固形重曹透析用剤
【課題】
ブドウ糖が分解および着色するおそれがなく、安定性および含量均一性に優れた固形重曹透析用剤を提供する。
【解決手段】
塩化ナトリウムを含む核粒子と、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖および酢酸を含むコーティング層とからなり、該核粒子が該コーティング層により覆われたものである固形重曹透析用剤、および塩化ナトリウムを含む核粒子に、重曹以外の電解質成分を含む水溶液を噴霧しながら乾燥させて造粒する工程の途中でブドウ糖を混合することを特徴とする、固形重曹透析用剤の製造方法。
ブドウ糖が分解および着色するおそれがなく、安定性および含量均一性に優れた固形重曹透析用剤を提供する。
【解決手段】
塩化ナトリウムを含む核粒子と、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖および酢酸を含むコーティング層とからなり、該核粒子が該コーティング層により覆われたものである固形重曹透析用剤、および塩化ナトリウムを含む核粒子に、重曹以外の電解質成分を含む水溶液を噴霧しながら乾燥させて造粒する工程の途中でブドウ糖を混合することを特徴とする、固形重曹透析用剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は固形重曹透析用剤、すなわち重曹含有透析液を調製するための固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎機能が低下した患者に血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中の老廃物を透析液側に移行させることが一般に行われる。この透析液としては、酢酸透析液が広く使用されてきたが、近年、透析中の不快症状を激減させる重曹を使用するものに代替されてきている。
【０００３】
重曹を含む透析液は、通常、電解質成分（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム）およびｐＨ調整剤（例えば酢酸）を含む製剤（以下、Ａ剤という）、重曹を含む製剤（以下、Ｂ剤という）の２種類の透析液製剤から調製される。これらの透析液製剤にはブドウ糖などの糖が含まれる場合もあるし、別に糖を含む製剤を混合する場合もある。
【０００４】
従来、Ａ剤およびＢ剤は所定濃度に調製された濃厚液の状態で販売され、使用者が水で希釈して使用されてきた。しかし、一回の透析で患者一人あたり約３００Ｌの透析液を必要とするため、多数の患者に透析治療を行う場合、多量の濃厚液を使用し、水で希釈することになる。そこで、透析液を調製する人の負担を軽減し、省スペース化を計るため、粉末製剤化したＢ剤を使用する場合が多くなってきた。それに伴い、Ａ剤を粉末化した２剤からなる固形重曹透析用剤が開発されている。しかし、Ａ剤にブドウ糖が含まれている２剤の固形重曹透析用剤は、製造工程においてブドウ糖が加熱され、分解および着色するおそれがある。そのため、ブドウ糖を別包装にした３剤からなる固形重曹透析用剤に比べて、安定性が維持される時間が短くなる。
【０００５】
粉末化した固形重曹透析用剤として、重曹以外の電解質、ブドウ糖および液体酸よりなる粉末状のＡ剤と、重曹のみ、あるいは重曹および酢酸ナトリウムまたはブドウ糖よりなる粉末状のＢ剤、との二つの組成物よりなる透析用製剤が開示されている（特許文献１〜３）。これらの透析用製剤のＡ剤は、重曹以外の電解質およびブドウ糖を撹拌混合機で撹拌混合し、ついで粉砕機で粉砕したのち再び混合し、乾式造粒機で造粒したのち、液体酸を配合して混合する乾式法（Ａ）、および塩化ナトリウムおよびブドウ糖を撹拌混合機で混合し、流動層造粒機内で塩化ナトリウムと重曹以外の電解質を水に溶解させて得られる水溶液を噴霧しながら造粒したのち、液体酸を配合して混合する流動層法（Ｂ）のいずれかで製造されるものである。しかし、上記（Ａ）および（Ｂ）のいずれの方法で得られた透析用製剤も、製造工程中、ブドウ糖にかかる加熱時間が長いため、得られた製剤中のブドウ糖が分解および着色しているおそれがある。また、上記方法により得られる透析用製剤は、含量均一性を得ることが困難である。
【０００６】
【特許文献１】特許第２７４９３７５号
【特許文献２】特許第２７５１９３３号
【特許文献３】特開平０３−０３８５２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記事情に鑑み、本発明はブドウ糖が分解および着色するおそれがなく、安定性および含量均一性に優れた固形重曹透析用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々鋭意検討した結果、塩化ナトリウムを含む核粒子に、重曹以外の電解質を含む水溶液を噴霧しながら造粒する工程の途中でブドウ糖を混合することにより、所期の目的が達成されることを見出し、本発明に到達した。
【０００９】
すなわち、本発明は塩化ナトリウムを含む核粒子と、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖および酢酸を含むコーティング層とからなり、該核粒子が該コーティング層により覆われたものである固形重曹透析用剤である。
【００１０】
また、本発明は下記工程（１）〜（４）により製造された固形重曹透析用剤である。
（１）転動撹拌流動層造粒装置を用いて塩化ナトリウムを含む核粒子に、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを含む水溶液の一部を噴霧し、乾燥させる工程、（２）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（１）で得られた生成物に、ブドウ糖粉末を混合する工程、（３）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（２）で得られた混合物に、工程（１）で噴霧した残りの水溶液を噴霧し、乾燥させる工程、および（４）工程（３）で得られた生成物に、酢酸を混合して固形重曹透析用剤を得る工程
【発明の効果】
【００１１】
本発明の固形重曹透析用剤は、転動攪拌流動層造粒装置を用いることにより、含量均一性に優れた固形重曹透析用剤を提供することが出来る。また、ブドウ糖粉末添加時期を調整することにより、分解や着色がなく、長期保存安定性に富んだ固形重曹透析用剤が得られる。さらに、酢酸ナトリウムの一部を粉末状態で添加することにより、固形重曹透析用剤の製造時間を短縮することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において固形重曹透析用剤とは、重曹を含まない電解質成分、ｐＨ調整剤および糖成分を含む、重曹含有透析液を調製するために使用する固形製剤である。該固形重曹透析用剤は、少なくとも電解質成分として、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムを含むが、他の電解質成分、例えば、酢酸カリウムやグルコン酸カルシウム等を含んでいてもよい。本発明においてｐＨ調整剤としては、酢酸を用いる。他のｐＨ調整剤、例えば、乳酸、クエン酸、シュウ酸等の固体酸は、必要により添加してもよい。本発明において、糖成分としてはブドウ糖を用いる。他の糖成分、例えば、マルトース、キシリトール、トレハロース等は、必要により添加してもよい。本発明においては、塩化ナトリウムを含む核粒子に、重曹以外の電解質成分を含む水溶液を噴霧しながら乾燥させて造粒する工程の途中でブドウ糖を混合することを特徴とする。
【００１３】
本発明の固形重曹透析用剤に含まれる塩化ナトリウムとしては、固体状態であって、核粒子を形成するものであればいかなるものでもよいが、粒径が約７５〜１，７００μｍの結晶状態であるものが好ましい。本発明の固形重曹透析用剤に含まれる塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムは、水に溶解して水溶液に調製し、前記塩化ナトリウムの核粒子に噴霧、乾燥させてコーティング層を形成するものであり、固体状態に限らず、いかなる状態のものであってもよい。上記塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム２水和物、塩化カルシウム１水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられ、塩化マグネシウムとしては塩化マグネシウム６水和物などが好ましく用いられ、酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム３水和物などが好ましく用いられる。本発明の固形重曹透析用剤に含まれる酢酸としては、氷酢酸、無水酢酸などが好ましく用いられる。本発明の固形重曹透析用剤に含まれるブドウ糖としては、粒径が約４５〜１，７００μｍの粉末であるものが好ましい。
【００１４】
本発明の固形重曹透析用剤は、重曹又は重曹を主体とする製剤とともに水に溶解させて重曹含有透析液に調製する。該透析液は、例えば下記組成（最終濃度）を有する。
Ｎａ+ １２０〜１５０ ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+ ０．５〜３ ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+ １．５〜４．５ ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+ ０．１〜２．０ ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ- ９０〜１３５ ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ3ＣＯＯ- ５〜１５ ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ3- ２０〜３５ ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖 ０．５〜２．５ ｇ／Ｌ
【００１５】
本発明における固形重曹透析用剤は、塩化ナトリウムを含む核粒子が、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖および酢酸からなるコーティング層によって覆われた構造を有する。前記核粒子は、塩化ナトリウムの他に、塩化マグネシウムや塩化カルシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムを含んでいてもよい。該核粒子の各々の成分は、本発明の固形重曹透析用剤を製造するにあたり、粉砕せずにそのまま用いてもよいし、あらかじめ粉砕機や整粒機などにより、粒径７５〜１，７００μｍの顆粒状に粉砕するか、あるいは湿式または乾式造粒にて同様のサイズの顆粒状に造粒してもよい。前記コーティング層に含まれる化合物は、上記成分の他に、塩化ナトリウムを含んでいてもよい。該化合物のうちブドウ糖および酢酸以外のものは、水に溶解させて水溶液に調製して、前記塩化ナトリウムの核粒子に噴霧、乾燥され、該核粒子にコーティング層を形成する。
【００１６】
本発明では、ブドウ糖が粉末の状態で、前記核粒子に前記コーティング層に含まれる化合物の水溶液を噴霧する工程中に混合されることが特徴である。その混合時期は、前記水溶液の１０〜９０％を噴霧した後が好ましく、より好ましくは５０〜９０％を噴霧した後である。前記水溶液の液量が１０％より少ないコーティング初期に混合した場合は、ブドウ糖の熱による着色や分解が起こりやすくなり、９０％より多い場合は、コーティング層の層厚が不均一になり、得られた固形重曹透析用剤の含量が均一にならないおそれがある。ブドウ糖を混合した後、前記水溶液の残りの９０〜１０％を再び、噴霧、乾燥させて、コーティング層を完成させる。ここで、前記ブドウ糖は、あらかじめ粉砕機により、粒径４５〜１，７００μｍの顆粒状に粉砕されていることが好ましい。
【００１７】
前記コーティング層に含まれる酢酸ナトリウムは、全量が前記水溶液に調製されて使用される必要はなく、その一部が粉末状態で、ブドウ糖とともにコーティング工程中に混合されても良い。この場合、酢酸ナトリウム粉末の粒径は、約４５〜１，７００μｍであるものが好ましい。上記酢酸ナトリウムの一部を粉末状態で使用することにより、コーティングする水溶液の量が減り、コーティングにかかる時間が短縮できる。具体的には、前記酢酸ナトリウム全量の９０％以下を粉末状態で使用するのが好ましく、より好ましくは８０％以下、さらに好ましくは７０％以下である。酢酸ナトリウムを粉末状態で使用する量が９０％を越えると、コーティングする水溶液の量が少なすぎて、均一なコーティング層が形成されず、得られた固形重曹透析用剤の含量が均一にならなくなるおそれがある。
【００１８】
本発明における固形重曹透析用剤は、転動攪拌流動造粒法によって造粒することにより得られる。これにより、ブドウ糖にかかる熱を最小限に抑えることができ、得られた製剤中のブドウ糖が分解および着色しているおそれがなくなる。
【００１９】
以下、本発明の固形重曹透析用剤の製造方法の一例を説明する。
（１）まず、転動攪拌流動層造粒装置に、核粒子となる塩化ナトリウム１，５００ｇを投入する。該核粒子に塩化カルシウム２水和物２７〜８１ｇ、塩化マグネシウム６水和物２．５〜４９．８ｇ、塩化カリウム９〜５４ｇおよび無水酢酸ナトリウム６〜２０２ｇの４種の電解質を含む水溶液の１０〜９０％を噴霧し、乾燥させてコーティング層を形成させる。該水溶液中の電解質の濃度は１５〜５０重量％が好ましく、２５〜４０重量％が特に好ましい。該水溶液中の電解質の濃度が１５重量％より低いと水溶液の量が多くなるためコーティング時間が長くなり、５０重量％より高いとコーティング層を形成する化合物が完全に溶解されず懸濁液になるおそれがある。
（２）前記転動撹拌流動層造粒装置内に、ブドウ糖粉末１２２．８〜６１４ｇを投入し、工程（１）で得られた生成物と混合する。ここで酢酸ナトリウム粉末０〜１９６ｇを添加してもよい。
（３）工程（２）で得られた混合物に、工程（１）で噴霧した残りの水溶液を噴霧し、乾燥させてコーティング層を形成させる。
【００２０】
前記転動攪拌流動層造粒装置とは、層壁近傍からの空気流による流動作用と、装置底部のローターの回転による転動作用により、前記核粒子を転動流動させ、前記水溶液中の成分を噴霧してコーティングするものである。前記空気流の風量は、０．２〜３００ｍ３／ｍｉｎが好ましく、０．５〜２００ｍ３／ｍｉｎが特に好ましい。該風量が０．２ｍ３／ｍｉｎより少ないと核粒子同士が凝集しやすくなる。また、３００ｍ３／ｍｉｎより多いと水溶液中の成分がスプレードライ現象を生じやすくなり、さらに各粒子が受ける衝撃が大きくなるため微粉が生じやすくなる。また、前記ローターの回転数は２０〜１，０００ｒｐｍが好ましく、５０〜５００ｒｐｍが特に好ましい。該回転数が２０ｒｐｍより低いとコーティング層の層厚が不均一になり、１，０００ｒｐｍり高いとコーティングされた粒子同士の衝突や装置内壁との摩擦のためにコーティング層が削れるおそれがある。乾燥は排気温度２５〜７０℃、好ましくは３０〜５０℃で前記噴霧中に継続して行うのが好ましい。乾燥後の造粒物の含水率は、０〜１０％であることが好ましい。（４）工程（３）で得られた造粒物を前記転動攪拌流動層造粒装置より取り出し、自然冷却した後、Ｖ型混合機などに投入し、氷酢酸２９〜７３ｇを添加し、混合して固形重曹透析用剤を製造する。得られた造粒物の平均粒子径は７５〜１，７００μｍであり、含水率は０〜１０％であることが好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００２２】
［実施例１］
塩化カリウム36.6g、塩化マグネシウム６水和物２５ｇ、塩化カルシウム２水和物４５．１ｇおよび無水酢酸ナトリウム１１０．８ｇを精製水５１９．９ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−０１、パウレック社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子１，５００ｇを投入し、給気温度８０℃にて、ローター回転数３００ｒｐｍおよび給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。２０分後、前記水溶液の約５０％をコーティングした時点で、平均粒径１８０μｍを有するブドウ糖粉末２４５．６ｇを前記造粒装置内に投入し、引き続き、前記工程で噴霧した残りの約５０％の水溶液の噴霧を行い、平均粒径８５０μｍを有する顆粒を得た。該顆粒を該装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）に投入し、該混合機内に氷酢酸３６．９ｇを添加し、均一に混合して平均粒径８５０μｍの固形重曹透析用剤を得た。
【００２３】
［実施例２］
ブドウ糖粉末添加時期を、前記水溶液の約７０％をコーティングした時点に変えた以外は、実施例１と同様の操作を行い、平均粒径８５０μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２４】
［実施例３］
ブドウ糖粉末添加時期を、前記水溶液の約９０％をコーティングした時点に変えた以外は、実施例１と同様の操作を行い、平均粒径９００μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２５】
［実施例４］
塩化カリウム３６．６ｇ、塩化マグネシウム６水和物２５．０ｇ、塩化カルシウム２水和物４５．１ｇおよび無水酢酸ナトリウム８０．６ｇを精製水４４７．６ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−０１、パウレック社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子１，５００ｇを投入し、給気温度８０℃にて、ローター回転数３００ｒｐｍおよび給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。３０分後、前記水溶液の約９０％をコーティングした時点で、平均粒径１８０μｍを有するブドウ糖粉末２４５．６ｇおよび平均粒径１５０μｍを有する無水酢酸ナトリウム粉末３０．２ｇを前記造粒装置内に投入し、引き続き前記工程で噴霧した残りの約１０％の水溶液の噴霧を行い、平均粒径９００μｍを有する顆粒を得た。該顆粒を装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）にを投入し、該混合機内に氷酢酸３６．９ｇを添加し、均一に混合して平均粒径９００μｍの固形重曹透析用剤を得た。
【００２６】
［比較例１］
塩化カリウム３６．６ｇ、塩化マグネシウム６水和物２５．０ｇ、塩化カルシウム２水和物４５．１ｇおよび無水酢酸ナトリウム１１０．８ｇを精製水５１９．９ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−０１、パウレック社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子１，５００ｇを投入し、給気温度８０℃にて、ローター回転数３００ｒｐｍおよび給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。４０分後、前記水溶液の全量をコーティングした時点で、平均粒径１８０μｍを有するブドウ糖粉末２４５．６ｇを前記造粒装置内に投入し、１０分間混合して平均粒径８００μｍの顆粒を得た。該顆粒を装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）にを投入し、該混合機内に氷酢酸３６．９ｇを添加し、均一に混合して平均粒径８００μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２７】
［比較例２］
塩化カリウム１２．２ｇ、塩化マグネシウム６水和物８．３ｇ、塩化カルシウム２水和物１５．０ｇおよび無水酢酸ナトリウム３６．９ｇを精製水１７３．３ｇに溶解して水溶液を調製した。流動層造粒装置（フローコーター、ＦＬＯ−１、フロイント産業社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子５００ｇ及び平均粒子径１８０μｍを有するブドウ糖８１．９ｇを投入し、給気温度80℃および給気ダンパー開度50％の条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させて、平均粒径９００μｍを有する顆粒を得た。該顆粒を装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）にを投入し、該混合機内に氷酢酸１２．３ｇを添加し、均一に混合して平均粒径９００μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２８】
［比較例３］
塩化カリウム１２．２ｇ、塩化マグネシウム６水和物８．３ｇ、塩化カルシウム２水和物１５．０ｇおよび無水酢酸ナトリウム３６．９ｇを精製水１７３．３ｇに溶解して、水溶液を調製した。流動層造粒装置（フローコーター、ＦＬＯ−１、フロイント産業社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子５００ｇを投入し、給気温度８０℃および給気ダンパー開度５０％で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。３５分後、前記水溶液の約９０％をコーティングした時点で、平均粒径１８０μｍを有するブドウ糖粉末８１．９ｇを前記造粒装置内に投入し、引き続き前記工程で噴霧した残りの約１０％の水溶液の噴霧を行い、平均粒径９００μｍを有する顆粒を得た。該顆粒を装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）にを投入し、該混合機内に氷酢酸１２．３ｇを添加し、均一に混合して平均粒径９００μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２９】
上記実施例１〜４および比較例１〜３で得られた固形重曹透析用剤について、各々の電解質およびブドウ糖の含量測定、含量均一性の評価および安定性試験を行った。
【００３０】
（含量測定および均一性評価）
上記実施例１〜４および比較例１〜３で得られた固形重曹透析用剤から、任意に５０ｇを６回採取し、それぞれを水に溶解させて５００ｍＬの水溶液を調製した。該水溶液中の各成分含量を測定し、理論値に対する測定した含量の平均値の割合（％）およびＣＶ値（％）（変動係数）を表１に示す。Ｎａ及びＫは炎光光度計、Ｃａ及びＭｇはイオンクロマトグラフ、Ｃｌは硝酸銀滴定法、ブドウ糖は旋光度計、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯ−）はＨＰＬＣ−ＵＶによりそれぞれ測定した。
【００３１】
【表１】
上段の数字：（測定含量の平均値）／（理論値）×１００（％）
下段の括弧内：ＣＶ値（％）
【００３２】
表１から明らかなように、本発明の固形重曹透析用剤はいずれも、各成分含量の平均値が理論値に近く、ＣＶ値も小さく、優れた含量均一性を示したことがわかる。一方、比較例１の核粒子にコーティング層に含まれる化合物の水溶液をコーティングする工程が終了した後でブドウ糖粉末を添加して得られた固形重曹透析用剤、および比較例２および３の流動層造粒装置を用いて得られた固形重曹透析用剤は、いずれもブドウ糖の含量がかなり不均一であった。
【００３３】
（安定性試験）
上記実施例１〜４および比較例１〜３で得られた固形重曹透析用剤５０ｇを１００×１００ｍｍのアルミ包材に封入し、（Ａ）２５℃、６０％ＲＨで６ヶ月間、または（Ｂ）４０℃、７５％ＲＨで３ヶ月間保存した物について、袋内の固形重曹透析用剤の着色、を観察した。着色は、色差計（Ｚ−３００Ａ、日本電色社製）により測定した。その結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】
表２から明らかなように、本発明の固形重曹透析用剤は、長期間保存後も着色が見られなかった。一方、比較例２の核粒子にコーティング層に含まれる化合物の水溶液をコーティングする前にブドウ糖粉末を添加して得られた固形重曹透析用剤は、製造直後、既に着色していた。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の固形重曹透析用剤は、転動攪拌流動層造粒装置を用いることにより、含量均一性に優れた固形重曹透析用剤を提供することが出来る。また、ブドウ糖粉末添加時期を調整することにより、分解や着色がなく、長期保存安定性に富んだ固形重曹透析用剤が得られる。さらに、酢酸ナトリウムの一部を粉末状態で添加することにより、固形重曹透析用剤の製造時間を短縮することが出来る。
【技術分野】
【０００１】
本発明は固形重曹透析用剤、すなわち重曹含有透析液を調製するための固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎機能が低下した患者に血液透析を実施する場合、患者の血液は人工腎臓中で浄化される。この人工腎臓の内部においては透析液が灌流し、透析膜を介して、該血液中の老廃物を透析液側に移行させることが一般に行われる。この透析液としては、酢酸透析液が広く使用されてきたが、近年、透析中の不快症状を激減させる重曹を使用するものに代替されてきている。
【０００３】
重曹を含む透析液は、通常、電解質成分（例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、酢酸ナトリウム）およびｐＨ調整剤（例えば酢酸）を含む製剤（以下、Ａ剤という）、重曹を含む製剤（以下、Ｂ剤という）の２種類の透析液製剤から調製される。これらの透析液製剤にはブドウ糖などの糖が含まれる場合もあるし、別に糖を含む製剤を混合する場合もある。
【０００４】
従来、Ａ剤およびＢ剤は所定濃度に調製された濃厚液の状態で販売され、使用者が水で希釈して使用されてきた。しかし、一回の透析で患者一人あたり約３００Ｌの透析液を必要とするため、多数の患者に透析治療を行う場合、多量の濃厚液を使用し、水で希釈することになる。そこで、透析液を調製する人の負担を軽減し、省スペース化を計るため、粉末製剤化したＢ剤を使用する場合が多くなってきた。それに伴い、Ａ剤を粉末化した２剤からなる固形重曹透析用剤が開発されている。しかし、Ａ剤にブドウ糖が含まれている２剤の固形重曹透析用剤は、製造工程においてブドウ糖が加熱され、分解および着色するおそれがある。そのため、ブドウ糖を別包装にした３剤からなる固形重曹透析用剤に比べて、安定性が維持される時間が短くなる。
【０００５】
粉末化した固形重曹透析用剤として、重曹以外の電解質、ブドウ糖および液体酸よりなる粉末状のＡ剤と、重曹のみ、あるいは重曹および酢酸ナトリウムまたはブドウ糖よりなる粉末状のＢ剤、との二つの組成物よりなる透析用製剤が開示されている（特許文献１〜３）。これらの透析用製剤のＡ剤は、重曹以外の電解質およびブドウ糖を撹拌混合機で撹拌混合し、ついで粉砕機で粉砕したのち再び混合し、乾式造粒機で造粒したのち、液体酸を配合して混合する乾式法（Ａ）、および塩化ナトリウムおよびブドウ糖を撹拌混合機で混合し、流動層造粒機内で塩化ナトリウムと重曹以外の電解質を水に溶解させて得られる水溶液を噴霧しながら造粒したのち、液体酸を配合して混合する流動層法（Ｂ）のいずれかで製造されるものである。しかし、上記（Ａ）および（Ｂ）のいずれの方法で得られた透析用製剤も、製造工程中、ブドウ糖にかかる加熱時間が長いため、得られた製剤中のブドウ糖が分解および着色しているおそれがある。また、上記方法により得られる透析用製剤は、含量均一性を得ることが困難である。
【０００６】
【特許文献１】特許第２７４９３７５号
【特許文献２】特許第２７５１９３３号
【特許文献３】特開平０３−０３８５２７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記事情に鑑み、本発明はブドウ糖が分解および着色するおそれがなく、安定性および含量均一性に優れた固形重曹透析用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために種々鋭意検討した結果、塩化ナトリウムを含む核粒子に、重曹以外の電解質を含む水溶液を噴霧しながら造粒する工程の途中でブドウ糖を混合することにより、所期の目的が達成されることを見出し、本発明に到達した。
【０００９】
すなわち、本発明は塩化ナトリウムを含む核粒子と、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖および酢酸を含むコーティング層とからなり、該核粒子が該コーティング層により覆われたものである固形重曹透析用剤である。
【００１０】
また、本発明は下記工程（１）〜（４）により製造された固形重曹透析用剤である。
（１）転動撹拌流動層造粒装置を用いて塩化ナトリウムを含む核粒子に、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを含む水溶液の一部を噴霧し、乾燥させる工程、（２）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（１）で得られた生成物に、ブドウ糖粉末を混合する工程、（３）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（２）で得られた混合物に、工程（１）で噴霧した残りの水溶液を噴霧し、乾燥させる工程、および（４）工程（３）で得られた生成物に、酢酸を混合して固形重曹透析用剤を得る工程
【発明の効果】
【００１１】
本発明の固形重曹透析用剤は、転動攪拌流動層造粒装置を用いることにより、含量均一性に優れた固形重曹透析用剤を提供することが出来る。また、ブドウ糖粉末添加時期を調整することにより、分解や着色がなく、長期保存安定性に富んだ固形重曹透析用剤が得られる。さらに、酢酸ナトリウムの一部を粉末状態で添加することにより、固形重曹透析用剤の製造時間を短縮することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明において固形重曹透析用剤とは、重曹を含まない電解質成分、ｐＨ調整剤および糖成分を含む、重曹含有透析液を調製するために使用する固形製剤である。該固形重曹透析用剤は、少なくとも電解質成分として、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムを含むが、他の電解質成分、例えば、酢酸カリウムやグルコン酸カルシウム等を含んでいてもよい。本発明においてｐＨ調整剤としては、酢酸を用いる。他のｐＨ調整剤、例えば、乳酸、クエン酸、シュウ酸等の固体酸は、必要により添加してもよい。本発明において、糖成分としてはブドウ糖を用いる。他の糖成分、例えば、マルトース、キシリトール、トレハロース等は、必要により添加してもよい。本発明においては、塩化ナトリウムを含む核粒子に、重曹以外の電解質成分を含む水溶液を噴霧しながら乾燥させて造粒する工程の途中でブドウ糖を混合することを特徴とする。
【００１３】
本発明の固形重曹透析用剤に含まれる塩化ナトリウムとしては、固体状態であって、核粒子を形成するものであればいかなるものでもよいが、粒径が約７５〜１，７００μｍの結晶状態であるものが好ましい。本発明の固形重曹透析用剤に含まれる塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムは、水に溶解して水溶液に調製し、前記塩化ナトリウムの核粒子に噴霧、乾燥させてコーティング層を形成するものであり、固体状態に限らず、いかなる状態のものであってもよい。上記塩化カルシウムとしては、塩化カルシウム２水和物、塩化カルシウム１水和物、塩化カルシウム無水物などが用いられ、塩化マグネシウムとしては塩化マグネシウム６水和物などが好ましく用いられ、酢酸ナトリウムとしては、無水酢酸ナトリウム、酢酸ナトリウム３水和物などが好ましく用いられる。本発明の固形重曹透析用剤に含まれる酢酸としては、氷酢酸、無水酢酸などが好ましく用いられる。本発明の固形重曹透析用剤に含まれるブドウ糖としては、粒径が約４５〜１，７００μｍの粉末であるものが好ましい。
【００１４】
本発明の固形重曹透析用剤は、重曹又は重曹を主体とする製剤とともに水に溶解させて重曹含有透析液に調製する。該透析液は、例えば下記組成（最終濃度）を有する。
Ｎａ+ １２０〜１５０ ｍＥｑ／Ｌ
Ｋ+ ０．５〜３ ｍＥｑ／Ｌ
Ｃａ2+ １．５〜４．５ ｍＥｑ／Ｌ
Ｍｇ2+ ０．１〜２．０ ｍＥｑ／Ｌ
Ｃｌ- ９０〜１３５ ｍＥｑ／Ｌ
ＣＨ3ＣＯＯ- ５〜１５ ｍＥｑ／Ｌ
ＨＣＯ3- ２０〜３５ ｍＥｑ／Ｌ
ブドウ糖 ０．５〜２．５ ｇ／Ｌ
【００１５】
本発明における固形重曹透析用剤は、塩化ナトリウムを含む核粒子が、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖および酢酸からなるコーティング層によって覆われた構造を有する。前記核粒子は、塩化ナトリウムの他に、塩化マグネシウムや塩化カルシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウムを含んでいてもよい。該核粒子の各々の成分は、本発明の固形重曹透析用剤を製造するにあたり、粉砕せずにそのまま用いてもよいし、あらかじめ粉砕機や整粒機などにより、粒径７５〜１，７００μｍの顆粒状に粉砕するか、あるいは湿式または乾式造粒にて同様のサイズの顆粒状に造粒してもよい。前記コーティング層に含まれる化合物は、上記成分の他に、塩化ナトリウムを含んでいてもよい。該化合物のうちブドウ糖および酢酸以外のものは、水に溶解させて水溶液に調製して、前記塩化ナトリウムの核粒子に噴霧、乾燥され、該核粒子にコーティング層を形成する。
【００１６】
本発明では、ブドウ糖が粉末の状態で、前記核粒子に前記コーティング層に含まれる化合物の水溶液を噴霧する工程中に混合されることが特徴である。その混合時期は、前記水溶液の１０〜９０％を噴霧した後が好ましく、より好ましくは５０〜９０％を噴霧した後である。前記水溶液の液量が１０％より少ないコーティング初期に混合した場合は、ブドウ糖の熱による着色や分解が起こりやすくなり、９０％より多い場合は、コーティング層の層厚が不均一になり、得られた固形重曹透析用剤の含量が均一にならないおそれがある。ブドウ糖を混合した後、前記水溶液の残りの９０〜１０％を再び、噴霧、乾燥させて、コーティング層を完成させる。ここで、前記ブドウ糖は、あらかじめ粉砕機により、粒径４５〜１，７００μｍの顆粒状に粉砕されていることが好ましい。
【００１７】
前記コーティング層に含まれる酢酸ナトリウムは、全量が前記水溶液に調製されて使用される必要はなく、その一部が粉末状態で、ブドウ糖とともにコーティング工程中に混合されても良い。この場合、酢酸ナトリウム粉末の粒径は、約４５〜１，７００μｍであるものが好ましい。上記酢酸ナトリウムの一部を粉末状態で使用することにより、コーティングする水溶液の量が減り、コーティングにかかる時間が短縮できる。具体的には、前記酢酸ナトリウム全量の９０％以下を粉末状態で使用するのが好ましく、より好ましくは８０％以下、さらに好ましくは７０％以下である。酢酸ナトリウムを粉末状態で使用する量が９０％を越えると、コーティングする水溶液の量が少なすぎて、均一なコーティング層が形成されず、得られた固形重曹透析用剤の含量が均一にならなくなるおそれがある。
【００１８】
本発明における固形重曹透析用剤は、転動攪拌流動造粒法によって造粒することにより得られる。これにより、ブドウ糖にかかる熱を最小限に抑えることができ、得られた製剤中のブドウ糖が分解および着色しているおそれがなくなる。
【００１９】
以下、本発明の固形重曹透析用剤の製造方法の一例を説明する。
（１）まず、転動攪拌流動層造粒装置に、核粒子となる塩化ナトリウム１，５００ｇを投入する。該核粒子に塩化カルシウム２水和物２７〜８１ｇ、塩化マグネシウム６水和物２．５〜４９．８ｇ、塩化カリウム９〜５４ｇおよび無水酢酸ナトリウム６〜２０２ｇの４種の電解質を含む水溶液の１０〜９０％を噴霧し、乾燥させてコーティング層を形成させる。該水溶液中の電解質の濃度は１５〜５０重量％が好ましく、２５〜４０重量％が特に好ましい。該水溶液中の電解質の濃度が１５重量％より低いと水溶液の量が多くなるためコーティング時間が長くなり、５０重量％より高いとコーティング層を形成する化合物が完全に溶解されず懸濁液になるおそれがある。
（２）前記転動撹拌流動層造粒装置内に、ブドウ糖粉末１２２．８〜６１４ｇを投入し、工程（１）で得られた生成物と混合する。ここで酢酸ナトリウム粉末０〜１９６ｇを添加してもよい。
（３）工程（２）で得られた混合物に、工程（１）で噴霧した残りの水溶液を噴霧し、乾燥させてコーティング層を形成させる。
【００２０】
前記転動攪拌流動層造粒装置とは、層壁近傍からの空気流による流動作用と、装置底部のローターの回転による転動作用により、前記核粒子を転動流動させ、前記水溶液中の成分を噴霧してコーティングするものである。前記空気流の風量は、０．２〜３００ｍ３／ｍｉｎが好ましく、０．５〜２００ｍ３／ｍｉｎが特に好ましい。該風量が０．２ｍ３／ｍｉｎより少ないと核粒子同士が凝集しやすくなる。また、３００ｍ３／ｍｉｎより多いと水溶液中の成分がスプレードライ現象を生じやすくなり、さらに各粒子が受ける衝撃が大きくなるため微粉が生じやすくなる。また、前記ローターの回転数は２０〜１，０００ｒｐｍが好ましく、５０〜５００ｒｐｍが特に好ましい。該回転数が２０ｒｐｍより低いとコーティング層の層厚が不均一になり、１，０００ｒｐｍり高いとコーティングされた粒子同士の衝突や装置内壁との摩擦のためにコーティング層が削れるおそれがある。乾燥は排気温度２５〜７０℃、好ましくは３０〜５０℃で前記噴霧中に継続して行うのが好ましい。乾燥後の造粒物の含水率は、０〜１０％であることが好ましい。（４）工程（３）で得られた造粒物を前記転動攪拌流動層造粒装置より取り出し、自然冷却した後、Ｖ型混合機などに投入し、氷酢酸２９〜７３ｇを添加し、混合して固形重曹透析用剤を製造する。得られた造粒物の平均粒子径は７５〜１，７００μｍであり、含水率は０〜１０％であることが好ましい。
【実施例】
【００２１】
以下、本発明を実施例を用いてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
【００２２】
［実施例１］
塩化カリウム36.6g、塩化マグネシウム６水和物２５ｇ、塩化カルシウム２水和物４５．１ｇおよび無水酢酸ナトリウム１１０．８ｇを精製水５１９．９ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−０１、パウレック社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子１，５００ｇを投入し、給気温度８０℃にて、ローター回転数３００ｒｐｍおよび給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。２０分後、前記水溶液の約５０％をコーティングした時点で、平均粒径１８０μｍを有するブドウ糖粉末２４５．６ｇを前記造粒装置内に投入し、引き続き、前記工程で噴霧した残りの約５０％の水溶液の噴霧を行い、平均粒径８５０μｍを有する顆粒を得た。該顆粒を該装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）に投入し、該混合機内に氷酢酸３６．９ｇを添加し、均一に混合して平均粒径８５０μｍの固形重曹透析用剤を得た。
【００２３】
［実施例２］
ブドウ糖粉末添加時期を、前記水溶液の約７０％をコーティングした時点に変えた以外は、実施例１と同様の操作を行い、平均粒径８５０μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２４】
［実施例３］
ブドウ糖粉末添加時期を、前記水溶液の約９０％をコーティングした時点に変えた以外は、実施例１と同様の操作を行い、平均粒径９００μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２５】
［実施例４］
塩化カリウム３６．６ｇ、塩化マグネシウム６水和物２５．０ｇ、塩化カルシウム２水和物４５．１ｇおよび無水酢酸ナトリウム８０．６ｇを精製水４４７．６ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−０１、パウレック社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子１，５００ｇを投入し、給気温度８０℃にて、ローター回転数３００ｒｐｍおよび給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。３０分後、前記水溶液の約９０％をコーティングした時点で、平均粒径１８０μｍを有するブドウ糖粉末２４５．６ｇおよび平均粒径１５０μｍを有する無水酢酸ナトリウム粉末３０．２ｇを前記造粒装置内に投入し、引き続き前記工程で噴霧した残りの約１０％の水溶液の噴霧を行い、平均粒径９００μｍを有する顆粒を得た。該顆粒を装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）にを投入し、該混合機内に氷酢酸３６．９ｇを添加し、均一に混合して平均粒径９００μｍの固形重曹透析用剤を得た。
【００２６】
［比較例１］
塩化カリウム３６．６ｇ、塩化マグネシウム６水和物２５．０ｇ、塩化カルシウム２水和物４５．１ｇおよび無水酢酸ナトリウム１１０．８ｇを精製水５１９．９ｇに溶解して水溶液を調製した。転動攪拌流動層造粒装置（マルチプレックス ＭＰ−０１、パウレック社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子１，５００ｇを投入し、給気温度８０℃にて、ローター回転数３００ｒｐｍおよび給気風量４０ｍ３／ｈｒの条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。４０分後、前記水溶液の全量をコーティングした時点で、平均粒径１８０μｍを有するブドウ糖粉末２４５．６ｇを前記造粒装置内に投入し、１０分間混合して平均粒径８００μｍの顆粒を得た。該顆粒を装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）にを投入し、該混合機内に氷酢酸３６．９ｇを添加し、均一に混合して平均粒径８００μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２７】
［比較例２］
塩化カリウム１２．２ｇ、塩化マグネシウム６水和物８．３ｇ、塩化カルシウム２水和物１５．０ｇおよび無水酢酸ナトリウム３６．９ｇを精製水１７３．３ｇに溶解して水溶液を調製した。流動層造粒装置（フローコーター、ＦＬＯ−１、フロイント産業社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子５００ｇ及び平均粒子径１８０μｍを有するブドウ糖８１．９ｇを投入し、給気温度80℃および給気ダンパー開度50％の条件下で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させて、平均粒径９００μｍを有する顆粒を得た。該顆粒を装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）にを投入し、該混合機内に氷酢酸１２．３ｇを添加し、均一に混合して平均粒径９００μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２８】
［比較例３］
塩化カリウム１２．２ｇ、塩化マグネシウム６水和物８．３ｇ、塩化カルシウム２水和物１５．０ｇおよび無水酢酸ナトリウム３６．９ｇを精製水１７３．３ｇに溶解して、水溶液を調製した。流動層造粒装置（フローコーター、ＦＬＯ−１、フロイント産業社製）に、平均粒径３００μｍを有する塩化ナトリウム核粒子５００ｇを投入し、給気温度８０℃および給気ダンパー開度５０％で、前記水溶液を噴霧すると同時に乾燥させた。３５分後、前記水溶液の約９０％をコーティングした時点で、平均粒径１８０μｍを有するブドウ糖粉末８１．９ｇを前記造粒装置内に投入し、引き続き前記工程で噴霧した残りの約１０％の水溶液の噴霧を行い、平均粒径９００μｍを有する顆粒を得た。該顆粒を装置内より取り出し、室温まで冷却した後、Ｖ型混合機（Ｓ−３型、筒井理化学器械社製）にを投入し、該混合機内に氷酢酸１２．３ｇを添加し、均一に混合して平均粒径９００μｍを有する固形重曹透析用剤を得た。
【００２９】
上記実施例１〜４および比較例１〜３で得られた固形重曹透析用剤について、各々の電解質およびブドウ糖の含量測定、含量均一性の評価および安定性試験を行った。
【００３０】
（含量測定および均一性評価）
上記実施例１〜４および比較例１〜３で得られた固形重曹透析用剤から、任意に５０ｇを６回採取し、それぞれを水に溶解させて５００ｍＬの水溶液を調製した。該水溶液中の各成分含量を測定し、理論値に対する測定した含量の平均値の割合（％）およびＣＶ値（％）（変動係数）を表１に示す。Ｎａ及びＫは炎光光度計、Ｃａ及びＭｇはイオンクロマトグラフ、Ｃｌは硝酸銀滴定法、ブドウ糖は旋光度計、酢酸（ＣＨ３ＣＯＯ−）はＨＰＬＣ−ＵＶによりそれぞれ測定した。
【００３１】
【表１】
上段の数字：（測定含量の平均値）／（理論値）×１００（％）
下段の括弧内：ＣＶ値（％）
【００３２】
表１から明らかなように、本発明の固形重曹透析用剤はいずれも、各成分含量の平均値が理論値に近く、ＣＶ値も小さく、優れた含量均一性を示したことがわかる。一方、比較例１の核粒子にコーティング層に含まれる化合物の水溶液をコーティングする工程が終了した後でブドウ糖粉末を添加して得られた固形重曹透析用剤、および比較例２および３の流動層造粒装置を用いて得られた固形重曹透析用剤は、いずれもブドウ糖の含量がかなり不均一であった。
【００３３】
（安定性試験）
上記実施例１〜４および比較例１〜３で得られた固形重曹透析用剤５０ｇを１００×１００ｍｍのアルミ包材に封入し、（Ａ）２５℃、６０％ＲＨで６ヶ月間、または（Ｂ）４０℃、７５％ＲＨで３ヶ月間保存した物について、袋内の固形重曹透析用剤の着色、を観察した。着色は、色差計（Ｚ−３００Ａ、日本電色社製）により測定した。その結果を表２に示す。
【００３４】
【表２】
【００３５】
表２から明らかなように、本発明の固形重曹透析用剤は、長期間保存後も着色が見られなかった。一方、比較例２の核粒子にコーティング層に含まれる化合物の水溶液をコーティングする前にブドウ糖粉末を添加して得られた固形重曹透析用剤は、製造直後、既に着色していた。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の固形重曹透析用剤は、転動攪拌流動層造粒装置を用いることにより、含量均一性に優れた固形重曹透析用剤を提供することが出来る。また、ブドウ糖粉末添加時期を調整することにより、分解や着色がなく、長期保存安定性に富んだ固形重曹透析用剤が得られる。さらに、酢酸ナトリウムの一部を粉末状態で添加することにより、固形重曹透析用剤の製造時間を短縮することが出来る。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩化ナトリウムを含む核粒子と、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖および酢酸を含むコーティング層とからなり、該核粒子が該コーティング層により覆われたものである固形重曹透析用剤。
【請求項２】
下記工程（１）〜（４）により製造された固形重曹透析用剤。
（１）転動撹拌流動層造粒装置を用いて塩化ナトリウムを含む核粒子に、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを含む水溶液の一部を噴霧し、乾燥させる工程、
（２）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（１）で得られた生成物に、ブドウ糖粉末を混合する工程、
（３）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（２）で得られた混合物に、工程（１）で噴霧した残りの水溶液を噴霧し、乾燥させる工程、
および（４）工程（３）で得られた生成物に、酢酸を混合して固形重曹透析用剤を得る工程
【請求項３】
下記工程（１）〜（４）により製造された固形重曹透析用剤。
（１）転動撹拌流動層造粒装置を用いて塩化ナトリウムを含む核粒子に、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを含む水溶液の一部を噴霧し、乾燥させる工程、
（２）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（１）で得られた生成物に、ブドウ糖粉末および酢酸ナトリウム粉末を混合する工程、
（３）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（２）で得られた混合物に、工程（１）で噴霧した残りの水溶液を噴霧し、乾燥させる工程、
および（４）工程（３）で得られた生成物に、酢酸を混合して固形重曹透析用剤を得る工程
【請求項１】
塩化ナトリウムを含む核粒子と、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム、酢酸ナトリウム、ブドウ糖および酢酸を含むコーティング層とからなり、該核粒子が該コーティング層により覆われたものである固形重曹透析用剤。
【請求項２】
下記工程（１）〜（４）により製造された固形重曹透析用剤。
（１）転動撹拌流動層造粒装置を用いて塩化ナトリウムを含む核粒子に、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを含む水溶液の一部を噴霧し、乾燥させる工程、
（２）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（１）で得られた生成物に、ブドウ糖粉末を混合する工程、
（３）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（２）で得られた混合物に、工程（１）で噴霧した残りの水溶液を噴霧し、乾燥させる工程、
および（４）工程（３）で得られた生成物に、酢酸を混合して固形重曹透析用剤を得る工程
【請求項３】
下記工程（１）〜（４）により製造された固形重曹透析用剤。
（１）転動撹拌流動層造粒装置を用いて塩化ナトリウムを含む核粒子に、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウムおよび酢酸ナトリウムを含む水溶液の一部を噴霧し、乾燥させる工程、
（２）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（１）で得られた生成物に、ブドウ糖粉末および酢酸ナトリウム粉末を混合する工程、
（３）転動撹拌流動層造粒装置を用いて工程（２）で得られた混合物に、工程（１）で噴霧した残りの水溶液を噴霧し、乾燥させる工程、
および（４）工程（３）で得られた生成物に、酢酸を混合して固形重曹透析用剤を得る工程
【公開番号】特開２００８−７５２３（Ｐ２００８−７５２３Ａ）
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−２４４８２６（Ｐ２００７−２４４８２６）
【出願日】平成１９年９月２１日（２００７．９．２１）
【分割の表示】特願平１１−３３３７６３の分割
【原出願日】平成１１年１１月２５日（１９９９．１１．２５）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２１日（２００７．９．２１）
【分割の表示】特願平１１−３３３７６３の分割
【原出願日】平成１１年１１月２５日（１９９９．１１．２５）
【出願人】（０００１３５０３６）ニプロ株式会社 (583)
【Ｆターム（参考）】
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