抗ＣＤ４０抗体の使用
ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）であるヒト患者をＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態について処置するための方法が提供される。また、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）であるヒト患者においてＢ細胞による抗体産生を阻害する方法を提供する。該方法は、ヒト患者に治療または予防有効量の抗ＣＤ４０抗体を投与することを含む。抗ＣＤ４０抗体で処置可能であり、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））での処置に不応性である癌または前悪性状態を有するヒト患者を同定するための方法およびキット、ならびにリツキシマブ（リツキサン（登録商標））での処置に不応性である癌または前悪性状態を有するヒト患者の処置のための抗体療法を選択するための方法およびキットもまた提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態についてヒト患者を処置するための方法であって、該ヒト患者は、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）であり、該方法は、該ヒト患者に治療または予防有効量の抗ＣＤ４０抗体を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞系統の癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｂ細胞系統の癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、へアリーセル白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、およびびまん性小リンパ球性リンパ腫などのリンパ腫、濾胞性、ＤＬＢＣＬ、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾原発リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脈管内リンパ腫症、免疫芽球性リンパ腫、ならびにＡＩＤＳ関連リンパ腫からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌または前悪性状態が非Ｂ細胞血液学的悪性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記非Ｂ細胞血液学的悪性疾患が急性骨髄性白血病である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記癌または前悪性状態が充実腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記充実腫瘍が、卵巣、肺（例えば、扁平上皮細胞癌腫の非小細胞肺癌、腺癌腫、ならびに大細胞癌腫型および小細胞肺癌）、乳房、結腸、腎臓（例えば、腎細胞癌腫など）、膀胱、肝臓（例えば、肝細胞癌腫など）、胃、頚部、前立腺、鼻咽頭癌、ならびに甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌腫）、皮膚癌、例えば、黒色腫および肉腫（例えば、骨肉腫やユーイング肉腫など）からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記癌または前悪性状態が、ＣＤ２０発現細胞と関連している癌または前悪性状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞悪性疾患である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌または前悪性状態が、ＣＤ４０およびＣＤ２０の両方を発現する細胞と関連している癌または前悪性状態である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞悪性疾患である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ４０抗体が非経口投与経路によって投与される、請求項１〜１１いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ４０抗体が静脈内投与または皮下投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）のヒト患者におけるＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態の処置のための医薬の製造における治療または予防有効量の抗ＣＤ４０抗体の使用。
【請求項１５】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞系統の癌である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記Ｂ細胞系統の癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、へアリーセル白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、およびびまん性小リンパ球性リンパ腫などのリンパ腫、濾胞性、ＤＬＢＣＬ、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾原発リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脈管内リンパ腫症、免疫芽球性リンパ腫、ならびにＡＩＤＳ関連リンパ腫からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記癌または前悪性状態が非Ｂ細胞血液学的悪性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記非Ｂ細胞血液学的悪性疾患が急性骨髄性白血病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記癌または前悪性状態が充実腫瘍である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
充実腫瘍が、卵巣、肺（例えば、扁平上皮細胞癌腫の非小細胞肺癌、腺癌腫、ならびに大細胞癌腫型および小細胞肺癌）、乳房、結腸、腎臓（例えば、腎細胞癌腫など）、膀胱、肝臓（例えば、肝細胞癌腫など）、胃、頚部、前立腺、鼻咽頭癌、ならびに甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌腫）、皮膚癌、例えば、黒色腫および肉腫（例えば、骨肉腫やユーイング肉腫など）からなる群より選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記癌または前悪性状態が、ＣＤ２０発現細胞と関連している癌または前悪性状態である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２２】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞悪性疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記癌または前悪性状態が、ＣＤ４０およびＣＤ２０の両方を発現する細胞と関連している癌または前悪性状態である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞悪性疾患である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が非経口投与経路による投与用に製剤化される、請求項１４〜２４いずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬が静脈内または皮下投与用に製剤化される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）のヒト患者においてＢ細胞による抗体産生を阻害する方法であって、該ヒト患者に有効量の抗ＣＤ４０抗体を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記ヒト患者がＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）のヒト患者においてＢ細胞による抗体産生を阻害するための医薬の製造における有効量の抗ＣＤ４０抗体の使用。
【請求項３０】
前記抗ＣＤ４０抗体がヒトモノクローナル抗体である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項３１】
前記ヒト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項３０に記載の方法または使用。
【請求項３２】
前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域が、配列番号４または配列番号５に示されたアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載の方法または使用。
【請求項３３】
前記抗ＣＤ４０抗体には有意なアゴニスト活性がない、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項３４】
前記抗ＣＤ４０抗体がＣＤ４０発現細胞におけるＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌシグナル伝達のアンタゴニストである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項３５】
前記抗ＣＤ４０抗体が、
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号２に示された配列、配列番号４に示された配列、配列番号５に示された配列、配列番号２および配列番号４に示された両方の配列ならびに配列番号２および配列番号５に示された両方の配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号１に示された配列、配列番号３に示された配列ならびに配列番号１および配列番号３に示された両方の配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子にコードされたアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｅ）ハイブリドーマ細胞株１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｆ）配列番号７または配列番号９に示されたヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号７または配列番号９に示されたヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｈ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｉ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｈ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、該抗体は組換え生成される、抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合断片であるモノクローナル抗体であって、該断片が、ヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持している、抗体
からなる群より選択される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項３６】
前記抗ＣＤ４０抗体がモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２である、請求項３５に記載の方法または使用。
【請求項３７】
前記抗原結合断片が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片および単鎖Ｆｖ断片からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法または使用。
【請求項３８】
抗ＣＤ４０抗体で処置可能であり、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））での処置に不応性である癌または前悪性状態を有するヒト患者を同定するための方法であって、該方法は、
ａ）ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態を有するヒト患者を同定すること；および
ｂ）該ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型（Ｖ／Ｖ、Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）を決定すること
を含み、ここで、該癌または前悪性状態は、該ヒト患者がＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）である場合、抗ＣＤ４０抗体で処置可能である、方法。
【請求項３９】
リツキシマブ（リツキサン（登録商標））での処置に不応性である癌または前悪性状態を有するヒト患者の処置のための抗体療法を選択するための方法であって、該方法は、
ａ）ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態を有し、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））での処置に不応性であるヒト患者を同定すること；および
ｂ）該ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型（Ｖ／Ｖ、Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）を決定すること
を含み、
ここで、該ヒト患者がＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）である場合、抗ＣＤ４０抗体が該癌または前悪性状態の処置のために選択される、方法。
【請求項４０】
前記ヒト患者が抗癌剤での治療に不応性である請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項４１】
前記ヒト患者が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体での治療に不応性である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒト患者が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体での治療に抵抗性である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ヒト患者が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体での治療に非応答性である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＣＤ２０モノクローナル抗体がリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｎ（登録商標））である、請求項４１〜４３いずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型を決定するための試薬を含む、抗ＣＤ４０抗体で処置可能な癌または前悪性状態を有するヒト患者を同定するためのキット。
【請求項４６】
ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型を決定するための試薬を含む、ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態を有するヒト患者の処置のための抗体療法を選択するためのキット。
【請求項４７】
１０ヌクレオチド長以上でヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型を決定するのに適した配列の少なくとも１つのプローブを含むマイクロアレイを含む、請求項４５または請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
ＦｃγＲＩＩＩａのアミノ酸１５８をコードするゲノム領域のポリメラーゼ触媒型増幅におけるプライマーとしての使用に適したオリゴヌクレオチドを含む、請求項４５または請求項４６に記載のキット。
【請求項４９】
ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型を決定するのに適した１種類以上の制限酵素を含む、請求項４５または請求項４６に記載のキット。
【請求項５０】
ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態についてヒト患者を処置するための方法であって、該方法が、該ヒト患者に治療または予防有効量の抗ＣＤ４０抗体を、投与後、該抗ＣＤ４０抗体がＣＤ４０発現細胞によって有意に内在化されないように投与することを含む、方法。
【請求項５１】
ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態についてヒト患者を処置するための方法であって、該方法が、該ヒト患者に治療または予防有効量の抗ＣＤ４０抗体を、投与後、該抗ＣＤ４０抗体がＣＤ４０発現細胞の表面上に実質的に均一に分布されたままであるように投与することを含む、方法。
【請求項５２】
ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態についてヒト患者を処置するための方法であって、該方法が、該ヒト患者に抗ＣＤ４０抗体を、投与後、該ヒト患者において治療または予防有効量の該抗ＣＤ４０抗体がＣＤ４０発現細胞の表面に存在するように投与することを含む、方法。
【請求項５３】
ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ発現ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によるＣＤ４０発現細胞の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）がもたらされる、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５４】
前記抗ＣＤ４０抗体が、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）のアッセイにおいてリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｎ（登録商標））よりも強力であり、該アッセイが、ＣＤ４０発現細胞およびＣＤ２０発現細胞を単離されたヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞とともに関連抗体の存在下でインキュベートすることを含む、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５５】
前記抗ＣＤ４０抗体が、ヌードマウス異種移植片腫瘍モデルにおいてリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｎ（登録商標））よりも強力である、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５６】
前記ヌードマウス異種移植片腫瘍モデルが骨髄腫細胞株のＤａｕｄｉヒトリンパ腫細胞株を使用する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗ＣＤ４０抗体がヒトＣＤ４０に、少なくとも約１０−６Ｍ〜少なくとも約１０−１２Ｍの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５８】
前記抗ＣＤ４０抗体がヒトＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖに、少なくとも約０．５μＭの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５９】
前記抗ＣＤ４０抗体がヒトＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆに、少なくとも約１２μＭの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項６０】
前記抗ＣＤ４０抗体が、ヒトＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖに少なくとも約０．５μＭの親和性（ＫＤ）で結合し、ヒトＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆに少なくとも約１２μＭの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項１】
ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態についてヒト患者を処置するための方法であって、該ヒト患者は、ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）であり、該方法は、該ヒト患者に治療または予防有効量の抗ＣＤ４０抗体を投与することを含む、方法。
【請求項２】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞系統の癌である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記Ｂ細胞系統の癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、へアリーセル白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、およびびまん性小リンパ球性リンパ腫などのリンパ腫、濾胞性、ＤＬＢＣＬ、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾原発リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脈管内リンパ腫症、免疫芽球性リンパ腫、ならびにＡＩＤＳ関連リンパ腫からなる群より選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記癌または前悪性状態が非Ｂ細胞血液学的悪性疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記非Ｂ細胞血液学的悪性疾患が急性骨髄性白血病である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記癌または前悪性状態が充実腫瘍である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記充実腫瘍が、卵巣、肺（例えば、扁平上皮細胞癌腫の非小細胞肺癌、腺癌腫、ならびに大細胞癌腫型および小細胞肺癌）、乳房、結腸、腎臓（例えば、腎細胞癌腫など）、膀胱、肝臓（例えば、肝細胞癌腫など）、胃、頚部、前立腺、鼻咽頭癌、ならびに甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌腫）、皮膚癌、例えば、黒色腫および肉腫（例えば、骨肉腫やユーイング肉腫など）からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記癌または前悪性状態が、ＣＤ２０発現細胞と関連している癌または前悪性状態である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞悪性疾患である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記癌または前悪性状態が、ＣＤ４０およびＣＤ２０の両方を発現する細胞と関連している癌または前悪性状態である、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞悪性疾患である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗ＣＤ４０抗体が非経口投与経路によって投与される、請求項１〜１１いずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ４０抗体が静脈内投与または皮下投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）のヒト患者におけるＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態の処置のための医薬の製造における治療または予防有効量の抗ＣＤ４０抗体の使用。
【請求項１５】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞系統の癌である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記Ｂ細胞系統の癌が、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ性白血病（ＰＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、へアリーセル白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、Ｈ鎖病、およびびまん性小リンパ球性リンパ腫などのリンパ腫、濾胞性、ＤＬＢＣＬ、粘膜関連リンパ組織リンパ腫、単球様Ｂ細胞リンパ腫、脾原発リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、脈管内リンパ腫症、免疫芽球性リンパ腫、ならびにＡＩＤＳ関連リンパ腫からなる群より選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記癌または前悪性状態が非Ｂ細胞血液学的悪性疾患である、請求項１４に記載の使用。
【請求項１８】
前記非Ｂ細胞血液学的悪性疾患が急性骨髄性白血病である、請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記癌または前悪性状態が充実腫瘍である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２０】
充実腫瘍が、卵巣、肺（例えば、扁平上皮細胞癌腫の非小細胞肺癌、腺癌腫、ならびに大細胞癌腫型および小細胞肺癌）、乳房、結腸、腎臓（例えば、腎細胞癌腫など）、膀胱、肝臓（例えば、肝細胞癌腫など）、胃、頚部、前立腺、鼻咽頭癌、ならびに甲状腺癌（例えば、甲状腺乳頭癌腫）、皮膚癌、例えば、黒色腫および肉腫（例えば、骨肉腫やユーイング肉腫など）からなる群より選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記癌または前悪性状態が、ＣＤ２０発現細胞と関連している癌または前悪性状態である、請求項１４に記載の使用。
【請求項２２】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞悪性疾患である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記癌または前悪性状態が、ＣＤ４０およびＣＤ２０の両方を発現する細胞と関連している癌または前悪性状態である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２４】
前記癌または前悪性状態がＢ細胞悪性疾患である、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記医薬が非経口投与経路による投与用に製剤化される、請求項１４〜２４いずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
前記医薬が静脈内または皮下投与用に製剤化される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）のヒト患者においてＢ細胞による抗体産生を阻害する方法であって、該ヒト患者に有効量の抗ＣＤ４０抗体を投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記ヒト患者がＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態を有する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
ＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）のヒト患者においてＢ細胞による抗体産生を阻害するための医薬の製造における有効量の抗ＣＤ４０抗体の使用。
【請求項３０】
前記抗ＣＤ４０抗体がヒトモノクローナル抗体である、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項３１】
前記ヒト抗ＣＤ４０モノクローナル抗体がヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、請求項３０に記載の方法または使用。
【請求項３２】
前記ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域が、配列番号４または配列番号５に示されたアミノ酸配列を含む、請求項３１に記載の方法または使用。
【請求項３３】
前記抗ＣＤ４０抗体には有意なアゴニスト活性がない、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項３４】
前記抗ＣＤ４０抗体がＣＤ４０発現細胞におけるＣＤ４０−ＣＤ４０Ｌシグナル伝達のアンタゴニストである、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項３５】
前記抗ＣＤ４０抗体が、
ａ）モノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２；
ｂ）ハイブリドーマ細胞株１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体；
ｃ）配列番号２に示された配列、配列番号４に示された配列、配列番号５に示された配列、配列番号２および配列番号４に示された両方の配列ならびに配列番号２および配列番号５に示された両方の配列からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体；
ｄ）配列番号１に示された配列、配列番号３に示された配列ならびに配列番号１および配列番号３に示された両方の配列からなる群より選択されるヌクレオチド配列を含む核酸分子にコードされたアミノ酸配列を有するモノクローナル抗体；
ｅ）ハイブリドーマ細胞株１２．１２によって産生されるモノクローナル抗体に結合し得るエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｆ）配列番号７または配列番号９に示されたヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８７を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｇ）配列番号７または配列番号９に示されたヒトＣＤ４０配列の残基８２〜８９を含むエピトープに結合するモノクローナル抗体；
ｈ）競合的結合アッセイにおいてモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２と競合するモノクローナル抗体；
ｉ）前記項目ａ）のモノクローナル抗体または前記項目ｃ）〜ｈ）いずれか１つのモノクローナル抗体であって、該抗体は組換え生成される、抗体；ならびに
ｊ）前記項目ａ）〜ｉ）いずれか１つのモノクローナル抗体の抗原結合断片であるモノクローナル抗体であって、該断片が、ヒトＣＤ４０抗原に特異的に結合する能力を保持している、抗体
からなる群より選択される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項３６】
前記抗ＣＤ４０抗体がモノクローナル抗体ＣＨＩＲ−１２．１２である、請求項３５に記載の方法または使用。
【請求項３７】
前記抗原結合断片が、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｖ断片および単鎖Ｆｖ断片からなる群より選択される、請求項３５に記載の方法または使用。
【請求項３８】
抗ＣＤ４０抗体で処置可能であり、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））での処置に不応性である癌または前悪性状態を有するヒト患者を同定するための方法であって、該方法は、
ａ）ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態を有するヒト患者を同定すること；および
ｂ）該ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型（Ｖ／Ｖ、Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）を決定すること
を含み、ここで、該癌または前悪性状態は、該ヒト患者がＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）である場合、抗ＣＤ４０抗体で処置可能である、方法。
【請求項３９】
リツキシマブ（リツキサン（登録商標））での処置に不応性である癌または前悪性状態を有するヒト患者の処置のための抗体療法を選択するための方法であって、該方法は、
ａ）ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態を有し、リツキシマブ（リツキサン（登録商標））での処置に不応性であるヒト患者を同定すること；および
ｂ）該ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型（Ｖ／Ｖ、Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）を決定すること
を含み、
ここで、該ヒト患者がＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆについてヘテロ接合性またはホモ接合性（遺伝子型Ｖ／ＦまたはＦ／Ｆ）である場合、抗ＣＤ４０抗体が該癌または前悪性状態の処置のために選択される、方法。
【請求項４０】
前記ヒト患者が抗癌剤での治療に不応性である請求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項４１】
前記ヒト患者が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体での治療に不応性である、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒト患者が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体での治療に抵抗性である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ヒト患者が抗ＣＤ２０モノクローナル抗体での治療に非応答性である、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗ＣＤ２０モノクローナル抗体がリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｎ（登録商標））である、請求項４１〜４３いずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型を決定するための試薬を含む、抗ＣＤ４０抗体で処置可能な癌または前悪性状態を有するヒト患者を同定するためのキット。
【請求項４６】
ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型を決定するための試薬を含む、ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態を有するヒト患者の処置のための抗体療法を選択するためのキット。
【請求項４７】
１０ヌクレオチド長以上でヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型を決定するのに適した配列の少なくとも１つのプローブを含むマイクロアレイを含む、請求項４５または請求項４６に記載のキット。
【請求項４８】
ＦｃγＲＩＩＩａのアミノ酸１５８をコードするゲノム領域のポリメラーゼ触媒型増幅におけるプライマーとしての使用に適したオリゴヌクレオチドを含む、請求項４５または請求項４６に記載のキット。
【請求項４９】
ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ−１５８遺伝子型を決定するのに適した１種類以上の制限酵素を含む、請求項４５または請求項４６に記載のキット。
【請求項５０】
ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態についてヒト患者を処置するための方法であって、該方法が、該ヒト患者に治療または予防有効量の抗ＣＤ４０抗体を、投与後、該抗ＣＤ４０抗体がＣＤ４０発現細胞によって有意に内在化されないように投与することを含む、方法。
【請求項５１】
ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態についてヒト患者を処置するための方法であって、該方法が、該ヒト患者に治療または予防有効量の抗ＣＤ４０抗体を、投与後、該抗ＣＤ４０抗体がＣＤ４０発現細胞の表面上に実質的に均一に分布されたままであるように投与することを含む、方法。
【請求項５２】
ＣＤ４０発現細胞と関連している癌または前悪性状態についてヒト患者を処置するための方法であって、該方法が、該ヒト患者に抗ＣＤ４０抗体を、投与後、該ヒト患者において治療または予防有効量の該抗ＣＤ４０抗体がＣＤ４０発現細胞の表面に存在するように投与することを含む、方法。
【請求項５３】
ヒト患者のＦｃγＲＩＩＩａ発現ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞によるＣＤ４０発現細胞の抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）がもたらされる、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５４】
前記抗ＣＤ４０抗体が、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）のアッセイにおいてリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｎ（登録商標））よりも強力であり、該アッセイが、ＣＤ４０発現細胞およびＣＤ２０発現細胞を単離されたヒトナチュラルキラー（ＮＫ）細胞とともに関連抗体の存在下でインキュベートすることを含む、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５５】
前記抗ＣＤ４０抗体が、ヌードマウス異種移植片腫瘍モデルにおいてリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘｉｎ（登録商標））よりも強力である、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５６】
前記ヌードマウス異種移植片腫瘍モデルが骨髄腫細胞株のＤａｕｄｉヒトリンパ腫細胞株を使用する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】
前記抗ＣＤ４０抗体がヒトＣＤ４０に、少なくとも約１０−６Ｍ〜少なくとも約１０−１２Ｍの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５８】
前記抗ＣＤ４０抗体がヒトＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖに、少なくとも約０．５μＭの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項５９】
前記抗ＣＤ４０抗体がヒトＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆに、少なくとも約１２μＭの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項６０】
前記抗ＣＤ４０抗体が、ヒトＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｖに少なくとも約０．５μＭの親和性（ＫＤ）で結合し、ヒトＦｃγＲＩＩＩａ−１５８Ｆに少なくとも約１２μＭの親和性（ＫＤ）で結合する、請求項１〜３７または５０〜５２いずれか１項に記載の方法または使用。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図２Ｄ】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【公表番号】特表２００９−５１７３３９（Ｐ２００９−５１７３３９Ａ）
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３９０５１（Ｐ２００８−５３９０５１）
【出願日】平成１８年１１月１日（２００６．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２９２９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５３７６７
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５００５７０７９３）ゾーマ テクノロジー リミテッド (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月１日（２００６．１１．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４２９２９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５３７６７
【国際公開日】平成１９年５月１０日（２００７．５．１０）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５００５７０７９３）ゾーマ テクノロジー リミテッド (26)
【Ｆターム（参考）】
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