興奮性を含む）、および換気における一定の変化に対する混合した肺毛細管血液のガス分圧（gas tensions）の変化量を決定する一連のプラント・ファクター（plant factors）が含まれる。最終的に、肺毛細管における一定の変化に対する化学受容体でのガス分圧の変化を決定するファクターが存在する。これらのファクターには、化学反射フィードバックの過程に関連する、肺循環の遅延および拡散の遅延が含まれる。これらの全てのファクターを含むフィードバックコントロールの「ループ・ゲイン」または程度により、周期的な呼吸に対する感受性の評価のための基質が提供される。ループ・ゲインが単一の値（a value of unity）に変化すると、不安定な状態が生じ、この変化はループに含まれるいずれの段階においても起こり得る。この意味で、中枢および閉塞型を含む睡眠時無呼吸の異なる形態は、類似の主要病因背景を有すると考えられる。いくつかの場合において、ゲインは 睡眠呼吸障害を発生することなく大幅に変化することができ、高度に安定な呼吸コントロール系が示唆される。その他の場合において、中枢性無呼吸はゲインの微小変化後に引き起こされ、コントロール系の変動傾向が示唆される。このような傾向の増加は、例えば心不全においておよび換気の維持における上気道の遅筋の活性に高く依存する上気道開口の障害を有する患者においてより一般的である。さらに、睡眠自体、特にREM睡眠が、睡眠呼吸障害を有する一定の患者におけるループ・ゲインの特に重要な変更因子（modifier）のようである。このことから、ループ系に含まれる要素の1つまたはいくつかを変更する手段が、ループの性質を効果的に変化させ、睡眠呼吸障害を減少または除去することができる。
【００１５】
本発明の目的は、睡眠時無呼吸、特に中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸またはそれらの混合型を患うヒト患者における呼吸機能障害の有効な治療であって、公知の方法の欠点の一部または全てを減少および／または排除する前記の治療を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、睡眠時無呼吸を患うヒト患者の有効な治療、特に長期治療を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、治療の乱用または依存を引き起こさない、ヒト患者の有効な治療、特に長期治療を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、睡眠時無呼吸およびうつ病を同時に患うヒト患者の有効な治療を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、本明細書の記載により明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ガボクサドールは一般式
【００２１】
【化１】
;
【００２２】
を有し、本明細書においては、「ガボクサドール」は、塩基（両性イオン）、薬学的に許容される塩、例えば薬学的に許容される酸付加塩、前記塩基または塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物、および非結晶体または結晶形のようなこの化合物のいずれの形態をも含む。
【００２３】
呼吸機能障害の治療は、睡眠時無呼吸を患う患者における、10分〜10時間のような睡眠時間の間の呼吸機能の改善または緩和を意味する。
【００２４】
治療は、典型的には1週未満（短期治療）、1〜4週（中期的な治療）または4週を超える期間（長期治療）の間行われる。長期治療の特殊な型が慢性的治療である。
【００２５】
「高齢者」という語句は65歳以上のヒトを意味する。
【００２６】
「大人」という語句は18〜64歳のヒトを意味する。
【００２７】
本発明においては、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療用の、重大な副作用を持たない有効な薬剤が提供される。
【００２８】
一般的な態様において、本発明は、ヒト患者における睡眠時無呼吸治療用薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関する。
【００２９】
その他の態様において、本発明は、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害治療用薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関する。
【００３０】
1つの実施態様において、睡眠時無呼吸は中枢性睡眠時無呼吸および閉塞性睡眠時無呼吸が混合されたものである。
【００３１】
さらなる実施態様において、ヒト患者はうつ病および睡眠時無呼吸を同時に患う。
【００３２】
もう1つの実施態様において、ガボクサドールは患者の徐波睡眠を増加させ、それによって呼吸機能を改善させる。
【００３３】
さらなる実施態様において、ガボクサドールは酸付加塩、または両性イオン水和物あるいは両性イオン無水物の形態にある。さらなる実施態様において、ガボクサドールは薬学的に許容され、塩酸塩または臭化水素酸塩から選択される酸付加塩の形態、または両性イオン一水和物の形態にある。
【００３４】
さらなる実施態様において、前記薬剤は経口剤形である。典型的には、前記薬剤は固体の経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤、または液体の経口剤形である。従って、典型的な実施態様は、高齢者のヒト患者のようなヒト患者における呼吸機能障害の治療のための、2.5 mg〜20 mgの有効量のガボクサドールを含む経口剤形である薬剤の製造に、ガボクサドールを使用する方法である。有効量は、塩基として計算した場合に、2.5 mg〜20 mgのガボクサドールの範囲である。好ましくは、ガボクサドールは結晶形にある。前記薬剤のさらなる実施態様には、2.5 mg〜4 mg、4 mg〜6 mg、6 mg〜8 mg、8 mg〜10 mg、10 mg〜12 mg、12 mg〜14 mg、14 mg〜16 mg、16 mg〜18 mgまたは18 mg〜20 mgのような2.5 mg〜20 mg、例えば2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mgまたは15 mgの有効量のガボクサドールが含まれる。典型的な実施態様は、5 mg〜15 mgの結晶質ガボクサドール、例えばガボクサドールの塩酸塩である。
【００３５】
ガボクサドールで治療されるヒト患者は、実際にはヒトの集団におけるいずれの対象、男性または女性であってもよく、これらは子供、大人または高齢者に分けることができる。これらの患者群のいずれの1つであっても1つの実施態様に関する。典型的には、ヒト患者は大人または高齢者患者から選択される。
【００３６】
さらなる実施態様において、前記治療は短期治療である。さらなる実施態様において、前記治療は中期的な治療である。さらなる実施態様において、前記治療は長期治療である。さらなる実施態様において、前記治療は慢性的治療である。
【００３７】
典型的な実施態様は、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患う、高齢のヒト患者のようなヒト患者における呼吸機能障害の長期治療のために、有効量の2.5 mg〜20 mgのガボクサドールを含む、例えば経口剤形にある薬剤の製造に、ガボクサドールを使用する方法である。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、患者に1日あたり有効量のガボクサドールを投与することを含む、ヒト患者における睡眠時無呼吸の治療方法に関する。さらなる態様において、本発明は、患者に1日あたり有効量のガボクサドールを投与することを含む、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療方法に関する。典型的には、経口剤形における有効量には、1日あたり2.5 mg〜20 mgのガボクサドールが含まれる。
【００３９】
本発明のガボクサドールの投与のタイミングは、使用する製剤および／または投与経路に依存する。典型的には、多くの場合にガボクサドールの投与は、長期治療計画として行われ、それによって薬物動態学的な定常状態条件が得られる。経口的なまたは非経口的な投与のための薬剤はまた、特定の睡眠期間、例えば睡眠開始前の10分〜3時間において与えられる。従って、薬剤の製造にガボクサドールを用いる場合に、またはガボクサドールを投与する場合には、典型的な実施態様は経口薬剤、または経口投与であり、ガボクサドールは特定の睡眠期間、例えば睡眠開始前の10分〜3時間のような睡眠開始前の5分〜5時間において与えられる。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、ヒト患者における睡眠時無呼吸の治療のための、2.5 mg〜20 mgの量のガボクサドールを含む薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関し、前記の量は1回の睡眠時間の大部分の間で有効である。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療のための、2.5 mg〜20 mgの量のガボクサドールを含む薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関し、前記の量は1回の睡眠時間の大部分の間で有効である。
【００４２】
さらなる態様において、本発明は、患者に1日あたり2.5 mg〜20 mgの有効量のガボクサドールを投与することを含む、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療方法に関し、前記の量は1回の睡眠時間の大部分の間で有効である。
【００４３】
さらなる実施態様において、前記の大部分とは40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、例えば80%以上である。
【００４４】
さらなる実施態様において、1回の睡眠時間は1〜8時間である。典型的には、1回の睡眠時間は1〜4時間、または1〜6時間であり、例えば1、2、3、4、5、6、7または8時間である。
【００４５】
さらなる実施態様においては、前記量のガボクサドールが制御放出のための調合物、例えば徐放性調合物から放出される。
【００４６】
さらなる実施態様において、ガボクサドールの量の50%〜100%が、投与から3時間以内に放出される。
【００４７】
さらなる実施態様において、ガボクサドールの量の80%〜100%が、投与から5時間以内に放出される。
【００４８】
本発明においては、ガボクサドールは塩基（すなわち両性イオン）として、またはその薬学的に許容される酸付加塩として、または前記塩または塩基の無水物または水和物または溶媒和物として使用することができる。本発明で使用される化合物の塩は、非毒性の有機または無機酸で形成する塩である。前記の有機塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン-ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパルギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモ-テオフィリンによる塩が挙げられる。前記の無機塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸による塩が挙げられる。ガボクサドールは両性イオン、例えばその一水和物として使用することもできる。
【００４９】
本発明の酸付加塩は、不活性溶剤中におけるガボクサドールの酸での処理、それに続く公知の方法による沈殿、単離および場合により再結晶化、および必要な場合には、結晶質生成物の湿式あるいは乾式粉砕またはその他の慣用の方法による微粒子化、または溶剤-乳化工程からの粒子の製造により得ることができる。適当な方法は特許文献2に記載されている。
【００５０】
前記塩の沈殿は典型的には不活性溶剤、例えばアルコール（例えばエタノール、2-プロパノールおよびn-プロパノール）のような不活性極性溶剤中で実施されるが、水または水および不活性溶剤の混合物もまた使用することができる。
【００５１】
本発明においては、ガボクサドールは経口で投与されるべきであり、このような投与のために適した形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または液剤の形態で存在することができる。典型的には、本発明の目的に従って、ガボクサドールは固体の医薬調合物の形態で、適当には錠剤またはカプセル剤として投与される。
【００５２】
固体の医薬調合物の製造方法は当業者において公知である。従って、錠剤は、活性成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、その後、この混合物を慣用の打錠機で圧縮することにより製造することができる。アジュバントまたは希釈剤の例としてはコーンスターチ、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が含まれる。その他のアジュバントまたは添加剤、例えば着色剤（colourings）、芳香（aroma）、防腐剤等はいずれも、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【００５３】
ガボクサドールの適当な製剤化については2002年5月17日に出願された国際公開第02/094225号パンフレットに記載されている。この特許出願の態様または実施態様のうちのいずれもが、本発明をいかなる方法によっても限定するものではなく、本明細書における薬剤または医薬調合物の適当な実施態様である。
【実施例】
【００５４】
睡眠時無呼吸を患うヒト患者に、就寝の前に2.5 mg〜20 mgの用量のガボクサドールを経口で投与する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸のような睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害治療用薬剤の製造にガボクサドール（gaboxadol）を使用する方法、睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
上気道の開放は、覚醒状態および睡眠の両方の間の呼吸にとって基本的な必要条件である。最近の20年間の研究により、専ら睡眠の間に起こる気道開通性の不適当な低下−およびそれによる呼吸の低下により特徴付けられる複合的な状態が同定されるようになった。これらの状態のいくつかの形態のうちの1つまたはそれ以上を患う患者においては、睡眠の間の呼吸が、上気道の虚脱または閉塞のために部分的にまたは全体的に遮断されることとなる。
【０００３】
現在適用されている睡眠時無呼吸の主要な治療形態には、上気道の手術、口腔内下顎前方移動装置、および経鼻的持続気道陽圧（nCPAP）での長期治療が含まれる。これらの治療方法は煩わしいものであり、許容性に乏しくおよび／または高価である。例えば、三員環系抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害剤およびプロゲステロンの投与による薬理学的治療の種々の形態が用いられているが、限られた有効性のために臨床において広く用いられるには至っていない。呼吸促進剤であるテオフィリンおよびアゼタゾールアミド（azetazolamide）、炭酸脱水酵素阻害剤が、中枢性睡眠時無呼吸(CSA)の種々の形態において実験的に使用されているが、日常的な臨床においては使用されていない。
【０００４】
特許文献1においては、睡眠に関連する呼吸障害を予防または改善するための種々のメカニスティックなアプローチが記載されている。特に、GABA受容体アゴニストが有用であること主張されており、その例としてはイソグバシン、ムッシモール、THIP、ピペリジン-4-スルホン酸、フルニトラゼパム、ゾルピデム、アベカルニル、バクロフェン、ピラセタムおよびプロガビドが挙げられている。しかしながら、これらのうちのいくつかはGABA受容体アゴニストですらない。
【０００５】
特許文献2および特許文献3に記載されるガボクサドール（Gaboxadol：4,5,6,7-テトラヒドロイソオキサゾロ(5,4-c)ピリジン-3-オール）は概して睡眠障害の治療に大きな可能性を示している。
【特許文献１】国際公開第00/51590号パンフレット
【特許文献２】欧州特許第0000338号明細書
【特許文献３】欧州特許第0840601号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害につき、新規で効果的な治療が必要とされている。特に、その多くが苦痛の十分な軽減が得られず、そしてそのうちのいくつかは患者にとって煩わしいものである、現在使用されている浸襲的なまたは非浸襲的な方法以上の明確で有利な高価を、このような障害の薬理的な治療により得ることができる。
【０００７】
睡眠時無呼吸を患うヒト患者は同時にうつ病を患うことがあり、またはうつ状態の人々は実際に睡眠時無呼吸を発現し得る。従って、この睡眠時無呼吸およびうつ病を同時に患う患者群の治療もまた切望されていると考えられる。
【０００８】
一般的に、睡眠時無呼吸には3つの異なる型：閉塞性、中枢性および混合性があることが無呼吸の専門医により賛同されている。これら3つのうち、閉塞性睡眠時無呼吸 (OSA)が最も一般的であり；中枢性睡眠時無呼吸 (CSA)はまれであり；混合性睡眠時無呼吸は前記の2つの組み合わせであって、OSAと同じ治療が施される。
【０００９】
閉塞性睡眠時無呼吸は、通常、血液の酸素飽和度の減少が同時に起こる、上気道（咽喉）の閉塞および／または虚脱による睡眠の間の反復的な呼吸停止、およびそれに続く呼吸のための覚醒により特徴付けられる。これは無呼吸イベント（apnea event）と呼ばれる。無呼吸エピソードの間、呼吸努力は続けられる。1つの例えが参考になるかもしれない：OSAは電気掃除機の吸込みノズルに手を置くようなものである。電気掃除機が吸引をなお続けたとしても（呼吸努力の継続）、手が全ての空気の通過を遮断する（上気道の虚脱）。この時、通常は電気掃除機にはある程度負担がかかっており、ヒトの体においても同様である。
【００１０】
中枢性睡眠時無呼吸は、睡眠の間の全ての呼吸努力の停止が起こり、通常、血液の酸素飽和度の減少を伴う神経学的状態として定義される。電気掃除機の例えに戻ると：中枢性睡眠時無呼吸は電気掃除機のプラグを抜くようなものである。電源が入っておらず、吸引しない：呼吸を調節する脳幹中枢が遮断されると、呼吸努力および呼吸はなくなる。ヒトは無意識の呼吸反射により睡眠から起こされ、結局睡眠が非常に少なくなってしまう。
【００１１】
本発明に関連する場合に、閉塞からは、異物による、または粘液のような身体により分泌される物質による閉塞は除外されるべきである。その最も単純な形態においては、部分的な気流虚脱または閉塞は、激しいおよび強いいびきにより示唆される。さらに著しい気道虚脱または閉塞により、いわゆる呼吸低下と呼ばれる、低酸素血の徴候が付随してまたは付随せずに、呼吸間の気流が著しく減少する状態を生じる。最も重篤な形態である閉塞性無呼吸は、上気道の全虚脱の状態を表す。さらに著しい形態にある状態では、患者が塞がった気道に対して呼吸を試み続ける間、気流が遮断されるエピソードの反復を伴う。気流の減少が結局は、低酸素血、血行動態の変化および睡眠からの覚醒を引き起こす。さらに、心血管系の合併症が閉塞性睡眠時無呼吸にはよく見られる。閉塞性睡眠時無呼吸は、インスリン抵抗性、糖尿病、肥満、脂質代謝の変化および血小板凝集性の増加と関連している。上述に挙げられている症状および合併症は重篤な場合に限られないことを指摘することが重要である。これらは、頻繁な呼吸低下または激しいいびきにより特徴付けられる部分的な睡眠時無呼吸の場合にも観察される。
【００１２】
睡眠の間の気道虚脱になり易くする多くの因子が同定されている。特にこれらには、肥満、上気道組織の肥大（特に子供において）および短い顎が含まれる。しかし、軽度、中度または重度の睡眠時無呼吸を有する対象のうちの相当数は、これらの因子のいずれも示さず、従って、突発性の睡眠時無呼吸としてみなされる。突発性の睡眠時無呼吸は、睡眠の間の上気道の開口性の維持に重要である上気道筋に対する神経活性の減少に関連する、中枢神経メカニズムにより生じるようである。このようなメカニズムはまた、上述のような誘発因子を有する場合において、睡眠呼吸障害を促進するまたは悪化させるのにも重要である。
【００１３】
しかしながら、明らかに異常な解剖学的因子がないことは、舌の動的な機能不全および上気道の筋肉組織の拡張を除外するものではない。このような機能欠陥は、末梢筋肉へのシグナル伝達のレベルでの、または神経筋接合部での中枢神経系に由来する。このような欠陥の制御が睡眠の間のみ特に顕著であることから、中枢神経、上気道の末梢神経および／または神経筋制御が、この状態において特に影響されやすいと考えられる。さらに、そして重要なことに、上気道の緊張は、最終的に、気道において空気の吸気流（inspiratory flow）により生じる気道を虚脱させる力を相殺する。著しい化学反射の活性化およびそれによる高換気ドライブによって特徴付けられる状態は、高い吸気流の機会を最大限に利用するためのものである。この潜在的な虚脱させる力に不適当な低度の気道緊張が作用すると、気道は虚脱傾向になる。この潜在的なメカニズムは特に、中枢性無呼吸、周期性呼吸および／またはチェーン−ストークス呼吸として呼ばれる（ここでは全て中枢性睡眠時無呼吸として呼ぶ）睡眠呼吸障害の特定の形態において魅力的である。呼吸障害のこの形態は、大幅な化学反射の活性化により周期的に駆動する、呼吸の変動パターン（oscillating pattern）により特徴付けられる。
【００１４】
換気コントロールの安定性は、代謝恒常性の維持に重要なイベントのループ（loop）に関連するいくつかのファクターに依存している。このループには、中枢コントロール機構のゲイン（gain）（化学受容体での応答性、脳幹の呼吸中枢での応答性および興奮性を含む）、および換気における一定の変化に対する混合した肺毛細管血液のガス分圧（gas tensions）の変化量を決定する一連のプラント・ファクター（plant factors）が含まれる。最終的に、肺毛細管における一定の変化に対する化学受容体でのガス分圧の変化を決定するファクターが存在する。これらのファクターには、化学反射フィードバックの過程に関連する、肺循環の遅延および拡散の遅延が含まれる。これらの全てのファクターを含むフィードバックコントロールの「ループ・ゲイン」または程度により、周期的な呼吸に対する感受性の評価のための基質が提供される。ループ・ゲインが単一の値（a value of unity）に変化すると、不安定な状態が生じ、この変化はループに含まれるいずれの段階においても起こり得る。この意味で、中枢および閉塞型を含む睡眠時無呼吸の異なる形態は、類似の主要病因背景を有すると考えられる。いくつかの場合において、ゲインは 睡眠呼吸障害を発生することなく大幅に変化することができ、高度に安定な呼吸コントロール系が示唆される。その他の場合において、中枢性無呼吸はゲインの微小変化後に引き起こされ、コントロール系の変動傾向が示唆される。このような傾向の増加は、例えば心不全においておよび換気の維持における上気道の遅筋の活性に高く依存する上気道開口の障害を有する患者においてより一般的である。さらに、睡眠自体、特にREM睡眠が、睡眠呼吸障害を有する一定の患者におけるループ・ゲインの特に重要な変更因子（modifier）のようである。このことから、ループ系に含まれる要素の1つまたはいくつかを変更する手段が、ループの性質を効果的に変化させ、睡眠呼吸障害を減少または除去することができる。
【００１５】
本発明の目的は、睡眠時無呼吸、特に中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸またはそれらの混合型を患うヒト患者における呼吸機能障害の有効な治療であって、公知の方法の欠点の一部または全てを減少および／または排除する前記の治療を提供することにある。
【００１６】
本発明のさらなる目的は、睡眠時無呼吸を患うヒト患者の有効な治療、特に長期治療を提供することにある。
【００１７】
本発明のさらなる目的は、治療の乱用または依存を引き起こさない、ヒト患者の有効な治療、特に長期治療を提供することにある。
【００１８】
本発明のさらなる目的は、睡眠時無呼吸およびうつ病を同時に患うヒト患者の有効な治療を提供することにある。
【００１９】
本発明のさらなる目的は、本明細書の記載により明らかになる。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
ガボクサドールは一般式
【００２１】
【化１】
;
【００２２】
を有し、本明細書においては、「ガボクサドール」は、塩基（両性イオン）、薬学的に許容される塩、例えば薬学的に許容される酸付加塩、前記塩基または塩の水和物または溶媒和物、ならびに無水物、および非結晶体または結晶形のようなこの化合物のいずれの形態をも含む。
【００２３】
呼吸機能障害の治療は、睡眠時無呼吸を患う患者における、10分〜10時間のような睡眠時間の間の呼吸機能の改善または緩和を意味する。
【００２４】
治療は、典型的には1週未満（短期治療）、1〜4週（中期的な治療）または4週を超える期間（長期治療）の間行われる。長期治療の特殊な型が慢性的治療である。
【００２５】
「高齢者」という語句は65歳以上のヒトを意味する。
【００２６】
「大人」という語句は18〜64歳のヒトを意味する。
【００２７】
本発明においては、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療用の、重大な副作用を持たない有効な薬剤が提供される。
【００２８】
一般的な態様において、本発明は、ヒト患者における睡眠時無呼吸治療用薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関する。
【００２９】
その他の態様において、本発明は、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害治療用薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関する。
【００３０】
1つの実施態様において、睡眠時無呼吸は中枢性睡眠時無呼吸および閉塞性睡眠時無呼吸が混合されたものである。
【００３１】
さらなる実施態様において、ヒト患者はうつ病および睡眠時無呼吸を同時に患う。
【００３２】
もう1つの実施態様において、ガボクサドールは患者の徐波睡眠を増加させ、それによって呼吸機能を改善させる。
【００３３】
さらなる実施態様において、ガボクサドールは酸付加塩、または両性イオン水和物あるいは両性イオン無水物の形態にある。さらなる実施態様において、ガボクサドールは薬学的に許容され、塩酸塩または臭化水素酸塩から選択される酸付加塩の形態、または両性イオン一水和物の形態にある。
【００３４】
さらなる実施態様において、前記薬剤は経口剤形である。典型的には、前記薬剤は固体の経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤、または液体の経口剤形である。従って、典型的な実施態様は、高齢者のヒト患者のようなヒト患者における呼吸機能障害の治療のための、2.5 mg〜20 mgの有効量のガボクサドールを含む経口剤形である薬剤の製造に、ガボクサドールを使用する方法である。有効量は、塩基として計算した場合に、2.5 mg〜20 mgのガボクサドールの範囲である。好ましくは、ガボクサドールは結晶形にある。前記薬剤のさらなる実施態様には、2.5 mg〜4 mg、4 mg〜6 mg、6 mg〜8 mg、8 mg〜10 mg、10 mg〜12 mg、12 mg〜14 mg、14 mg〜16 mg、16 mg〜18 mgまたは18 mg〜20 mgのような2.5 mg〜20 mg、例えば2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、12.5 mgまたは15 mgの有効量のガボクサドールが含まれる。典型的な実施態様は、5 mg〜15 mgの結晶質ガボクサドール、例えばガボクサドールの塩酸塩である。
【００３５】
ガボクサドールで治療されるヒト患者は、実際にはヒトの集団におけるいずれの対象、男性または女性であってもよく、これらは子供、大人または高齢者に分けることができる。これらの患者群のいずれの1つであっても1つの実施態様に関する。典型的には、ヒト患者は大人または高齢者患者から選択される。
【００３６】
さらなる実施態様において、前記治療は短期治療である。さらなる実施態様において、前記治療は中期的な治療である。さらなる実施態様において、前記治療は長期治療である。さらなる実施態様において、前記治療は慢性的治療である。
【００３７】
典型的な実施態様は、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患う、高齢のヒト患者のようなヒト患者における呼吸機能障害の長期治療のために、有効量の2.5 mg〜20 mgのガボクサドールを含む、例えば経口剤形にある薬剤の製造に、ガボクサドールを使用する方法である。
【００３８】
さらなる態様において、本発明は、患者に1日あたり有効量のガボクサドールを投与することを含む、ヒト患者における睡眠時無呼吸の治療方法に関する。さらなる態様において、本発明は、患者に1日あたり有効量のガボクサドールを投与することを含む、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療方法に関する。典型的には、経口剤形における有効量には、1日あたり2.5 mg〜20 mgのガボクサドールが含まれる。
【００３９】
本発明のガボクサドールの投与のタイミングは、使用する製剤および／または投与経路に依存する。典型的には、多くの場合にガボクサドールの投与は、長期治療計画として行われ、それによって薬物動態学的な定常状態条件が得られる。経口的なまたは非経口的な投与のための薬剤はまた、特定の睡眠期間、例えば睡眠開始前の10分〜3時間において与えられる。従って、薬剤の製造にガボクサドールを用いる場合に、またはガボクサドールを投与する場合には、典型的な実施態様は経口薬剤、または経口投与であり、ガボクサドールは特定の睡眠期間、例えば睡眠開始前の10分〜3時間のような睡眠開始前の5分〜5時間において与えられる。
【００４０】
さらなる態様において、本発明は、ヒト患者における睡眠時無呼吸の治療のための、2.5 mg〜20 mgの量のガボクサドールを含む薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関し、前記の量は1回の睡眠時間の大部分の間で有効である。
【００４１】
さらなる態様において、本発明は、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療のための、2.5 mg〜20 mgの量のガボクサドールを含む薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法に関し、前記の量は1回の睡眠時間の大部分の間で有効である。
【００４２】
さらなる態様において、本発明は、患者に1日あたり2.5 mg〜20 mgの有効量のガボクサドールを投与することを含む、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療方法に関し、前記の量は1回の睡眠時間の大部分の間で有効である。
【００４３】
さらなる実施態様において、前記の大部分とは40%以上、50%以上、60%以上、70%以上、例えば80%以上である。
【００４４】
さらなる実施態様において、1回の睡眠時間は1〜8時間である。典型的には、1回の睡眠時間は1〜4時間、または1〜6時間であり、例えば1、2、3、4、5、6、7または8時間である。
【００４５】
さらなる実施態様においては、前記量のガボクサドールが制御放出のための調合物、例えば徐放性調合物から放出される。
【００４６】
さらなる実施態様において、ガボクサドールの量の50%〜100%が、投与から3時間以内に放出される。
【００４７】
さらなる実施態様において、ガボクサドールの量の80%〜100%が、投与から5時間以内に放出される。
【００４８】
本発明においては、ガボクサドールは塩基（すなわち両性イオン）として、またはその薬学的に許容される酸付加塩として、または前記塩または塩基の無水物または水和物または溶媒和物として使用することができる。本発明で使用される化合物の塩は、非毒性の有機または無機酸で形成する塩である。前記の有機塩の例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス-メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタン-ジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂皮酸、シトラコン酸、アスパルギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p-アミノ-安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸およびテオフィリン酢酸、ならびに8-ハロテオフィリン、例えば8-ブロモ-テオフィリンによる塩が挙げられる。前記の無機塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸による塩が挙げられる。ガボクサドールは両性イオン、例えばその一水和物として使用することもできる。
【００４９】
本発明の酸付加塩は、不活性溶剤中におけるガボクサドールの酸での処理、それに続く公知の方法による沈殿、単離および場合により再結晶化、および必要な場合には、結晶質生成物の湿式あるいは乾式粉砕またはその他の慣用の方法による微粒子化、または溶剤-乳化工程からの粒子の製造により得ることができる。適当な方法は特許文献2に記載されている。
【００５０】
前記塩の沈殿は典型的には不活性溶剤、例えばアルコール（例えばエタノール、2-プロパノールおよびn-プロパノール）のような不活性極性溶剤中で実施されるが、水または水および不活性溶剤の混合物もまた使用することができる。
【００５１】
本発明においては、ガボクサドールは経口で投与されるべきであり、このような投与のために適した形態、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または液剤の形態で存在することができる。典型的には、本発明の目的に従って、ガボクサドールは固体の医薬調合物の形態で、適当には錠剤またはカプセル剤として投与される。
【００５２】
固体の医薬調合物の製造方法は当業者において公知である。従って、錠剤は、活性成分を通常のアジュバントおよび／または希釈剤と混合し、その後、この混合物を慣用の打錠機で圧縮することにより製造することができる。アジュバントまたは希釈剤の例としてはコーンスターチ、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（gums）等が含まれる。その他のアジュバントまたは添加剤、例えば着色剤（colourings）、芳香（aroma）、防腐剤等はいずれも、活性成分と適合することを条件として使用することができる。
【００５３】
ガボクサドールの適当な製剤化については2002年5月17日に出願された国際公開第02/094225号パンフレットに記載されている。この特許出願の態様または実施態様のうちのいずれもが、本発明をいかなる方法によっても限定するものではなく、本明細書における薬剤または医薬調合物の適当な実施態様である。
【実施例】
【００５４】
睡眠時無呼吸を患うヒト患者に、就寝の前に2.5 mg〜20 mgの用量のガボクサドールを経口で投与する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者における睡眠時無呼吸の治療用薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法。
【請求項２】
睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療用薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法。
【請求項３】
睡眠時無呼吸が中枢性睡眠時無呼吸である、請求項1または2のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項４】
睡眠時無呼吸が閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項1または2のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項５】
睡眠時無呼吸が中枢性睡眠時無呼吸および閉塞性睡眠時無呼吸の混合型である、請求項1または2のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項６】
ガボクサドールが患者の徐波睡眠を増加させ、それによって呼吸機能を改善させる、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項７】
ヒト患者が睡眠時無呼吸およびうつ病を同時に患う、請求項1〜6のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項８】
ガボクサドールが酸付加塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩、または両性イオン水和物、例えば両性イオン一水和物、または両性イオン無水物の形態にある、請求項1〜7のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項９】
薬剤が経口剤形である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１０】
薬剤が固体の経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤、または液体の経口剤形である、請求項9記載の使用方法。
【請求項１１】
薬剤が2.5 mg〜4 mg、4 mg〜6 mg、6 mg〜8 mg、8 mg〜10 mg、10 mg〜12 mg、12 mg〜14 mg、14 mg〜16 mg、16 mg〜18 mgまたは18 mg〜20 mgのような2.5 mg〜20 mg、典型的には5 mg〜15 mgのガボクサドールを含む、請求項9または10のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１２】
ヒト患者が高齢者または大人から選択される、請求項1〜11のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１３】
前記治療が短期治療である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１４】
前記治療が中期的な治療である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１５】
前記治療が長期治療である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１６】
前記ガボクサドールが結晶質である、請求項1〜15のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１７】
薬剤が2.5 mg〜20 mg、例えば5 mg〜15 mgの量のガボクサドールを含み、そして前記の量が1回の睡眠時間の大部分の間で有効である、請求項1〜16のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１８】
前記の大部分が、50%以上、例えば80%以上である、請求項17記載の使用方法。
【請求項１９】
前記の1回の睡眠時間が1〜8時間である、請求項17または18のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２０】
前記量のガボクサドールが制御放出のための調合物、例えば徐放性調合物から放出される、請求項17〜19のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２１】
ガボクサドールの量の50%〜100%が、投与から3時間以内に放出される、請求項20記載の使用方法。
【請求項２２】
ガボクサドールの量の80%〜100%が、投与から5時間以内に放出される、請求項20記載の使用方法。
【請求項２３】
患者に1日あたり有効量のガボクサドールを投与することを含む、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療方法。
【請求項２４】
患者に1日あたり有効量のガボクサドールを投与することを含む、ヒト患者における睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸の治療方法。
【請求項１】
ヒト患者における睡眠時無呼吸の治療用薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法。
【請求項２】
睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療用薬剤の製造にガボクサドールを使用する方法。
【請求項３】
睡眠時無呼吸が中枢性睡眠時無呼吸である、請求項1または2のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項４】
睡眠時無呼吸が閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項1または2のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項５】
睡眠時無呼吸が中枢性睡眠時無呼吸および閉塞性睡眠時無呼吸の混合型である、請求項1または2のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項６】
ガボクサドールが患者の徐波睡眠を増加させ、それによって呼吸機能を改善させる、請求項1〜5のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項７】
ヒト患者が睡眠時無呼吸およびうつ病を同時に患う、請求項1〜6のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項８】
ガボクサドールが酸付加塩、例えば塩酸塩または臭化水素酸塩、または両性イオン水和物、例えば両性イオン一水和物、または両性イオン無水物の形態にある、請求項1〜7のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項９】
薬剤が経口剤形である、請求項1〜8のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１０】
薬剤が固体の経口剤形、例えば錠剤またはカプセル剤、または液体の経口剤形である、請求項9記載の使用方法。
【請求項１１】
薬剤が2.5 mg〜4 mg、4 mg〜6 mg、6 mg〜8 mg、8 mg〜10 mg、10 mg〜12 mg、12 mg〜14 mg、14 mg〜16 mg、16 mg〜18 mgまたは18 mg〜20 mgのような2.5 mg〜20 mg、典型的には5 mg〜15 mgのガボクサドールを含む、請求項9または10のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１２】
ヒト患者が高齢者または大人から選択される、請求項1〜11のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１３】
前記治療が短期治療である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１４】
前記治療が中期的な治療である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１５】
前記治療が長期治療である、請求項1〜12のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１６】
前記ガボクサドールが結晶質である、請求項1〜15のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１７】
薬剤が2.5 mg〜20 mg、例えば5 mg〜15 mgの量のガボクサドールを含み、そして前記の量が1回の睡眠時間の大部分の間で有効である、請求項1〜16のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項１８】
前記の大部分が、50%以上、例えば80%以上である、請求項17記載の使用方法。
【請求項１９】
前記の1回の睡眠時間が1〜8時間である、請求項17または18のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２０】
前記量のガボクサドールが制御放出のための調合物、例えば徐放性調合物から放出される、請求項17〜19のいずれか1つに記載の使用方法。
【請求項２１】
ガボクサドールの量の50%〜100%が、投与から3時間以内に放出される、請求項20記載の使用方法。
【請求項２２】
ガボクサドールの量の80%〜100%が、投与から5時間以内に放出される、請求項20記載の使用方法。
【請求項２３】
患者に1日あたり有効量のガボクサドールを投与することを含む、睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸を患うヒト患者における呼吸機能障害の治療方法。
【請求項２４】
患者に1日あたり有効量のガボクサドールを投与することを含む、ヒト患者における睡眠時無呼吸、例えば中枢性睡眠時無呼吸または閉塞性睡眠時無呼吸の治療方法。
【公表番号】特表２００７−５３０６０４（Ｐ２００７−５３０６０４Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０５３８１（Ｐ２００７−５０５３８１）
【出願日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００５／０００２２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９４８２０
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月３１日（２００５．３．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＤＫ２００５／０００２２２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９４８２０
【国際公開日】平成１７年１０月１３日（２００５．１０．１３）
【出願人】（５９１１４３０６５）ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット (129)
【Ｆターム（参考）】
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