抗ＩＬ−５抗体を投与するための方法
本発明は、一般に、ＩＬ−５および過剰な好酸球生産によって媒介される疾患の治療及び診断、より詳しくは、ｍＡｂｓ、Ｆａｂs、キメラおよびヒト化抗体に関する。より詳しくは、方法はそれを必要とするヒトの好酸球を低下させるために提供され、そして、その方法は前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体から成る組成物を投与することを含み、そこにおいて、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は約1.03 ± 0.21 μg/mLの平均最大血漿濃度、約15.5 ± 2.7 μg/day/mLの曲線下面積の値、約16.2 ± 2.1 days から約 21.7 ± 2.8 daysの血清半減期を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＩＬ−５および過剰な好酸球生産によって媒介される疾患の治療の方法、および、これらの疾患の治療のために化合物を投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
好酸球は、過敏性反応に伴うアレルギー性障害を肺組織に含んでいる多種多様な炎症性疾患状態の病因に関係した（Butterfield et al., In: Immunopharmacology of Eosinophils, H. Smith and R. Cook, Eds., p.151-192, Academic Press, London（1993））。顕著な例は喘息、すなわち、非特異的な気管支過敏症に導く気道の可逆的な閉塞によって特徴づけられる疾患である。この障害は、次に、気管支の粘膜のレベルでの慢性の炎症性反応、および、マクロファージ、リンパ球および好酸球による特徴的な浸潤の発生に依存する。好酸球は、疾患を代表する粘膜損傷を開始することにおいて中心的役割を果たすようである（Corrigan et al., Immunol. Today, 13:501-507（1992））。活性化された好酸球の増加した数は慢性喘息患者の血液、気管支の分泌物および肺実質において報告され、様々な肺機能試験により測定されるように、疾患の重症度は血液の好酸球数と相関する（Griffen et al., J. Aller. Clin. Immunol., 67:548-557（1991））。好酸球の増加した数は、しばしば脱顆粒反応の過程の中で、遅発型喘息反応を被っている患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）流体中にも回収され、好酸球数を減らすことは、通常、ステロイド治療の結果として、臨床症状における改善に関連している（Bousquet et al., N. Eng. J. Med., 323:1033-1039（1990））。
【０００３】
インターロイキン５（ＩＬ−５）は、活発化されたＣＤ４＋Ｔリンパ球によって主に生じるホモ二量体糖タンパク質である。ヒトにおいて、ＩＬ−５は、主に好酸球の成長および分化を制御する役割を果たす。ＩＬ−５の上昇したレベルは、喘息患者の気管支肺胞洗浄中に検出される（Motojima et al., Allergy, 48:98（1993））。ＩＬ−５のために遺伝子導入されるマウスは、抗原性刺激の非存在下で末梢の血液および組織の著しい好酸球増加を示し（Dent et al., J. Exp. Med., 172:1425（1990））、抗ネズミＩＬ−５モノクローナル抗体は、実験動物において、寄生虫感染およびアレルゲン曝露に関連した好酸球増加と同様に、マウスの血液および組織（Hitoshi et al., Int. Immunol., 3:135（1991））の好酸球増加を減らす効果を有することを示した（Coffman et al., Science, 245:308-310（1989）, Sher et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 83:61-65（1990）, Chand et al., Eur. J. Pharmacol., 211:121-123（1992））。
【０００４】
副腎皮質ステロイドが喘息の好酸球数および他の炎症性の成分を抑制することに極めて有効であるにもかかわらず、重篤な喘息患者の、そして、より最近では、軽度から中度の喘息患者の両方における副作用について懸念がある。唯一の他の主要な抗炎症性薬物治療―クロモグリク酸（クロモリンナトリウムおよびネドクロミル）―は副腎皮質ステロイドよりかなり効果がなく、作用の正確なメカニズムはわかっていない。
【０００５】
好酸球の主要な有用な機能は、寄生性蠕虫感染症（Klion AD, Nutman TB. J Allergy Clin Immunol 2004;113:307）およびおそらくいくつかのウイルスからの宿主の保護であると考えられる（Rothenberg ME, Hogan SP. Annu Rev Immunol 2006; 24:14774）。寄生虫の浸潤は循環系から感染部位まで好酸球の迅速な漸増を促し、ここで、それらは抗原の表示を含む様々なメカニズムによる免疫反応および炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン、脂質媒体および細胞障害性顆粒タンパク質の分泌を開始及び促進する（Kariyawasam HH, Robinson DS. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 11727 and Klion, et al.）。同種移植および腫瘍抗原は好酸球を活発化すること、及び、脱顆粒を起動させることもでき、そして、移植臓器の拒絶および悪性腫瘍に対する防御における好酸球の潜在的役割を示唆する（Munitz A, Levi-Schaffer F. Allergy 2004; 59: 26875）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
好酸球は多くの疾患症状と関連付けられる。好酸球からのサイトカインおよび他のエフェクター分子の不適当な分泌は、周辺組織に損傷および機能不全を引き起こす。好酸球浸潤および活性化から生じている末端器官の損傷は、アトピー性疾患および過好酸性症候群（ＨＥＳ）を含むいくつかの疾患状態に共通の病原性成分を表す。このように、それを必要とするヒトの好酸球を減らすのに、本発明の方法の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一つの態様において、方法はそれを必要とするヒトの好酸球を減らすために提供され、その方法は前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物を投与することを含み、そこにおいて、前記抗ＩＬ―５抗体は少なくとも約１.０３±０.２１μｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ−５抗体の平均最大血漿濃度を提供し、そして、前記抗ＩＬ−５抗体の曲線下面積の値は少なくとも約１５.５±２.７μｇ／ｄａｙ／ｍＬである。
【０００８】
もう一つの態様では、方法は、それを必要とする前記ヒトに、前記抗体が重鎖および軽鎖からなる少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物の有効量を投与するステップを含み、ヒトにおいて鼻ポリープ症を治療するために提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
Ｉ．定義
本明細書で用いられるとき、「抗ＩＬ−５抗体」は、任意の種からのサイトカインＩＬ−５に結合する任意の抗体、抗体断片または単鎖抗体のことを指す。抗ＩＬ−５抗体は、ネズミの、キメラの、ヒト化された、または完全なヒトのでもよい。抗体は、中和していてもよい。抗ＩＬ−５抗体のいくつかの例は、米国特許番号5,683,892, 5,693,323, 5,783,184, 5,851,525, 6,129,913, 5,096,071, 6,056,957 及び 6,451,982に記載されており、本願明細書において、それらの全部の参照によって組み込まれる。加えて、ヒト化された抗ＩＬ−５抗体は、さまざまな参考文献に記載されていて、レリズマブ（SCH55700）及びメポリズマブ（SB240563）を含む（Greenfeder, et al., Respiratory Research, 2（2）:71-79（2001））。メポリズマブ（SB240563）は、ヒト・インターロイキン−５（ＩＬ−５）に特異的な完全にヒト化されたモノクローナル抗体（ＩｇＧ１,kappa, mAb）である。
【００１０】
「改変された抗体」とは、選択された宿主細胞における発現によって得られることができる、改変された免疫グロブリン・コード領域によってコード化されるタンパク質をいう。このような改変された抗体は、免疫グロブリン定常領域（例えば、Fv、FabまたはF（ab）２など）の全部または一部を欠失している、設計された抗体（例えば、キメラであるかヒト化された抗体）または抗体断片である。
【００１１】
「改変された免疫グロブリン・コード領域」とは、本発明の改変された抗体をコード化している核酸配列をいう。改変された抗体がＣＤＲを融合するかヒト化された抗体であるときに、非ヒトの免疫グロブリンから相補性決定領域（ＣＤＲ）をコード化する配列はヒト可変フレームワーク配列からなる第１の免疫グロブリン・パートナーに挿入される。選択的に、第１の免疫グロブリン・パートナーは、第２の免疫グロブリン・パートナーに有効に連結される。
【００１２】
「第１の免疫グロブリン・パートナー」とは、または自然の（または自然に生じる）ＣＤＲをコード化している領域がドナー抗体のＣＤＲをコード化している領域に置き換えられる、ヒトのフレームワークまたはヒト免疫グロブリン可変領域をコード化している核酸配列をいう。ヒト可変領域は、免疫グロブリン重鎖、軽鎖（または両方のチェーン）、類似体またはその機能的な断片でありえる。抗体（免疫グロブリン）の可変領域内に位置する、このようなＣＤＲ領域は、従来技術において周知の方法により決定されることができる。例えば、Kabatら（Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health（1987））は、ＣＤＲの位置を決めるためのルールを開示する。加えて、ＣＤＲ領域／構造を特定するために有用なコンピュータープログラムも知られている。
【００１３】
「中和すること」とは、その特異的なレセプタ−へのヒトＩＬ−５の結合を阻害することによって、または、そのレセプタによるＩＬ−５の信号を阻害することによって、ＩＬ−５活性を阻害する抗体が結合を生じることをいう。Ｂ１３細胞生物検定（ＩＬ−５中和分析、実施例２Ｃ参照）において測定されるＩＬ−５活性を阻害することにおいて、９０％有効、好ましくは、９５％有効、最も好ましくは１００％有効である場合に、ｍＡｂは中和する。
【００１４】
「高い親和性」という用語は、光学バイオセンサ−分析によって決定されるヒトＩＬ−５の３.５ｘ１０−１１ Ｍ以下のKdによって特徴づけられる結合親和性を有する抗体をいう。
【００１５】
「ヒトＩＬ−５への結合特異性」によって、ネズミでないヒトＩＬ−５に対する高い親和性を意味する。
【００１６】
「第２の免疫グロブリン・パートナー」とは、第１の免疫グロブリン・パートナーがフレームで、または、任意の従来のリンカー配列の方法によって融合された（すなわち、有効に連結された）タンパク質またはペプチドをコード化している他のヌクレオチド配列をいう。好ましくは、それは、免疫グロブリン遺伝子である。第２の免疫グロブリン・パートナーは、同じ（すなわち、同種性の−第１および第２の改変された抗体は、同じ供給源に由来する）または関心のある追加の（すなわち、異種性の）抗体の全ての定常領域をコード化している核酸配列を含むことができる。それは、免疫グロブリン重鎖または軽鎖（または単一のポリペプチドの一部としての両方の鎖）でもよい。第２の免疫グロブリン・パートナーは、特定の免疫グロブリン・クラスまたはアイソタイプに限定されない。加えて、第２の免疫グロブリン・パートナーは、例えば、FabまたはF（ab）２（すなわち、適切なヒト定常領域またはフレームワーク領域の別々の部分）において見られるような免疫グロブリン定常領域の一部からなることができる。このような第２の免疫グロブリン・パートナーは、例えば、ファージ表示ライブラリの一部として宿主細胞の外面に露出する統合された膜タンパク質をコード化している配列、または、分析または診断の検出のためのタンパク質（例えば、セイヨウワサビのペルオキシダーゼ、βガラクトシダーゼ、など）をコード化する配列からなることもできる。
【００１７】
Fv、Fc、Fd、FabまたはF（ab）２という用語は、それらの標準的な意味で用いられる（例えば、Harlow et al., Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory,（1988）参照）。
【００１８】
本明細書で用いられるとき、「設計された抗体」は一種の改変された抗体、すなわち、完全長の合成抗体（例えば、抗体断片と対立する、キメラまたはヒト化された抗体）をいい、そこで、選択されたアクセプター抗体の軽鎖または重鎖可変ドメインの一部は、選択されたエピトープに特異性を有する一つ以上のドナー抗体から、類似した部分と置き換えられる。例えば、このような分子は、改変されていない軽鎖（またはキメラ軽鎖）に関連したヒト化された重鎖によって特徴づけられる抗体を含むことができ、逆もまた同じである。設計された抗体は、ドナー抗体の結合特異性を保持するために、アクセプター抗体の軽鎖および／または重鎖可変ドメイン・フレームワーク領域をコード化している核酸配列の改変によって、特徴づけられることもできる。これらの抗体は、本願明細書において記載されているドナー抗体からのＣＤＲを有するアクセプター抗体からの一つ以上（好ましくは全て）のＣＤＲの置換体からなることができる。
【００１９】
「キメラ抗体」とは、アクセプター抗体から誘導された軽鎖または重鎖の定常領域に関連して、ドナー抗体から誘導される自然に発生する可変領域（軽鎖および重鎖）を含む一種の設計された抗体をいう。
【００２０】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト・ドナー免疫グロブリンから誘導されるＣＤＲ、１つの（またはさらに多くの）ヒト免疫グロブリンから誘導されている分子の残留する免疫グロブリンから誘導された部分、を有する一種の設計された抗体をいう。加えて、フレームワーク・サポート残基は、結合親和性を保存するために改変されてもよい（例えばQueen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032（1989）, Hodgson et al., Bio／Technology, 9:421（1991）参照。）
【００２１】
用語「ドナー抗体」は、改変された免疫グロブリン・コード領域および結果として生じる発現された改変抗体に、ドナー抗体に特徴的な抗原性特異性および中和活性を提供するように、第１の免疫グロブリン・パートナーにその可変領域、ＣＤＲまたは他の機能的な断片またはそれらの類似体の核酸配列を与える抗体（モノクローナルな、または、組み換えの）をいう。本発明における使用に適している１つのドナー抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）Rockville, MD, USAに、アクセッション番号HB１１７8３として寄託された、２Ｂ６として指定される、非ヒト（すなわち、ネズミの）モノクローナル抗体である。抗体２Ｂ６は、高親和性であり、ヒトＩＬ−５に特異的であり（すなわち、ネズミＩＬ−５を認識しない）、アイソタイプＩｇＧ１の抗体を中和し、適切なネズミＩｇＧ定常領域に、それぞれ配列番号２及び１６の可変的な軽鎖のDNAおよびアミノ酸配列、それぞれ配列番号１及び１５の可変的な重鎖のＤＮＡおよびアミノ酸配列を有しているとして定義される。
【００２２】
「アクセプター抗体」という用語は、第１の免疫グロブリン・パートナーにその重鎖および／または軽鎖フレームワーク領域および／またはその重鎖および／または軽鎖定常領域をコード化している核酸配列の全て（または部分、しかし、好ましくは全て）を与える、ドナー抗体に異種性である抗体（モノクローナルな、または、組み換えの）をいう。好ましくは、ヒト抗体は、アクセプター抗体である。
【００２３】
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の過剰に可変的な領域である抗体の相補性を決定する領域のアミノ酸配列として定義される。例えば、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health（1987）、参照。３つの重鎖および３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が、免疫グロブリンの可変的な部分にある。従って、「ＣＤＲ」は、本明細書で用いられるとき、全ての３つの重鎖ＣＤＲまたは全ての３つの軽鎖ＣＤＲ（または、適切であれば、全ての重鎖及び全ての軽鎖ＣＤＲの両方）をいう。
【００２４】
ＣＤＲは、大多数の接触残基を抗原またはエピトープに対する抗体の結合に提供する。本発明における関心のＣＤＲは、ドナー抗体の可変重鎖および軽鎖配列に由来して、自然に生じるＣＤＲの類似物を含み、そして、その類似体も、それらが由来するドナー抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を共有するかまたは保持する。
【００２５】
「抗原を結合している特異性を共有すること、または、能力を中和すること」は、例えば、ｍＡｂ ２Ｂ６（米国特許番号５，６８３，８９２、５，６９３，３２３、５，７８３，１８４、５，８５１，５２５および６，１２９，９１３を参照）が抗原親和性の特定のレベルによって特徴づけられることができるにもかかわらず、適切な構造環境の２Ｂ６の核酸配列によってコード化されるＣＤＲが、より低いか、または、より高い親和性を有することができることを意味する。それにもかかわらず、このような環境の２Ｂ６のＣＤＲが、２Ｂ６と同じエピトープを認識することが期待される。典型的な２Ｂ６の重鎖ＣＤＲには、配列番号７、配列番号８、配列番号９が含まれ、典型的な２Ｂ６の軽鎖ＣＤＲには、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２が含まれる。
【００２６】
「機能的な断片」は、その断片が由来する抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を保持する部分的な重鎖または軽鎖の可変配列（例えば、免疫グロブリン可変領域のアミノのまたはカルボキシ末端の軽微な削除）である。
【００２７】
「類似体」は少なくとも一つのアミノ酸によって変更されるアミノ酸配列であり、前記変更は化学的であるかまたは２、３のアミノ酸（すなわち、１０以下）の置換または配置転換であり、その変更は、変更されていない配列の生物学的特徴（例えば、抗原特異性および高い親和性）をそのアミノ酸配列に保持することを許す。例えば、置換により（サイレントな）突然変異は構築されることができ、そのとき、特定のエンドヌクレアーゼ制限部位はＣＤＲをコード化している領域の中、または、その周辺で形成される。
【００２８】
類似体は、対立遺伝子の変異としても生じる。「対立遺伝子の変異または変更」は、本発明のアミノ酸またはペプチド配列をコード化している核酸配列の改変である。このような変異または変更は、遺伝コードの変質に起因することができるかまたは所望の特徴を提供するために、故意に設計されることができる。これらの変異または変更は、任意のコード化されたアミノ酸配列の改変という結果になる場合があるかまたはならない場合がある。
【００２９】
用語「エフェクター物質」は非タンパクのキャリア分子を指し、改変された抗体、および／または、ドナー抗体またはドナー抗体の他の断片の天然または合成の軽鎖または重鎖は、従来の手段によって結合されることができる。このような非タンパク質キャリアは診断分野にて用いられる通常のキャリア、例えば、ポリスチレンまたは他のプラスチックビーズ、例えばＢＩＡｃｏｒｅ［Ｐｈａｒｍａｃｉａ］系において用いられるポリサッカライド、または医薬分野にて有用で、ヒトおよび動物への投与が安全な他の非タンパク質物質を包含することができる。他のエフェクター物質は、重金属原子をキレート化するための長期性または放射性アイソトープを含む。このようなエフェクター物質、例えばポリエチレングリコールは、改変された抗体の半減期を増加させることについても有用であるかもしれない。
【００３０】
「ポリペプチド」とは、ペプチド結合または変更されたペプチド結合（すなわち、ペプチド同配体）によって互いに結合される２つ以上のアミノ酸からなる任意のペプチドまたはタンパク質をいう。「ポリペプチド」は、ペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマと称される短い鎖、および一般的にタンパク質と称されるより長い鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、２０の遺伝子コードのアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリペプチド」は、自然なプロセス（例えば翻訳後処理）によって、または、公知技術である化学的修飾技術によって修正されるアミノ酸配列を含む。このような変更は、膨大な研究論文と同様に、基本テキスト、および、より詳細な専攻論文においてよく記載されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシ末端を包含するポリペプチドのどこでも生じ得る。変更の同じタイプが所与のポリペプチドのいくつかのサイトで同じまたは異なる程度に存在してもよいことはいうまでもない。また、所与のポリペプチドは、多くの種類の変更を含むことができる。ポリペプチドはユビキチン結合の結果として、分岐することができ、分岐の有無にかかわらず、それらは環状でもよい。環状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは翻訳後の天然プロセスにより生じたものであってもよく、または合成法により製造されたものであってもよい。変更は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導剤の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合性交差結合の形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ―カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、転移ＲＮＡによって媒介されるアミノ酸のタンパク質への付加（例えばアルギニン化）、および、ユビキチン結合を含む。例えば、PROTEINS-STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993 and Wold, F., Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, pgs. 1-12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifter, et al., “Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors”, Meth. Enzymol.（1990） 182:626-646及びRattan, et al., “Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging”, Ann NY Acad Sci（1992）663:48-62、参照。
【００３１】
用語としての「変異体」は、本願明細書において使われるとき、それぞれ基準のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、基本的特性を保持するポリヌクレオチドまたはポリペプチドである。ポリヌクレオチドの典型的変異体は、ヌクレオチド配列において、もう一方の基準のポリヌクレオチドとは異なる。変異体のヌクレオチド配列の変化は、基準のポリヌクレオチドによってコード化されるポリペプチドのアミノ酸配列を変えてもよいし、または変えなくてもよい。ヌクレオチド変化は、後述するように、基準の配列によってコード化されるポリペプチドのアミノ酸の置換、付加、削除、融合および切断という結果になる場合があってもよい。典型的なポリペプチドの変異体は、別の基準のポリペプチドとはアミノ酸配列が異なってもよい。通常、基準のポリペプチドと変異体の配列は全体的にきわめて類似し、また、多くの領域において同一であるように、違いは限定される。変異体および基準のポリペプチドは、アミノ酸配列において、任意の組合せにおける一つ以上の置換、付加、削除によって異なってもよい。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝暗号によってコード化されるものでもよく、または、そうでなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変異体は、例えば、対立遺伝子の変異体のように、自然に発生していてもよく、または、自然に発生することは公知でない変異体でもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然的に生じる変異体は、突然変異誘発技術によって、または、直接合成によって製造されてもよい。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、「還元する」または「還元する」好酸球とは、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の投与後の患者の血液中において観察される好酸球の量の減少をいう。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「併合投与」または「併合投与すること」とは、同じ患者に対する２つ以上の化合物の投与をいう。このような化合物の併合投与は、同時、または、ほぼ同時（例えば、同じ時間の範囲内）、または、各化合物の投薬計画に応じて、互いに、数時間、数日、数週または数月以内であってもよい。例えば、第２の化合物が毎日、併合投与される間に、第１の化合物は１週間に１回投与されてもよい。他の例として、１つの化合物が毎日投与され、他の化合物が３ヵ月毎に１回投与される場合、化合物は併合投与されてもよい。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、「最大血漿濃度」または「Ｃｍａｘ」は、物質の哺乳類への投与の後、哺乳類の血漿中の物質（例えば、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体）の最高に観察された濃度を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるとき、「Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ」または「ＡＵＣ」は、時間に対する血漿中の物質の濃度のプロット線の曲線下面積である。ＡＵＣは、時間間隔の間の瞬間的な濃度の積分の計測であり、mass*time／volumeの単位を有する。ＡＵＣは、台形差分法（例えば、線形、線形ログ）によって、通常、算出される。ＡＵＣは、通常、時間間隔０から無限の間に与えられ、そして、他の時間間隔が示される（例えば、ｔ１およびｔ２が間隔の出発および終了であるときのＡＵＣ（ｔ１，ｔ２））。従って、本明細書で用いられる「ＡＵＣ０−２４」は２４時間にわたるＡＵＣを指し、そして、ＡＵＣ（０-inf）は無限の時間にわたるＡＵＣを指す。
【００３６】
本明細書で用いられるとき、「Ｔｍａｘ」とは、その物質の哺乳類への投与の後、哺乳類の血漿中の物質の最大濃度に達するまでに観察された時間をいう。
【００３７】
本明細書で用いられるとき、「血清または血漿半減期」とは、新陳代謝されるかまたは通常の生物学的プロセスによって哺乳類の血清または血漿から除去されて、哺乳類に投与される物質の半分の量になるために必要とされる時間を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられるとき、「過剰な好酸球産生に伴う障害」は、異常な症状が好酸球の産生により現れることができる任意の障害または疾患を意味する。過剰な好酸球産生に伴う障害としては、これらに限定されないが、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギ鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群（多発動脈炎プラス・アトピー）、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫の反応、蠕虫感染症（ここで、好酸球が保護的な役割を有することができる）、オンコセルカ皮膚炎、好中球に関連する胃腸疾患を包含し、そして、これらに限定されないが、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎および好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症およびポリープ症、アスピリン不耐性、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸が含まれる。好酸球に由来する分泌製品は、腫瘍の脈管形成および結合組織形成の促進および条件、例えば、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症に示す線維症反応とも関係していた。（Munitz A, Levi-Schaffer F. Allergy 2004; 59: 26875, Adamko et al. Allergy 2005; 60: 1322, Oldhoff, et al. Allergy 2005; 60: 6936）.
【００３９】
本発明の方法によって誘発される治療的な反応は、ヒトＩＬ−５に対する抗ＩＬ−５抗体上の結合によって生じ、その後、好酸球刺激を防いでいる。従って、本発明の方法はアレルギーおよび／またはアトピー反応、または、好酸球増加と関連した反応を経験している人にたいへん望ましい。
【００４０】
本発明の一つの態様において、方法はそれを必要とするヒトの好酸球を減らすために提供され、その方法は前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物を投与することを含み、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が約１.０３±０.２１μｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度の前記抗ＩＬ−５抗体を提供し、曲線下面積の値が少なくとも約１５.５±２．７μｇ／ｄａｙ／ｍＬである。最大血漿濃度は、約１２.１±２.４μｇ／ｍＬから約２７８±２９μｇ／ｍＬの範囲であってもよい。ＡＵＣは、約２０７±３４μｇ／日／ｍＬから約４３６１±１６８μｇ／日／ｍＬの範囲であってもよい。さらに、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、１６.２±２.１日から約２１.７±２.８日の血清半減期を有する。
【００４１】
別の態様においては、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、ヒトＩＬ−５に対するものである。別の態様においては、少なくとも一つの抗ＩＬ抗体は中和している。本発明の抗ＩＬ−５抗体は、ヒト化された、完全にヒト、ネズミまたはその任意の抗−ＩＬ−抗体の断片でもよい。別の態様においては、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、配列番号１９の重鎖からなり、また、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、配列番号２１の軽鎖からなる。
【００４２】
本発明の別の態様では、ヒトは、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫、蠕虫感染症、オンコセルカ皮膚炎、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎、好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症、鼻ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなるグループから選択される過剰な好酸球産生に伴う障害を患っている。
【００４３】
本発明の別の態様において、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物は皮下に投与され、それは２５０ｍｇの投与量であることができる。皮下投与量は、ヒトに対して１〜３回またはそれ以上、投与されることができる。皮下注入からの前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度は、約３４.１±１２.１μｇ／ｍＬから約３８.２±９.１μｇ／ｍＬであることができる。
【００４４】
本発明の別の態様では、抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が筋肉内に投与される方法が提供される。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物の筋内注入は、２５０ｍｇの投与量で投与されることができる。筋内注射からの前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度は約４６.９±１０.６μｇ／ｍＬであり、また、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣは約１３９５±３４８μｇ／日／ｍＬでもよい。
【００４５】
本発明の更に別の態様において、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が静注で投与される方法が提供される。静注で投与される抗ＩＬ−５抗体は７５０ｍｇの投与量に２５０ｍｇの投与量で投与されることができる。そして、それは２０−６０分または約３０分のコースにより投与されることができる。静注で投与される前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度は、約１０９±１７.０μｇ／ｍＬであり、また、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣは約１５５７±２５０μｇ／日／ｍＬでもよい。
【００４６】
本発明も方法は、それを必要とするヒトの好酸球を減らすための方法を提供し、それは、第１の抗ＩＬ−５抗体および第２の抗ＩＬ−５抗体からなる組成物を投与することからなる。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体がステロイドとともに併合投与される方法も、本願明細書において提供される。
【００４７】
また、それを必要とする前記ヒトに、重鎖および軽鎖からなる少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物の有効量を投与するステップからなる鼻ポリープ症をヒトに治療する方法が本願明細書において提供される。いくつかの態様において、抗体は、配列番号１９からなる重鎖および／または配列番号２１からなる軽鎖からなる。別の態様においては、鼻ポリープ症は、重症性である。
【００４８】
一つの態様において、前記ヒトの少なくとも一つの鼻ポリープのサイズは、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物の少なくとも一回の投与後に低下する。前記少なくとも一つの鼻ポリープのサイズは、少なくとも２ヵ月間、低下し続ける。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物の投与は、前記ヒトの鼻ポリープ症の手術の必要性を低下または消失させることができる。
【００４９】
別の態様においては、鼻ポリープをもつヒトは、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫、蠕虫感染症、オンコセルカ皮膚炎、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎、好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなるグループから選択される過剰な好酸球産生に伴う障害を患っている。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物は、第１の抗ＩＬ−５抗体と第２の抗ＩＬ−５抗体とを含んでいる。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物は、ステロイドによって併合投与されることができる。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、約３０分にわたる７５０ｍｇとして静注で投与されることができる。
【００５０】
当業者は、本願明細書において記載されている薬物動態学的および（これに限定されないが、例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、血清半減期）薬力学的（これに限定されないが、例えば、好酸球レベル）パラメータを測定し算出するさまざまな方法を理解するであろう。さらにまた、当業者は、統計比較（これに限定されないが、例えば、ベースラインから治療後への変化の比較および／または治療群間の比較）を行うためのさまざまな方法、および／または、本願明細書において記載されている薬物動態学的および薬力学的パラメータの分析を理解するであろう。
【００５１】
実施例
以下の実施例は、本発明のさまざまな態様を例示する。これらの実施例は、添付の請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定しない。
【００５２】
実施例１−健常なボランティアにおける抗ＩＬ−５抗体の薬物動態
正常なボランティアにおける薬物動態は、以下の皮下（ｓｃ）、筋肉内（ｉｍ）および静脈内（ｉｖ）投与によって評価された。この研究の目的は、ｉｖ投与量と比較して３つの異なるｓｃサイトおよびｉｍサイトからメポリズマブ（本願明細書において記載されているヒト化、抗-ＩＬ−５抗体）の一回の２５０ｍｇの投与量の生物学的利用能を評価すること、および、健常なボランティアにおけるメポリズマブの安全性および許容度、および、好酸球数に関する効果の予備的な評価を行うことであった。これは、公開の、一回の投与量の、平行群調査であった。ヒト被験者は、表１に示されるように、メポリズマブの投与量を受けるために割り当てられた。
【００５３】
【表１】
【００５４】
各ヒト被験者は、試験薬物（メポリズマブ）の１つの投与量を受けて、メポリズマブおよび好酸球数の分析のために、間隔をおいて血液サンプルが採取される１２週間が続いた。
【００５５】
６０の健常な被験者、１８〜５５歳、２３人の男性および３７人の女性は、グループ当たり１２の評価可能な被験者を達成するために集められた。１つの性の少なくとも４人が、各投与量グループに集められた。各２５０ｍｇのｓｃ投与量は、メポリズマブの２×１２５ｍｇ（２×１ｍｌ）の注射として投与され、ｉｍ投与量は、１×２５０ｍｇ（１×２ｍｌ）の注射として投与され、ｉｖ投与量はほぼ３０分にわたる注入として投与された。
【００５６】
連続血液サンプルは、投与前、および、名目上、メポリズマブの投与後、１２週まで収集された。血漿サンプルは、免疫測定法を用いて、メポリズマブについて分析された（１０％のヒト血漿の０.１ｍＬの等分に対して、計量の下限［ＬＬＱ］０.０５μg／ｍＬ）。ノン-コンパートメントの薬物動態学的分析は、メポリズマブのパラメータＡＵＣ（０-inf）、Ｃmax、ＴmaxおよびＴ１／２を導き出すために用いられた。
【００５７】
３０分のｉｖ注入の後、メポリズマブ血漿濃度は、見かけ上、双指数関数的に減少した。３０分の注入の始まりに比較して、Ｔｍａｘは、０．５から４時間を範囲とした。
【００５８】
３つの異なるサイトにおける大量瞬時投与ｓｃ注入および大量瞬時投与im注入の投与後、平均メポリズマブ血漿濃度-時間プロフィールは、形において同様だった。しかしながら、全体として、平均血漿濃度は、ｉｍ投与後、より高かった。Ｔmax値が２と１４日の間で変動するとともに、メポリズマブは、ゆっくり吸収された。表２は、メポリズマブのＰＫパラメータを要約する。
【００５９】
【表２】
【００６０】
実施例２−軽度から中度のアトピー性喘息患者
多施設による、二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照研究は、軽度のアトピー性喘息をもつ男性（１８〜４６歳）において実施された（７０％以上で予測される１秒努力呼気肺活量［ＦＥＶ１］であり、β２―作用薬に関して）。この研究において使用する開始量（０.０５ｍｇ／ｋｇ）は、２投与量毒性試験において、カニクイザルに投与される最も低い投与量（０.０５、０.５、５または５０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、ｎ＝２／性別／群）であり、他の投与量は、基準になる好酸球数の８５％以上の減少が観察された同じ毒性研究において最も低い投与量（すなわち、５ｍｇ／ｋｇ）に基づいた。薬物動態学的パラメータは、メポリズマブ０.０５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、０.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）、２.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）の単一の、３０分の静注の後、評価された（表３）。血漿メポリズマブ濃度は、注入後、双指数関数的に減少し、Ｃmax（平均±ＳＤ）は、０.０５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで１.０３±０.２１μｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで２１５±２８μｇ／ｍＬの範囲にあり、Ｔmaxは、０．５〜３時間で発生した。定常状態の血漿クリアランスおよび分布容積は投与量範囲全体にわたって同様であり、線形の薬物動態を示した。患者間の変動が、血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）またはＣmaxの下の領域にほとんどなかった（変動係数は、通常、２０％より小さかった）。平均（±ＳＤ）終末半減期は、投与量全体にわたって比較的一定であり、１０ｍｇ／ｋｇで１９.０±２.５日から、０.５ｍｇ／ｋｇで２０.０±１.９日の範囲にあり、メポリズマブは、大多数の被験者において投与後１６週間まで、血漿において定量可能だった。（表３）薬力学に関して、メポリズマブは周辺好酸球の持続的な投与量に依存する減少と関係し、それはすべての投与量で明らかであり、１０ｍｇ／ｋｇの投与量における患者の１６週での最終的なフォローアップ視察まで維持された。
【００６１】
【表３】
【００６２】
類似の薬物動態は、メポリズマブ０.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、２.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）の単一のＩＶ注入を受けた、軽度の喘息をもつ男性（１８〜４３歳）の更なる二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照研究について報告された（FEV１>６４％に予測され、４００１０００μｇ／日で吸入された副腎皮質ステロイドの存在下または非存在下のβ２―作用薬において）。基準線と関連する周縁好酸球数の持続および投与量に依存する減少は、メポリズマブによって治療される大部分の患者において観察された（~８５％の最大の減少が測定された）。好酸球抑制の持続は投与量の増加と共に増加し、好酸球数の最大の減少がＣmaxのほぼ３〜４日後に発生した。
【００６３】
複数の投薬後のメポリズマブの薬物動態は、多施設による、二重盲検の、無作為化されたプラセボ対照の平行群調査の一部として、喘息患者においても評価された。メポリズマブ２５０ｍｇ（ｎ＝１２０）または７５０ｍｇ（ｎ＝１１６）またはプラセボ（ｎ＝１２６）の３つの静注は、１８〜５５歳で、持続性の軽度の喘息を有する患者に１ヵ月の間隔で投与された（FEV１５０８０％で予測され、吸入されたベクロメタゾン２プロピオン酸塩＜１０００μｇ／日または等価物によって管理されて）。投与量に比例し、時間に依存しない薬物動態は、この集団における繰り返し投薬により観察された。加えて、両方のメポリズマブ投与量は、基準線からほぼ８０％で血液好酸球を低下させた（プラセボに対して、p<０.００１）。この減少は、第１の注入の１週後に明瞭であり、最後の注入の後、１２週間、維持された（２０週まで）。誘導された痰は、３７人の患者のサブグループにおいて調べられた。これは、痰好酸球数もメポリズマブ２５０ｍｇおよび７５０ｍｇによって減少することを示し、それは、第１の注入の４週間後に始まって、２０週で最終的なフォローアップ観察まで続く。基準線から１２週への減少は、メポリズマブ７５０ｍｇにとって統計的に有意だった（p=０.０１３）。循環している、又は、痰の好酸球レベルのいずれも、プラセボ群において著しい変化はなかった。面白いことに、血液の好酸球の数の大きな減少は、気管支の粘膜または骨髄好酸球の平行した減少を伴わなかった。血液の減少が基準線からほぼ８０％である間、気管支の粘膜の減少は基準線からほぼ５０％であった。気道好酸球がＩＬ−５にあまり依存しないか、または、気管支の粘膜の好酸球の減少は処理のより長い期間を必要とするかもしれないことが考えられる。
【００６４】
時間に依存しない薬物動態は、メポリズマブの反復ＳＣ投与後、二重盲検の、プラセボ対照の、平行群調査においても観察された。軽度の喘息をもつ男性と女性（１９〜５０歳）は、メポリズマブ２５０ｍｇ（ｎ＝８）またはプラセボ（ｎ＝８）の３つのＳＣ投与量を受けた。最初の２回の投与量は６週間隔で与えられ、３回目の投与量は２週間隔で与えられた。
【００６５】
メポリズマブは、単一のｉｖ投与量を受けているヒト被験者の大多数において、投与後１６週間までの間、定量可能であった。２人の被験者は、これらの被験者において観察されるＣmax値の１％未満であった時刻ゼロで、定量可能な濃度を有した。これらの定量可能な投与前の濃度は、ＡＵＣ（０-inf）の計算のためにゼロにセットされた。
【００６６】
他の一人の被験者は、２.５ｍｇ／ｋｇの代わりにほぼ０.０８７７ｍｇ／ｋｇの投与量を受けた。この被験者からのＡＵＣ、ＣmaxおよびＴmaxデータは除外され、この被験者のＣＬおよびＶｓｓ値は０.０８７７ｍｇ／ｋｇの実際の投与量を用いて算出された。
【００６７】
コンパートメント解析のために、まばらなサンプリングおよび定量不可能な濃度のためデータ・ポイントの数が限定された０.０５ｍｇ／ｋｇの投与量を除いては、２コンパートメントモデルは、濃度−時間プロフィールに適合するようであった。適合度は、一般に低い標準誤差によって明示された（パーセント変動係数［ＣV％］<３５％）。コンパートメント解析によって生じるＡＵＣ（０-inf）、ＣLおよびＶｓｓデータは、通常、非コンパートメント解析からのデータとも、ほぼ一致した。血漿濃度−時間曲線の下の大部分の領域（一般に>９０％）は、終末の局面と関係していた。最初および終末の局面の半減期の値は、それぞれ、約２および２０日であった。
【００６８】
実施例３−軽度のヒト喘息患者の単一の静注の比較
軽度の喘息をもつ男性に対する単一の３０分のｉｖ注入として０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量の投与後、メポリズマブは、投与量に比例したＰＫおよび約２０日の長い消失半減期を示した（表４）。血漿クリアランスおよび定常状態の分布容積は、研究された投与量範囲にわたって比較的一定だった（表４）。メポリズマブのＰＫパラメータの患者間の変動性は低かった（２０％以下のＣＶ％値）。
【００６９】
【表４】
【００７０】
実施例４−軽度の喘息患者の皮下投与量
２５０ｍｇの３つのｓｃ投与量は、以下の療法を用いている軽度の喘息患者に投与された。第１および第２の投与量は、２週により隔てられた第２および第３の投与量とともに、６週により隔てられた。データは、メポリズマブが患者の他のグループに投与されるｉｖ注入と比較して、外側腹壁へのｓｃ注入の後、約５０％の生物学的利用能を有することを示す。予想されるように、メポリズマブの長い終末の半減期（２０日）と関連する３つの投与量の間の短い時間間隔（６および２週）に基づいて、第１の投与後と比較して、第３の投与後については、平均ＡＵＣおよびＣmaxは、それぞれ、約６５％および８０％、より高かった。薬は、Ｔmax値が約２と１４日の間で変動しながらゆっくり吸収された。メポリズマブの平均ＰＫパラメータは、表５にまとめられる。
【００７１】
【表５】
【００７２】
第１の投与量の投与後の個々の濃度−時間のプロフィールは、一次の吸収を有する１コンパートメントモデルに適合した。平均パラメータ値は、この研究において使用される投薬療法の投与後、濃度-時間のプロフィールをシミュレーションするために用いられた。第３の投与後の予測された平均濃度は、観察された濃度の範囲の中に含まれ、時間に依存しない薬物動態を示唆する。
【００７３】
実施例５
２５０ｍｇまたは７５０ｍｇのｉｖ注入の３月毎の投与後、メポリズマブの血漿濃度は、すべての研究視察において、一般に定量可能であった。これらの予備データに基づいて、各視察のメポリズマブの平均血漿濃度は、２５０から７５０ｍｇの間にほぼ投与量に比例した様式で増加した（表６）。各視察の実際の濃度の平均値は、以前の一回の投与量データ（表６）から測定される２―コンンパートメントｉｖ注入モデルおよび薬物動態学的パラメータを使用してシミュレーションされた、予測された複数投与量-濃度データと類似していた。このように、メポリズマブは、投与量に比例し、時間に依存しない薬物動態を示す。
【００７４】
【表６】
【００７５】
実施例５−ヒト過好酸性症候群患者
７５０ｍｇのｉｖ注入の９月毎の投与（０〜３２週）後、１人の患者のための１つの視察を除き、メポリズマブの血漿濃度は、採血された血液サンプルを有するすべてのヒト患者のすべての研究視察（投与後１日から）において定量可能であった。予備データに基づいて、平均濃度値は、約３０分にわたるＩＶ注入によって７５０ｍｇのメポリズマブに続く、上記された以前の実施例の濃度と類似していた（表７）。各視察の実際の濃度の平均値は、２―コンパートメントｉｖ注入モデルおよび以前の一回投与量データ（表７）から測定される薬物動態学的パラメータを用いてシミュレーションされた、予測された複数投与量-濃度データと類似していた。このように、ＨＥＳ患者におけるメポリズマブの薬物動態は、以前に見られた薬物動態と類似している。
【００７６】
【表７】
【００７７】
実施例６−薬物動態学的／薬力学的な関係
０．５〜１０ｍｇ／ｋｇのｉｖメポリズマブの投与後、基準線と比較して周縁好酸球数の持続的および投与量に依存する減少は、メポリズマブを受けた大多数の患者において観察された。細胞数の抑制の持続は、投与量の増加と共に増加した。細胞数の最大限の低下は、最大血漿濃度が達成された約３〜４日後に生じた。％基準線の好酸球数とメポリズマブの血漿濃度の関係は、合成（製造）率定数の抑制を有する間接的な薬理的反応モデルを用いて適切に記載されていた。メポリズマブの投与後の好酸球数の測定された最大の減少は基準線から約８５％であり、好酸球数に対する最大半減効果（ＩＣ５０）という結果をもたらす薬の濃度は約０.４°μg／ｍＬであった。
【００７８】
実施例７−鼻ポリープをもつヒト患者
合理性：鼻ポリープの９０％は、顕著な好酸球増加によって特徴付けられる。ＩＬ−５は好酸球の分化および生存性の鍵であり、その拮抗作用は鼻ポリープをもつ患者に対する潜在的な新規な治療方法である。
【００７９】
方法：重症の鼻ポリープ症（ランク３〜４）を有する３０人の被験者は、７５０ｍｇのメポリズマブ、ヒト化抗インターロイキン―５モノクローナル抗体（ｎ＝２０）またはプラセボ（ｎ＝１０）のいずれの２つの一回ＩＶ注射（２８日間隔で）も受けるために、二重盲検方法で無作為化された。鼻ポリープ・スコア、および、比較の鼻ポリープ・スコアの変化は、最後の投与後、１および２月（週８および１２）において、基準線（週０）に比較して評価される。これらの内視鏡による評価の１ポイントの減少は、臨床的に重要であるとみなされる。
【００８０】
結果：基準線値の違いは、メポリズマブとプラセボの間に観察されなかった。重要な減少は、週８（６０％対１０％、ｐ＝０．０１１）および週１２（６５％対２０％、ｐ＝０．０２５）にメポリズマブ対プラセボを有する鼻ポリープ・スコアにおいて観察された。メポリズマブ上の６５％の被験者は、週８までのプラセボ上における１０％およびメポリズマブにおける７０％、対、週１２のプラセボにおける２０％を比較して、「非常によりよく」または「よりよく」比較の鼻ポリープ・スコアの改善を示した。メポリズマブにおける被験者の５０％以上は、週８までに３人の独立した観察者によってＣＴスキャンの盲目評価における改善を示した。手術の要求も、週１２までに、メポリズマブの群の手術を要請している１５％の被験者、対、プラセボの群の５０％により、メポリズマブの群において低下した。個々の反応および反応の大きさは、解析される終了点全体にわたって維持される。
【００８１】
結論：メポリズマブの７５０ｍｇのｉｖの２つの投与量は、最初の投与後少なくとも２月の間の大きさおよび体積を低下させる。ＩＬ−５拮抗作用は、重症のポリープ症を有する被験者の潜在的な新しい治療の選択肢である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、ＩＬ−５および過剰な好酸球生産によって媒介される疾患の治療の方法、および、これらの疾患の治療のために化合物を投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
好酸球は、過敏性反応に伴うアレルギー性障害を肺組織に含んでいる多種多様な炎症性疾患状態の病因に関係した（Butterfield et al., In: Immunopharmacology of Eosinophils, H. Smith and R. Cook, Eds., p.151-192, Academic Press, London（1993））。顕著な例は喘息、すなわち、非特異的な気管支過敏症に導く気道の可逆的な閉塞によって特徴づけられる疾患である。この障害は、次に、気管支の粘膜のレベルでの慢性の炎症性反応、および、マクロファージ、リンパ球および好酸球による特徴的な浸潤の発生に依存する。好酸球は、疾患を代表する粘膜損傷を開始することにおいて中心的役割を果たすようである（Corrigan et al., Immunol. Today, 13:501-507（1992））。活性化された好酸球の増加した数は慢性喘息患者の血液、気管支の分泌物および肺実質において報告され、様々な肺機能試験により測定されるように、疾患の重症度は血液の好酸球数と相関する（Griffen et al., J. Aller. Clin. Immunol., 67:548-557（1991））。好酸球の増加した数は、しばしば脱顆粒反応の過程の中で、遅発型喘息反応を被っている患者の気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）流体中にも回収され、好酸球数を減らすことは、通常、ステロイド治療の結果として、臨床症状における改善に関連している（Bousquet et al., N. Eng. J. Med., 323:1033-1039（1990））。
【０００３】
インターロイキン５（ＩＬ−５）は、活発化されたＣＤ４＋Ｔリンパ球によって主に生じるホモ二量体糖タンパク質である。ヒトにおいて、ＩＬ−５は、主に好酸球の成長および分化を制御する役割を果たす。ＩＬ−５の上昇したレベルは、喘息患者の気管支肺胞洗浄中に検出される（Motojima et al., Allergy, 48:98（1993））。ＩＬ−５のために遺伝子導入されるマウスは、抗原性刺激の非存在下で末梢の血液および組織の著しい好酸球増加を示し（Dent et al., J. Exp. Med., 172:1425（1990））、抗ネズミＩＬ−５モノクローナル抗体は、実験動物において、寄生虫感染およびアレルゲン曝露に関連した好酸球増加と同様に、マウスの血液および組織（Hitoshi et al., Int. Immunol., 3:135（1991））の好酸球増加を減らす効果を有することを示した（Coffman et al., Science, 245:308-310（1989）, Sher et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 83:61-65（1990）, Chand et al., Eur. J. Pharmacol., 211:121-123（1992））。
【０００４】
副腎皮質ステロイドが喘息の好酸球数および他の炎症性の成分を抑制することに極めて有効であるにもかかわらず、重篤な喘息患者の、そして、より最近では、軽度から中度の喘息患者の両方における副作用について懸念がある。唯一の他の主要な抗炎症性薬物治療―クロモグリク酸（クロモリンナトリウムおよびネドクロミル）―は副腎皮質ステロイドよりかなり効果がなく、作用の正確なメカニズムはわかっていない。
【０００５】
好酸球の主要な有用な機能は、寄生性蠕虫感染症（Klion AD, Nutman TB. J Allergy Clin Immunol 2004;113:307）およびおそらくいくつかのウイルスからの宿主の保護であると考えられる（Rothenberg ME, Hogan SP. Annu Rev Immunol 2006; 24:14774）。寄生虫の浸潤は循環系から感染部位まで好酸球の迅速な漸増を促し、ここで、それらは抗原の表示を含む様々なメカニズムによる免疫反応および炎症誘発性サイトカイン、ケモカイン、脂質媒体および細胞障害性顆粒タンパク質の分泌を開始及び促進する（Kariyawasam HH, Robinson DS. Semin Respir Crit Care Med 2006; 27: 11727 and Klion, et al.）。同種移植および腫瘍抗原は好酸球を活発化すること、及び、脱顆粒を起動させることもでき、そして、移植臓器の拒絶および悪性腫瘍に対する防御における好酸球の潜在的役割を示唆する（Munitz A, Levi-Schaffer F. Allergy 2004; 59: 26875）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
好酸球は多くの疾患症状と関連付けられる。好酸球からのサイトカインおよび他のエフェクター分子の不適当な分泌は、周辺組織に損傷および機能不全を引き起こす。好酸球浸潤および活性化から生じている末端器官の損傷は、アトピー性疾患および過好酸性症候群（ＨＥＳ）を含むいくつかの疾患状態に共通の病原性成分を表す。このように、それを必要とするヒトの好酸球を減らすのに、本発明の方法の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の一つの態様において、方法はそれを必要とするヒトの好酸球を減らすために提供され、その方法は前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物を投与することを含み、そこにおいて、前記抗ＩＬ―５抗体は少なくとも約１.０３±０.２１μｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ−５抗体の平均最大血漿濃度を提供し、そして、前記抗ＩＬ−５抗体の曲線下面積の値は少なくとも約１５.５±２.７μｇ／ｄａｙ／ｍＬである。
【０００８】
もう一つの態様では、方法は、それを必要とする前記ヒトに、前記抗体が重鎖および軽鎖からなる少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物の有効量を投与するステップを含み、ヒトにおいて鼻ポリープ症を治療するために提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
Ｉ．定義
本明細書で用いられるとき、「抗ＩＬ−５抗体」は、任意の種からのサイトカインＩＬ−５に結合する任意の抗体、抗体断片または単鎖抗体のことを指す。抗ＩＬ−５抗体は、ネズミの、キメラの、ヒト化された、または完全なヒトのでもよい。抗体は、中和していてもよい。抗ＩＬ−５抗体のいくつかの例は、米国特許番号5,683,892, 5,693,323, 5,783,184, 5,851,525, 6,129,913, 5,096,071, 6,056,957 及び 6,451,982に記載されており、本願明細書において、それらの全部の参照によって組み込まれる。加えて、ヒト化された抗ＩＬ−５抗体は、さまざまな参考文献に記載されていて、レリズマブ（SCH55700）及びメポリズマブ（SB240563）を含む（Greenfeder, et al., Respiratory Research, 2（2）:71-79（2001））。メポリズマブ（SB240563）は、ヒト・インターロイキン−５（ＩＬ−５）に特異的な完全にヒト化されたモノクローナル抗体（ＩｇＧ１,kappa, mAb）である。
【００１０】
「改変された抗体」とは、選択された宿主細胞における発現によって得られることができる、改変された免疫グロブリン・コード領域によってコード化されるタンパク質をいう。このような改変された抗体は、免疫グロブリン定常領域（例えば、Fv、FabまたはF（ab）２など）の全部または一部を欠失している、設計された抗体（例えば、キメラであるかヒト化された抗体）または抗体断片である。
【００１１】
「改変された免疫グロブリン・コード領域」とは、本発明の改変された抗体をコード化している核酸配列をいう。改変された抗体がＣＤＲを融合するかヒト化された抗体であるときに、非ヒトの免疫グロブリンから相補性決定領域（ＣＤＲ）をコード化する配列はヒト可変フレームワーク配列からなる第１の免疫グロブリン・パートナーに挿入される。選択的に、第１の免疫グロブリン・パートナーは、第２の免疫グロブリン・パートナーに有効に連結される。
【００１２】
「第１の免疫グロブリン・パートナー」とは、または自然の（または自然に生じる）ＣＤＲをコード化している領域がドナー抗体のＣＤＲをコード化している領域に置き換えられる、ヒトのフレームワークまたはヒト免疫グロブリン可変領域をコード化している核酸配列をいう。ヒト可変領域は、免疫グロブリン重鎖、軽鎖（または両方のチェーン）、類似体またはその機能的な断片でありえる。抗体（免疫グロブリン）の可変領域内に位置する、このようなＣＤＲ領域は、従来技術において周知の方法により決定されることができる。例えば、Kabatら（Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health（1987））は、ＣＤＲの位置を決めるためのルールを開示する。加えて、ＣＤＲ領域／構造を特定するために有用なコンピュータープログラムも知られている。
【００１３】
「中和すること」とは、その特異的なレセプタ−へのヒトＩＬ−５の結合を阻害することによって、または、そのレセプタによるＩＬ−５の信号を阻害することによって、ＩＬ−５活性を阻害する抗体が結合を生じることをいう。Ｂ１３細胞生物検定（ＩＬ−５中和分析、実施例２Ｃ参照）において測定されるＩＬ−５活性を阻害することにおいて、９０％有効、好ましくは、９５％有効、最も好ましくは１００％有効である場合に、ｍＡｂは中和する。
【００１４】
「高い親和性」という用語は、光学バイオセンサ−分析によって決定されるヒトＩＬ−５の３.５ｘ１０−１１ Ｍ以下のKdによって特徴づけられる結合親和性を有する抗体をいう。
【００１５】
「ヒトＩＬ−５への結合特異性」によって、ネズミでないヒトＩＬ−５に対する高い親和性を意味する。
【００１６】
「第２の免疫グロブリン・パートナー」とは、第１の免疫グロブリン・パートナーがフレームで、または、任意の従来のリンカー配列の方法によって融合された（すなわち、有効に連結された）タンパク質またはペプチドをコード化している他のヌクレオチド配列をいう。好ましくは、それは、免疫グロブリン遺伝子である。第２の免疫グロブリン・パートナーは、同じ（すなわち、同種性の−第１および第２の改変された抗体は、同じ供給源に由来する）または関心のある追加の（すなわち、異種性の）抗体の全ての定常領域をコード化している核酸配列を含むことができる。それは、免疫グロブリン重鎖または軽鎖（または単一のポリペプチドの一部としての両方の鎖）でもよい。第２の免疫グロブリン・パートナーは、特定の免疫グロブリン・クラスまたはアイソタイプに限定されない。加えて、第２の免疫グロブリン・パートナーは、例えば、FabまたはF（ab）２（すなわち、適切なヒト定常領域またはフレームワーク領域の別々の部分）において見られるような免疫グロブリン定常領域の一部からなることができる。このような第２の免疫グロブリン・パートナーは、例えば、ファージ表示ライブラリの一部として宿主細胞の外面に露出する統合された膜タンパク質をコード化している配列、または、分析または診断の検出のためのタンパク質（例えば、セイヨウワサビのペルオキシダーゼ、βガラクトシダーゼ、など）をコード化する配列からなることもできる。
【００１７】
Fv、Fc、Fd、FabまたはF（ab）２という用語は、それらの標準的な意味で用いられる（例えば、Harlow et al., Antibodies A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory,（1988）参照）。
【００１８】
本明細書で用いられるとき、「設計された抗体」は一種の改変された抗体、すなわち、完全長の合成抗体（例えば、抗体断片と対立する、キメラまたはヒト化された抗体）をいい、そこで、選択されたアクセプター抗体の軽鎖または重鎖可変ドメインの一部は、選択されたエピトープに特異性を有する一つ以上のドナー抗体から、類似した部分と置き換えられる。例えば、このような分子は、改変されていない軽鎖（またはキメラ軽鎖）に関連したヒト化された重鎖によって特徴づけられる抗体を含むことができ、逆もまた同じである。設計された抗体は、ドナー抗体の結合特異性を保持するために、アクセプター抗体の軽鎖および／または重鎖可変ドメイン・フレームワーク領域をコード化している核酸配列の改変によって、特徴づけられることもできる。これらの抗体は、本願明細書において記載されているドナー抗体からのＣＤＲを有するアクセプター抗体からの一つ以上（好ましくは全て）のＣＤＲの置換体からなることができる。
【００１９】
「キメラ抗体」とは、アクセプター抗体から誘導された軽鎖または重鎖の定常領域に関連して、ドナー抗体から誘導される自然に発生する可変領域（軽鎖および重鎖）を含む一種の設計された抗体をいう。
【００２０】
「ヒト化抗体」とは、非ヒト・ドナー免疫グロブリンから誘導されるＣＤＲ、１つの（またはさらに多くの）ヒト免疫グロブリンから誘導されている分子の残留する免疫グロブリンから誘導された部分、を有する一種の設計された抗体をいう。加えて、フレームワーク・サポート残基は、結合親和性を保存するために改変されてもよい（例えばQueen et al., Proc. Natl Acad Sci USA, 86:10029-10032（1989）, Hodgson et al., Bio／Technology, 9:421（1991）参照。）
【００２１】
用語「ドナー抗体」は、改変された免疫グロブリン・コード領域および結果として生じる発現された改変抗体に、ドナー抗体に特徴的な抗原性特異性および中和活性を提供するように、第１の免疫グロブリン・パートナーにその可変領域、ＣＤＲまたは他の機能的な断片またはそれらの類似体の核酸配列を与える抗体（モノクローナルな、または、組み換えの）をいう。本発明における使用に適している１つのドナー抗体は、American Type Culture Collection（ATCC）Rockville, MD, USAに、アクセッション番号HB１１７8３として寄託された、２Ｂ６として指定される、非ヒト（すなわち、ネズミの）モノクローナル抗体である。抗体２Ｂ６は、高親和性であり、ヒトＩＬ−５に特異的であり（すなわち、ネズミＩＬ−５を認識しない）、アイソタイプＩｇＧ１の抗体を中和し、適切なネズミＩｇＧ定常領域に、それぞれ配列番号２及び１６の可変的な軽鎖のDNAおよびアミノ酸配列、それぞれ配列番号１及び１５の可変的な重鎖のＤＮＡおよびアミノ酸配列を有しているとして定義される。
【００２２】
「アクセプター抗体」という用語は、第１の免疫グロブリン・パートナーにその重鎖および／または軽鎖フレームワーク領域および／またはその重鎖および／または軽鎖定常領域をコード化している核酸配列の全て（または部分、しかし、好ましくは全て）を与える、ドナー抗体に異種性である抗体（モノクローナルな、または、組み換えの）をいう。好ましくは、ヒト抗体は、アクセプター抗体である。
【００２３】
「ＣＤＲ」は、免疫グロブリン重鎖および軽鎖の過剰に可変的な領域である抗体の相補性を決定する領域のアミノ酸配列として定義される。例えば、Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 4th Ed., U.S. Department of Health and Human Services, National Institutes of Health（1987）、参照。３つの重鎖および３つの軽鎖ＣＤＲ（またはＣＤＲ領域）が、免疫グロブリンの可変的な部分にある。従って、「ＣＤＲ」は、本明細書で用いられるとき、全ての３つの重鎖ＣＤＲまたは全ての３つの軽鎖ＣＤＲ（または、適切であれば、全ての重鎖及び全ての軽鎖ＣＤＲの両方）をいう。
【００２４】
ＣＤＲは、大多数の接触残基を抗原またはエピトープに対する抗体の結合に提供する。本発明における関心のＣＤＲは、ドナー抗体の可変重鎖および軽鎖配列に由来して、自然に生じるＣＤＲの類似物を含み、そして、その類似体も、それらが由来するドナー抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を共有するかまたは保持する。
【００２５】
「抗原を結合している特異性を共有すること、または、能力を中和すること」は、例えば、ｍＡｂ ２Ｂ６（米国特許番号５，６８３，８９２、５，６９３，３２３、５，７８３，１８４、５，８５１，５２５および６，１２９，９１３を参照）が抗原親和性の特定のレベルによって特徴づけられることができるにもかかわらず、適切な構造環境の２Ｂ６の核酸配列によってコード化されるＣＤＲが、より低いか、または、より高い親和性を有することができることを意味する。それにもかかわらず、このような環境の２Ｂ６のＣＤＲが、２Ｂ６と同じエピトープを認識することが期待される。典型的な２Ｂ６の重鎖ＣＤＲには、配列番号７、配列番号８、配列番号９が含まれ、典型的な２Ｂ６の軽鎖ＣＤＲには、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２が含まれる。
【００２６】
「機能的な断片」は、その断片が由来する抗体と同じ抗原結合特異性および／または中和能力を保持する部分的な重鎖または軽鎖の可変配列（例えば、免疫グロブリン可変領域のアミノのまたはカルボキシ末端の軽微な削除）である。
【００２７】
「類似体」は少なくとも一つのアミノ酸によって変更されるアミノ酸配列であり、前記変更は化学的であるかまたは２、３のアミノ酸（すなわち、１０以下）の置換または配置転換であり、その変更は、変更されていない配列の生物学的特徴（例えば、抗原特異性および高い親和性）をそのアミノ酸配列に保持することを許す。例えば、置換により（サイレントな）突然変異は構築されることができ、そのとき、特定のエンドヌクレアーゼ制限部位はＣＤＲをコード化している領域の中、または、その周辺で形成される。
【００２８】
類似体は、対立遺伝子の変異としても生じる。「対立遺伝子の変異または変更」は、本発明のアミノ酸またはペプチド配列をコード化している核酸配列の改変である。このような変異または変更は、遺伝コードの変質に起因することができるかまたは所望の特徴を提供するために、故意に設計されることができる。これらの変異または変更は、任意のコード化されたアミノ酸配列の改変という結果になる場合があるかまたはならない場合がある。
【００２９】
用語「エフェクター物質」は非タンパクのキャリア分子を指し、改変された抗体、および／または、ドナー抗体またはドナー抗体の他の断片の天然または合成の軽鎖または重鎖は、従来の手段によって結合されることができる。このような非タンパク質キャリアは診断分野にて用いられる通常のキャリア、例えば、ポリスチレンまたは他のプラスチックビーズ、例えばＢＩＡｃｏｒｅ［Ｐｈａｒｍａｃｉａ］系において用いられるポリサッカライド、または医薬分野にて有用で、ヒトおよび動物への投与が安全な他の非タンパク質物質を包含することができる。他のエフェクター物質は、重金属原子をキレート化するための長期性または放射性アイソトープを含む。このようなエフェクター物質、例えばポリエチレングリコールは、改変された抗体の半減期を増加させることについても有用であるかもしれない。
【００３０】
「ポリペプチド」とは、ペプチド結合または変更されたペプチド結合（すなわち、ペプチド同配体）によって互いに結合される２つ以上のアミノ酸からなる任意のペプチドまたはタンパク質をいう。「ポリペプチド」は、ペプチド、オリゴペプチドまたはオリゴマと称される短い鎖、および一般的にタンパク質と称されるより長い鎖の両方を意味する。ポリペプチドは、２０の遺伝子コードのアミノ酸以外のアミノ酸を含んでもよい。「ポリペプチド」は、自然なプロセス（例えば翻訳後処理）によって、または、公知技術である化学的修飾技術によって修正されるアミノ酸配列を含む。このような変更は、膨大な研究論文と同様に、基本テキスト、および、より詳細な専攻論文においてよく記載されている。修飾は、ペプチド骨格、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシ末端を包含するポリペプチドのどこでも生じ得る。変更の同じタイプが所与のポリペプチドのいくつかのサイトで同じまたは異なる程度に存在してもよいことはいうまでもない。また、所与のポリペプチドは、多くの種類の変更を含むことができる。ポリペプチドはユビキチン結合の結果として、分岐することができ、分岐の有無にかかわらず、それらは環状でもよい。環状、分岐および分岐した環状ポリペプチドは翻訳後の天然プロセスにより生じたものであってもよく、または合成法により製造されたものであってもよい。変更は、アセチル化、アシル化、ＡＤＰリボシル化、アミド化、フラビンの共有結合、ヘム部分の共有結合、ヌクレオチドまたはヌクレオチド誘導剤の共有結合、脂質または脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋結合、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有結合性交差結合の形成、システインの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ―カルボキシル化、グリコシル化、ＧＰＩアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨウ素化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質分解処理、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、転移ＲＮＡによって媒介されるアミノ酸のタンパク質への付加（例えばアルギニン化）、および、ユビキチン結合を含む。例えば、PROTEINS-STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York, 1993 and Wold, F., Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects, pgs. 1-12 in POSTTRANSLATIONAL COVALENT MODIFICATION OF PROTEINS, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York, 1983; Seifter, et al., “Analysis for protein modifications and nonprotein cofactors”, Meth. Enzymol.（1990） 182:626-646及びRattan, et al., “Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging”, Ann NY Acad Sci（1992）663:48-62、参照。
【００３１】
用語としての「変異体」は、本願明細書において使われるとき、それぞれ基準のポリヌクレオチドまたはポリペプチドと異なるが、基本的特性を保持するポリヌクレオチドまたはポリペプチドである。ポリヌクレオチドの典型的変異体は、ヌクレオチド配列において、もう一方の基準のポリヌクレオチドとは異なる。変異体のヌクレオチド配列の変化は、基準のポリヌクレオチドによってコード化されるポリペプチドのアミノ酸配列を変えてもよいし、または変えなくてもよい。ヌクレオチド変化は、後述するように、基準の配列によってコード化されるポリペプチドのアミノ酸の置換、付加、削除、融合および切断という結果になる場合があってもよい。典型的なポリペプチドの変異体は、別の基準のポリペプチドとはアミノ酸配列が異なってもよい。通常、基準のポリペプチドと変異体の配列は全体的にきわめて類似し、また、多くの領域において同一であるように、違いは限定される。変異体および基準のポリペプチドは、アミノ酸配列において、任意の組合せにおける一つ以上の置換、付加、削除によって異なってもよい。置換または挿入されたアミノ酸残基は、遺伝暗号によってコード化されるものでもよく、または、そうでなくてもよい。ポリヌクレオチドまたはポリペプチドの変異体は、例えば、対立遺伝子の変異体のように、自然に発生していてもよく、または、自然に発生することは公知でない変異体でもよい。ポリヌクレオチドおよびポリペプチドの非自然的に生じる変異体は、突然変異誘発技術によって、または、直接合成によって製造されてもよい。
【００３２】
本明細書で用いられるとき、「還元する」または「還元する」好酸球とは、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の投与後の患者の血液中において観察される好酸球の量の減少をいう。
【００３３】
本明細書で使用されるとき、「併合投与」または「併合投与すること」とは、同じ患者に対する２つ以上の化合物の投与をいう。このような化合物の併合投与は、同時、または、ほぼ同時（例えば、同じ時間の範囲内）、または、各化合物の投薬計画に応じて、互いに、数時間、数日、数週または数月以内であってもよい。例えば、第２の化合物が毎日、併合投与される間に、第１の化合物は１週間に１回投与されてもよい。他の例として、１つの化合物が毎日投与され、他の化合物が３ヵ月毎に１回投与される場合、化合物は併合投与されてもよい。
【００３４】
本明細書で用いられるとき、「最大血漿濃度」または「Ｃｍａｘ」は、物質の哺乳類への投与の後、哺乳類の血漿中の物質（例えば、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体）の最高に観察された濃度を意味する。
【００３５】
本明細書で用いられるとき、「Ａｒｅａ Ｕｎｄｅｒ Ｃｕｒｖｅ」または「ＡＵＣ」は、時間に対する血漿中の物質の濃度のプロット線の曲線下面積である。ＡＵＣは、時間間隔の間の瞬間的な濃度の積分の計測であり、mass*time／volumeの単位を有する。ＡＵＣは、台形差分法（例えば、線形、線形ログ）によって、通常、算出される。ＡＵＣは、通常、時間間隔０から無限の間に与えられ、そして、他の時間間隔が示される（例えば、ｔ１およびｔ２が間隔の出発および終了であるときのＡＵＣ（ｔ１，ｔ２））。従って、本明細書で用いられる「ＡＵＣ０−２４」は２４時間にわたるＡＵＣを指し、そして、ＡＵＣ（０-inf）は無限の時間にわたるＡＵＣを指す。
【００３６】
本明細書で用いられるとき、「Ｔｍａｘ」とは、その物質の哺乳類への投与の後、哺乳類の血漿中の物質の最大濃度に達するまでに観察された時間をいう。
【００３７】
本明細書で用いられるとき、「血清または血漿半減期」とは、新陳代謝されるかまたは通常の生物学的プロセスによって哺乳類の血清または血漿から除去されて、哺乳類に投与される物質の半分の量になるために必要とされる時間を意味する。
【００３８】
本明細書で用いられるとき、「過剰な好酸球産生に伴う障害」は、異常な症状が好酸球の産生により現れることができる任意の障害または疾患を意味する。過剰な好酸球産生に伴う障害としては、これらに限定されないが、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギ鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群（多発動脈炎プラス・アトピー）、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫の反応、蠕虫感染症（ここで、好酸球が保護的な役割を有することができる）、オンコセルカ皮膚炎、好中球に関連する胃腸疾患を包含し、そして、これらに限定されないが、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎および好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症およびポリープ症、アスピリン不耐性、喘息および閉塞性睡眠時無呼吸が含まれる。好酸球に由来する分泌製品は、腫瘍の脈管形成および結合組織形成の促進および条件、例えば、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症に示す線維症反応とも関係していた。（Munitz A, Levi-Schaffer F. Allergy 2004; 59: 26875, Adamko et al. Allergy 2005; 60: 1322, Oldhoff, et al. Allergy 2005; 60: 6936）.
【００３９】
本発明の方法によって誘発される治療的な反応は、ヒトＩＬ−５に対する抗ＩＬ−５抗体上の結合によって生じ、その後、好酸球刺激を防いでいる。従って、本発明の方法はアレルギーおよび／またはアトピー反応、または、好酸球増加と関連した反応を経験している人にたいへん望ましい。
【００４０】
本発明の一つの態様において、方法はそれを必要とするヒトの好酸球を減らすために提供され、その方法は前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物を投与することを含み、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が約１.０３±０.２１μｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度の前記抗ＩＬ−５抗体を提供し、曲線下面積の値が少なくとも約１５.５±２．７μｇ／ｄａｙ／ｍＬである。最大血漿濃度は、約１２.１±２.４μｇ／ｍＬから約２７８±２９μｇ／ｍＬの範囲であってもよい。ＡＵＣは、約２０７±３４μｇ／日／ｍＬから約４３６１±１６８μｇ／日／ｍＬの範囲であってもよい。さらに、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、１６.２±２.１日から約２１.７±２.８日の血清半減期を有する。
【００４１】
別の態様においては、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、ヒトＩＬ−５に対するものである。別の態様においては、少なくとも一つの抗ＩＬ抗体は中和している。本発明の抗ＩＬ−５抗体は、ヒト化された、完全にヒト、ネズミまたはその任意の抗−ＩＬ−抗体の断片でもよい。別の態様においては、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、配列番号１９の重鎖からなり、また、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、配列番号２１の軽鎖からなる。
【００４２】
本発明の別の態様では、ヒトは、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫、蠕虫感染症、オンコセルカ皮膚炎、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎、好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症、鼻ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなるグループから選択される過剰な好酸球産生に伴う障害を患っている。
【００４３】
本発明の別の態様において、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物は皮下に投与され、それは２５０ｍｇの投与量であることができる。皮下投与量は、ヒトに対して１〜３回またはそれ以上、投与されることができる。皮下注入からの前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度は、約３４.１±１２.１μｇ／ｍＬから約３８.２±９.１μｇ／ｍＬであることができる。
【００４４】
本発明の別の態様では、抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が筋肉内に投与される方法が提供される。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物の筋内注入は、２５０ｍｇの投与量で投与されることができる。筋内注射からの前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度は約４６.９±１０.６μｇ／ｍＬであり、また、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣは約１３９５±３４８μｇ／日／ｍＬでもよい。
【００４５】
本発明の更に別の態様において、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が静注で投与される方法が提供される。静注で投与される抗ＩＬ−５抗体は７５０ｍｇの投与量に２５０ｍｇの投与量で投与されることができる。そして、それは２０−６０分または約３０分のコースにより投与されることができる。静注で投与される前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度は、約１０９±１７.０μｇ／ｍＬであり、また、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣは約１５５７±２５０μｇ／日／ｍＬでもよい。
【００４６】
本発明も方法は、それを必要とするヒトの好酸球を減らすための方法を提供し、それは、第１の抗ＩＬ−５抗体および第２の抗ＩＬ−５抗体からなる組成物を投与することからなる。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体がステロイドとともに併合投与される方法も、本願明細書において提供される。
【００４７】
また、それを必要とする前記ヒトに、重鎖および軽鎖からなる少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物の有効量を投与するステップからなる鼻ポリープ症をヒトに治療する方法が本願明細書において提供される。いくつかの態様において、抗体は、配列番号１９からなる重鎖および／または配列番号２１からなる軽鎖からなる。別の態様においては、鼻ポリープ症は、重症性である。
【００４８】
一つの態様において、前記ヒトの少なくとも一つの鼻ポリープのサイズは、少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物の少なくとも一回の投与後に低下する。前記少なくとも一つの鼻ポリープのサイズは、少なくとも２ヵ月間、低下し続ける。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物の投与は、前記ヒトの鼻ポリープ症の手術の必要性を低下または消失させることができる。
【００４９】
別の態様においては、鼻ポリープをもつヒトは、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫、蠕虫感染症、オンコセルカ皮膚炎、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎、好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなるグループから選択される過剰な好酸球産生に伴う障害を患っている。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物は、第１の抗ＩＬ−５抗体と第２の抗ＩＬ−５抗体とを含んでいる。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物は、ステロイドによって併合投与されることができる。少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体は、約３０分にわたる７５０ｍｇとして静注で投与されることができる。
【００５０】
当業者は、本願明細書において記載されている薬物動態学的および（これに限定されないが、例えば、Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、Ｔｍａｘ、血清半減期）薬力学的（これに限定されないが、例えば、好酸球レベル）パラメータを測定し算出するさまざまな方法を理解するであろう。さらにまた、当業者は、統計比較（これに限定されないが、例えば、ベースラインから治療後への変化の比較および／または治療群間の比較）を行うためのさまざまな方法、および／または、本願明細書において記載されている薬物動態学的および薬力学的パラメータの分析を理解するであろう。
【００５１】
実施例
以下の実施例は、本発明のさまざまな態様を例示する。これらの実施例は、添付の請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定しない。
【００５２】
実施例１−健常なボランティアにおける抗ＩＬ−５抗体の薬物動態
正常なボランティアにおける薬物動態は、以下の皮下（ｓｃ）、筋肉内（ｉｍ）および静脈内（ｉｖ）投与によって評価された。この研究の目的は、ｉｖ投与量と比較して３つの異なるｓｃサイトおよびｉｍサイトからメポリズマブ（本願明細書において記載されているヒト化、抗-ＩＬ−５抗体）の一回の２５０ｍｇの投与量の生物学的利用能を評価すること、および、健常なボランティアにおけるメポリズマブの安全性および許容度、および、好酸球数に関する効果の予備的な評価を行うことであった。これは、公開の、一回の投与量の、平行群調査であった。ヒト被験者は、表１に示されるように、メポリズマブの投与量を受けるために割り当てられた。
【００５３】
【表１】
【００５４】
各ヒト被験者は、試験薬物（メポリズマブ）の１つの投与量を受けて、メポリズマブおよび好酸球数の分析のために、間隔をおいて血液サンプルが採取される１２週間が続いた。
【００５５】
６０の健常な被験者、１８〜５５歳、２３人の男性および３７人の女性は、グループ当たり１２の評価可能な被験者を達成するために集められた。１つの性の少なくとも４人が、各投与量グループに集められた。各２５０ｍｇのｓｃ投与量は、メポリズマブの２×１２５ｍｇ（２×１ｍｌ）の注射として投与され、ｉｍ投与量は、１×２５０ｍｇ（１×２ｍｌ）の注射として投与され、ｉｖ投与量はほぼ３０分にわたる注入として投与された。
【００５６】
連続血液サンプルは、投与前、および、名目上、メポリズマブの投与後、１２週まで収集された。血漿サンプルは、免疫測定法を用いて、メポリズマブについて分析された（１０％のヒト血漿の０.１ｍＬの等分に対して、計量の下限［ＬＬＱ］０.０５μg／ｍＬ）。ノン-コンパートメントの薬物動態学的分析は、メポリズマブのパラメータＡＵＣ（０-inf）、Ｃmax、ＴmaxおよびＴ１／２を導き出すために用いられた。
【００５７】
３０分のｉｖ注入の後、メポリズマブ血漿濃度は、見かけ上、双指数関数的に減少した。３０分の注入の始まりに比較して、Ｔｍａｘは、０．５から４時間を範囲とした。
【００５８】
３つの異なるサイトにおける大量瞬時投与ｓｃ注入および大量瞬時投与im注入の投与後、平均メポリズマブ血漿濃度-時間プロフィールは、形において同様だった。しかしながら、全体として、平均血漿濃度は、ｉｍ投与後、より高かった。Ｔmax値が２と１４日の間で変動するとともに、メポリズマブは、ゆっくり吸収された。表２は、メポリズマブのＰＫパラメータを要約する。
【００５９】
【表２】
【００６０】
実施例２−軽度から中度のアトピー性喘息患者
多施設による、二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照研究は、軽度のアトピー性喘息をもつ男性（１８〜４６歳）において実施された（７０％以上で予測される１秒努力呼気肺活量［ＦＥＶ１］であり、β２―作用薬に関して）。この研究において使用する開始量（０.０５ｍｇ／ｋｇ）は、２投与量毒性試験において、カニクイザルに投与される最も低い投与量（０.０５、０.５、５または５０ｍｇ／ｋｇ ＩＶ、ｎ＝２／性別／群）であり、他の投与量は、基準になる好酸球数の８５％以上の減少が観察された同じ毒性研究において最も低い投与量（すなわち、５ｍｇ／ｋｇ）に基づいた。薬物動態学的パラメータは、メポリズマブ０.０５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、０.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝５）、２.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）の単一の、３０分の静注の後、評価された（表３）。血漿メポリズマブ濃度は、注入後、双指数関数的に減少し、Ｃmax（平均±ＳＤ）は、０.０５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで１.０３±０.２１μｇ／ｍＬから、１０ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで２１５±２８μｇ／ｍＬの範囲にあり、Ｔmaxは、０．５〜３時間で発生した。定常状態の血漿クリアランスおよび分布容積は投与量範囲全体にわたって同様であり、線形の薬物動態を示した。患者間の変動が、血漿濃度−時間曲線（ＡＵＣ）またはＣmaxの下の領域にほとんどなかった（変動係数は、通常、２０％より小さかった）。平均（±ＳＤ）終末半減期は、投与量全体にわたって比較的一定であり、１０ｍｇ／ｋｇで１９.０±２.５日から、０.５ｍｇ／ｋｇで２０.０±１.９日の範囲にあり、メポリズマブは、大多数の被験者において投与後１６週間まで、血漿において定量可能だった。（表３）薬力学に関して、メポリズマブは周辺好酸球の持続的な投与量に依存する減少と関係し、それはすべての投与量で明らかであり、１０ｍｇ／ｋｇの投与量における患者の１６週での最終的なフォローアップ視察まで維持された。
【００６１】
【表３】
【００６２】
類似の薬物動態は、メポリズマブ０.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）、２.５ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）または１０ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝４）の単一のＩＶ注入を受けた、軽度の喘息をもつ男性（１８〜４３歳）の更なる二重盲検の、無作為化された、プラセボ対照研究について報告された（FEV１>６４％に予測され、４００１０００μｇ／日で吸入された副腎皮質ステロイドの存在下または非存在下のβ２―作用薬において）。基準線と関連する周縁好酸球数の持続および投与量に依存する減少は、メポリズマブによって治療される大部分の患者において観察された（~８５％の最大の減少が測定された）。好酸球抑制の持続は投与量の増加と共に増加し、好酸球数の最大の減少がＣmaxのほぼ３〜４日後に発生した。
【００６３】
複数の投薬後のメポリズマブの薬物動態は、多施設による、二重盲検の、無作為化されたプラセボ対照の平行群調査の一部として、喘息患者においても評価された。メポリズマブ２５０ｍｇ（ｎ＝１２０）または７５０ｍｇ（ｎ＝１１６）またはプラセボ（ｎ＝１２６）の３つの静注は、１８〜５５歳で、持続性の軽度の喘息を有する患者に１ヵ月の間隔で投与された（FEV１５０８０％で予測され、吸入されたベクロメタゾン２プロピオン酸塩＜１０００μｇ／日または等価物によって管理されて）。投与量に比例し、時間に依存しない薬物動態は、この集団における繰り返し投薬により観察された。加えて、両方のメポリズマブ投与量は、基準線からほぼ８０％で血液好酸球を低下させた（プラセボに対して、p<０.００１）。この減少は、第１の注入の１週後に明瞭であり、最後の注入の後、１２週間、維持された（２０週まで）。誘導された痰は、３７人の患者のサブグループにおいて調べられた。これは、痰好酸球数もメポリズマブ２５０ｍｇおよび７５０ｍｇによって減少することを示し、それは、第１の注入の４週間後に始まって、２０週で最終的なフォローアップ観察まで続く。基準線から１２週への減少は、メポリズマブ７５０ｍｇにとって統計的に有意だった（p=０.０１３）。循環している、又は、痰の好酸球レベルのいずれも、プラセボ群において著しい変化はなかった。面白いことに、血液の好酸球の数の大きな減少は、気管支の粘膜または骨髄好酸球の平行した減少を伴わなかった。血液の減少が基準線からほぼ８０％である間、気管支の粘膜の減少は基準線からほぼ５０％であった。気道好酸球がＩＬ−５にあまり依存しないか、または、気管支の粘膜の好酸球の減少は処理のより長い期間を必要とするかもしれないことが考えられる。
【００６４】
時間に依存しない薬物動態は、メポリズマブの反復ＳＣ投与後、二重盲検の、プラセボ対照の、平行群調査においても観察された。軽度の喘息をもつ男性と女性（１９〜５０歳）は、メポリズマブ２５０ｍｇ（ｎ＝８）またはプラセボ（ｎ＝８）の３つのＳＣ投与量を受けた。最初の２回の投与量は６週間隔で与えられ、３回目の投与量は２週間隔で与えられた。
【００６５】
メポリズマブは、単一のｉｖ投与量を受けているヒト被験者の大多数において、投与後１６週間までの間、定量可能であった。２人の被験者は、これらの被験者において観察されるＣmax値の１％未満であった時刻ゼロで、定量可能な濃度を有した。これらの定量可能な投与前の濃度は、ＡＵＣ（０-inf）の計算のためにゼロにセットされた。
【００６６】
他の一人の被験者は、２.５ｍｇ／ｋｇの代わりにほぼ０.０８７７ｍｇ／ｋｇの投与量を受けた。この被験者からのＡＵＣ、ＣmaxおよびＴmaxデータは除外され、この被験者のＣＬおよびＶｓｓ値は０.０８７７ｍｇ／ｋｇの実際の投与量を用いて算出された。
【００６７】
コンパートメント解析のために、まばらなサンプリングおよび定量不可能な濃度のためデータ・ポイントの数が限定された０.０５ｍｇ／ｋｇの投与量を除いては、２コンパートメントモデルは、濃度−時間プロフィールに適合するようであった。適合度は、一般に低い標準誤差によって明示された（パーセント変動係数［ＣV％］<３５％）。コンパートメント解析によって生じるＡＵＣ（０-inf）、ＣLおよびＶｓｓデータは、通常、非コンパートメント解析からのデータとも、ほぼ一致した。血漿濃度−時間曲線の下の大部分の領域（一般に>９０％）は、終末の局面と関係していた。最初および終末の局面の半減期の値は、それぞれ、約２および２０日であった。
【００６８】
実施例３−軽度のヒト喘息患者の単一の静注の比較
軽度の喘息をもつ男性に対する単一の３０分のｉｖ注入として０．５〜１０ｍｇ／ｋｇの投与量の投与後、メポリズマブは、投与量に比例したＰＫおよび約２０日の長い消失半減期を示した（表４）。血漿クリアランスおよび定常状態の分布容積は、研究された投与量範囲にわたって比較的一定だった（表４）。メポリズマブのＰＫパラメータの患者間の変動性は低かった（２０％以下のＣＶ％値）。
【００６９】
【表４】
【００７０】
実施例４−軽度の喘息患者の皮下投与量
２５０ｍｇの３つのｓｃ投与量は、以下の療法を用いている軽度の喘息患者に投与された。第１および第２の投与量は、２週により隔てられた第２および第３の投与量とともに、６週により隔てられた。データは、メポリズマブが患者の他のグループに投与されるｉｖ注入と比較して、外側腹壁へのｓｃ注入の後、約５０％の生物学的利用能を有することを示す。予想されるように、メポリズマブの長い終末の半減期（２０日）と関連する３つの投与量の間の短い時間間隔（６および２週）に基づいて、第１の投与後と比較して、第３の投与後については、平均ＡＵＣおよびＣmaxは、それぞれ、約６５％および８０％、より高かった。薬は、Ｔmax値が約２と１４日の間で変動しながらゆっくり吸収された。メポリズマブの平均ＰＫパラメータは、表５にまとめられる。
【００７１】
【表５】
【００７２】
第１の投与量の投与後の個々の濃度−時間のプロフィールは、一次の吸収を有する１コンパートメントモデルに適合した。平均パラメータ値は、この研究において使用される投薬療法の投与後、濃度-時間のプロフィールをシミュレーションするために用いられた。第３の投与後の予測された平均濃度は、観察された濃度の範囲の中に含まれ、時間に依存しない薬物動態を示唆する。
【００７３】
実施例５
２５０ｍｇまたは７５０ｍｇのｉｖ注入の３月毎の投与後、メポリズマブの血漿濃度は、すべての研究視察において、一般に定量可能であった。これらの予備データに基づいて、各視察のメポリズマブの平均血漿濃度は、２５０から７５０ｍｇの間にほぼ投与量に比例した様式で増加した（表６）。各視察の実際の濃度の平均値は、以前の一回の投与量データ（表６）から測定される２―コンンパートメントｉｖ注入モデルおよび薬物動態学的パラメータを使用してシミュレーションされた、予測された複数投与量-濃度データと類似していた。このように、メポリズマブは、投与量に比例し、時間に依存しない薬物動態を示す。
【００７４】
【表６】
【００７５】
実施例５−ヒト過好酸性症候群患者
７５０ｍｇのｉｖ注入の９月毎の投与（０〜３２週）後、１人の患者のための１つの視察を除き、メポリズマブの血漿濃度は、採血された血液サンプルを有するすべてのヒト患者のすべての研究視察（投与後１日から）において定量可能であった。予備データに基づいて、平均濃度値は、約３０分にわたるＩＶ注入によって７５０ｍｇのメポリズマブに続く、上記された以前の実施例の濃度と類似していた（表７）。各視察の実際の濃度の平均値は、２―コンパートメントｉｖ注入モデルおよび以前の一回投与量データ（表７）から測定される薬物動態学的パラメータを用いてシミュレーションされた、予測された複数投与量-濃度データと類似していた。このように、ＨＥＳ患者におけるメポリズマブの薬物動態は、以前に見られた薬物動態と類似している。
【００７６】
【表７】
【００７７】
実施例６−薬物動態学的／薬力学的な関係
０．５〜１０ｍｇ／ｋｇのｉｖメポリズマブの投与後、基準線と比較して周縁好酸球数の持続的および投与量に依存する減少は、メポリズマブを受けた大多数の患者において観察された。細胞数の抑制の持続は、投与量の増加と共に増加した。細胞数の最大限の低下は、最大血漿濃度が達成された約３〜４日後に生じた。％基準線の好酸球数とメポリズマブの血漿濃度の関係は、合成（製造）率定数の抑制を有する間接的な薬理的反応モデルを用いて適切に記載されていた。メポリズマブの投与後の好酸球数の測定された最大の減少は基準線から約８５％であり、好酸球数に対する最大半減効果（ＩＣ５０）という結果をもたらす薬の濃度は約０.４°μg／ｍＬであった。
【００７８】
実施例７−鼻ポリープをもつヒト患者
合理性：鼻ポリープの９０％は、顕著な好酸球増加によって特徴付けられる。ＩＬ−５は好酸球の分化および生存性の鍵であり、その拮抗作用は鼻ポリープをもつ患者に対する潜在的な新規な治療方法である。
【００７９】
方法：重症の鼻ポリープ症（ランク３〜４）を有する３０人の被験者は、７５０ｍｇのメポリズマブ、ヒト化抗インターロイキン―５モノクローナル抗体（ｎ＝２０）またはプラセボ（ｎ＝１０）のいずれの２つの一回ＩＶ注射（２８日間隔で）も受けるために、二重盲検方法で無作為化された。鼻ポリープ・スコア、および、比較の鼻ポリープ・スコアの変化は、最後の投与後、１および２月（週８および１２）において、基準線（週０）に比較して評価される。これらの内視鏡による評価の１ポイントの減少は、臨床的に重要であるとみなされる。
【００８０】
結果：基準線値の違いは、メポリズマブとプラセボの間に観察されなかった。重要な減少は、週８（６０％対１０％、ｐ＝０．０１１）および週１２（６５％対２０％、ｐ＝０．０２５）にメポリズマブ対プラセボを有する鼻ポリープ・スコアにおいて観察された。メポリズマブ上の６５％の被験者は、週８までのプラセボ上における１０％およびメポリズマブにおける７０％、対、週１２のプラセボにおける２０％を比較して、「非常によりよく」または「よりよく」比較の鼻ポリープ・スコアの改善を示した。メポリズマブにおける被験者の５０％以上は、週８までに３人の独立した観察者によってＣＴスキャンの盲目評価における改善を示した。手術の要求も、週１２までに、メポリズマブの群の手術を要請している１５％の被験者、対、プラセボの群の５０％により、メポリズマブの群において低下した。個々の反応および反応の大きさは、解析される終了点全体にわたって維持される。
【００８１】
結論：メポリズマブの７５０ｍｇのｉｖの２つの投与量は、最初の投与後少なくとも２月の間の大きさおよび体積を低下させる。ＩＬ−５拮抗作用は、重症のポリープ症を有する被験者の潜在的な新しい治療の選択肢である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とするヒトの好酸球を低下させる方法であって、前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物を投与することを含み、ここで前記抗ＩＬ−５抗体が、少なくとも約１.０３の±０.２１μｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ−５抗体の平均最大血漿濃度を提供し、前記抗ＩＬ−５抗体の曲線下面積の値が１５.５の±２.７μｇ／日／ｍＬである方法。
【請求項２】
前記平均最大血漿濃度が、約１２.１±２.４μｇ／ｍＬから約２７８±２９μｇ／ｍＬの範囲である、請求項１の方法。
【請求項３】
前記ＡＵＣが約２０７±３４μｇ／日／ｍＬから約４３６１±１６８μｇ／日／ｍＬの範囲である、請求項３の方法。
【請求項４】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体がヒトＩＬ−５に対するものである、請求項１の方法。
【請求項５】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ抗体が中和している、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体がヒト化されている、請求項１の方法。
【請求項７】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が配列番号１９からなる重鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が配列番号２１からなる軽鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が配列番号１９からなる重鎖、及び、配列番号２１からなる軽鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ヒトが、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫性反応、蠕虫感染症、オンコセルカ皮膚炎、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎、好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症、鼻ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなる群から選択される過剰な好酸球産生に伴う障害を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が皮下に投与される、請求項１の方法。
【請求項１２】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が２５０ｍｇの投与量で投与される、請求項１１の方法
【請求項１３】
前記皮下投与量が１〜３回、投与されるものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が約３４.１±１２.１μｇ／ｍＬから約３８.２±９.１μｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが約１１１０±３７２μｇ／日／ｍＬから約１１９６±２５４μｇ／日／ｍＬである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が筋肉内に投与される、請求項１の方法。
【請求項１７】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が２５０ｍｇの投与量で投与される、請求項１６の方法
【請求項１８】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が約４６.９±１０.６μｇ／ｍＬであり、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが約１３９５±３４８μｇ／日／ｍＬである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が静注で投与される、請求項１の方法。
【請求項２０】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が２５０ｍｇの投与量で投与される、請求項１９の方法
【請求項２１】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が７５０ｍｇの投与量で投与される、請求項１９の方法
【請求項２２】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が約３０分の注入により投与される、請求項１９の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が約１０９±１７.０μｇ／ｍＬであり、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが約１５５７±２５０μｇ／日／ｍＬである、請求項１９の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が１６.２±２.１日〜２１.７±２.８日の血清半減期を有する、請求項１の方法。
【請求項２５】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が第１の抗ＩＬ−５抗体および第２の抗ＩＬ−５抗体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物がステロイドによって併用投与される、請求項１の方法。
【請求項１】
それを必要とするヒトの好酸球を低下させる方法であって、前記ヒトに少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる組成物を投与することを含み、ここで前記抗ＩＬ−５抗体が、少なくとも約１.０３の±０.２１μｇ／ｍＬの前記抗ＩＬ−５抗体の平均最大血漿濃度を提供し、前記抗ＩＬ−５抗体の曲線下面積の値が１５.５の±２.７μｇ／日／ｍＬである方法。
【請求項２】
前記平均最大血漿濃度が、約１２.１±２.４μｇ／ｍＬから約２７８±２９μｇ／ｍＬの範囲である、請求項１の方法。
【請求項３】
前記ＡＵＣが約２０７±３４μｇ／日／ｍＬから約４３６１±１６８μｇ／日／ｍＬの範囲である、請求項３の方法。
【請求項４】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体がヒトＩＬ−５に対するものである、請求項１の方法。
【請求項５】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ抗体が中和している、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体がヒト化されている、請求項１の方法。
【請求項７】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が配列番号１９からなる重鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が配列番号２１からなる軽鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が配列番号１９からなる重鎖、及び、配列番号２１からなる軽鎖を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ヒトが、アトピー性喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、非アレルギー性鼻炎、喘息、重度の喘息、慢性好酸性肺炎、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、腹腔疾患、チャーグ・シュトラウス症候群、好酸性筋肉痛症候群、過好酸性症候群、偶発性血管性浮腫を含む浮腫性反応、蠕虫感染症、オンコセルカ皮膚炎、好酸性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性腸炎、好酸性大腸炎、鼻マイクロ・ポリープ症、鼻ポリープ症、アスピリン不耐性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、慢性喘息、クローン病、硬皮症および心内膜心筋線維症からなる群から選択される過剰な好酸球産生に伴う障害を患っている、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が皮下に投与される、請求項１の方法。
【請求項１２】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が２５０ｍｇの投与量で投与される、請求項１１の方法
【請求項１３】
前記皮下投与量が１〜３回、投与されるものである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が約３４.１±１２.１μｇ／ｍＬから約３８.２±９.１μｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが約１１１０±３７２μｇ／日／ｍＬから約１１９６±２５４μｇ／日／ｍＬである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が筋肉内に投与される、請求項１の方法。
【請求項１７】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が２５０ｍｇの投与量で投与される、請求項１６の方法
【請求項１８】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が約４６.９±１０.６μｇ／ｍＬであり、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが約１３９５±３４８μｇ／日／ｍＬである、請求項１７の方法。
【請求項１９】
抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が静注で投与される、請求項１の方法。
【請求項２０】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が２５０ｍｇの投与量で投与される、請求項１９の方法
【請求項２１】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が７５０ｍｇの投与量で投与される、請求項１９の方法
【請求項２２】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が約３０分の注入により投与される、請求項１９の方法。
【請求項２３】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体の平均血漿濃度が約１０９±１７.０μｇ／ｍＬであり、前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体のＡＵＣが約１５５７±２５０μｇ／日／ｍＬである、請求項１９の方法。
【請求項２４】
前記少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体が１６.２±２.１日〜２１.７±２.８日の血清半減期を有する、請求項１の方法。
【請求項２５】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物が第１の抗ＩＬ−５抗体および第２の抗ＩＬ−５抗体を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも一つの抗ＩＬ−５抗体からなる前記組成物がステロイドによって併用投与される、請求項１の方法。
【公表番号】特表２０１０−５２６０８７（Ｐ２０１０−５２６０８７Ａ）
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０６６０２（Ｐ２０１０−５０６６０２）
【出願日】平成２０年４月３０日（２００８．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６２０１５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３４７２１
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月２９日（２０１０．７．２９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年４月３０日（２００８．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０６２０１５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１３４７２１
【国際公開日】平成２０年１１月６日（２００８．１１．６）
【出願人】（５９１００２９５７）グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー (341)
【氏名又は名称原語表記】ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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