抗アクチビンＡ抗体およびその使用
本開示は、抗体を含む抗アクチビンＡ結合タンパク質に関する、または結合タンパク質に由来する組成物および方法を提供する。特定の実施形態においては、本開示は、完全ヒト、ヒト化、およびキメラ抗アクチビンＡ抗体であって、ヒトアクチビンＡ、アクチビンＡ結合性断片、およびそのような抗体の誘導体と、そのような断片を含むアクチビンＡ結合ポリペプチドとを結合する、完全ヒト、ヒト化、およびキメラ抗アクチビンＡ抗体を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された抗原結合タンパク質であって、
ａ．
ｉ．配列番号：１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、および２０５の軽鎖ＣＤＲ３配列から成る群から選択されるＣＤＲ３配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる軽鎖ＣＤＲ３配列、
ｉｉ．Ｘ７３ Ｑ Ｘ７４ Ｘ７５ Ｘ７６ Ｘ７７ Ｘ７８ Ｘ７９ Ｘ８０、
ｉｉｉ．Ｌ Ｑ Ｈ Ｎ Ｘ８１ Ｙ Ｘ８２ Ｘ８３ Ｔ、および
ｉｖ．Ｑ Ａ Ｗ Ｄ Ｘ８４ Ｓ Ｔ Ｘ８５ Ｘ８６からなる群から選択される配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、または
ｂ．
ｉ．配列番号：１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１４４、１６０、１７６、２０８、および２２４のＨ１−Ｈ１４の重鎖ＣＤＲ３配列から成る群から選択されるＣＤＲ３配列から、合計３つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる重鎖ＣＤＲ３配列、
ｉｉ．Ｘ８７ Ｘ８８ Ｘ８９ Ｘ９０ Ｘ９１ Ｘ９２ Ｘ９３ Ｘ９４ Ｆ Ｄ Ｙ、
ｉｉｉ．Ｘ９５ Ｘ９６ Ｘ９７ Ｙ Ｘ９８ Ｄ Ｘ９９ Ｘ１００ Ｇ Ｗ Ｘ１０１ Ｘ１０２ Ｘ１０３、
ｉｖ．Ｘ１０４ Ｘ１０５ Ｘ１０６ Ｘ１０７ Ｘ１０８ Ｘ１０９ Ｙ Ｘ１１０ Ｘ１１１ Ｘ１１２ Ｘ１１３ Ｘ１１４ Ｘ１１５ Ｘ１１６ Ｘ１１７ Ｘ１１８から成る群から選択される配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
または
ｃ．（ａ）の軽鎖ＣＤＲ３配列および（ｂ）の重鎖ＣＤＲ３配列、
のうちのいずれかを含み、
Ｘ７３は、メチオニン残基、グルタミン残基、またはアルギニン残基であり、
Ｘ７４は、アラニン残基、チロシン残基、グルタミン残基、またはセリン残基であり、
Ｘ７５は、ロイシン残基、チロシン残基、またはアスパラギン残基であり、
Ｘ７６は、グルタミン残基、セリン残基、またはスレオニン残基であり、
Ｘ７７は、スレオニン残基、チロシン残基、またはイソロイシン残基であり、
Ｘ７８は、プロリン残基またはセリン残基であり、
Ｘ７９は、システイン残基、トリプトファン残基、ロイシン残基、またはプロリン残基であり、
Ｘ８０は、セリン残基またはスレオニン残基であり、
Ｘ８１は、スレオニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ８２は、プロリン残基またはスレオニン残基であり、
Ｘ８３は、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基であり、
Ｘ８４は、アルギニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ８５は、バリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ８６は、バリン残基または残基なしであり、
Ｘ８７は、バリン残基または残基なしであり、
Ｘ８８は、グルタミン残基または残基なしであり、
Ｘ８９は、アスパラギン酸塩残基、トリプトファン残基、または残基なしであり、
Ｘ９０は、セリン残基、ロイシン残基または残基なしであり、
Ｘ９１は、イソロイシン残基、グルタミン酸残基、またはグルタミン残基であり、
Ｘ９２は、アラニン残基、ロイシン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ９３は、アラニン残基またはロイシン残基であり、
Ｘ９４は、プロリン残基、チロシン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ９５は、アスパラギン酸塩残基または残基なしであり、
Ｘ９６は、グルタミン残基または残基なしであり、
Ｘ９７は、アスパラギン酸塩残基またはアラニン残基であり、
Ｘ９８は、チロシン残基またはグリシン残基であり、
Ｘ９９は、セリン残基またはチロシン残基であり、
Ｘ１００は、セリン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ１０１は、フェニルアラニン残基または残基なしであり、
Ｘ１０２は、グリシン残基またはアスパラギン酸塩残基であり、
Ｘ１０３は、ヒスチジン残基またはプロリン残基であり、
Ｘ１０４は、グリシン残基または残基なしであり、
Ｘ１０５は、セリン残基、グルタミン酸残基、または残基なしであり、
Ｘ１０６は、アルギニン残基、セリン残基、または残基なしであり、
Ｘ１０７は、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、セリン残基、またはグルタミン残基であり、
Ｘ１０８は、セリン残基、アルギニン残基、またはトリプトファン残基であり、
Ｘ１０９は、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはロイシン残基であり、
Ｘ１１０は、セリン残基、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、または残基なしであり、
Ｘ１１１は、セリン残基、バリン残基、アスパラギン残基、またはチロシン残基であり、
Ｘ１１２は、セリン残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはヒスチジン残基であり、
Ｘ１１３は、トリプトファン残基、チロシン残基、またはグルタミン残基であり、
Ｘ１１４は、ヒスチジン残基、アスパラギン酸塩残基、チロシン残基、または残基なしであり、
Ｘ１１５は、フェニルアラニン残基、アラニン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ１１６は、アスパラギン酸塩残基、フェニルアラニン残基、ロイシン残基、またはメチオニン残基であり、
Ｘ１１７は、チロシン残基、またはアスパラギン酸塩残基であり、
Ｘ１１８は、イソロイシン残基、バリン残基、または残基なしであり、
前記抗原結合タンパク質は、ヒトアクチビンＡと特異的に結合することを特徴とする単離された抗原結合タンパク質。
【請求項２】
ａ．配列番号：１１、２７、４３、５９、７５、９１、１０７、１５５、１７１、２０３、および２１９のＬ１−Ｌ１４のＣＤＲ１配列から、合計３つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる軽鎖ＣＤＲ１配列、
ｂ．配列番号：１２、２８、４４、６０、７６、１５６、１７２、２０４、および２２０のＬ１−Ｌ１４のＣＤＲ２配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる軽鎖ＣＤＲ２配列、
ｃ．配列番号：１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、および２０５のＬ１−Ｌ１４のＣＤＲ３配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる軽鎖ＣＤＲ３配列、
ｄ．配列番号：１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１５８、１７４、１９０、２０６、および２２２のＨ１−Ｈ１４のＣＤＲ１配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる重鎖ＣＤＲ１配列、
ｅ．配列番号：１５、３１、４７、６３、７９、９５、１１１、１２７、１５９、１７５、２０７、および２２３のＨ１−Ｈ１４のＣＤＲ２配列から、合計３つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる重鎖ＣＤＲ２配列、および
ｆ．配列番号：１６、２２、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１４４、１６０、１７６、１９２、２０８、および２４４のＨ１−Ｈ１４のＣＤＲ３配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる重鎖ＣＤＲ３配列、
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項１に記載の単離された抗体結合タンパク質。
【請求項３】
ａ．
ｉ．（Ｒ／Ｋ）ＳＳＱＳ（Ｌ／Ｉ）Ｌ（Ｈ／Ｙ）Ｓ（Ｔ／Ｓ）（Ｇ／Ｎ）（Ｙ／Ｎ）（Ｎ／Ｋ）（−／Ｋ）ＹＬ（Ｄ／Ｖ）、
ｉｉ．ＲＡ（Ｓ／Ｇ）ＱＧＩ（Ｓ／Ｒ）Ｎ（Ｄ／Ｎ）Ｌ（Ｖ／Ｇ）、
ｉｉｉ．ＲＡＳＱＳＩＳＮＹＬＮＴ、および
ｉｖ．ＳＧ（Ｄ／Ｅ）Ｋ（Ｌ／Ｗ）Ｇ（Ｄ／Ｅ）Ｋ（Ｆ／Ｙ）（Ａ／Ｖ）（Ｆ／Ｃ）から成る群から選択される軽鎖ＣＤＲ１配列、
ｂ．
ｉ．（Ｈ／Ｑ／Ｌ）Ｄ（Ｔ／Ｎ／Ｓ）ＫＲＰＳ、および
ｉｉ．
Ｘ４０は、アラニン残基、トリプトファン残基、またはロイシン残基であり、
Ｘ４１は、スレオニン残基、アラニン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ４２は、セリン残基、メチオニン残基、またはフェニルアラニン残基であり、
Ｘ４３は、ロイシン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ４４は、グルタミン残基、グルタミン酸残基、またはアラニン残基である、Ｘ４０ Ｘ４１ ＳＸ４２ Ｘ４３ Ｘ４４ Ｓから成る群から選択される軽鎖ＣＤＲ２配列、
ｃ．
ｉ． ＧＧＳ（Ｉ／Ｆ）（Ｎ／Ｓ）（Ｓ／Ａ）（−／Ｇ）（−／Ｇ）（Ｆ／Ｙ）ＹＷＳ、
ｉｉ．
Ｘ２７は、チロシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
Ｘ２８は、スレオニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ２９は、スレオニン残基，セリン残基、またはイソロイシン残基であり、
Ｘ３０は、グリシン残基またはセリン残基であり、
Ｘ３１は、チロシン残基、グリシン残基、またはトリプトファン残基であり、
Ｘ３２は、イソロイシン残基またはメチオニン残基であり、
Ｘ３３は、ヒスチジン残基またはグリシン残基である、Ｇ Ｘ２７ Ｘ２８ Ｆ Ｘ２９ Ｘ３０ Ｙ Ｘ３１ Ｘ３２ Ｘ３および
ｉｉｉ．Ｇ（Ｙ／Ｆ）ＴＦ（Ｔ／Ｓ）（Ｓ／Ａ）Ｙ（Ｇ／Ｗ）（Ｌ／Ｍ／Ｉ）（Ｓ／Ｈ）から成る群から選択される重鎖ＣＤＲ１配列と、
ｄ．
ｉ．（Ｙ／Ｅ）Ｉ（Ｓ／Ｙ／Ｎ）（Ｙ／Ｈ）ＳＧ（Ｓ／Ｇ）Ｔ（Ｙ／Ｎ）ＹＮＰＳＬＫ（Ｓ／Ｒ）、
ｉｉ．（Ｖ／Ｎ）Ｉ（Ｋ／Ｗ）（Ｙ／Ｑ）ＤＧＳ（Ｎ／Ｅ／Ｔ）（Ｋ／Ｅ）Ｙ（Ｈ／Ｙ）（Ａ／Ｖ）ＤＳＶＫＧ、および
ｉｉｉ．
Ｘ６０は、トリプトファン残基またはイソロイシン残基であり、
Ｘ６１は、アスパラギン残基、イソロイシン残基、セリン残基、またはチロシン残基であり、
Ｘ６２は、プロリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ６３は、アスパラギン残基、チロシン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ６４は、セリン残基、アスパラギン残基であり、またはアスパラギン酸塩残基であり、
Ｘ６５は、グリシン残基またはセリン残基であり、
Ｘ６６は、グリシン残基、アスパラギン残基であり、またはアスパラギン酸塩残基であり、
Ｘ６７は、アスパラギン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ６８は、チロシン残基またはセリン残基であり、
Ｘ６９は、アラニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ７０は、グルタミン残基またはプロリン残基であり、
Ｘ７１は、リジン残基またはセリン残基であり、
Ｘ７２は、フェニルアラニン残基またはロイシン残基である、Ｘ６０ Ｉ Ｘ６１ Ｘ６２ Ｘ６３ Ｘ６４ Ｘ６５ Ｘ６６ Ｔ Ｘ６７ Ｘ６８ Ｘ６９ Ｘ７０ Ｘ７１ Ｘ７２ ＱＧ
から成る群から選択される重鎖ＣＤＲ２配列、
から成る群から選択される配列を含み、
括弧で囲まれたアミノ酸残基記号は、配列内の同じ位置への代替的な残基を同定することを特徴とする請求項１に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項４】
ａ．
ｉ．配列番号：１１、２７、４３、５９、７５、９１、１０７、１５５、１７１、２０３、および２１９の軽鎖ＣＤＲ１配列、
ｉｉ．配列番号：１２、２８、４４、６０、７６、１５６、１７２、２０４、および２２０の軽鎖ＣＤＲ２配列、および
ｉｉｉ．配列番号：１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、および２０５の軽鎖ＣＤＲ３配列、を含む軽鎖可変ドメイン、
ｂ．
ｉ．配列番号：１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１５８、１７４、１９０、２０６、および２２２の重鎖ＣＤＲ１配列、
ｉｉ．配列番号：１５、３１、４７、６３、７９、９５、１１１、１２７、１５９、１７５、１９１、２０７、および２２３の重鎖ＣＤＲ２配列、ならびに
ｉｉｉ．配列番号：１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１４４、１６０、１７６、２０８、および２２４の重鎖ＣＤＲ３配列、を含む重鎖可変ドメイン、または
ｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のうちのいずれかを含むことを特徴とする請求項１に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項５】
単離された抗原結合タンパク質であって、
ａ．
ｉ．配列番号：９、２５、４１、５７、７３、８９、１０５、１２１、１３７、１５３、１６９、１８５、２０１、および２１７のＬ１−Ｌ１４の軽鎖可変ドメイン配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸の配列、
ｉｉ．配列番号：９、２５、４１、５７、７３、８９、１０５、１２１、１３７、１５３ １６９、１８５、２０１、および２１７のＬ１−Ｌ１４の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、および
ｉｉｉ．配列番号：１、１７、３３、４９、６５、８１、９７、１１３、１２９、１４５、１６１、１７７、１９３、および２０９のＬ１−Ｌ１４の軽鎖可変ドメイン配列から成るポリヌクレオチドの補体と、適度に厳密な条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、から成る群から選択される軽鎖可変ドメイン配列、
ｂ．
ｉ．配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、および２１８のＨ１−Ｈ１４の重鎖可変ドメイン配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸の配列、
ｉｉ．配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、および２１８のＨ１−Ｈ１４の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、および
ｉｉｉ．配列番号：２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、および２１０のＨ１−Ｈ１４の重鎖可変ドメイン配列から成るポリヌクレオチドの補体と、適度に厳密な条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、から成る群から選択される重鎖可変ドメイン配列、
ｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のうちのいずれかを含み、
前記抗原結合タンパク質は、ヒトアクチビンＡと結合することを特徴とする
単離された抗原結合タンパク質。
【請求項６】
ａ．配列番号：９、２５、４１、５７、７３、８９、１０５、１２１、１３７、１５３、１６９、１８５、２０１、および２１７のＬ１−Ｌ１４から成る群から選択される軽鎖可変ドメイン配列、
ｂ．配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、および２１８のＨ１−Ｈ１４から成る群から選択される重鎖可変ドメイン配列、または
ｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のうちのいずれかを含むことを特徴とする請求項５に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項７】
アクチビンＡと結合すると、
ａ．アクチビンＡを阻害するか、
ｂ．アクチビンＡと結合するために基準抗体とクロス競合するか、
ｃ．前記基準抗体と同じアクチビンＡのエピトープと結合するか、
ｄ．前記基準抗体と実質的に同じＫｄでアクチビンＡと結合するか、または
ｅ．前記基準抗体と実質的に同じオフ率でアクチビンと結合し、
前記基準抗体は、Ｌ１Ｈ１、Ｌ２Ｈ２、Ｌ３Ｈ３、Ｌ４Ｈ４、Ｌ５Ｈ５、Ｌ６Ｈ６、Ｌ７Ｈ７、Ｌ８Ｈ８、Ｌ９Ｈ９、Ｌ１０Ｈ１０、Ｌ１１Ｈ１１、Ｌ１２Ｈ１２、Ｌ１３Ｈ１３、およびＬ１４Ｈ１４から成る組み合わせの群から選択される軽鎖および重鎖可変ドメイン配列の組み合わせを含むことを特徴とする請求項１または請求項５に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項８】
ヒトアクチビンＡと結合する時に、ヒトアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする請求項１または請求項５に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項９】
前記抗原結合タンパク質は、ヒト抗アクチビンＡ抗体の少なくとも１つの生体内生物活性を保有することを特徴とする請求項１または請求項５に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
生物活性は、悪液質の減弱であることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
結腸腫瘍を持ったマウスにおける悪液質を減弱させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１２】
結腸腫瘍を持ったマウスにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける筋肉量の減少を回復させる、請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１５】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける脂肪量の減少を回復させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１６】
ＡＡＶ−アクチビンＡを形質移入された動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１７】
アクチビンＡのシステインノット領域（アミノ酸Ｃ１１−Ｓ３３および／またはアミノ酸Ｃ８１−Ｅ１１１）と特異的に結合する単離された完全ヒト抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、ヒト抗アクチビンＡ抗体の少なくとも１つの生体内生物活性を保有することを特徴とする単離された完全ヒト抗体。
【請求項１８】
生物活性は、悪液質の減弱であることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項１９】
結腸腫瘍を持ったマウスにおける悪液質を減弱させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２０】
結腸腫瘍を持ったマウスにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２１】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２２】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける筋肉量の減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２３】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける脂肪量の減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２４】
ＡＡＶ−アクチビンＡを形質移入された動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２５】
アクチビンＡのシステインノット領域（アミノ酸Ｃ１１−Ｓ３３および／またはアミノ酸Ｃ８１−Ｅ１１１）と特異的に結合する完全ヒト抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体外のアクチビンＡ受容体とのアクチビンの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト抗体。
【請求項２６】
アクチビンＡのシステインノット領域（アミノ酸Ｃ１１−Ｓ３３および／またはアミノ酸Ｃ８１−Ｅ１１１）と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体内のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【請求項２７】
アクチビンＡのアミノ酸Ｋ１３-Ｙ３９と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体外のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【請求項２８】
アクチビンＡのアミノ酸Ｖ８２-Ｎ１０７と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体外のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【請求項２９】
アクチビンＡのアミノ酸Ｋ１３-Ｙ３９と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体内のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【請求項３０】
アクチビンＡのアミノ酸Ｖ８２-Ｎ１０７と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体内のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【請求項１】
単離された抗原結合タンパク質であって、
ａ．
ｉ．配列番号：１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、および２０５の軽鎖ＣＤＲ３配列から成る群から選択されるＣＤＲ３配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる軽鎖ＣＤＲ３配列、
ｉｉ．Ｘ７３ Ｑ Ｘ７４ Ｘ７５ Ｘ７６ Ｘ７７ Ｘ７８ Ｘ７９ Ｘ８０、
ｉｉｉ．Ｌ Ｑ Ｈ Ｎ Ｘ８１ Ｙ Ｘ８２ Ｘ８３ Ｔ、および
ｉｖ．Ｑ Ａ Ｗ Ｄ Ｘ８４ Ｓ Ｔ Ｘ８５ Ｘ８６からなる群から選択される配列を含む軽鎖ＣＤＲ３、または
ｂ．
ｉ．配列番号：１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１４４、１６０、１７６、２０８、および２２４のＨ１−Ｈ１４の重鎖ＣＤＲ３配列から成る群から選択されるＣＤＲ３配列から、合計３つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる重鎖ＣＤＲ３配列、
ｉｉ．Ｘ８７ Ｘ８８ Ｘ８９ Ｘ９０ Ｘ９１ Ｘ９２ Ｘ９３ Ｘ９４ Ｆ Ｄ Ｙ、
ｉｉｉ．Ｘ９５ Ｘ９６ Ｘ９７ Ｙ Ｘ９８ Ｄ Ｘ９９ Ｘ１００ Ｇ Ｗ Ｘ１０１ Ｘ１０２ Ｘ１０３、
ｉｖ．Ｘ１０４ Ｘ１０５ Ｘ１０６ Ｘ１０７ Ｘ１０８ Ｘ１０９ Ｙ Ｘ１１０ Ｘ１１１ Ｘ１１２ Ｘ１１３ Ｘ１１４ Ｘ１１５ Ｘ１１６ Ｘ１１７ Ｘ１１８から成る群から選択される配列を含む重鎖ＣＤＲ３、
または
ｃ．（ａ）の軽鎖ＣＤＲ３配列および（ｂ）の重鎖ＣＤＲ３配列、
のうちのいずれかを含み、
Ｘ７３は、メチオニン残基、グルタミン残基、またはアルギニン残基であり、
Ｘ７４は、アラニン残基、チロシン残基、グルタミン残基、またはセリン残基であり、
Ｘ７５は、ロイシン残基、チロシン残基、またはアスパラギン残基であり、
Ｘ７６は、グルタミン残基、セリン残基、またはスレオニン残基であり、
Ｘ７７は、スレオニン残基、チロシン残基、またはイソロイシン残基であり、
Ｘ７８は、プロリン残基またはセリン残基であり、
Ｘ７９は、システイン残基、トリプトファン残基、ロイシン残基、またはプロリン残基であり、
Ｘ８０は、セリン残基またはスレオニン残基であり、
Ｘ８１は、スレオニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ８２は、プロリン残基またはスレオニン残基であり、
Ｘ８３は、フェニルアラニン残基またはトリプトファン残基であり、
Ｘ８４は、アルギニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ８５は、バリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ８６は、バリン残基または残基なしであり、
Ｘ８７は、バリン残基または残基なしであり、
Ｘ８８は、グルタミン残基または残基なしであり、
Ｘ８９は、アスパラギン酸塩残基、トリプトファン残基、または残基なしであり、
Ｘ９０は、セリン残基、ロイシン残基または残基なしであり、
Ｘ９１は、イソロイシン残基、グルタミン酸残基、またはグルタミン残基であり、
Ｘ９２は、アラニン残基、ロイシン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ９３は、アラニン残基またはロイシン残基であり、
Ｘ９４は、プロリン残基、チロシン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ９５は、アスパラギン酸塩残基または残基なしであり、
Ｘ９６は、グルタミン残基または残基なしであり、
Ｘ９７は、アスパラギン酸塩残基またはアラニン残基であり、
Ｘ９８は、チロシン残基またはグリシン残基であり、
Ｘ９９は、セリン残基またはチロシン残基であり、
Ｘ１００は、セリン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ１０１は、フェニルアラニン残基または残基なしであり、
Ｘ１０２は、グリシン残基またはアスパラギン酸塩残基であり、
Ｘ１０３は、ヒスチジン残基またはプロリン残基であり、
Ｘ１０４は、グリシン残基または残基なしであり、
Ｘ１０５は、セリン残基、グルタミン酸残基、または残基なしであり、
Ｘ１０６は、アルギニン残基、セリン残基、または残基なしであり、
Ｘ１０７は、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、セリン残基、またはグルタミン残基であり、
Ｘ１０８は、セリン残基、アルギニン残基、またはトリプトファン残基であり、
Ｘ１０９は、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはロイシン残基であり、
Ｘ１１０は、セリン残基、グリシン残基、アスパラギン酸塩残基、または残基なしであり、
Ｘ１１１は、セリン残基、バリン残基、アスパラギン残基、またはチロシン残基であり、
Ｘ１１２は、セリン残基、アスパラギン残基、チロシン残基、またはヒスチジン残基であり、
Ｘ１１３は、トリプトファン残基、チロシン残基、またはグルタミン残基であり、
Ｘ１１４は、ヒスチジン残基、アスパラギン酸塩残基、チロシン残基、または残基なしであり、
Ｘ１１５は、フェニルアラニン残基、アラニン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ１１６は、アスパラギン酸塩残基、フェニルアラニン残基、ロイシン残基、またはメチオニン残基であり、
Ｘ１１７は、チロシン残基、またはアスパラギン酸塩残基であり、
Ｘ１１８は、イソロイシン残基、バリン残基、または残基なしであり、
前記抗原結合タンパク質は、ヒトアクチビンＡと特異的に結合することを特徴とする単離された抗原結合タンパク質。
【請求項２】
ａ．配列番号：１１、２７、４３、５９、７５、９１、１０７、１５５、１７１、２０３、および２１９のＬ１−Ｌ１４のＣＤＲ１配列から、合計３つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる軽鎖ＣＤＲ１配列、
ｂ．配列番号：１２、２８、４４、６０、７６、１５６、１７２、２０４、および２２０のＬ１−Ｌ１４のＣＤＲ２配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる軽鎖ＣＤＲ２配列、
ｃ．配列番号：１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、および２０５のＬ１−Ｌ１４のＣＤＲ３配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる軽鎖ＣＤＲ３配列、
ｄ．配列番号：１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１５８、１７４、１９０、２０６、および２２２のＨ１−Ｈ１４のＣＤＲ１配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる重鎖ＣＤＲ１配列、
ｅ．配列番号：１５、３１、４７、６３、７９、９５、１１１、１２７、１５９、１７５、２０７、および２２３のＨ１−Ｈ１４のＣＤＲ２配列から、合計３つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる重鎖ＣＤＲ２配列、および
ｆ．配列番号：１６、２２、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１４４、１６０、１７６、１９２、２０８、および２４４のＨ１−Ｈ１４のＣＤＲ３配列から、合計２つ以下のアミノ酸添加、置換、および／または欠失により異なる重鎖ＣＤＲ３配列、
から成る群から選択されるアミノ酸配列を含むことを特徴とする請求項１に記載の単離された抗体結合タンパク質。
【請求項３】
ａ．
ｉ．（Ｒ／Ｋ）ＳＳＱＳ（Ｌ／Ｉ）Ｌ（Ｈ／Ｙ）Ｓ（Ｔ／Ｓ）（Ｇ／Ｎ）（Ｙ／Ｎ）（Ｎ／Ｋ）（−／Ｋ）ＹＬ（Ｄ／Ｖ）、
ｉｉ．ＲＡ（Ｓ／Ｇ）ＱＧＩ（Ｓ／Ｒ）Ｎ（Ｄ／Ｎ）Ｌ（Ｖ／Ｇ）、
ｉｉｉ．ＲＡＳＱＳＩＳＮＹＬＮＴ、および
ｉｖ．ＳＧ（Ｄ／Ｅ）Ｋ（Ｌ／Ｗ）Ｇ（Ｄ／Ｅ）Ｋ（Ｆ／Ｙ）（Ａ／Ｖ）（Ｆ／Ｃ）から成る群から選択される軽鎖ＣＤＲ１配列、
ｂ．
ｉ．（Ｈ／Ｑ／Ｌ）Ｄ（Ｔ／Ｎ／Ｓ）ＫＲＰＳ、および
ｉｉ．
Ｘ４０は、アラニン残基、トリプトファン残基、またはロイシン残基であり、
Ｘ４１は、スレオニン残基、アラニン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ４２は、セリン残基、メチオニン残基、またはフェニルアラニン残基であり、
Ｘ４３は、ロイシン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ４４は、グルタミン残基、グルタミン酸残基、またはアラニン残基である、Ｘ４０ Ｘ４１ ＳＸ４２ Ｘ４３ Ｘ４４ Ｓから成る群から選択される軽鎖ＣＤＲ２配列、
ｃ．
ｉ． ＧＧＳ（Ｉ／Ｆ）（Ｎ／Ｓ）（Ｓ／Ａ）（−／Ｇ）（−／Ｇ）（Ｆ／Ｙ）ＹＷＳ、
ｉｉ．
Ｘ２７は、チロシン残基またはフェニルアラニン残基であり、
Ｘ２８は、スレオニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ２９は、スレオニン残基，セリン残基、またはイソロイシン残基であり、
Ｘ３０は、グリシン残基またはセリン残基であり、
Ｘ３１は、チロシン残基、グリシン残基、またはトリプトファン残基であり、
Ｘ３２は、イソロイシン残基またはメチオニン残基であり、
Ｘ３３は、ヒスチジン残基またはグリシン残基である、Ｇ Ｘ２７ Ｘ２８ Ｆ Ｘ２９ Ｘ３０ Ｙ Ｘ３１ Ｘ３２ Ｘ３および
ｉｉｉ．Ｇ（Ｙ／Ｆ）ＴＦ（Ｔ／Ｓ）（Ｓ／Ａ）Ｙ（Ｇ／Ｗ）（Ｌ／Ｍ／Ｉ）（Ｓ／Ｈ）から成る群から選択される重鎖ＣＤＲ１配列と、
ｄ．
ｉ．（Ｙ／Ｅ）Ｉ（Ｓ／Ｙ／Ｎ）（Ｙ／Ｈ）ＳＧ（Ｓ／Ｇ）Ｔ（Ｙ／Ｎ）ＹＮＰＳＬＫ（Ｓ／Ｒ）、
ｉｉ．（Ｖ／Ｎ）Ｉ（Ｋ／Ｗ）（Ｙ／Ｑ）ＤＧＳ（Ｎ／Ｅ／Ｔ）（Ｋ／Ｅ）Ｙ（Ｈ／Ｙ）（Ａ／Ｖ）ＤＳＶＫＧ、および
ｉｉｉ．
Ｘ６０は、トリプトファン残基またはイソロイシン残基であり、
Ｘ６１は、アスパラギン残基、イソロイシン残基、セリン残基、またはチロシン残基であり、
Ｘ６２は、プロリン残基またはアラニン残基であり、
Ｘ６３は、アスパラギン残基、チロシン残基、またはグリシン残基であり、
Ｘ６４は、セリン残基、アスパラギン残基であり、またはアスパラギン酸塩残基であり、
Ｘ６５は、グリシン残基またはセリン残基であり、
Ｘ６６は、グリシン残基、アスパラギン残基であり、またはアスパラギン酸塩残基であり、
Ｘ６７は、アスパラギン残基またはアルギニン残基であり、
Ｘ６８は、チロシン残基またはセリン残基であり、
Ｘ６９は、アラニン残基またはセリン残基であり、
Ｘ７０は、グルタミン残基またはプロリン残基であり、
Ｘ７１は、リジン残基またはセリン残基であり、
Ｘ７２は、フェニルアラニン残基またはロイシン残基である、Ｘ６０ Ｉ Ｘ６１ Ｘ６２ Ｘ６３ Ｘ６４ Ｘ６５ Ｘ６６ Ｔ Ｘ６７ Ｘ６８ Ｘ６９ Ｘ７０ Ｘ７１ Ｘ７２ ＱＧ
から成る群から選択される重鎖ＣＤＲ２配列、
から成る群から選択される配列を含み、
括弧で囲まれたアミノ酸残基記号は、配列内の同じ位置への代替的な残基を同定することを特徴とする請求項１に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項４】
ａ．
ｉ．配列番号：１１、２７、４３、５９、７５、９１、１０７、１５５、１７１、２０３、および２１９の軽鎖ＣＤＲ１配列、
ｉｉ．配列番号：１２、２８、４４、６０、７６、１５６、１７２、２０４、および２２０の軽鎖ＣＤＲ２配列、および
ｉｉｉ．配列番号：１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、および２０５の軽鎖ＣＤＲ３配列、を含む軽鎖可変ドメイン、
ｂ．
ｉ．配列番号：１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１５８、１７４、１９０、２０６、および２２２の重鎖ＣＤＲ１配列、
ｉｉ．配列番号：１５、３１、４７、６３、７９、９５、１１１、１２７、１５９、１７５、１９１、２０７、および２２３の重鎖ＣＤＲ２配列、ならびに
ｉｉｉ．配列番号：１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１４４、１６０、１７６、２０８、および２２４の重鎖ＣＤＲ３配列、を含む重鎖可変ドメイン、または
ｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のうちのいずれかを含むことを特徴とする請求項１に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項５】
単離された抗原結合タンパク質であって、
ａ．
ｉ．配列番号：９、２５、４１、５７、７３、８９、１０５、１２１、１３７、１５３、１６９、１８５、２０１、および２１７のＬ１−Ｌ１４の軽鎖可変ドメイン配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸の配列、
ｉｉ．配列番号：９、２５、４１、５７、７３、８９、１０５、１２１、１３７、１５３ １６９、１８５、２０１、および２１７のＬ１−Ｌ１４の軽鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、および
ｉｉｉ．配列番号：１、１７、３３、４９、６５、８１、９７、１１３、１２９、１４５、１６１、１７７、１９３、および２０９のＬ１−Ｌ１４の軽鎖可変ドメイン配列から成るポリヌクレオチドの補体と、適度に厳密な条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、から成る群から選択される軽鎖可変ドメイン配列、
ｂ．
ｉ．配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、および２１８のＨ１−Ｈ１４の重鎖可変ドメイン配列と少なくとも８０％同一であるアミノ酸の配列、
ｉｉ．配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、および２１８のＨ１−Ｈ１４の重鎖可変ドメイン配列をコードするポリヌクレオチド配列と少なくとも８０％同一であるポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、および
ｉｉｉ．配列番号：２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、および２１０のＨ１−Ｈ１４の重鎖可変ドメイン配列から成るポリヌクレオチドの補体と、適度に厳密な条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸の配列、から成る群から選択される重鎖可変ドメイン配列、
ｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のうちのいずれかを含み、
前記抗原結合タンパク質は、ヒトアクチビンＡと結合することを特徴とする
単離された抗原結合タンパク質。
【請求項６】
ａ．配列番号：９、２５、４１、５７、７３、８９、１０５、１２１、１３７、１５３、１６９、１８５、２０１、および２１７のＬ１−Ｌ１４から成る群から選択される軽鎖可変ドメイン配列、
ｂ．配列番号：１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、および２１８のＨ１−Ｈ１４から成る群から選択される重鎖可変ドメイン配列、または
ｃ．（ａ）の軽鎖可変ドメインおよび（ｂ）の重鎖可変ドメイン、
のうちのいずれかを含むことを特徴とする請求項５に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項７】
アクチビンＡと結合すると、
ａ．アクチビンＡを阻害するか、
ｂ．アクチビンＡと結合するために基準抗体とクロス競合するか、
ｃ．前記基準抗体と同じアクチビンＡのエピトープと結合するか、
ｄ．前記基準抗体と実質的に同じＫｄでアクチビンＡと結合するか、または
ｅ．前記基準抗体と実質的に同じオフ率でアクチビンと結合し、
前記基準抗体は、Ｌ１Ｈ１、Ｌ２Ｈ２、Ｌ３Ｈ３、Ｌ４Ｈ４、Ｌ５Ｈ５、Ｌ６Ｈ６、Ｌ７Ｈ７、Ｌ８Ｈ８、Ｌ９Ｈ９、Ｌ１０Ｈ１０、Ｌ１１Ｈ１１、Ｌ１２Ｈ１２、Ｌ１３Ｈ１３、およびＬ１４Ｈ１４から成る組み合わせの群から選択される軽鎖および重鎖可変ドメイン配列の組み合わせを含むことを特徴とする請求項１または請求項５に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項８】
ヒトアクチビンＡと結合する時に、ヒトアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする請求項１または請求項５に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項９】
前記抗原結合タンパク質は、ヒト抗アクチビンＡ抗体の少なくとも１つの生体内生物活性を保有することを特徴とする請求項１または請求項５に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１０】
生物活性は、悪液質の減弱であることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１１】
結腸腫瘍を持ったマウスにおける悪液質を減弱させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１２】
結腸腫瘍を持ったマウスにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１３】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１４】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける筋肉量の減少を回復させる、請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１５】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける脂肪量の減少を回復させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１６】
ＡＡＶ−アクチビンＡを形質移入された動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項９に記載の単離された抗原結合タンパク質。
【請求項１７】
アクチビンＡのシステインノット領域（アミノ酸Ｃ１１−Ｓ３３および／またはアミノ酸Ｃ８１−Ｅ１１１）と特異的に結合する単離された完全ヒト抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、ヒト抗アクチビンＡ抗体の少なくとも１つの生体内生物活性を保有することを特徴とする単離された完全ヒト抗体。
【請求項１８】
生物活性は、悪液質の減弱であることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項１９】
結腸腫瘍を持ったマウスにおける悪液質を減弱させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２０】
結腸腫瘍を持ったマウスにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２１】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２２】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける筋肉量の減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２３】
関節リウマチのコラーゲン誘発動物モデルにおける脂肪量の減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２４】
ＡＡＶ−アクチビンＡを形質移入された動物モデルにおける体重減少を回復させることを特徴とする請求項１７に記載の単離された抗体。
【請求項２５】
アクチビンＡのシステインノット領域（アミノ酸Ｃ１１−Ｓ３３および／またはアミノ酸Ｃ８１−Ｅ１１１）と特異的に結合する完全ヒト抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体外のアクチビンＡ受容体とのアクチビンの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト抗体。
【請求項２６】
アクチビンＡのシステインノット領域（アミノ酸Ｃ１１−Ｓ３３および／またはアミノ酸Ｃ８１−Ｅ１１１）と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体内のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【請求項２７】
アクチビンＡのアミノ酸Ｋ１３-Ｙ３９と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体外のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【請求項２８】
アクチビンＡのアミノ酸Ｖ８２-Ｎ１０７と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体外のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【請求項２９】
アクチビンＡのアミノ酸Ｋ１３-Ｙ３９と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体内のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【請求項３０】
アクチビンＡのアミノ酸Ｖ８２-Ｎ１０７と特異的に結合する完全ヒト単離抗体であって、前記抗原結合タンパク質は、生体内のアクチビンＡ受容体とのアクチビンＡの結合を阻害することを特徴とする完全ヒト単離抗体。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２０１０−５０２７４０（Ｐ２０１０−５０２７４０Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７５９４（Ｐ２００９−５２７５９４）
【出願日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７９２３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３１０６１
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月７日（２００７．９．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７９２３
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３１０６１
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５０００４９７１６）アムジエン・インコーポレーテツド (242)
【Ｆターム（参考）】
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