哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを選択的に除去するための方法および組成物
本発明はコア−シェルコンポジットを用いたイオン不均衡の治療のための方法及び組成物及びそのようなコア−シェルコンポジットを含む組成物を提供する。特に本発明はカリウム結合重合体を含むコア−シェル粒子及び組成物、及び、ナトリウム結合重合体を含むコア−シェル粒子及び組成物及び各々場合その医薬組成物を提供する。治療及び／又は予防の利益のための重合体及び医薬組成物の使用の方法も開示する。本発明の組成物及び方法は高カリウム血症及びカリウムイオンホメオスタシスに関連する他の適応症の治療のため、及び、高血圧及びナトリウムイオンホメオスタシスに関連する他の適応症の治療のための進歩した方策を与える。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための方法であって、該方法が工程：
該哺乳類にコア−シェル粒子を投与すること、ここで該コア−シェル粒子はコア成分及びシェル成分を含み、該コア成分はカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体であり、該シェル成分はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度に透過選択性である重合体であること、
該哺乳類の胃腸管を経由して該コア−シェル粒子を通過させること、ここでマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である該コア−シェル粒子の該透過選択性は小腸及び結腸を経由する該コア−シェル粒子の通行の間持続し、該コア−シェル粒子は該胃腸管の下部結腸においてはナトリウムイオンよりカリウムイオンに高度に優先的に結合して保持するものであること、及び、
該哺乳類の該胃腸管からカリウムイオン治療有効量を除去すること、
を含む方法。
【請求項２】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための方法であって、該方法が下記工程：
該哺乳類に医薬組成物を投与すること、ここで該医薬組成物はカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体を含み、該医薬組成物はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である持続的選択性を有するものであること、及び、
該哺乳類の該胃腸管を経由して該医薬組成物を通過させることにより該胃腸管からカリウムイオンを除去すること、
を含み、
ここで、該医薬組成物は下記：
（ａ）該医薬組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される少なくとも約１．５ｍｍｏｌ／ｇｍのカリウムイオンに対する特異的結合を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される約１．０ｍｍｏｌ／ｇｍ以下のマグネシウムイオンに対する特異的結合を有する、
（ｂ）該医薬組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される総結合カチオンの少なくとも約４０モル％のカリウムイオンに対する相対的結合を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される総結合カチオンの約４０モル％以下のマグネシウムイオンに対する相対的結合を有する、又は、
（ｃ）該医薬組成物が約１８時間以下の平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるカリウムイオンに対する時間持続性を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超える平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるマグネシウムイオンに対する時間持続性を有する、
の１つ以上を特徴とし、
ここで（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）各々の場合において、下記：
（ｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５５ｍＭのＫＣｌ、５５ｍＭのＭｇＣｌ２及び５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物より本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第１の試験、
（ｉｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物、５ｍＭのナトリウムタウロコレート、３０ｍＭのオレエート及び１．５ｍＭのシトレートより本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第２の試験、及び、
（ｉｉｉ）糞便水溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、ここで該糞便水溶液は４℃において５００００ｇで１６時間ヒト糞便を遠心分離し、次に０．２ｕｍフィルターで上澄みを濾過することにより誘導された濾過遠心分離上澄みであり、そして該医薬組成物は攪拌しながら４８時間温度３７℃において該糞便水溶液中でインキュベートされるものであること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第３の試験、
及び該第１の試験、該第２の試験及び該第３の試験の１つ以上の組み合わせ、
よりなる群から選択される試験においてインビトロ測定したものである、方法。
【請求項３】
カリウムイオン及びマグネシウムイオンを含む環境からカリウムイオンを選択的に除去するための方法であって、該方法が下記工程：
該環境にコア−シェル粒子を投与すること、ここで該コア−シェル粒子はコア成分及びシェル成分を含み、該コア成分はカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体であり、該シェル成分はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度に透過選択性である重合体であること、該コア−シェル粒子はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である持続的選択性を有するものであること、及び、
該環境から該コア−シェル粒子を分離することにより、該コア−シェル粒子に結合したカリウムイオンを該環境から選択的に除去すること、
を含み、
ここで、該コア−シェル粒子は下記：
（ａ）該コア−シェル粒子が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される少なくとも約１．５ｍｍｏｌ／ｇｍのカリウムイオンに対する特異的結合を有し、かつ、該コア−シェル粒子が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される約１．０ｍｍｏｌ／ｇｍ以下のマグネシウムイオンに対する特異的結合を有する、
（ｂ）該コア−シェル粒子が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される総結合カチオンの少なくとも約４０モル％のカリウムイオンに対する相対的結合を有し、かつ、該コア−シェル粒子が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される総結合カチオンの約４０モル％以下のマグネシウムイオンに対する相対的結合を有する、又は、
（ｃ）該コア−シェル粒子が約１８時間以下の平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるカリウムイオンに対する時間持続性を有し、かつ、該コア−シェル粒子が約１８時間を超える平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるマグネシウムイオンに対する時間持続性を有する、
の１つ以上を特徴とし、
ここで（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）各々の場合において、下記：
（ｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５５ｍＭのＫＣｌ、５５ｍＭのＭｇＣｌ２及び５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物より本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該コア−シェル粒子をインキュベートすること、及び、経時的に該コア−シェル粒子に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第１の試験、
（ｉｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物、５ｍＭのナトリウムタウロコレート、３０ｍＭのオレエート及び１．５ｍＭのシトレートより本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該コア−シェル粒子をインキュベートすること、及び、経時的に該コア−シェル粒子に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第２の試験、及び、
（ｉｉｉ）糞便水溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該コア−シェル粒子をインキュベートすること、ここで該糞便水溶液は４℃において５００００ｇで１６時間ヒト糞便を遠心分離し、次に０．２ｕｍフィルターで上澄みを濾過することにより誘導された濾過遠心分離上澄みであり、そして該コア−シェル粒子は攪拌しながら４８時間温度３７℃において該糞便水溶液中でインキュベートされるものであること、及び、経時的に該コア−シェル粒子に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第３の試験、
及び該第１の試験、該第２の試験及び該第３の試験の１つ以上の組み合わせ、
よりなる群から選択される試験においてインビトロ測定したものである、方法。
【請求項４】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための医薬組成物であって、ここで該医薬組成物がカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体を含み、該医薬組成物はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である持続的選択性を有し、該医薬組成物は下記：
（ａ）該医薬組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される少なくとも約１．５ｍｍｏｌ／ｇｍのカリウムイオンに対する特異的結合を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される約１．０ｍｍｏｌ／ｇｍ以下のマグネシウムイオンに対する特異的結合を有する、
（ｂ）該医薬組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される総結合カチオンの少なくとも約４０モル％のカリウムイオンに対する相対的結合を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される総結合カチオンの約４０モル％以下のマグネシウムイオンに対する相対的結合を有する、又は、
（ｃ）該医薬組成物が約１８時間以下の平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるカリウムイオンに対する時間持続性を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超える平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるマグネシウムイオンに対する時間持続性を有する、
の１つ以上を特徴とし、
ここで（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）各々の場合において、下記：
（ｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５５ｍＭのＫＣｌ、５５ｍＭのＭｇＣｌ２及び５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物より本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第１の試験、
（ｉｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物、５ｍＭのナトリウムタウロコレート、３０ｍＭのオレエート及び１．５ｍＭのシトレートより本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第２の試験、及び、
（ｉｉｉ）糞便水溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、ここで該糞便水溶液は４℃において５００００ｇで１６時間ヒト糞便を遠心分離し、次に０．２ｕｍフィルターで上澄みを濾過することにより誘導された濾過遠心分離上澄みであり、そして該医薬組成物は攪拌しながら４８時間温度３７℃において該糞便水溶液中でインキュベートされるものであること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第３の試験、
及び該第１の試験、該第２の試験及び該第３の試験の１つ以上の組み合わせ、
よりなる群から選択される試験においてインビトロ測定したものである、医薬組成物。
【請求項５】
カリウムイオン及びマグネシウムイオンを含む環境からカリウムイオンを選択的に除去するための組成物であって、ここで該組成物がコア−シェル粒子を含み、該コア−シェル粒子はコア成分及びシェル成分を含み、該コア成分はカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体を含み、該シェル成分はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度に透過選択性である重合体であり、該コア−シェル粒子はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である持続的選択性を有するものであり、ここで、該組成物は下記：
（ａ）該組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される少なくとも約１．５ｍｍｏｌ／ｇｍのカリウムイオンに対する特異的結合を有し、かつ、該組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される約１．０ｍｍｏｌ／ｇｍ以下のマグネシウムイオンに対する特異的結合を有する、
（ｂ）該組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される総結合カチオンの少なくとも約４０モル％のカリウムイオンに対する相対的結合を有し、かつ、該組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される総結合カチオンの約４０モル％以下のマグネシウムイオンに対する相対的結合を有する、又は、
（ｃ）該組成物が約１８時間以下の平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるカリウムイオンに対する時間持続性を有し、かつ、該組成物が約１８時間を超える平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるマグネシウムイオンに対する時間持続性を有する、
の１つ以上を特徴とし、
ここで（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）各々の場合において、下記：
（ｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５５ｍＭのＫＣｌ、５５ｍＭのＭｇＣｌ２及び５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物より本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第１の試験、
（ｉｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物、５ｍＭのナトリウムタウロコレート、３０ｍＭのオレエート及び１．５ｍＭのシトレートより本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第２の試験、及び、
（ｉｉｉ）糞便水溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該組成物をインキュベートすること、ここで該糞便水溶液は４℃において５００００ｇで１６時間ヒト糞便を遠心分離し、次に０．２ｕｍフィルターで上澄みを濾過することにより誘導された濾過遠心分離上澄みであり、そして該組成物は攪拌しながら４８時間温度３７℃において該糞便水溶液中でインキュベートされるものであること、及び、経時的に該組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第３の試験、
及び該第１の試験、該第２の試験及び該第３の試験の１つ以上の組み合わせ、
よりなる群から選択される試験においてインビトロ測定したものである、組成物。
【請求項６】
前記カリウム結合時間が約１２時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項７】
前記カリウム結合時間が約６時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項８】
前記カリウム結合時間が約４時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項９】
前記カリウム結合時間が約２時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項１０】
前記カリウム結合時間が約１時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項１１】
前記マグネシウム結合時間が約２０時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１２】
前記マグネシウム結合時間が約２２時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１３】
前記マグネシウム結合時間が約２４時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１４】
前記マグネシウム結合時間が約３０時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１５】
前記マグネシウム結合時間が約３６時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１６】
前記マグネシウム結合時間が約４０時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１７】
前記マグネシウム結合時間が約４２時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１８】
前記マグネシウム結合時間が約４８時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１９】
下記成分：
カチオン交換重合体を含む内部コア成分、及び
該コア成分をカプセル化するシェル成分、ここで該シェル成分はアミン部分を含む実質的に正荷電した架橋アミン重合体を含み、該アミン部分の少なくとも２％は第４級アンモニウムであるもの、
を含むコア−シェル粒子であって、
ここで該コア−シェル粒子は１μｍ〜５００μｍの大きさ及び５．５より高値のｐＨにおいて少なくとも１．５ｍｍｏｌ／ｇのカリウムに対する結合能力を有するコア−シェル粒子。
【請求項２０】
下記成分：
カチオン交換重合体を含む内部コア成分、及び
該コア成分をカプセル化するシェル成分、ここで該シェル成分は実質的に正荷電した架橋アミン重合体を含み、該架橋アミン重合体は式−（ＣＨ２）ｍ−ＨＥＴ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）複素環部分又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）アリール部分により置換されたアミン部分を含み、ここでｍは０〜１０であり、ｔは０〜５であり、ＨＥＴは複素環部分であり、Ａｒはアリール部分であり、そしてＲｘはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり、そして−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔはベンジル以外であるもの、
を含むコア−シェル粒子。
【請求項２１】
前記コア−シェル粒子が１μｍ〜５００μｍの大きさ及び５．５より高値のｐＨにおいて少なくとも１．５ｍｍｏｌ／ｇのカリウムに対する結合能力を有する請求項１８記載のコア−シェル粒子。
【請求項２２】
前記架橋アミン重合体がエチレンイミン反復単位を有する請求項１９〜２１の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２３】
前記エチレンイミン反復単位が（ａｌｋ）複素環部分又は（ａｌｋ）アリール部分で置換されている請求項２２記載のコア−シェル粒子。
【請求項２４】
前記アミン部分が式−（ＣＨ２）ｍ−ＨＥＴ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）複素環部分で置換されている請求項１９〜２３の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２５】
前記アミン部分が式−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）アリール部分により置換されており、そしてｔが１〜５である請求項１９〜２３の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２６】
ＲｘがＣ１−Ｃ１８アルキルである請求項１９〜２５の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２７】
前記（ａｌｋ）アリール部分が下記式：
【化１】
［式中、
ｍは０〜１０であり；
Ｒｘは直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルケニル、Ｃ１−Ｃ１８アルキニル又はＣ１−Ｃ２０アリールであり；そしてｔは０〜５である］を有する請求項１９〜２３の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２８】
ＨＥＴがフリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ビフェニル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル及びこれらの組み合わせよりなる群から選択される複素環部分である請求項１９〜２６の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２９】
ｍが１〜３である請求項２０〜２８の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項３０】
ｍが１〜３であり、そしてｔが１である請求項２０〜２８の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項３１】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための方法であって、該方法が、該哺乳類の該胃腸管を経由する通過の為に該哺乳類にコア−シェル粒子を投与することを含み、該コア−シェル粒子は、カチオン交換重合体を含む内部コア成分及び該コア成分をカプセル化するシェル成分を含み、該シェル成分はアミン部分を含む実質的に正荷電した架橋アミン重合体を含み、該アミン部分の少なくとも２％は第４級アンモニウムである方法。
【請求項３２】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための方法であって、該方法が、該哺乳類の該胃腸管を経由する通過の為に哺乳類にコア−シェル粒子を投与することを含み、該コア−シェル粒子は、カチオン交換重合体を含む内部コア成分及び該コア成分をカプセル化するシェル成分を含み、該シェル成分は実質的に正荷電した架橋アミン重合体を含み、該架橋アミン重合体は式−（ＣＨ２）ｍ−ＨＥＴ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）複素環部分又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）アリール部分により置換されたアミン部分を含み、ここでｍは０〜１０であり、ｔは０〜５であり、ＨＥＴは複素環部分であり、Ａｒはアリール部分であり、そしてＲｘはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり、そして−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔはベンジル以外である方法。
【請求項３３】
コア−シェル粒子が請求項１７〜２８の何れか１項に記載のものから選択される請求項３１又は３２記載の方法。
【請求項３４】
活性な医薬品物質として使用するための請求項１９〜３０の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項３５】
ヒト用の医薬として使用するための請求項１９〜３０の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項３６】
請求項１９〜３０の何れか１項に記載のコア−シェル粒子及び場合により製薬上許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
高カリウム血症の治療のための医薬の製造のための請求項１９〜３０の何れか１項に記載のコア−シェル粒子の使用。
【請求項３８】
高カリウム血症の治療のための請求項３５記載の医薬組成物の使用。
【請求項１】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための方法であって、該方法が工程：
該哺乳類にコア−シェル粒子を投与すること、ここで該コア−シェル粒子はコア成分及びシェル成分を含み、該コア成分はカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体であり、該シェル成分はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度に透過選択性である重合体であること、
該哺乳類の胃腸管を経由して該コア−シェル粒子を通過させること、ここでマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である該コア−シェル粒子の該透過選択性は小腸及び結腸を経由する該コア−シェル粒子の通行の間持続し、該コア−シェル粒子は該胃腸管の下部結腸においてはナトリウムイオンよりカリウムイオンに高度に優先的に結合して保持するものであること、及び、
該哺乳類の該胃腸管からカリウムイオン治療有効量を除去すること、
を含む方法。
【請求項２】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための方法であって、該方法が下記工程：
該哺乳類に医薬組成物を投与すること、ここで該医薬組成物はカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体を含み、該医薬組成物はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である持続的選択性を有するものであること、及び、
該哺乳類の該胃腸管を経由して該医薬組成物を通過させることにより該胃腸管からカリウムイオンを除去すること、
を含み、
ここで、該医薬組成物は下記：
（ａ）該医薬組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される少なくとも約１．５ｍｍｏｌ／ｇｍのカリウムイオンに対する特異的結合を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される約１．０ｍｍｏｌ／ｇｍ以下のマグネシウムイオンに対する特異的結合を有する、
（ｂ）該医薬組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される総結合カチオンの少なくとも約４０モル％のカリウムイオンに対する相対的結合を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される総結合カチオンの約４０モル％以下のマグネシウムイオンに対する相対的結合を有する、又は、
（ｃ）該医薬組成物が約１８時間以下の平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるカリウムイオンに対する時間持続性を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超える平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるマグネシウムイオンに対する時間持続性を有する、
の１つ以上を特徴とし、
ここで（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）各々の場合において、下記：
（ｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５５ｍＭのＫＣｌ、５５ｍＭのＭｇＣｌ２及び５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物より本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第１の試験、
（ｉｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物、５ｍＭのナトリウムタウロコレート、３０ｍＭのオレエート及び１．５ｍＭのシトレートより本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第２の試験、及び、
（ｉｉｉ）糞便水溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、ここで該糞便水溶液は４℃において５００００ｇで１６時間ヒト糞便を遠心分離し、次に０．２ｕｍフィルターで上澄みを濾過することにより誘導された濾過遠心分離上澄みであり、そして該医薬組成物は攪拌しながら４８時間温度３７℃において該糞便水溶液中でインキュベートされるものであること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第３の試験、
及び該第１の試験、該第２の試験及び該第３の試験の１つ以上の組み合わせ、
よりなる群から選択される試験においてインビトロ測定したものである、方法。
【請求項３】
カリウムイオン及びマグネシウムイオンを含む環境からカリウムイオンを選択的に除去するための方法であって、該方法が下記工程：
該環境にコア−シェル粒子を投与すること、ここで該コア−シェル粒子はコア成分及びシェル成分を含み、該コア成分はカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体であり、該シェル成分はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度に透過選択性である重合体であること、該コア−シェル粒子はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である持続的選択性を有するものであること、及び、
該環境から該コア−シェル粒子を分離することにより、該コア−シェル粒子に結合したカリウムイオンを該環境から選択的に除去すること、
を含み、
ここで、該コア−シェル粒子は下記：
（ａ）該コア−シェル粒子が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される少なくとも約１．５ｍｍｏｌ／ｇｍのカリウムイオンに対する特異的結合を有し、かつ、該コア−シェル粒子が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される約１．０ｍｍｏｌ／ｇｍ以下のマグネシウムイオンに対する特異的結合を有する、
（ｂ）該コア−シェル粒子が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される総結合カチオンの少なくとも約４０モル％のカリウムイオンに対する相対的結合を有し、かつ、該コア−シェル粒子が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される総結合カチオンの約４０モル％以下のマグネシウムイオンに対する相対的結合を有する、又は、
（ｃ）該コア−シェル粒子が約１８時間以下の平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるカリウムイオンに対する時間持続性を有し、かつ、該コア−シェル粒子が約１８時間を超える平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるマグネシウムイオンに対する時間持続性を有する、
の１つ以上を特徴とし、
ここで（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）各々の場合において、下記：
（ｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５５ｍＭのＫＣｌ、５５ｍＭのＭｇＣｌ２及び５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物より本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該コア−シェル粒子をインキュベートすること、及び、経時的に該コア−シェル粒子に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第１の試験、
（ｉｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物、５ｍＭのナトリウムタウロコレート、３０ｍＭのオレエート及び１．５ｍＭのシトレートより本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該コア−シェル粒子をインキュベートすること、及び、経時的に該コア−シェル粒子に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第２の試験、及び、
（ｉｉｉ）糞便水溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該コア−シェル粒子をインキュベートすること、ここで該糞便水溶液は４℃において５００００ｇで１６時間ヒト糞便を遠心分離し、次に０．２ｕｍフィルターで上澄みを濾過することにより誘導された濾過遠心分離上澄みであり、そして該コア−シェル粒子は攪拌しながら４８時間温度３７℃において該糞便水溶液中でインキュベートされるものであること、及び、経時的に該コア−シェル粒子に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第３の試験、
及び該第１の試験、該第２の試験及び該第３の試験の１つ以上の組み合わせ、
よりなる群から選択される試験においてインビトロ測定したものである、方法。
【請求項４】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための医薬組成物であって、ここで該医薬組成物がカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体を含み、該医薬組成物はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である持続的選択性を有し、該医薬組成物は下記：
（ａ）該医薬組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される少なくとも約１．５ｍｍｏｌ／ｇｍのカリウムイオンに対する特異的結合を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される約１．０ｍｍｏｌ／ｇｍ以下のマグネシウムイオンに対する特異的結合を有する、
（ｂ）該医薬組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される総結合カチオンの少なくとも約４０モル％のカリウムイオンに対する相対的結合を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される総結合カチオンの約４０モル％以下のマグネシウムイオンに対する相対的結合を有する、又は、
（ｃ）該医薬組成物が約１８時間以下の平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるカリウムイオンに対する時間持続性を有し、かつ、該医薬組成物が約１８時間を超える平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるマグネシウムイオンに対する時間持続性を有する、
の１つ以上を特徴とし、
ここで（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）各々の場合において、下記：
（ｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５５ｍＭのＫＣｌ、５５ｍＭのＭｇＣｌ２及び５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物より本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第１の試験、
（ｉｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物、５ｍＭのナトリウムタウロコレート、３０ｍＭのオレエート及び１．５ｍＭのシトレートより本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第２の試験、及び、
（ｉｉｉ）糞便水溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該医薬組成物をインキュベートすること、ここで該糞便水溶液は４℃において５００００ｇで１６時間ヒト糞便を遠心分離し、次に０．２ｕｍフィルターで上澄みを濾過することにより誘導された濾過遠心分離上澄みであり、そして該医薬組成物は攪拌しながら４８時間温度３７℃において該糞便水溶液中でインキュベートされるものであること、及び、経時的に該医薬組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第３の試験、
及び該第１の試験、該第２の試験及び該第３の試験の１つ以上の組み合わせ、
よりなる群から選択される試験においてインビトロ測定したものである、医薬組成物。
【請求項５】
カリウムイオン及びマグネシウムイオンを含む環境からカリウムイオンを選択的に除去するための組成物であって、ここで該組成物がコア−シェル粒子を含み、該コア−シェル粒子はコア成分及びシェル成分を含み、該コア成分はカリウムイオンと結合するための能力を有する重合体を含み、該シェル成分はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度に透過選択性である重合体であり、該コア−シェル粒子はマグネシウムイオンよりカリウムイオンに対して高度である持続的選択性を有するものであり、ここで、該組成物は下記：
（ａ）該組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される少なくとも約１．５ｍｍｏｌ／ｇｍのカリウムイオンに対する特異的結合を有し、かつ、該組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される約１．０ｍｍｏｌ／ｇｍ以下のマグネシウムイオンに対する特異的結合を有する、
（ｂ）該組成物が約１８時間未満のカリウム結合時間内に達成される総結合カチオンの少なくとも約４０モル％のカリウムイオンに対する相対的結合を有し、かつ、該組成物が約１８時間を超えるマグネシウム結合時間に渡って維持される総結合カチオンの約４０モル％以下のマグネシウムイオンに対する相対的結合を有する、又は、
（ｃ）該組成物が約１８時間以下の平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるカリウムイオンに対する時間持続性を有し、かつ、該組成物が約１８時間を超える平衡結合の約８０％に達するために必要な時間ｔ８０として定義されるマグネシウムイオンに対する時間持続性を有する、
の１つ以上を特徴とし、
ここで（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）各々の場合において、下記：
（ｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５５ｍＭのＫＣｌ、５５ｍＭのＭｇＣｌ２及び５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物より本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第１の試験、
（ｉｉ）攪拌しながら４８時間ｐＨ６．５及び温度３７℃において５０ｍＭのＫＣｌ、５０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭの２−モルホリノエタンスルホン酸１水和物、５ｍＭのナトリウムタウロコレート、３０ｍＭのオレエート及び１．５ｍＭのシトレートより本質的になる溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該組成物をインキュベートすること、及び、経時的に該組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第２の試験、及び、
（ｉｉｉ）糞便水溶液中４ｍｇ／ｍｌの濃度で該組成物をインキュベートすること、ここで該糞便水溶液は４℃において５００００ｇで１６時間ヒト糞便を遠心分離し、次に０．２ｕｍフィルターで上澄みを濾過することにより誘導された濾過遠心分離上澄みであり、そして該組成物は攪拌しながら４８時間温度３７℃において該糞便水溶液中でインキュベートされるものであること、及び、経時的に該組成物に結合したカチオンを直接又は間接的に測定することより本質的になる第３の試験、
及び該第１の試験、該第２の試験及び該第３の試験の１つ以上の組み合わせ、
よりなる群から選択される試験においてインビトロ測定したものである、組成物。
【請求項６】
前記カリウム結合時間が約１２時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項７】
前記カリウム結合時間が約６時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項８】
前記カリウム結合時間が約４時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項９】
前記カリウム結合時間が約２時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項１０】
前記カリウム結合時間が約１時間未満である請求項１〜５のいずれかに記載の発明。
【請求項１１】
前記マグネシウム結合時間が約２０時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１２】
前記マグネシウム結合時間が約２２時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１３】
前記マグネシウム結合時間が約２４時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１４】
前記マグネシウム結合時間が約３０時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１５】
前記マグネシウム結合時間が約３６時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１６】
前記マグネシウム結合時間が約４０時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１７】
前記マグネシウム結合時間が約４２時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１８】
前記マグネシウム結合時間が約４８時間を超える請求項１〜１０のいずれかに記載の発明。
【請求項１９】
下記成分：
カチオン交換重合体を含む内部コア成分、及び
該コア成分をカプセル化するシェル成分、ここで該シェル成分はアミン部分を含む実質的に正荷電した架橋アミン重合体を含み、該アミン部分の少なくとも２％は第４級アンモニウムであるもの、
を含むコア−シェル粒子であって、
ここで該コア−シェル粒子は１μｍ〜５００μｍの大きさ及び５．５より高値のｐＨにおいて少なくとも１．５ｍｍｏｌ／ｇのカリウムに対する結合能力を有するコア−シェル粒子。
【請求項２０】
下記成分：
カチオン交換重合体を含む内部コア成分、及び
該コア成分をカプセル化するシェル成分、ここで該シェル成分は実質的に正荷電した架橋アミン重合体を含み、該架橋アミン重合体は式−（ＣＨ２）ｍ−ＨＥＴ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）複素環部分又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）アリール部分により置換されたアミン部分を含み、ここでｍは０〜１０であり、ｔは０〜５であり、ＨＥＴは複素環部分であり、Ａｒはアリール部分であり、そしてＲｘはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり、そして−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔはベンジル以外であるもの、
を含むコア−シェル粒子。
【請求項２１】
前記コア−シェル粒子が１μｍ〜５００μｍの大きさ及び５．５より高値のｐＨにおいて少なくとも１．５ｍｍｏｌ／ｇのカリウムに対する結合能力を有する請求項１８記載のコア−シェル粒子。
【請求項２２】
前記架橋アミン重合体がエチレンイミン反復単位を有する請求項１９〜２１の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２３】
前記エチレンイミン反復単位が（ａｌｋ）複素環部分又は（ａｌｋ）アリール部分で置換されている請求項２２記載のコア−シェル粒子。
【請求項２４】
前記アミン部分が式−（ＣＨ２）ｍ−ＨＥＴ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）複素環部分で置換されている請求項１９〜２３の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２５】
前記アミン部分が式−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）アリール部分により置換されており、そしてｔが１〜５である請求項１９〜２３の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２６】
ＲｘがＣ１−Ｃ１８アルキルである請求項１９〜２５の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２７】
前記（ａｌｋ）アリール部分が下記式：
【化１】
［式中、
ｍは０〜１０であり；
Ｒｘは直鎖又は分枝鎖のＣ１−Ｃ１８アルキル、Ｃ１−Ｃ１８アルケニル、Ｃ１−Ｃ１８アルキニル又はＣ１−Ｃ２０アリールであり；そしてｔは０〜５である］を有する請求項１９〜２３の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２８】
ＨＥＴがフリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ビフェニル、ナフチル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル及びこれらの組み合わせよりなる群から選択される複素環部分である請求項１９〜２６の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項２９】
ｍが１〜３である請求項２０〜２８の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項３０】
ｍが１〜３であり、そしてｔが１である請求項２０〜２８の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項３１】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための方法であって、該方法が、該哺乳類の該胃腸管を経由する通過の為に該哺乳類にコア−シェル粒子を投与することを含み、該コア−シェル粒子は、カチオン交換重合体を含む内部コア成分及び該コア成分をカプセル化するシェル成分を含み、該シェル成分はアミン部分を含む実質的に正荷電した架橋アミン重合体を含み、該アミン部分の少なくとも２％は第４級アンモニウムである方法。
【請求項３２】
哺乳類の胃腸管からカリウムイオンを除去するための方法であって、該方法が、該哺乳類の該胃腸管を経由する通過の為に哺乳類にコア−シェル粒子を投与することを含み、該コア−シェル粒子は、カチオン交換重合体を含む内部コア成分及び該コア成分をカプセル化するシェル成分を含み、該シェル成分は実質的に正荷電した架橋アミン重合体を含み、該架橋アミン重合体は式−（ＣＨ２）ｍ−ＨＥＴ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）複素環部分又は式−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔを有する（ａｌｋ）アリール部分により置換されたアミン部分を含み、ここでｍは０〜１０であり、ｔは０〜５であり、ＨＥＴは複素環部分であり、Ａｒはアリール部分であり、そしてＲｘはヒドロカルビル又は置換ヒドロカルビルであり、そして−（ＣＨ２）ｍ−Ａｒ−（Ｒｘ）ｔはベンジル以外である方法。
【請求項３３】
コア−シェル粒子が請求項１７〜２８の何れか１項に記載のものから選択される請求項３１又は３２記載の方法。
【請求項３４】
活性な医薬品物質として使用するための請求項１９〜３０の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項３５】
ヒト用の医薬として使用するための請求項１９〜３０の何れか１項に記載のコア−シェル粒子。
【請求項３６】
請求項１９〜３０の何れか１項に記載のコア−シェル粒子及び場合により製薬上許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項３７】
高カリウム血症の治療のための医薬の製造のための請求項１９〜３０の何れか１項に記載のコア−シェル粒子の使用。
【請求項３８】
高カリウム血症の治療のための請求項３５記載の医薬組成物の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９】
【図２０】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２４Ｃ】
【図２４Ｄ】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７Ａ】
【図２７Ｂ】
【図２８Ａ】
【図２８Ｂ】
【図２８Ｃ】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４Ａ】
【図１４Ｂ】
【図１５Ａ】
【図１５Ｂ】
【図１６Ａ】
【図１６Ｂ】
【図１７】
【図１８Ａ】
【図１８Ｂ】
【図１９】
【図２０】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３Ａ】
【図２３Ｂ】
【図２４Ａ】
【図２４Ｂ】
【図２４Ｃ】
【図２４Ｄ】
【図２５Ａ】
【図２５Ｂ】
【図２５Ｃ】
【図２６Ａ】
【図２６Ｂ】
【図２７Ａ】
【図２７Ｂ】
【図２８Ａ】
【図２８Ｂ】
【図２８Ｃ】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【公表番号】特表２００９−５１０１２６（Ｐ２００９−５１０１２６Ａ）
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３３７７６（Ｐ２００８−５３３７７６）
【出願日】平成１８年１０月２日（２００６．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８６０２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１５６９
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０８２４６４８９）レリプサ， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１０月２日（２００６．１０．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０３８６０２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０４１５６９
【国際公開日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【出願人】（５０８２４６４８９）レリプサ， インコーポレイテッド (11)
【Ｆターム（参考）】
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