安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物の製造方法
【課題】 残留溶媒の少ない安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を収率良く製造する方法を提供する。
【解決手段】 （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドを炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールに溶解した溶液と、塩化水素の炭素数１〜５のアルコール溶液とを混合し、得られた混合液から（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を析出させる。
【解決手段】 （±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドを炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールに溶解した溶液と、塩化水素の炭素数１〜５のアルコール溶液とを混合し、得られた混合液から（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の結晶を析出させる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたセロトニン−３受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与による嘔吐などを抑制する制吐剤または慢性胃炎や過敏性腸炎症候群などの消化器系疾患の治療剤として有用な、安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（以下、単に化合物Ａともいう）は、優れたセロトニン−３受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与による嘔吐などを抑制する制吐剤または慢性胃炎や過敏性腸炎症候群などの消化器系疾患の治療剤として有用な化合物である（特許文献１参照）。
【０００３】
該化合物Ａは、多形を示す化合物であり、複数の結晶構造が存在する。化合物Ａについてこれまで知られている結晶構造の中でも、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークを示す結晶構造（以下、単にＩ型結晶構造ともいう。）は、他の結晶構造が雰囲気の温度や湿度の影響を受けて変化するのに対し、これらの影響を受け難い安定な結晶構造であることがあることが知られている。化合物Ａを医薬品として取り扱う場合、とりわけ製剤過程では、その結晶構造が安定していることが望ましく、Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａは医薬品用途において好適に使用されている。
【０００４】
Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａを製造する方法としては、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド（以下、単に化合物Ａ前駆体ともいう）の含水エタノール懸濁液に塩酸を加えるか、或いは化合物Ａを含水エタノールに溶解させることにより調製した化合物Ａの含水エタノール溶解液のｐHを希塩酸または希アルカリにより３．８〜４．２としてから多量のエタノールを加え、４０〜５０℃（種晶を用いる場合には３０〜４０℃）で化合物Ａの結晶を析出させる方法が知られている（特許文献２参照）。
【０００５】
【特許文献１】特開平０２−２８１８２号公報
【特許文献２】特許第３７２６２９１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らが、前記特許文献２に開示されている方法で、Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａを製造したところ、その収率は８０〜９０％であり、必ずしも高いとは言えないことが判明した。該方法では、含水エタノールを使用しているため、化合物Ａの一部が水に溶解することにより、収率が低下しているものと考えられる。含水エタノールを使用せずに、化合物Ａのエタノールから化合物Ａを析出させた場合には、Ｉ型結晶構造の化合物Ａは得られるものの、前記特許文献２の参考例1及び２に示されるように、このとき得られる結晶には５質量％程度のエタノール（このエタノールは通常の乾燥操作では除去することができないものである）が含まれてしまう。
【０００７】
そこで、本発明は、残留溶媒の少ない、安定なＩ型結晶構造を有する化合物Ａを高収率で製造することができる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記課題を解決するものであり、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドと塩化水素とを反応させて、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークを示す結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を製造する方法において、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドを炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールに溶解した溶液と、塩化水素の炭素数１〜５のアルコール溶液とを混合し、得られた混合液から前記結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を析出させる工程を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、残留溶媒の少ない、安定なＩ型結晶構造を有する化合物Ａを、たとえば９５％以上といった高い収率で製造することができる。また、本発明の方法では、Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａを得るに際し、ｐＨ調製をする必要がなく、更には、結晶を析出させるときの温度を厳密に管理する必要もない。このように、本発明の方法は、目的物の収率の高さ、工程の少なさ及び工程管理の容易さの点で、Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａを製造する方法として、工業的に優れた方法であるといえる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の製造方法では、化合物Ａ前駆体を炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールに溶解した溶液（化合物前駆体Ａ溶液ともいう）と、塩化水素の炭素数１〜５のアルコール溶液（塩化水素溶液ともいう）とを混合し、得られた混合液からＩ型結晶構造を有する化合物Ａを析出させることにより該結晶構造を有する化合物Ａを製造する。結晶が析出する母液となる上記混合液には化合物Ａを溶解する水が殆ど含まれないので、反応により生成した化合物Ａを効率よく析出させることができる。しかも上記混合液の溶媒の主成分は、化合物Ａに取り込まれにくい炭素数４〜５のアルコールであるため、析出した結晶に残留する溶媒量も極めて少ないものとなる。
【００１１】
本発明で、化合物Ａ前駆体として使用する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドとしては、たとえば前記特許文献１（特開平２−２８１８２号公報）に記載された方法で製造されたものが好適に使用できる。すなわち、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボン酸クロリドを、３−アミノキヌクリジンおよびＮ−メチルモリホリンを含むクロロホルム溶液に冷却撹拌下に添加することにより反応を行った後、反応液を水、重曹水、及び水で順次洗浄してから乾燥し、次いで溶媒を減圧留去し、得られた残さをエタノール・イソプロピルエーテルから再結晶することにより得られたものが好適に使用できる。
【００１２】
化合物前駆体Ａ溶液の溶媒としては炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールを使用する必要がある。炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％未満である炭素数１〜５のアルコールを用いた場合には、結晶中に残留する溶媒量が無視できないレベルとなる。また、炭素数６以上のアルコールを用いた場合には、粘度が高いために取り扱い難いだけでなく、毒性の観点から医薬用途の化合物の製造に用いることは好ましくない。残留溶媒の量が少ないという観点から、化合物前駆体Ａ溶液の溶媒としては炭素数４〜５のアルコール濃度が７０質量％以上である炭素数１〜５のアルコール、特に炭素数４〜５のアルコール１００質量％からなるアルコールを使用するのが好ましい。
【００１３】
化合物前駆体Ａ溶液の溶媒として使用する炭素数４〜５のアルコールとしては、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−1−ブタノ−ル、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、及び２，２−ジメチル−１−プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも1種が好適に使用される。これらの中でも、毒性が低いという理由から、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール及び３−メチル−１−ブタノールからなる群より少なくとも1種を使用するのが特に好適である。また、効果、価格及び工業的に入手しやすいという理由から１−ブタノールを使用するのが最も好ましい。また、炭素数１〜３のアルコールとしてはメチルアルコール、エチルアルコール、１−ブロピルアルコール、又は２−プロピルアルコールが使用できる。これらアルコールに関しては、効果の点から、水を含有していないことが好ましく、不純物として含まれる水の量は５質量％以下、特に３質量％以下であることが好ましい。
【００１４】
化合物前駆体Ａ溶液における炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールの使用量は、化合物前駆体Ａを充分に溶解する量であれば特に限定されないが、通常は化合物前駆体Ａ１ｇに対して０．５〜１００ｍｌ使用される。釜収量を増加させるという理由から、化合物前駆体Ａ１ｇに対して１〜５０ｍｌ使用するのが好ましい。
【００１５】
塩化水素溶液の溶媒としては炭素数１〜５のアルコールを使用する必要がある。炭素数６以上のアルコールを用いた場合には、粘度が高いために取り扱い難いだけでなく、毒性の観点から医薬用途の化合物の製造に用いることは好ましくない。炭素数１〜５のアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、１−ブロピルアルコール、２−プロピルアルコール、１−ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、２−メチル−１−プロピルアルコール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−1−ブタノ−ル、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノールなどが使用できる。これらの中でも、毒性が低く、沸点が低く塩中に残留しにくいといった点から、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール及び３−メチル−１−ブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を使用するのが好ましい。また、塩に残留する溶媒量がより少なく、使用する原料の種類を少なくするという観点からは、化合物前駆体Ａ溶液の溶媒として使用したアルコールと同種のアルコールを使用することが好ましい。
【００１６】
塩化水素溶液としては、所定濃度のものが市販されており、それを使用することもできるが、次のような方法により調製したものを使用してもよい。すなわち、塩化水素ガス導入管を備えた容器に溶媒となるアルコールを所定量仕込み、冷却した後に、所定量の塩化水素ガスをゆっくりバブリングさせることにより調製したものを使用することもできる。塩化水素溶液中の塩化水素の濃度は、塩化水素ガスの溶媒への溶解度にもよるが、通常は０．０１〜１０ｍｏｌ／ｌ（該単位における分母の「ｌ」はリットルの意である。以下同じ。）の範囲である。塩化水素の濃度は、使用する塩化水素溶液に関係し、これと混合する化合物前駆体Ａ溶液の濃度や溶媒種類にもよるが、得られる効果の高さの観点から、塩化水素溶液中の塩化水素の濃度は、０．０２〜８ｍｏｌ／ｌの範囲とするのが好適である。
【００１７】
本発明の製造方法において、化合物前駆体Ａ溶液と塩化水素溶液とを混合する方法は特に限定されず、化合物前駆体Ａ溶液に塩化水素溶液を添加しても、塩化水素溶液に化合物前駆体Ａ溶液を添加してもよい。化合物前駆体Ａと塩化水素はほぼ定量的に反応するので、両溶液を混合するに際しては、使用する化合物前駆体Ａ溶液に含まれる化合物前駆体Ａ１ｍｏｌに対して、使用する塩化水素溶液に含まれる塩化水素が０．８〜２．０ｍｏｌ、特に０．９〜１．５ｍｏｌとなるように両溶液量を調整して混合するのが好ましい。両液を混合するときの温度は特に限定されるものではなく、−１０〜５０℃、好ましくは−５〜４５℃の範囲の範囲から適宜選定すればよい。温度調整の手間を省くという観点からは、室温と同じ温度に保たれた両液を混合するのが好ましい。両液を混合すると反応熱により液温が上昇するが、温度は液の添加速度を制御することにより制御可能である。また、特に必要は認められないが、加熱又は冷却することにより反応温度制御することも勿論可能である。
【００１８】
なお、前記混合においては、化合物Ａ中に残存する溶媒量をより少なくするという観点から、最終的に得られる混合液のアルコール溶媒中における炭素数４〜５のアルコールの割合を６０質量％以上、特に７０質量％以上とすることが好ましい。炭素数４〜５のアルコールの割合をこのような範囲に調製するためには、化合物前駆体Ａ溶液の濃度を薄くして相対的に混合溶液の溶媒に占める化合物前駆体Ａ溶液の溶媒の割合を高くするか、或いは塩化水素溶液の溶媒として炭素数４〜５のアルコールを使用すればよい。
【００１９】
また、化合物Ａの収率をより高くする観点から、前記混合において最終的に得られる混合液のアルコール溶媒中に不純物として含まれる水の量を該溶媒の総質量を基準として５質量％以下、特に３質量％以下とすることが好ましい。通常、試薬や工業薬品として入手可能なアルコールに含まれる水の量は上記上限値に比べてはるかに低いので、特に脱水処理を施す必要はなく、作業環境から水が混入しないようにしさえすればよい。
【００２０】
両液を混合すると反応が進行し、化合物Ａが生成し、生成した化合物ＡはＩ型結晶構造を有する結晶として析出してくる。両液の混合が終了してから、１〜５時間撹拌を続けると、生成した化合物Ａのほぼ全量が析出するので、ろ過や遠心分離などにより固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥など、通常の乾燥方法により乾燥することにより化合物Ａを高収率で単離することができる。このようにして単離された化合物Ａは、安定なＩ型結晶構造を有するばかりでなく、残存する溶媒量０．７質量％以下と少ないものである。なお、Ｉ型結晶構造を有することは、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折測定を行った場合に、2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークを示すことで確認することができる。上記２θは測定装置や測定条件により±０．３°の範囲で変動することがあるが、変動する場合には３ピークともほぼ同じ変動幅で同一方向（＋側もしくは−側）に変動するので、各ピーク間の差をみることにより、ピークの同定は容易に行うことができる。
【００２１】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
【００２２】
実施例１
ガラス製容器中に（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇを仕込み、１−ブタノールを２５ｍｌ加え、溶解させることにより化合物Ａ前駆体溶液を調製した。室温（２５℃）と同温に保たれた化合物Ａ前駆体溶液に、濃度１．２５ｍｏｌ／ｌの塩化水素メタノール溶液６．４ｍｌ（化合物Ａ前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌの塩化水素を含む）を、室温、撹拌下でゆっくり滴下し、反応を行った。その時、混合液の温度は３５℃まで上昇した。塩化水素溶液の滴下が終了してから２時間撹拌を続けた後、析出した（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（化合物Ａ）の結晶をろ別して回収し、回収された結晶を６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させた。乾燥後の塩（乾燥塩）の質量を測定したところ、２．１０ｇ（収率９５．１％）であった。この塩についてガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣと称す）で残留溶媒量を分析したところ、メタノールの含有量は１６２０質量ｐｐｍ（０．１６２０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３７１０質量ｐｐｍ（０．３７１０質量％）であった。さらに、該乾燥塩についてＣｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折（以下、ＸＲＤと称す）を測定おこなった。そのときの結果を図１に示す。図１に示されるように2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークがみられたことから該塩はＩ型結晶構造を有することが確認された。
【００２３】
実施例２
塩化水素溶液として濃度２ｍｏｌ／ｌの塩化水素エタノール溶液６．４ｍｌ（化合物Ａ前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌの塩化水素を含む）を使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１５ｇ（収率９７．３％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、エタノールの含有量は１４３０質量ｐｐｍ（０．１４３０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３３０５質量ｐｐｍ（０．３３０５質量％）であった。また該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこなったところ、2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークがみられ、該乾燥塩はＩ型結晶構造を有することが確認された。
【００２４】
実施例３
塩化水素溶液として濃度１ｍｏｌ／ｌの塩化水素２−ブタノール溶液１２．８ｍｌ（化合物Ａ前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌの塩化水素を含む）を使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１５ｇ（収率９７．３％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、２−ブタノールの含有量は２９４０質量ｐｐｍ（０．２９４０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３２２０質量ｐｐｍ（０．３２２０質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００２５】
実施例４
塩化水素溶液として濃度１ｍｏｌ／ｌの塩化水素１−ペンタノール溶液１２．８ｍｌ（化合物Ａ前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌの塩化水素を含む）を使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、１−ペンタノール３１１０ｐｐｍ（０．３１１０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は２００５質量ｐｐｍ（０．２００５質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００２６】
実施例５
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒として１−ペンタノール溶液２５ｍｌを使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１２ｇ（収率９６．０％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、１−ペンタノール３７２０ｐｐｍ（０．３７２０質量％）であり、メタノールの含有量は１４０５質量ｐｐｍ（０．１４０５質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００２７】
実施例６
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒にエタノールを５ｍｌ（３．９５ｇ）含む１−ブタノール２５ｍｌ（１−ブタノール１６．２ｇ）使用する他は実施例２と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１３ｇ（収率９６．５％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、エタノールの含有量は１６４０質量ｐｐｍ（０．１６４質量％）であり、１−ブタノールの含有量は２１９０質量ｐｐｍ（０．２１９質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００２８】
実施例７
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒に水０．５ｍｌを含む１−ブタノール２５ｍｌ使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．０８ｇ（収率９４．３％）を得、収率が低いことが分かった。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、メタノールの含有量は１５５０質量ｐｐｍ（０．１５５質量％）であり、１−ブタノールの含有量は２２８０質量ｐｐｍ（０．２２８質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することが確認した。
【００２９】
比較例１
ガラス製容器中に（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド１０．５ｇを仕込み、５０質量％の含水エタノール２１ｍｌに懸濁し、濃塩酸３ｇ加え、溶解させた。得られた溶液に０．１ｍｏｌ／ｌの塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整後、エタノール１０５ｍｌを加えて４０〜５０℃で結晶を析出させ、冷却し、ろ別回収し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩９．６２ｇを得た。このときの収率は、８３．１％であり、実施例と比べて低かった。得られた乾燥塩について、ＧＣで残留溶媒量を分析すると、エタノール１３２０質量ｐｐｍ（０．１３２質量％）であった。ＸＲＤを測定すると、図１と同様な結果となり、Ｉ型結晶であると分かった。
【００３０】
比較例２
ガラス製容器中に（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド５ｇを仕込み、エタノール２１ｍｌに懸濁し、５０℃で溶解させ、化合物Ａ前駆体溶液を調製した。この溶液に２ｍｏｌ／ｌの塩化水素エタノール溶液９．６ｍｌを加えて結晶を析出させ、２時間攪拌後、氷冷し、ろ別回収し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩５．３１ｇ（収率９６．２％）を得た。得られた乾燥塩について、ＧＣで残留溶媒量を分析すると、エタノール４９０１０質量ｐｐｍ（４．９０１質量％）であり、エタノールの残留量が高いことが分かった。ＸＲＤを測定すると、図１と同様な結果となり、Ｉ型結晶であると分かった。
【００３１】
比較例３
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒に１−ブタノールを２ｍｌ含むエタノール２５ｍｌ使用する他は実施例２と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１２ｇ（収率９６．０％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、エタノールの含有量は１７９００質量ｐｐｍ（１．７９質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３６００質量ｐｐｍ（０．３６質量％）であり、エタノール残留量が高いことが分かった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００３２】
比較例４
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒に水３ｍｌを含む１−ブタノール２５ｍｌ使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶１．９７ｇを得た。このときの収率は８９．２％であり、実施例よりも低収率であった。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、メタノールの含有量は１６５０質量ｐｐｍ（０．１６５質量％）であり、１−ブタノールの含有量は２７８０質量ｐｐｍ（０．２７８質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本図は、実施例１で得られた化合物ＡのＸＲＤ測定結果を示すチャートである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたセロトニン−３受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与による嘔吐などを抑制する制吐剤または慢性胃炎や過敏性腸炎症候群などの消化器系疾患の治療剤として有用な、安定な結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（以下、単に化合物Ａともいう）は、優れたセロトニン−３受容体拮抗作用を有し、シスプラチン等の抗悪性腫瘍剤投与による嘔吐などを抑制する制吐剤または慢性胃炎や過敏性腸炎症候群などの消化器系疾患の治療剤として有用な化合物である（特許文献１参照）。
【０００３】
該化合物Ａは、多形を示す化合物であり、複数の結晶構造が存在する。化合物Ａについてこれまで知られている結晶構造の中でも、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークを示す結晶構造（以下、単にＩ型結晶構造ともいう。）は、他の結晶構造が雰囲気の温度や湿度の影響を受けて変化するのに対し、これらの影響を受け難い安定な結晶構造であることがあることが知られている。化合物Ａを医薬品として取り扱う場合、とりわけ製剤過程では、その結晶構造が安定していることが望ましく、Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａは医薬品用途において好適に使用されている。
【０００４】
Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａを製造する方法としては、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド（以下、単に化合物Ａ前駆体ともいう）の含水エタノール懸濁液に塩酸を加えるか、或いは化合物Ａを含水エタノールに溶解させることにより調製した化合物Ａの含水エタノール溶解液のｐHを希塩酸または希アルカリにより３．８〜４．２としてから多量のエタノールを加え、４０〜５０℃（種晶を用いる場合には３０〜４０℃）で化合物Ａの結晶を析出させる方法が知られている（特許文献２参照）。
【０００５】
【特許文献１】特開平０２−２８１８２号公報
【特許文献２】特許第３７２６２９１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者らが、前記特許文献２に開示されている方法で、Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａを製造したところ、その収率は８０〜９０％であり、必ずしも高いとは言えないことが判明した。該方法では、含水エタノールを使用しているため、化合物Ａの一部が水に溶解することにより、収率が低下しているものと考えられる。含水エタノールを使用せずに、化合物Ａのエタノールから化合物Ａを析出させた場合には、Ｉ型結晶構造の化合物Ａは得られるものの、前記特許文献２の参考例1及び２に示されるように、このとき得られる結晶には５質量％程度のエタノール（このエタノールは通常の乾燥操作では除去することができないものである）が含まれてしまう。
【０００７】
そこで、本発明は、残留溶媒の少ない、安定なＩ型結晶構造を有する化合物Ａを高収率で製造することができる方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、上記課題を解決するものであり、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドと塩化水素とを反応させて、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークを示す結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を製造する方法において、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドを炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールに溶解した溶液と、塩化水素の炭素数１〜５のアルコール溶液とを混合し、得られた混合液から前記結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を析出させる工程を含むことを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、残留溶媒の少ない、安定なＩ型結晶構造を有する化合物Ａを、たとえば９５％以上といった高い収率で製造することができる。また、本発明の方法では、Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａを得るに際し、ｐＨ調製をする必要がなく、更には、結晶を析出させるときの温度を厳密に管理する必要もない。このように、本発明の方法は、目的物の収率の高さ、工程の少なさ及び工程管理の容易さの点で、Ｉ型結晶構造を有する化合物Ａを製造する方法として、工業的に優れた方法であるといえる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の製造方法では、化合物Ａ前駆体を炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールに溶解した溶液（化合物前駆体Ａ溶液ともいう）と、塩化水素の炭素数１〜５のアルコール溶液（塩化水素溶液ともいう）とを混合し、得られた混合液からＩ型結晶構造を有する化合物Ａを析出させることにより該結晶構造を有する化合物Ａを製造する。結晶が析出する母液となる上記混合液には化合物Ａを溶解する水が殆ど含まれないので、反応により生成した化合物Ａを効率よく析出させることができる。しかも上記混合液の溶媒の主成分は、化合物Ａに取り込まれにくい炭素数４〜５のアルコールであるため、析出した結晶に残留する溶媒量も極めて少ないものとなる。
【００１１】
本発明で、化合物Ａ前駆体として使用する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドとしては、たとえば前記特許文献１（特開平２−２８１８２号公報）に記載された方法で製造されたものが好適に使用できる。すなわち、６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボン酸クロリドを、３−アミノキヌクリジンおよびＮ−メチルモリホリンを含むクロロホルム溶液に冷却撹拌下に添加することにより反応を行った後、反応液を水、重曹水、及び水で順次洗浄してから乾燥し、次いで溶媒を減圧留去し、得られた残さをエタノール・イソプロピルエーテルから再結晶することにより得られたものが好適に使用できる。
【００１２】
化合物前駆体Ａ溶液の溶媒としては炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールを使用する必要がある。炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％未満である炭素数１〜５のアルコールを用いた場合には、結晶中に残留する溶媒量が無視できないレベルとなる。また、炭素数６以上のアルコールを用いた場合には、粘度が高いために取り扱い難いだけでなく、毒性の観点から医薬用途の化合物の製造に用いることは好ましくない。残留溶媒の量が少ないという観点から、化合物前駆体Ａ溶液の溶媒としては炭素数４〜５のアルコール濃度が７０質量％以上である炭素数１〜５のアルコール、特に炭素数４〜５のアルコール１００質量％からなるアルコールを使用するのが好ましい。
【００１３】
化合物前駆体Ａ溶液の溶媒として使用する炭素数４〜５のアルコールとしては、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−1−ブタノ−ル、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、及び２，２−ジメチル−１−プロパノールからなる群より選ばれる少なくとも1種が好適に使用される。これらの中でも、毒性が低いという理由から、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール及び３−メチル−１−ブタノールからなる群より少なくとも1種を使用するのが特に好適である。また、効果、価格及び工業的に入手しやすいという理由から１−ブタノールを使用するのが最も好ましい。また、炭素数１〜３のアルコールとしてはメチルアルコール、エチルアルコール、１−ブロピルアルコール、又は２−プロピルアルコールが使用できる。これらアルコールに関しては、効果の点から、水を含有していないことが好ましく、不純物として含まれる水の量は５質量％以下、特に３質量％以下であることが好ましい。
【００１４】
化合物前駆体Ａ溶液における炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールの使用量は、化合物前駆体Ａを充分に溶解する量であれば特に限定されないが、通常は化合物前駆体Ａ１ｇに対して０．５〜１００ｍｌ使用される。釜収量を増加させるという理由から、化合物前駆体Ａ１ｇに対して１〜５０ｍｌ使用するのが好ましい。
【００１５】
塩化水素溶液の溶媒としては炭素数１〜５のアルコールを使用する必要がある。炭素数６以上のアルコールを用いた場合には、粘度が高いために取り扱い難いだけでなく、毒性の観点から医薬用途の化合物の製造に用いることは好ましくない。炭素数１〜５のアルコールとしては、メチルアルコール、エチルアルコール、１−ブロピルアルコール、２−プロピルアルコール、１−ブチルアルコール、２−ブチルアルコール、２−メチル−１−プロピルアルコール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、３−ペンタノール、２−メチル−1−ブタノ−ル、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、３−メチル−２−ブタノール、２，２−ジメチル−１−プロパノールなどが使用できる。これらの中でも、毒性が低く、沸点が低く塩中に残留しにくいといった点から、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、１−ペンタノール及び３−メチル−１−ブタノールからなる群より選ばれる少なくとも１種を使用するのが好ましい。また、塩に残留する溶媒量がより少なく、使用する原料の種類を少なくするという観点からは、化合物前駆体Ａ溶液の溶媒として使用したアルコールと同種のアルコールを使用することが好ましい。
【００１６】
塩化水素溶液としては、所定濃度のものが市販されており、それを使用することもできるが、次のような方法により調製したものを使用してもよい。すなわち、塩化水素ガス導入管を備えた容器に溶媒となるアルコールを所定量仕込み、冷却した後に、所定量の塩化水素ガスをゆっくりバブリングさせることにより調製したものを使用することもできる。塩化水素溶液中の塩化水素の濃度は、塩化水素ガスの溶媒への溶解度にもよるが、通常は０．０１〜１０ｍｏｌ／ｌ（該単位における分母の「ｌ」はリットルの意である。以下同じ。）の範囲である。塩化水素の濃度は、使用する塩化水素溶液に関係し、これと混合する化合物前駆体Ａ溶液の濃度や溶媒種類にもよるが、得られる効果の高さの観点から、塩化水素溶液中の塩化水素の濃度は、０．０２〜８ｍｏｌ／ｌの範囲とするのが好適である。
【００１７】
本発明の製造方法において、化合物前駆体Ａ溶液と塩化水素溶液とを混合する方法は特に限定されず、化合物前駆体Ａ溶液に塩化水素溶液を添加しても、塩化水素溶液に化合物前駆体Ａ溶液を添加してもよい。化合物前駆体Ａと塩化水素はほぼ定量的に反応するので、両溶液を混合するに際しては、使用する化合物前駆体Ａ溶液に含まれる化合物前駆体Ａ１ｍｏｌに対して、使用する塩化水素溶液に含まれる塩化水素が０．８〜２．０ｍｏｌ、特に０．９〜１．５ｍｏｌとなるように両溶液量を調整して混合するのが好ましい。両液を混合するときの温度は特に限定されるものではなく、−１０〜５０℃、好ましくは−５〜４５℃の範囲の範囲から適宜選定すればよい。温度調整の手間を省くという観点からは、室温と同じ温度に保たれた両液を混合するのが好ましい。両液を混合すると反応熱により液温が上昇するが、温度は液の添加速度を制御することにより制御可能である。また、特に必要は認められないが、加熱又は冷却することにより反応温度制御することも勿論可能である。
【００１８】
なお、前記混合においては、化合物Ａ中に残存する溶媒量をより少なくするという観点から、最終的に得られる混合液のアルコール溶媒中における炭素数４〜５のアルコールの割合を６０質量％以上、特に７０質量％以上とすることが好ましい。炭素数４〜５のアルコールの割合をこのような範囲に調製するためには、化合物前駆体Ａ溶液の濃度を薄くして相対的に混合溶液の溶媒に占める化合物前駆体Ａ溶液の溶媒の割合を高くするか、或いは塩化水素溶液の溶媒として炭素数４〜５のアルコールを使用すればよい。
【００１９】
また、化合物Ａの収率をより高くする観点から、前記混合において最終的に得られる混合液のアルコール溶媒中に不純物として含まれる水の量を該溶媒の総質量を基準として５質量％以下、特に３質量％以下とすることが好ましい。通常、試薬や工業薬品として入手可能なアルコールに含まれる水の量は上記上限値に比べてはるかに低いので、特に脱水処理を施す必要はなく、作業環境から水が混入しないようにしさえすればよい。
【００２０】
両液を混合すると反応が進行し、化合物Ａが生成し、生成した化合物ＡはＩ型結晶構造を有する結晶として析出してくる。両液の混合が終了してから、１〜５時間撹拌を続けると、生成した化合物Ａのほぼ全量が析出するので、ろ過や遠心分離などにより固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥など、通常の乾燥方法により乾燥することにより化合物Ａを高収率で単離することができる。このようにして単離された化合物Ａは、安定なＩ型結晶構造を有するばかりでなく、残存する溶媒量０．７質量％以下と少ないものである。なお、Ｉ型結晶構造を有することは、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折測定を行った場合に、2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークを示すことで確認することができる。上記２θは測定装置や測定条件により±０．３°の範囲で変動することがあるが、変動する場合には３ピークともほぼ同じ変動幅で同一方向（＋側もしくは−側）に変動するので、各ピーク間の差をみることにより、ピークの同定は容易に行うことができる。
【００２１】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
【００２２】
実施例１
ガラス製容器中に（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド２ｇを仕込み、１−ブタノールを２５ｍｌ加え、溶解させることにより化合物Ａ前駆体溶液を調製した。室温（２５℃）と同温に保たれた化合物Ａ前駆体溶液に、濃度１．２５ｍｏｌ／ｌの塩化水素メタノール溶液６．４ｍｌ（化合物Ａ前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌの塩化水素を含む）を、室温、撹拌下でゆっくり滴下し、反応を行った。その時、混合液の温度は３５℃まで上昇した。塩化水素溶液の滴下が終了してから２時間撹拌を続けた後、析出した（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩（化合物Ａ）の結晶をろ別して回収し、回収された結晶を６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させた。乾燥後の塩（乾燥塩）の質量を測定したところ、２．１０ｇ（収率９５．１％）であった。この塩についてガスクロマトグラフィー（以下、ＧＣと称す）で残留溶媒量を分析したところ、メタノールの含有量は１６２０質量ｐｐｍ（０．１６２０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３７１０質量ｐｐｍ（０．３７１０質量％）であった。さらに、該乾燥塩についてＣｕ−Ｋα線を用いた粉末Ｘ線回折（以下、ＸＲＤと称す）を測定おこなった。そのときの結果を図１に示す。図１に示されるように2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークがみられたことから該塩はＩ型結晶構造を有することが確認された。
【００２３】
実施例２
塩化水素溶液として濃度２ｍｏｌ／ｌの塩化水素エタノール溶液６．４ｍｌ（化合物Ａ前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌの塩化水素を含む）を使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１５ｇ（収率９７．３％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、エタノールの含有量は１４３０質量ｐｐｍ（０．１４３０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３３０５質量ｐｐｍ（０．３３０５質量％）であった。また該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこなったところ、2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークがみられ、該乾燥塩はＩ型結晶構造を有することが確認された。
【００２４】
実施例３
塩化水素溶液として濃度１ｍｏｌ／ｌの塩化水素２−ブタノール溶液１２．８ｍｌ（化合物Ａ前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌの塩化水素を含む）を使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１５ｇ（収率９７．３％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、２−ブタノールの含有量は２９４０質量ｐｐｍ（０．２９４０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３２２０質量ｐｐｍ（０．３２２０質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００２５】
実施例４
塩化水素溶液として濃度１ｍｏｌ／ｌの塩化水素１−ペンタノール溶液１２．８ｍｌ（化合物Ａ前駆体１ｍｏｌに対して１．４ｍｏｌの塩化水素を含む）を使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１１ｇ（収率９５．５％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、１−ペンタノール３１１０ｐｐｍ（０．３１１０質量％）であり、１−ブタノールの含有量は２００５質量ｐｐｍ（０．２００５質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００２６】
実施例５
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒として１−ペンタノール溶液２５ｍｌを使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１２ｇ（収率９６．０％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、１−ペンタノール３７２０ｐｐｍ（０．３７２０質量％）であり、メタノールの含有量は１４０５質量ｐｐｍ（０．１４０５質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００２７】
実施例６
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒にエタノールを５ｍｌ（３．９５ｇ）含む１−ブタノール２５ｍｌ（１−ブタノール１６．２ｇ）使用する他は実施例２と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１３ｇ（収率９６．５％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、エタノールの含有量は１６４０質量ｐｐｍ（０．１６４質量％）であり、１−ブタノールの含有量は２１９０質量ｐｐｍ（０．２１９質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００２８】
実施例７
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒に水０．５ｍｌを含む１−ブタノール２５ｍｌ使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．０８ｇ（収率９４．３％）を得、収率が低いことが分かった。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、メタノールの含有量は１５５０質量ｐｐｍ（０．１５５質量％）であり、１−ブタノールの含有量は２２８０質量ｐｐｍ（０．２２８質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することが確認した。
【００２９】
比較例１
ガラス製容器中に（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド１０．５ｇを仕込み、５０質量％の含水エタノール２１ｍｌに懸濁し、濃塩酸３ｇ加え、溶解させた。得られた溶液に０．１ｍｏｌ／ｌの塩酸を加えて、ｐＨを約４に調整後、エタノール１０５ｍｌを加えて４０〜５０℃で結晶を析出させ、冷却し、ろ別回収し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩９．６２ｇを得た。このときの収率は、８３．１％であり、実施例と比べて低かった。得られた乾燥塩について、ＧＣで残留溶媒量を分析すると、エタノール１３２０質量ｐｐｍ（０．１３２質量％）であった。ＸＲＤを測定すると、図１と同様な結果となり、Ｉ型結晶であると分かった。
【００３０】
比較例２
ガラス製容器中に（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド５ｇを仕込み、エタノール２１ｍｌに懸濁し、５０℃で溶解させ、化合物Ａ前駆体溶液を調製した。この溶液に２ｍｏｌ／ｌの塩化水素エタノール溶液９．６ｍｌを加えて結晶を析出させ、２時間攪拌後、氷冷し、ろ別回収し、６０℃、０．６７ｋＰａの条件下で１２時間乾燥させ、（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩５．３１ｇ（収率９６．２％）を得た。得られた乾燥塩について、ＧＣで残留溶媒量を分析すると、エタノール４９０１０質量ｐｐｍ（４．９０１質量％）であり、エタノールの残留量が高いことが分かった。ＸＲＤを測定すると、図１と同様な結果となり、Ｉ型結晶であると分かった。
【００３１】
比較例３
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒に１−ブタノールを２ｍｌ含むエタノール２５ｍｌ使用する他は実施例２と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶２．１２ｇ（収率９６．０％）を得た。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、エタノールの含有量は１７９００質量ｐｐｍ（１．７９質量％）であり、１−ブタノールの含有量は３６００質量ｐｐｍ（０．３６質量％）であり、エタノール残留量が高いことが分かった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【００３２】
比較例４
化合物Ａ前駆体溶液の溶媒に水３ｍｌを含む１−ブタノール２５ｍｌ使用する他は実施例１と同様にして、化合物Ａの乾燥結晶１．９７ｇを得た。このときの収率は８９．２％であり、実施例よりも低収率であった。得られた乾燥塩についてＧＣで残留溶媒量を分析したところ、メタノールの含有量は１６５０質量ｐｐｍ（０．１６５質量％）であり、１−ブタノールの含有量は２７８０質量ｐｐｍ（０．２７８質量％）であった。また、該乾燥塩についてＸＲＤを測定おこない、該乾燥塩がＩ型結晶構造を有することを確認した。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】本図は、実施例１で得られた化合物ＡのＸＲＤ測定結果を示すチャートである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドと塩化水素とを反応させて、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークを示す結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を製造する方法において、
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドを炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールに溶解した溶液と、塩化水素の炭素数１〜５のアルコール溶液とを混合し、得られた混合液から前記結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を析出させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記混合において最終的に得られる混合液のアルコール溶媒中における炭素数４〜５のアルコールの割合を６０質量％以上とすることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合において最終的に得られる前記混合液のアルコール溶媒中に不純物として含まれる水の量を該溶媒の総質量を基準として５質量％以下とすることを特徴とする請求項1又は２に記載の方法。
【請求項１】
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドと塩化水素とを反応させて、Ｃｕ−Ｋα線を用いたＸ線回折により2θ＝１５．８°、１６．５°、及び２０．６°に特徴的なピークを示す結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を製造する方法において、
（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミドを炭素数４〜５のアルコール濃度が５０質量％以上である炭素数１〜５のアルコールに溶解した溶液と、塩化水素の炭素数１〜５のアルコール溶液とを混合し、得られた混合液から前記結晶構造を有する（±）−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−Ｎ−（３−キヌクリジニル）−２H−１，４−ベンゾオキサジン−８−カルボキサミド塩酸塩を析出させる工程を含むことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記混合において最終的に得られる混合液のアルコール溶媒中における炭素数４〜５のアルコールの割合を６０質量％以上とすることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記混合において最終的に得られる前記混合液のアルコール溶媒中に不純物として含まれる水の量を該溶媒の総質量を基準として５質量％以下とすることを特徴とする請求項1又は２に記載の方法。
【図１】
【公開番号】特開２００８−７４１８（Ｐ２００８−７４１８Ａ）
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−１７６３６０（Ｐ２００６−１７６３６０）
【出願日】平成１８年６月２７日（２００６．６．２７）
【出願人】（０００００３１８２）株式会社トクヤマ (839)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年１月１７日（２００８．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２７日（２００６．６．２７）
【出願人】（０００００３１８２）株式会社トクヤマ (839)
【Ｆターム（参考）】
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