本発明は、インスリン様成長因子受容体−１（ＩＧＦ−１Ｒ）に結合する抗体、およびその使用に関し、特に、癌の診断および治療における使用に関する。ＩＧＦ−１Ｒが介在する生存促進経路および腫瘍増殖経路を阻害する特定のヒトモノクローナル抗体およびマウスモノクローナル抗体、およびその改変体、フラグメント、および誘導体が提供される。さらに、リガンドであるインスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）およびインスリン様成長因子２（ＩＧＦ−２）が、ＩＧＦ−１Ｒに結合するのを相乗的に阻害可能な特定のヒトモノクローナル抗体およびマウスモノクローナル抗体、およびこの抗体のフラグメント、改変体および誘導体が提供される。本発明の抗体は、ＩＧＦ−１Ｒのリガンド結合を、アロステリック効果によって阻害および／または競合的に阻害することによって、このような相乗効果が得られる。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＧＦ−１Ｒに特異的に結合する抗体、または抗体フラグメントを２種類以上組み合わせて投与する工程を含み、前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントによって、ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達の阻害において、相加効果、相加効果よりも高い効果、または相乗効果が得られる、ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達を阻害する方法。
【請求項２】
前記シグナル伝達が、インビボで阻害される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＩＧＦ−１Ｒに特異的に結合する抗体、または抗体フラグメントを２種類以上組み合わせて投与する工程を含み、前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントによって、過剰増殖性障害の阻害において、相加効果、相加効果よりも高い効果、または相乗効果が得られる、動物において過剰増殖性障害を治療する方法。
【請求項４】
前記過剰増殖性障害が癌である、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記過剰増殖性障害が腫瘍である、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記動物がヒトである、請求項３〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントが、少なくとも２種類の異なるＩＧＦ−１Ｒエピトープに特異的に結合する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントが、ＩＧＦ−１リガンドの結合を阻害する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントが、ＩＧＦ−２リガンドの結合を阻害する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントが、ＩＧＦ−１リガンドおよびＩＧＦ−２リガンドの結合を阻害する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントが、リガンドの結合をアロステリック効果によって阻害する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントが、リガンドの結合を競合的に阻害する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントが、リガンドの結合をアロステリック効果によって阻害し、かつ競合的に阻害する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
ＩＧＦ−１Ｒに特異的に結合する抗体、または抗体フラグメントを２種類以上組み合わせて投与する工程を含み、この投与によって、前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントのうちいずれか１種類のみを、ほぼ同じである最終的な合計モル濃度で投与する場合よりも効果的にシグナル伝達を阻害する、ＩＧＦ−１Ｒシグナル伝達を阻害する方法。
【請求項１５】
前記シグナル伝達が、インビボで阻害される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＩＧＦ−１Ｒに特異的に結合する抗体、または抗体フラグメントを２種類以上組み合わせて投与する工程を含み、この投与によって、前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントのうちいずれか１種類のみを、ほぼ同じである最終的な合計モル濃度で投与する場合よりも効果的に過剰増殖性障害を治療する、動物において過剰増殖性障害を治療する方法。
【請求項１７】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントを投与することによって、前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントのうちいずれか１種類のみを、ほぼ同じである最終的な合計モル濃度で投与する場合よりも効果的に、ＩＧＦ−１がＩＧＦ−１Ｒに結合するのを阻害する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントを投与することによって、前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントのうちいずれか１種類のみを、ほぼ同じである最終的な合計モル濃度で投与する場合よりも効果的に、ＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのを阻害する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントを投与することによって、前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントのうちいずれか１種類のみを、ほぼ同じである最終的な合計モル濃度で投与する場合よりも効果的に、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのを阻害する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントの組み合わせが、
（ａ）ＩＩＩ型フィブロネクチンドメイン１（ＦＮＩＩＩ−１）；
（ｂ）システインに富む繰り返しドメイン（ＣＲＲ）；
（ｃ）ロイシンに富む繰り返しドメイン１（Ｌ１）；
（ｄ）ロイシンに富む繰り返しドメイン１（Ｌ２）；
（ｅ）システインに富む繰り返しドメイン（ＣＲＲ）の中心領域；
（ｆ）ＣＲＲのカルボキシル末端（Ｃ末端）領域；
（ｇ）ＣＲＲのアミノ末端（Ｎ末端）領域；
（ｈ）ＣＲＲの中心領域からＣ末端までと、Ｌ２ドメイン；
（ｉ）ＣＲＲと、Ｌ２領域；
（ｊ）ＩＧＦ−１リガンド結合領域；
（ｋ）ＩＧＦ−２リガンド結合領域；および
（ｌ）（ａ）〜（ｋ）のうち、２つ以上の完全に重複した領域または部分的に重複した領域の任意の組み合わせ
からなる群から選択されるヒトＩＧＦ−１Ｒ領域に存在するＩＧＦ−１Ｒエピトープに特異的に結合する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントの組み合わせが、
（ａ）配列番号１５８のアミノ酸２４１〜２６６；
（ｂ）配列番号１５８のアミノ酸２４１〜３７９；
（ｃ）配列番号１５８のアミノ酸２４８〜２６５；
（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸２４８〜３０３；
（ｅ）配列番号１５８のアミノ酸２４８〜３７９；
（ｆ）配列番号１５８のアミノ酸３０１〜３０８；
（ｇ）配列番号１５８のアミノ酸３２７〜３７９；
（ｈ）配列番号１５８のアミノ酸４２４〜４６４；
（ｉ）配列番号１５８のアミノ酸４３７〜５８７；
（ｊ）配列番号１５８のアミノ酸４４０〜５８６；
（ｋ）配列番号１５８のアミノ酸４５９〜５７１；
（ｌ）配列番号１５８のアミノ酸４６１〜４６４；
（ｌ）配列番号１５８のアミノ酸４６２〜４６４；および
（ｍ）配列番号１５８のアミノ酸４６６〜５６８
からなる群から選択されるヒトＩＧＦ−１Ｒアミノ酸の任意の組み合わせを含む領域に存在するＩＧＦ−１Ｒエピトープに特異的に結合する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記２種類以上の抗体、または抗体フラグメントの組み合わせが、
（ａ）配列番号１５８のアミノ酸２２６；
（ｂ）配列番号１５８のアミノ酸２４１；
（ｃ）配列番号１５８のアミノ酸２４２；
（ｄ）配列番号１５８のアミノ酸２４８；
（ｅ）配列番号１５８のアミノ酸２４９；
（ｆ）配列番号１５８のアミノ酸２５０；
（ｇ）配列番号１５８のアミノ酸２５１；
（ｈ）配列番号１５８のアミノ酸２５４；
（ｉ）配列番号１５８のアミノ酸２５５；
（ｊ）配列番号１５８のアミノ酸２５７；
（ｋ）配列番号１５８のアミノ酸２５９；
（ｌ）配列番号１５８のアミノ酸２６０；
（ｍ）配列番号１５８のアミノ酸２６３；
（ｎ）配列番号１５８のアミノ酸２６５；
（ｏ）配列番号１５８のアミノ酸２６６；
（ｐ）配列番号１５８のアミノ酸３０１；
（ｑ）配列番号１５８のアミノ酸３０３；
（ｒ）配列番号１５８のアミノ酸３０６；
（ｓ）配列番号１５８のアミノ酸３０８；
（ｔ）配列番号１５８のアミノ酸３２７；
（ｕ）配列番号１５８のアミノ酸３７９；
（ｖ）配列番号１５８のアミノ酸４５９；
（ｗ）配列番号１５８のアミノ酸４６０；
（ｘ）配列番号１５８のアミノ酸４６１；
（ｙ）配列番号１５８のアミノ酸４６２；
（ｚ）配列番号１５８のアミノ酸４６４；
（ａａ）配列番号１５８のアミノ酸４６６；
（ｂｂ）配列番号１５８のアミノ酸４６７；
（ｃｃ）配列番号１５８のアミノ酸４７８；
（ｄｄ）配列番号１５８のアミノ酸４８０；
（ｅｅ）配列番号１５８のアミノ酸４８２；
（ｆｆ）配列番号１５８のアミノ酸４８３；
（ｇｇ）配列番号１５８のアミノ酸５３３；
（ｈｈ）配列番号１５８のアミノ酸５６４；
（ｉｉ）配列番号１５８のアミノ酸５６５；
（ｊｊ）配列番号１５８のアミノ酸５６８；
（ｋｋ）配列番号１５８のアミノ酸５７０；および
（ｌｌ）配列番号１５８のアミノ酸５７１
からなる群から選択されるヒトＩＧＦ−１Ｒアミノ酸を含む２種類以上の異なるエピトープに特異的に結合する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
（ａ）ＩＧＦ−１Ｒを、ＩＧＦ−１Ｒに特異的な抗体、または抗体フラグメントに曝露する工程と；
（ｂ）前記抗体、または抗体フラグメントを、十分な時間をかけて前記ＩＧＦ−１Ｒと結合させる工程と
を含む、ＩＧＦ−１がＩＧＦ−１Ｒに結合するのをアロステリック効果によって阻害する方法。
【請求項２４】
前記抗体、または抗体フラグメントが、ＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのは阻害しない、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記抗体が、
（ａ）Ｐ１Ｅ２および
（ｂ）Ｐ１Ａ２
からなる群から選択される、請求項２３または２４に記載の方法。
【請求項２６】
（ａ）ＩＧＦ−１Ｒを、ＩＧＦ−１Ｒに特異的な抗体、または抗体フラグメントに曝露する工程と；
（ｂ）前記抗体、または抗体フラグメントを、十分な時間をかけて前記ＩＧＦ−１Ｒと結合させる工程と
を含む、ＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのをアロステリック効果によって阻害する方法。
【請求項２７】
前記抗体、または抗体フラグメントが、ＩＧＦ−１がＩＧＦ−１Ｒに結合するのは阻害しない、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記抗体がＰ３Ｆ９である、請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
（ａ）ＩＧＦ−１Ｒを、１種以上のＩＧＦ−１Ｒに特異的な抗体、または抗体フラグメントに曝露する工程と；
（ｂ）前記１種以上の抗体、または抗体フラグメントを、十分な時間をかけて前記ＩＧＦ−１Ｒと結合させる工程と
を含む、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのをアロステリック効果によって阻害する方法。
【請求項３０】
（ａ）ＩＧＦ−１Ｒを、１種以上のＩＧＦ−１Ｒに特異的な抗体、または抗体フラグメントに曝露する工程と；
（ｂ）前記１種以上の抗体、または抗体フラグメントを、十分な時間をかけて前記ＩＧＦ−１Ｒと結合させる工程と
を含む、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのをアロステリック効果によって阻害する方法。
【請求項３１】
前記１種以上の抗体が、
（ａ）Ｐ１Ｅ２；
（ｂ）Ｐ１Ａ２；
（ｃ）Ｐ３Ｆ９；
（ｄ）Ｍ１３−Ｃ０６；
（ｅ）Ｍ１４−Ｃ０３；
（ｆ）２０Ｃ８；および
（ｇ）前記抗体の２種類以上の組み合わせ
からなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
（ａ）ＩＧＦ−１Ｒを、ＩＧＦ−１Ｒに特異的な抗体、または抗体フラグメントに曝露する工程と；
（ｂ）前記抗体、または抗体フラグメントを、十分な時間をかけて前記ＩＧＦ−１Ｒと結合させる工程と
を含む、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのを競合的に阻害する方法。
【請求項３３】
（ａ）ＩＧＦ−１Ｒを、ＩＧＦ−１Ｒに特異的な抗体、または抗体フラグメントに曝露する工程と；
（ｂ）前記抗体、または抗体フラグメントを、十分な時間をかけて前記ＩＧＦ−１Ｒと結合させる工程と
を含む、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのを競合的に阻害する方法。
【請求項３４】
前記抗体がＭ１４−Ｇ１１である、請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
（ａ）ＩＧＦ−１Ｒを、ＩＧＦ−１Ｒに特異的な抗体、または抗体フラグメントに曝露する工程と；
（ｂ）前記抗体、または抗体フラグメントを、十分な時間をかけて前記ＩＧＦ−１Ｒと結合させる工程と
を含む、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのを競合的に阻害し、かつアロステリック効果によって阻害する方法。
【請求項３６】
（ａ）ＩＧＦ−１Ｒを、ＩＧＦ−１Ｒに特異的な抗体、または抗体フラグメントに曝露する工程と；
（ｂ）前記抗体、または抗体フラグメントを、十分な時間をかけて前記ＩＧＦ−１Ｒと結合させる工程と
を含む、ＩＧＦ−１またはＩＧＦ−２がＩＧＦ−１Ｒに結合するのを競合的に阻害し、かつアロステリック効果によって阻害する方法。
【請求項３７】
前記競合的に阻害する抗体がＭ１４−Ｇ１１であり、前記アロステリック効果によって阻害する抗体が、
（ａ）Ｐ１Ｅ２；
（ｂ）Ｐ１Ａ２；
（ｃ）Ｐ３Ｆ９；
（ｄ）Ｍ１３−Ｃ０６；
（ｅ）Ｍ１４−Ｃ０３；
（ｆ）２０Ｃ８；および
（ｇ）前記抗体の２種類以上の組み合わせ
からなる群から選択される１種以上の抗体である、請求項３５または３６に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５−１】

【図５−２】

【図５−３】

【図５−４】

【図５−５】

【図５−６】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１１】

【図１２】

【図１３】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０】

【図２１】

【図２２】

【図２３】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図２７】

【図２８】

【図２９】

【図３０】

【図３１】

【図３２】

【図３３】

【図３４】

【図３５】

【図３６】

【図３７】

【図３８】

【図３９】

【図４０】

【図４１】

【図４２】

【図４３】

【図４４】

【図４５】

【図４６】

【図４７】

【公表番号】特表２０１０−５３７９８５（Ｐ２０１０−５３７９８５Ａ）
【公表日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２２９４７（Ｐ２０１０−５２２９４７）
【出願日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０１０１７６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３２１４５
【国際公開日】平成２１年３月１２日（２００９．３．１２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＵＮＩＸ
【出願人】（５０７３４９４５５）バイオジェン　アイデック　マサチューセッツ　インコーポレイテッド (5)
【Ｆターム（参考）】