放射性フッ素標識化合物の製造方法
本発明は、オンカラム法において、高い収率で各種放射性フッ素標識化合物を得ることができる方法を提供する。本発明の製造方法は、標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該カラムの脱水を行う工程と、該カラムに反応基質を導入し、該カラムに捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと該反応基質中の脱離基との間で置換反応させ、放射性フッ素標識化合物を得る工程とを含む放射性フッ素標識化合物の製造方法において、カラムの脱水工程と反応基質導入工程の間に該カラムに炭酸ガスを通気させる工程を行う。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素標識化合物の製造方法及び製造装置に関する。更に詳しくは、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、［１８Ｆ］−ＦＤＧと略す）や各種フッ素化合物を高い収率で得ることができる、放射性フッ素標識化合物の製造方法及びその製造を行うための製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ＰＥＴ（陽電子放射断層画像）用医薬品の有効成分として知られる［１８Ｆ］−ＦＤＧ及びその中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧと略す）を製造する方法は種々提案されており、例えば、反応容器中で標識合成を行うＨａｍａｃｈｅｒ法と、カラムで標識合成を行うオンカラム法とが知られている。
【０００３】
Ｈａｍａｃｈｅｒ法（非特許文献１）は、まず、陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を通して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。次に、このカラムに炭酸カリウム水溶液を導入し、カラム中の［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶離させ、溶液を反応容器に回収する。この反応容器内に相間移動触媒としてアミノポリエーテル（クリプトフィックス２２２）が溶解したアセトニトリル溶液を加えて蒸発乾固させる。そして、基質の１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、ＴＡＴＭという）が溶解したアセトニトリル溶液を加え、放射性フッ素標識化合物中間体［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得、加水分解後、精製して［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る。
【０００４】
しかしながら、Ｈａｍａｃｈｅｒ法は、操作手順が多く、合成に時間がかかりすぎ、製造途中に時間と共に［１８Ｆ］が崩壊（半減期１０９．７分）してしまい、結果的に［１８Ｆ］フッ素化合物の収量が少なくなるという問題がある。また、この方法は毒性のあるアミノポリエーテルを使用するため、医薬品として使用する場合に、アミノポリエーテルの除去操作が必要となり、操作が煩雑になるという問題がある。
【０００５】
一方、オンカラム法は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムに直接ＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を導入して［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得る方法である。例えば、ホスホニウム塩を有する樹脂をカラムに充填して、このカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、更にアセトニトリルで脱水した後、ＴＡＴＭを溶解したアセトニトリルを加え、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得る方法（特許文献１）が開示されている。
【非特許文献１】Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．Ｖｏｌ．４１，ｎｏ．１，ｐｐ．４９−５５（１９９０）
【特許文献１】特開平８−３２５１６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、オンカラム法による製造方法は、十分な製造収率を得ることができないという問題を有している。例えば、特許文献１に開示された方法では、ＦＤＧの収率は６１％と報告されている。放射性フッ素標識化合物を工業的に生産するためには、より製造収率の高い方法を用いる必要があるが、そのような方法は未だ開示されていない。
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、オンカラム法において、高い収率で各種放射性フッ素標識化合物を得ることができる方法を提供することを目的とする。
【０００７】
また、近年、数グラムの水を処理するスタティック型のターゲットに加え、より多くの水を処理し得る循環式ターゲットが開発されている。これにより、１０ｍＬ以上の多量の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を製造することが可能となってきている。このような技術的な背景により、多量の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を用いた場合においても、高い収率で放射性フッ素標識化合物を製造する方法が求められている。そこで本発明では、多量の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を用いた場合においても、高い収率で安定して各種放射性フッ素標識化合物を得ることができる方法を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は鋭意検討を行った結果、オンカラム法において、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムの脱水工程と該カラムへの反応基質導入工程との間に、カラムに炭酸ガスを通気させる工程を行うことにより、上記問題点が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該カラムの脱水を行う工程と、該カラムに反応基質を導入し、該カラムに捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと該反応基質中の脱離基との間で置換反応させ、放射性フッ素標識化合物を得る工程とを含む放射性フッ素標識化合物の製造方法において、カラムの脱水工程と反応基質導入工程の間に該カラムに炭酸ガスを通気させる工程を含むことを特徴とする、放射性フッ素標識化合物の製造方法である。
炭酸ガスを通気する条件は、種々の条件を用いることができるが、該カラムを６０〜１３０℃に保持した状態で通気させることが好ましく、さらに流速１．０〜１０００ｍＬ／ｍｉｎで１〜１５分間通気させることが好ましい。
【００１０】
本発明で用いる前記標識合成用の陰イオン交換樹脂は、下記一般式（１）〜（３）で示される少なくとも１種であることが好ましく、特に下記一般式（１）〜（３）におけるＺ−がＨＣＯ３−又はＣＯ３２−から選択される樹脂であることがより好ましい。
（但し、上記式中Ａは担体、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｚ−は交換基を示す。）
【００１１】
本発明の別の側面によると、ターゲットボックスから［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を標識合成用樹脂カラムに導入する手段と、該ターゲット水容器から導入された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、次いで反応基質と標識反応を行うための標識合成用樹脂カラムとを構成要素に含む放射性フッ素標識化合物の製造装置において、該標識合成用樹脂カラムに炭酸ガスを導入するための炭酸ガス供給源と排出口を有したことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造装置が提供される。
また、本発明の装置は前記標識反応によって得られた中間生成物の脱保護工程を行うための反応容器と、該脱保護工程によって得られた生成物を精製するためのイオン遅滞樹脂カラムが構成要素として含まれたものであっても良い。
【００１２】
炭酸ガスの供給源は、標識合成用樹脂カラムに炭酸ガスを直接導入可能である限り特に限定はされないが、標識合成用樹脂カラムに直接連結されることが好ましい。
さらに本発明の放射性フッ素標識化合物の製造装置は、該標識合成用樹脂カラムの加熱手段を有することが好ましい。
【００１３】
本発明の放射性フッ素標識化合物の製造装置では、前記標識合成用樹脂カラムに上記一般式（１）〜（３）で示される少なくとも１種が充填されていることが好ましく、式中Ｚ−がＨＣＯ３−又はＣＯ３２−から選択される樹脂であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法は、［１８Ｆ］−ＦＤＧ等の放射性フッ素標識化合物を高い収率で確実に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の製造方法について、更に詳しく説明する。
本発明の製造方法は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水をカラムに導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、該カラム内で標識合成を行う、という点から所謂オンカラム法による製造方法に分類される。ここで、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水は、常法に従って製造でき、例えば、［１８Ｏ］水をターゲットとしてプロトン照射することにより得ることができる。
【００１６】
次に、本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法について図面を参照して説明する。図１は本発明に係る装置の一例を示す概略説明図である。図１において、１はターゲットボックス、２はターゲット水容器、３はシリンジポンプ、４は流路切替バルブ、５は標識合成用樹脂カラム、６は回収容器、７は脱水溶媒容器、８は廃液容器、９は反応基質容器、１０は反応容器、１１はイオン遅滞樹脂カラム、１２は精製カラムを示す。
【００１７】
図１に示す装置は、ターゲットボックス１から［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を回収するターゲット水容器２と、該ターゲット水容器２から導入された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水より［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、次いで反応基質と標識反応を行うための標識合成用樹脂カラム５と、該標識反応によって得られた中間生成物の脱保護工程を行うための反応容器１０と、該脱保護工程によって得られた生成物を精製するためのイオン遅滞樹脂カラム１１、を構成要素として含んでいる。
図１の装置では、脱水溶媒容器７、反応基質容器９がターゲット水容器２と標識合成用樹脂カラム５の間に接続され、回収容器６、廃液容器８が標識合成用樹脂カラム５と反応容器１０の間に接続されている。また、炭酸ガスの供給源は標識合成用樹脂カラム５の直ぐ上流側に接続されており、該標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを直接導入することができる。
また、圧送用ガスを供給する供給口２１ａが脱水溶媒容器７と反応基質容器９の上流側に、ガスの排出口２１ｂがイオン遅滞樹脂カラム１１の下流側に、排出口２１ｃがイオン遅滞樹脂カラム１１の上流側に設けられている。
【００１８】
本発明の製造方法における第一の工程では、標識合成用樹脂カラム５に［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。
この工程を図１を参照して説明すると、まず、ターゲットボックス１から［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水がターゲット水容器２に導入される。次いで、流路切替バルブ４を調節し、シリンジポンプ３を操作することによりターゲット水容器２から［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を標識合成用樹脂カラム５に通液する。標識合成用樹脂カラム５では充填された標識合成用の陰イオン交換樹脂に、［１８Ｆ］フッ化物イオンが捕集される。［１８Ｆ］フッ化物イオンが捕集された後の［１８Ｏ］水は、供給口２１ａから導入されるヘリウムガスや窒素ガス等の圧送用ガスでカラム外に排出され、回収容器６にリサイクルのために収容される。
【００１９】
本発明の製造方法において、標識合成用の陰イオン交換樹脂は、公知の樹脂を使用することができ、例えば、下記一般式（１）〜（３）で示される樹脂の少なくとも１種を使用することができる。
【００２０】
（但し、上記式中Ａは担体、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｚ−は交換基を示す。）
【００２１】
本発明に用いる標識合成用の陰イオン交換樹脂のより具体的な例としては、下記式（４）〜（８）で示されるような樹脂を例示することができる。
【００２２】
（但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｒは担体、Ｚ−は交換基を示す。）
【００２３】
ここで、上記式中ｎは１〜１０までの整数、好ましくは１〜３の整数、最も好ましくは１である。また、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基であり、好ましくは１〜４の一価炭化水素基、更に好ましくはブチル基である。
Ｒは特に限定されないが、反応工程中に分解や官能基の脱離を起こさないものを用いる必要がある。また、溶媒等による膨潤や収縮の少ないものを用いることが好ましく、反応基質を溶解させる溶媒中における膨潤率が１０倍以下のものを用いることが好ましい。具体的には、シリカゲルや、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体などが好ましく用いられる。
また、交換基であるＺ−としては、臭素、塩素、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−等を挙げることができ、特に好ましくはＣＯ３２−、ＨＣＯ３−である。
【００２４】
標識合成用樹脂の具体例としては、下記化学式（１０）、（１２）で示されるＴＢＡ（Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）樹脂、下記化学式（１１）、（１３）で示されるＴＢＰ（Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）樹脂、下記化学式（１４）で示される４−ＡＰ（４−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ）樹脂、下記化学式（１５）で示されるＴＭＡ（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）樹脂を特に好適に挙げることができる。
【００２５】
【００２６】
上記標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填するカラムに制限はなく、通常のオンカラム法で使用されているカラムを使用できる。例えば、出願人が先に提案した特願２００３−７５６５０号に記載されたカラムを好適に使用することができる。このカラムは樹脂の膨張や収縮に好適に対応し得ることから、本発明で使用する樹脂をより多く充填することができるため、より［１８Ｆ］フッ化物イオンを収率よく捕集できる。
【００２７】
樹脂の充填量としては特に限定されないが、処理する［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の量及びカラムの内径に応じて適宜選択されれば良い。例えば、内径６ｍｍのカラムを用いて１０ｍＬの［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を処理する場合は、０．２ｍＬの樹脂を用いれば充分であり、５ｍＬの［１８Ｏ］水を処理する場合は、０．１ｍＬの樹脂を用いれば充分である。
【００２８】
本発明の製造方法における第二の工程では、標識合成用樹脂カラム５の脱水を行う。該カラムの脱水は公知の方法を採用することができ、具体的には、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した標識合成用樹脂カラム５にアセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の適当な溶媒を通液することにより行うことができる。
【００２９】
流路切替バルブ４の操作によって、脱水溶媒容器７と標識合成用樹脂カラム５が連結され、シリンジポンプ３を操作することにより脱水溶媒容器７より脱水溶媒が［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した標識合成用樹脂カラム５に通液される。ここで、標識合成用樹脂カラム５に脱水溶媒を通液することでカラム内の脱水が行われる。カラムを通過した脱水溶媒は廃液容器８に回収される。脱水溶媒は種々のものを用いることができ、例えば、［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成の場合は、脱水したアセトニトリルを好適に用いることができる。
脱水溶媒を通液する条件としては特に限定されないが、室温下で流速１０ｍＬ／ｍｉｎで１分程度導入すれば良い。
【００３０】
本発明の製造方法における第三の工程では、上記第二工程で脱水した標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを導入する。
炭酸ガスの供給源と排出口を設置する場所は、標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを導入可能である限り特に限定はされない。炭酸ガスは目的上、標識合成用樹脂カラム５にのみ導入されれば良く、供給源と排出口が標識合成用樹脂カラム５の上流側と下流側のライン上に設置されるのが好ましい。この時、炭酸ガスの供給源及び排出口はそれぞれ標識合成用樹脂カラム５の上流側、下流側のどちらに設置されても良い。
図１においては、標識合成用樹脂カラム５の直ぐ上流側に炭酸ガスの供給源を流路切替バルブ４を介して設けている。この例において、炭酸ガスの供給源から導入される炭酸ガスは、標識合成用樹脂カラム５を通過した後排出口２１ｃから排出される。また、別途標識合成用樹脂カラム５のすぐ下流側に排出口を設けて炭酸ガスを排出しても良い。
【００３１】
炭酸ガスの導入条件は、標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを十分に導入し得る条件である限り特に限定されないが、圧力を０．０１〜１ＭＰａとすることが好ましく、０．１〜０．３ＭＰａとすることがより好ましい。流速は１．０〜１０００ｍＬ／ｍｉｎとすることが好ましく、４００〜５００ｍＬ／ｍｉｎとすることがより好ましい。
炭酸ガスを通気させている間、市販のオイルヒーターやヒーターブロック、カラムオーブン等の適当な加熱手段によって、標識合成用樹脂カラム５を６０〜１３０℃に加熱することが好ましく、９０〜１００℃に加熱することがより好ましい。該カラムの温度が低すぎると熱不足となるため好ましくなく、高すぎると樹脂や後に導入される反応基質の分解を生じさせる場合があるため好ましくない。
炭酸ガスの通気時間は、好ましくは１〜１５分間、特に好ましくは２〜４分間連続して行う。通気時間が短すぎると、ＣＯ２の補充が不十分となるため好ましくない。
【００３２】
標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを通気させることにより、該カラムに残存している極微量の水分、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の脱水溶剤を除去できると共に、第一及び第二工程で減少した樹脂中のＣＯ２を補充することができる。
【００３３】
本発明の製造方法における第四の工程では、標識合成用樹脂カラム５に反応基質を導入し、捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応基質中の脱離基との間で置換反応させる。
［１８Ｆ］−ＦＤＧを例にとり説明すると、まず、上記設定温度を保持した状態で、流路切替バルブ４を調節してシリンジポンプ３を操作することにより、標識合成用樹脂カラム５に、反応基質容器９から反応基質であるＴＡＴＭを溶解させたアセトニトリル溶液を導入する。標識合成用樹脂カラム５中でＴＡＴＭの脱離基であるＯ−トリフルオロメタンスルホニル基と［１８Ｆ］フッ化物イオンの置換反応が起こり、［１８Ｆ］−ＦＤＧ中間体である［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが生成する。その後、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧとアセトニトリル溶液を反応容器１０へ導入する。
【００３４】
反応容器１０では、必要に応じて脱保護を行う。［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成の場合は、反応容器１０でアセトニトリルを留去し、続いてＨＣｌを加え加熱することにより［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが加水分解され［１８Ｆ］−ＦＤＧが生成する。
得られた［１８Ｆ］−ＦＤＧは更にイオン遅滞樹脂カラム１１及び精製カラム１２で精製され、［１８Ｆ］−ＦＤＧが得られる。
【００３５】
なお、本発明で製造される種々の放射性フッ素標識化合物とは、中間体及び最終生成物のうちのいずれであってもよい。すなわち、本発明によって製造される放射性フッ素標識化合物とは、本発明の製造方法で捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと結合した化合物のことをいい、例えば、［１８Ｆ］−ＦＤＧ、アミノ酸やエチレングリコールジトシレートのフッ素化合物及びその中間体を挙げることができ、特に、［１８Ｆ］−ＦＤＧ、［１８Ｆ］−ＦＭＡＣＢＣ（フルオロメチルアミノシクロブタンカルボン酸）中間体、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ（フルオロアミノシクロブタンカルボン酸）中間体、［１８Ｆ］−ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）中間体、［１８Ｆ］−ＦＥｔＯＴｓ（フルオロトシルオキシエタン）を挙げることができる。
【００３６】
以下、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
尚、実施例において使用した標識合成用樹脂は、ＴＢＰ樹脂として商品名；９０８０８：Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ（Ｆｌｕｋａ社製）、ＴＢＡ樹脂として商品名；９０８０６：Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ（Ｆｌｕｋａ社製）、４−ＡＰ樹脂として４−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ｒｅｓｉｎ（ＧＥ社製 ＦＤＧ ＭｉｃｒｏＬａｂ用キット）を使用した。
【実施例１】
【００３７】
ＴＢＰ樹脂を用いた炭酸ガスの効果
以下の１）〜６）の工程に従い、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造した。
１）サイクロトロンにおいて［１８Ｏ］水にプロトン照射し、核反応〔１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ〕によって放射性フッ素−１８（［１８Ｆ］）を生成させ、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を得、この水の放射能量（ａ）を測定した。
２）カラム（内径６ｍｍ）に表１に示す量を充填したＴＢＰ樹脂につき樹脂量の１００倍量の１．８Ｍ Ｋ２ＣＯ３を５ｍＬ／ｍｉｎで通液し炭酸型に置換した。工程１）で得られた［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水０．１ｍＬ、１０ｍＬそれぞれを、流速２ｍＬ／ｍｉｎで導入し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した。使用した［１８Ｏ］水はバイアルに回収し、放射能量（ｂ）を測定した。
３）［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムに、アセトニトリルを２４℃、圧力０．１ＭＰａ、流量１０ｍＬ／ｍｉｎの条件下で１分間注入し、脱水を行った。使用したアセトニトリルの放射能量（ｃ）を測定した。
４）カラムをアルミ製ヒーターブロックで９５℃に加熱しながら、カラムに炭酸ガスを圧力０．１ＭＰａ、流量５００ｍＬ／ｍｉｎの条件下で３分間導入し、ＴＢＰ樹脂を乾燥させた。
５）ＴＡＴＭ２０ｍｇをアセトニトリル１．０ｍＬに溶解させた液を該カラムに通液して、ＴＡＴＭと［１８Ｆ］フッ化物イオンとを反応させ、カラム下流側より［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧアセトニトリル溶液を回収した。得られた［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの放射能量（ｄ）を測定した。
６）上記工程で測定した各放射能量から、次式を用いて［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの収率を算出した。
収率（％）＝（ｄ）／〔（ａ）−（ｂ）−（ｃ）〕×１００
また、得られた［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの放射化学的純度を下記の条件の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により求めた。ＴＬＣチャートを図２に示す。得られた放射化学的純度の値は１００％であり、本法によって［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが製造されうることが示された。
（ＴＬＣ条件）
展開相：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（商品名、膜厚：０．２５ｍｍ、メルク社製）
展開長：１０ｃｍ
【００３８】
比較例１として、上記工程４）の炭酸ガスをヘリウムガス又は窒素ガスに代えた他は実施例１と同様の条件で［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造し、収率を求めた。ただし、窒素ガスを使用した［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの製造は０．１ｍＬの［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を使用した場合のみで行った。
実施例１及び比較例１における収率の値を表１に示す。
【００３９】
【表１】
【実施例２】
【００４０】
ＴＢＡ樹脂を用いた炭酸ガスの効果
標識合成用樹脂としてＴＢＡ樹脂を用いた他は、実施例１と同様の方法により、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造し、収率を求めた。
また、比較例２として、工程４）の炭酸ガスをヘリウムガス又は窒素ガスに代えた他は実施例２と同様の条件とし［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造した。ただし、窒素ガスを使用した［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの製造は１０ｍＬの［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を使用した場合のみで行った。
実施例２及び比較例２における収率の値を表２に示す。
【００４１】
【表２】
【実施例３】
【００４２】
４−ＡＰ樹脂を用いた炭酸ガスの効果
標識合成用樹脂として４−ＡＰ樹脂を用いた他は、実施例１と同様の方法により、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造し、収率を求めた。
また、比較例３として、工程４）の炭酸ガスをヘリウムガス又は窒素ガスに代えた他は実施例３と同様の条件とし［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造した。
尚、実施例３においては、０．１ｍＬの［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を使用した場合のみで製造を行った。
実施例３及び比較例３における収率の値を表３に示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
表１乃至表３の結果からわかるように、本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法は［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の使用量が少量（０．１ｍＬ）であっても、多量（１０ｍＬ）であっても、比較例の不活性ガスを使用した場合に比べ、明らかに高い収率で［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧ標識を行うことができた。
とりわけ、その効果が高く現れているのは４−ＡＰ樹脂における効果であり、表３からもわかるように窒素ガスを用いた比較例と比べて２５％も高い収率で［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造することができた。また、表１に示した通り、ＴＢＰ樹脂に対しても炭酸ガスの効果が確認され、１０ｍＬのターゲット水を用いた例においては２０％もの収率向上が認められた。さらに、表２に示した通り、ＴＢＡ樹脂においても炭酸ガスを通気させることによる収率向上が確認された。
これらの結果から、炭酸ガスを用いる事によって、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む多量の［１８Ｏ］水を使用した場合においてもフッ素標識の収率が向上することがわかった。また、ＴＢＰ樹脂を用いて製造した場合（表１）に最も収率が高いことがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明の一実施例に係る製造プロセスを示す概略図である。
【図２】ＴＬＣチャートの代表例である。
【符号の説明】
【００４６】
１ ターゲットボックス
２ ターゲット水容器
３ シリンジポンプ
４ 流路切替バルブ
５ 標識合成用樹脂カラム
６ 回収容器
７ 脱水溶媒容器
８ 廃液容器
９ 反応基質容器
１０ 反応容器
１１ イオン遅滞樹脂カラム
１２ 精製カラム
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素標識化合物の製造方法及び製造装置に関する。更に詳しくは、２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下、［１８Ｆ］−ＦＤＧと略す）や各種フッ素化合物を高い収率で得ることができる、放射性フッ素標識化合物の製造方法及びその製造を行うための製造装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、ＰＥＴ（陽電子放射断層画像）用医薬品の有効成分として知られる［１８Ｆ］−ＦＤＧ及びその中間体である１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−［１８Ｆ］フルオロ−２−デオキシ−Ｄ−グルコース（以下［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧと略す）を製造する方法は種々提案されており、例えば、反応容器中で標識合成を行うＨａｍａｃｈｅｒ法と、カラムで標識合成を行うオンカラム法とが知られている。
【０００３】
Ｈａｍａｃｈｅｒ法（非特許文献１）は、まず、陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を通して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。次に、このカラムに炭酸カリウム水溶液を導入し、カラム中の［１８Ｆ］フッ化物イオンを溶離させ、溶液を反応容器に回収する。この反応容器内に相間移動触媒としてアミノポリエーテル（クリプトフィックス２２２）が溶解したアセトニトリル溶液を加えて蒸発乾固させる。そして、基質の１，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−β−Ｄ−マンノピラノース（以下、ＴＡＴＭという）が溶解したアセトニトリル溶液を加え、放射性フッ素標識化合物中間体［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得、加水分解後、精製して［１８Ｆ］−ＦＤＧを得る。
【０００４】
しかしながら、Ｈａｍａｃｈｅｒ法は、操作手順が多く、合成に時間がかかりすぎ、製造途中に時間と共に［１８Ｆ］が崩壊（半減期１０９．７分）してしまい、結果的に［１８Ｆ］フッ素化合物の収量が少なくなるという問題がある。また、この方法は毒性のあるアミノポリエーテルを使用するため、医薬品として使用する場合に、アミノポリエーテルの除去操作が必要となり、操作が煩雑になるという問題がある。
【０００５】
一方、オンカラム法は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムに直接ＴＡＴＭが溶解したアセトニトリル溶液を導入して［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得る方法である。例えば、ホスホニウム塩を有する樹脂をカラムに充填して、このカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、更にアセトニトリルで脱水した後、ＴＡＴＭを溶解したアセトニトリルを加え、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを得る方法（特許文献１）が開示されている。
【非特許文献１】Ａｐｐｌ．Ｒａｄｉａｔ．Ｉｓｏｔ．Ｖｏｌ．４１，ｎｏ．１，ｐｐ．４９−５５（１９９０）
【特許文献１】特開平８−３２５１６９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、オンカラム法による製造方法は、十分な製造収率を得ることができないという問題を有している。例えば、特許文献１に開示された方法では、ＦＤＧの収率は６１％と報告されている。放射性フッ素標識化合物を工業的に生産するためには、より製造収率の高い方法を用いる必要があるが、そのような方法は未だ開示されていない。
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、オンカラム法において、高い収率で各種放射性フッ素標識化合物を得ることができる方法を提供することを目的とする。
【０００７】
また、近年、数グラムの水を処理するスタティック型のターゲットに加え、より多くの水を処理し得る循環式ターゲットが開発されている。これにより、１０ｍＬ以上の多量の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を製造することが可能となってきている。このような技術的な背景により、多量の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を用いた場合においても、高い収率で放射性フッ素標識化合物を製造する方法が求められている。そこで本発明では、多量の［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を用いた場合においても、高い収率で安定して各種放射性フッ素標識化合物を得ることができる方法を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は鋭意検討を行った結果、オンカラム法において、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムの脱水工程と該カラムへの反応基質導入工程との間に、カラムに炭酸ガスを通気させる工程を行うことにより、上記問題点が解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明は、標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該カラムの脱水を行う工程と、該カラムに反応基質を導入し、該カラムに捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと該反応基質中の脱離基との間で置換反応させ、放射性フッ素標識化合物を得る工程とを含む放射性フッ素標識化合物の製造方法において、カラムの脱水工程と反応基質導入工程の間に該カラムに炭酸ガスを通気させる工程を含むことを特徴とする、放射性フッ素標識化合物の製造方法である。
炭酸ガスを通気する条件は、種々の条件を用いることができるが、該カラムを６０〜１３０℃に保持した状態で通気させることが好ましく、さらに流速１．０〜１０００ｍＬ／ｍｉｎで１〜１５分間通気させることが好ましい。
【００１０】
本発明で用いる前記標識合成用の陰イオン交換樹脂は、下記一般式（１）〜（３）で示される少なくとも１種であることが好ましく、特に下記一般式（１）〜（３）におけるＺ−がＨＣＯ３−又はＣＯ３２−から選択される樹脂であることがより好ましい。
（但し、上記式中Ａは担体、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｚ−は交換基を示す。）
【００１１】
本発明の別の側面によると、ターゲットボックスから［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を標識合成用樹脂カラムに導入する手段と、該ターゲット水容器から導入された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、次いで反応基質と標識反応を行うための標識合成用樹脂カラムとを構成要素に含む放射性フッ素標識化合物の製造装置において、該標識合成用樹脂カラムに炭酸ガスを導入するための炭酸ガス供給源と排出口を有したことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造装置が提供される。
また、本発明の装置は前記標識反応によって得られた中間生成物の脱保護工程を行うための反応容器と、該脱保護工程によって得られた生成物を精製するためのイオン遅滞樹脂カラムが構成要素として含まれたものであっても良い。
【００１２】
炭酸ガスの供給源は、標識合成用樹脂カラムに炭酸ガスを直接導入可能である限り特に限定はされないが、標識合成用樹脂カラムに直接連結されることが好ましい。
さらに本発明の放射性フッ素標識化合物の製造装置は、該標識合成用樹脂カラムの加熱手段を有することが好ましい。
【００１３】
本発明の放射性フッ素標識化合物の製造装置では、前記標識合成用樹脂カラムに上記一般式（１）〜（３）で示される少なくとも１種が充填されていることが好ましく、式中Ｚ−がＨＣＯ３−又はＣＯ３２−から選択される樹脂であることがより好ましい。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る放射性フッ素標識化合物の製造方法は、［１８Ｆ］−ＦＤＧ等の放射性フッ素標識化合物を高い収率で確実に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の製造方法について、更に詳しく説明する。
本発明の製造方法は、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水をカラムに導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、該カラム内で標識合成を行う、という点から所謂オンカラム法による製造方法に分類される。ここで、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水は、常法に従って製造でき、例えば、［１８Ｏ］水をターゲットとしてプロトン照射することにより得ることができる。
【００１６】
次に、本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法について図面を参照して説明する。図１は本発明に係る装置の一例を示す概略説明図である。図１において、１はターゲットボックス、２はターゲット水容器、３はシリンジポンプ、４は流路切替バルブ、５は標識合成用樹脂カラム、６は回収容器、７は脱水溶媒容器、８は廃液容器、９は反応基質容器、１０は反応容器、１１はイオン遅滞樹脂カラム、１２は精製カラムを示す。
【００１７】
図１に示す装置は、ターゲットボックス１から［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を回収するターゲット水容器２と、該ターゲット水容器２から導入された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水より［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、次いで反応基質と標識反応を行うための標識合成用樹脂カラム５と、該標識反応によって得られた中間生成物の脱保護工程を行うための反応容器１０と、該脱保護工程によって得られた生成物を精製するためのイオン遅滞樹脂カラム１１、を構成要素として含んでいる。
図１の装置では、脱水溶媒容器７、反応基質容器９がターゲット水容器２と標識合成用樹脂カラム５の間に接続され、回収容器６、廃液容器８が標識合成用樹脂カラム５と反応容器１０の間に接続されている。また、炭酸ガスの供給源は標識合成用樹脂カラム５の直ぐ上流側に接続されており、該標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを直接導入することができる。
また、圧送用ガスを供給する供給口２１ａが脱水溶媒容器７と反応基質容器９の上流側に、ガスの排出口２１ｂがイオン遅滞樹脂カラム１１の下流側に、排出口２１ｃがイオン遅滞樹脂カラム１１の上流側に設けられている。
【００１８】
本発明の製造方法における第一の工程では、標識合成用樹脂カラム５に［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する。
この工程を図１を参照して説明すると、まず、ターゲットボックス１から［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水がターゲット水容器２に導入される。次いで、流路切替バルブ４を調節し、シリンジポンプ３を操作することによりターゲット水容器２から［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を標識合成用樹脂カラム５に通液する。標識合成用樹脂カラム５では充填された標識合成用の陰イオン交換樹脂に、［１８Ｆ］フッ化物イオンが捕集される。［１８Ｆ］フッ化物イオンが捕集された後の［１８Ｏ］水は、供給口２１ａから導入されるヘリウムガスや窒素ガス等の圧送用ガスでカラム外に排出され、回収容器６にリサイクルのために収容される。
【００１９】
本発明の製造方法において、標識合成用の陰イオン交換樹脂は、公知の樹脂を使用することができ、例えば、下記一般式（１）〜（３）で示される樹脂の少なくとも１種を使用することができる。
【００２０】
（但し、上記式中Ａは担体、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｚ−は交換基を示す。）
【００２１】
本発明に用いる標識合成用の陰イオン交換樹脂のより具体的な例としては、下記式（４）〜（８）で示されるような樹脂を例示することができる。
【００２２】
（但し、上記式中ｎは１〜１０までの整数、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｒは担体、Ｚ−は交換基を示す。）
【００２３】
ここで、上記式中ｎは１〜１０までの整数、好ましくは１〜３の整数、最も好ましくは１である。また、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基であり、好ましくは１〜４の一価炭化水素基、更に好ましくはブチル基である。
Ｒは特に限定されないが、反応工程中に分解や官能基の脱離を起こさないものを用いる必要がある。また、溶媒等による膨潤や収縮の少ないものを用いることが好ましく、反応基質を溶解させる溶媒中における膨潤率が１０倍以下のものを用いることが好ましい。具体的には、シリカゲルや、スチレン−ジビニルベンゼン共重合体などが好ましく用いられる。
また、交換基であるＺ−としては、臭素、塩素、ＨＣＯ３−、ＣＯ３２−等を挙げることができ、特に好ましくはＣＯ３２−、ＨＣＯ３−である。
【００２４】
標識合成用樹脂の具体例としては、下記化学式（１０）、（１２）で示されるＴＢＡ（Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）樹脂、下記化学式（１１）、（１３）で示されるＴＢＰ（Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）樹脂、下記化学式（１４）で示される４−ＡＰ（４−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ）樹脂、下記化学式（１５）で示されるＴＭＡ（Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ）樹脂を特に好適に挙げることができる。
【００２５】
【００２６】
上記標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填するカラムに制限はなく、通常のオンカラム法で使用されているカラムを使用できる。例えば、出願人が先に提案した特願２００３−７５６５０号に記載されたカラムを好適に使用することができる。このカラムは樹脂の膨張や収縮に好適に対応し得ることから、本発明で使用する樹脂をより多く充填することができるため、より［１８Ｆ］フッ化物イオンを収率よく捕集できる。
【００２７】
樹脂の充填量としては特に限定されないが、処理する［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の量及びカラムの内径に応じて適宜選択されれば良い。例えば、内径６ｍｍのカラムを用いて１０ｍＬの［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を処理する場合は、０．２ｍＬの樹脂を用いれば充分であり、５ｍＬの［１８Ｏ］水を処理する場合は、０．１ｍＬの樹脂を用いれば充分である。
【００２８】
本発明の製造方法における第二の工程では、標識合成用樹脂カラム５の脱水を行う。該カラムの脱水は公知の方法を採用することができ、具体的には、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した標識合成用樹脂カラム５にアセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の適当な溶媒を通液することにより行うことができる。
【００２９】
流路切替バルブ４の操作によって、脱水溶媒容器７と標識合成用樹脂カラム５が連結され、シリンジポンプ３を操作することにより脱水溶媒容器７より脱水溶媒が［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した標識合成用樹脂カラム５に通液される。ここで、標識合成用樹脂カラム５に脱水溶媒を通液することでカラム内の脱水が行われる。カラムを通過した脱水溶媒は廃液容器８に回収される。脱水溶媒は種々のものを用いることができ、例えば、［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成の場合は、脱水したアセトニトリルを好適に用いることができる。
脱水溶媒を通液する条件としては特に限定されないが、室温下で流速１０ｍＬ／ｍｉｎで１分程度導入すれば良い。
【００３０】
本発明の製造方法における第三の工程では、上記第二工程で脱水した標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを導入する。
炭酸ガスの供給源と排出口を設置する場所は、標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを導入可能である限り特に限定はされない。炭酸ガスは目的上、標識合成用樹脂カラム５にのみ導入されれば良く、供給源と排出口が標識合成用樹脂カラム５の上流側と下流側のライン上に設置されるのが好ましい。この時、炭酸ガスの供給源及び排出口はそれぞれ標識合成用樹脂カラム５の上流側、下流側のどちらに設置されても良い。
図１においては、標識合成用樹脂カラム５の直ぐ上流側に炭酸ガスの供給源を流路切替バルブ４を介して設けている。この例において、炭酸ガスの供給源から導入される炭酸ガスは、標識合成用樹脂カラム５を通過した後排出口２１ｃから排出される。また、別途標識合成用樹脂カラム５のすぐ下流側に排出口を設けて炭酸ガスを排出しても良い。
【００３１】
炭酸ガスの導入条件は、標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを十分に導入し得る条件である限り特に限定されないが、圧力を０．０１〜１ＭＰａとすることが好ましく、０．１〜０．３ＭＰａとすることがより好ましい。流速は１．０〜１０００ｍＬ／ｍｉｎとすることが好ましく、４００〜５００ｍＬ／ｍｉｎとすることがより好ましい。
炭酸ガスを通気させている間、市販のオイルヒーターやヒーターブロック、カラムオーブン等の適当な加熱手段によって、標識合成用樹脂カラム５を６０〜１３０℃に加熱することが好ましく、９０〜１００℃に加熱することがより好ましい。該カラムの温度が低すぎると熱不足となるため好ましくなく、高すぎると樹脂や後に導入される反応基質の分解を生じさせる場合があるため好ましくない。
炭酸ガスの通気時間は、好ましくは１〜１５分間、特に好ましくは２〜４分間連続して行う。通気時間が短すぎると、ＣＯ２の補充が不十分となるため好ましくない。
【００３２】
標識合成用樹脂カラム５に炭酸ガスを通気させることにより、該カラムに残存している極微量の水分、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の脱水溶剤を除去できると共に、第一及び第二工程で減少した樹脂中のＣＯ２を補充することができる。
【００３３】
本発明の製造方法における第四の工程では、標識合成用樹脂カラム５に反応基質を導入し、捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと反応基質中の脱離基との間で置換反応させる。
［１８Ｆ］−ＦＤＧを例にとり説明すると、まず、上記設定温度を保持した状態で、流路切替バルブ４を調節してシリンジポンプ３を操作することにより、標識合成用樹脂カラム５に、反応基質容器９から反応基質であるＴＡＴＭを溶解させたアセトニトリル溶液を導入する。標識合成用樹脂カラム５中でＴＡＴＭの脱離基であるＯ−トリフルオロメタンスルホニル基と［１８Ｆ］フッ化物イオンの置換反応が起こり、［１８Ｆ］−ＦＤＧ中間体である［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが生成する。その後、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧとアセトニトリル溶液を反応容器１０へ導入する。
【００３４】
反応容器１０では、必要に応じて脱保護を行う。［１８Ｆ］−ＦＤＧの合成の場合は、反応容器１０でアセトニトリルを留去し、続いてＨＣｌを加え加熱することにより［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが加水分解され［１８Ｆ］−ＦＤＧが生成する。
得られた［１８Ｆ］−ＦＤＧは更にイオン遅滞樹脂カラム１１及び精製カラム１２で精製され、［１８Ｆ］−ＦＤＧが得られる。
【００３５】
なお、本発明で製造される種々の放射性フッ素標識化合物とは、中間体及び最終生成物のうちのいずれであってもよい。すなわち、本発明によって製造される放射性フッ素標識化合物とは、本発明の製造方法で捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと結合した化合物のことをいい、例えば、［１８Ｆ］−ＦＤＧ、アミノ酸やエチレングリコールジトシレートのフッ素化合物及びその中間体を挙げることができ、特に、［１８Ｆ］−ＦＤＧ、［１８Ｆ］−ＦＭＡＣＢＣ（フルオロメチルアミノシクロブタンカルボン酸）中間体、［１８Ｆ］−ＦＡＣＢＣ（フルオロアミノシクロブタンカルボン酸）中間体、［１８Ｆ］−ＦＥＴ（フルオロエチルチロシン）中間体、［１８Ｆ］−ＦＥｔＯＴｓ（フルオロトシルオキシエタン）を挙げることができる。
【００３６】
以下、本発明の実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
尚、実施例において使用した標識合成用樹脂は、ＴＢＰ樹脂として商品名；９０８０８：Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ（Ｆｌｕｋａ社製）、ＴＢＡ樹脂として商品名；９０８０６：Ｔｒｉｂｕｔｙｌｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒ ｂｏｕｎｄ（Ｆｌｕｋａ社製）、４−ＡＰ樹脂として４−（４−ｍｅｔｈｙｌ−１−ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｏ）ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅｄ ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ ｒｅｓｉｎ（ＧＥ社製 ＦＤＧ ＭｉｃｒｏＬａｂ用キット）を使用した。
【実施例１】
【００３７】
ＴＢＰ樹脂を用いた炭酸ガスの効果
以下の１）〜６）の工程に従い、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造した。
１）サイクロトロンにおいて［１８Ｏ］水にプロトン照射し、核反応〔１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆ〕によって放射性フッ素−１８（［１８Ｆ］）を生成させ、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を得、この水の放射能量（ａ）を測定した。
２）カラム（内径６ｍｍ）に表１に示す量を充填したＴＢＰ樹脂につき樹脂量の１００倍量の１．８Ｍ Ｋ２ＣＯ３を５ｍＬ／ｍｉｎで通液し炭酸型に置換した。工程１）で得られた［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水０．１ｍＬ、１０ｍＬそれぞれを、流速２ｍＬ／ｍｉｎで導入し、［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集した。使用した［１８Ｏ］水はバイアルに回収し、放射能量（ｂ）を測定した。
３）［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集したカラムに、アセトニトリルを２４℃、圧力０．１ＭＰａ、流量１０ｍＬ／ｍｉｎの条件下で１分間注入し、脱水を行った。使用したアセトニトリルの放射能量（ｃ）を測定した。
４）カラムをアルミ製ヒーターブロックで９５℃に加熱しながら、カラムに炭酸ガスを圧力０．１ＭＰａ、流量５００ｍＬ／ｍｉｎの条件下で３分間導入し、ＴＢＰ樹脂を乾燥させた。
５）ＴＡＴＭ２０ｍｇをアセトニトリル１．０ｍＬに溶解させた液を該カラムに通液して、ＴＡＴＭと［１８Ｆ］フッ化物イオンとを反応させ、カラム下流側より［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧアセトニトリル溶液を回収した。得られた［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの放射能量（ｄ）を測定した。
６）上記工程で測定した各放射能量から、次式を用いて［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの収率を算出した。
収率（％）＝（ｄ）／〔（ａ）−（ｂ）−（ｃ）〕×１００
また、得られた［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの放射化学的純度を下記の条件の薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により求めた。ＴＬＣチャートを図２に示す。得られた放射化学的純度の値は１００％であり、本法によって［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧが製造されうることが示された。
（ＴＬＣ条件）
展開相：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１
ＴＬＣプレート：Ｓｉｌｉｃａ Ｇｅｌ ６０Ｆ２５４（商品名、膜厚：０．２５ｍｍ、メルク社製）
展開長：１０ｃｍ
【００３８】
比較例１として、上記工程４）の炭酸ガスをヘリウムガス又は窒素ガスに代えた他は実施例１と同様の条件で［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造し、収率を求めた。ただし、窒素ガスを使用した［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの製造は０．１ｍＬの［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を使用した場合のみで行った。
実施例１及び比較例１における収率の値を表１に示す。
【００３９】
【表１】
【実施例２】
【００４０】
ＴＢＡ樹脂を用いた炭酸ガスの効果
標識合成用樹脂としてＴＢＡ樹脂を用いた他は、実施例１と同様の方法により、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造し、収率を求めた。
また、比較例２として、工程４）の炭酸ガスをヘリウムガス又は窒素ガスに代えた他は実施例２と同様の条件とし［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造した。ただし、窒素ガスを使用した［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧの製造は１０ｍＬの［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を使用した場合のみで行った。
実施例２及び比較例２における収率の値を表２に示す。
【００４１】
【表２】
【実施例３】
【００４２】
４−ＡＰ樹脂を用いた炭酸ガスの効果
標識合成用樹脂として４−ＡＰ樹脂を用いた他は、実施例１と同様の方法により、［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造し、収率を求めた。
また、比較例３として、工程４）の炭酸ガスをヘリウムガス又は窒素ガスに代えた他は実施例３と同様の条件とし［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造した。
尚、実施例３においては、０．１ｍＬの［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を使用した場合のみで製造を行った。
実施例３及び比較例３における収率の値を表３に示す。
【００４３】
【表３】
【００４４】
表１乃至表３の結果からわかるように、本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法は［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水の使用量が少量（０．１ｍＬ）であっても、多量（１０ｍＬ）であっても、比較例の不活性ガスを使用した場合に比べ、明らかに高い収率で［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧ標識を行うことができた。
とりわけ、その効果が高く現れているのは４−ＡＰ樹脂における効果であり、表３からもわかるように窒素ガスを用いた比較例と比べて２５％も高い収率で［１８Ｆ］−ＴＡＦＤＧを製造することができた。また、表１に示した通り、ＴＢＰ樹脂に対しても炭酸ガスの効果が確認され、１０ｍＬのターゲット水を用いた例においては２０％もの収率向上が認められた。さらに、表２に示した通り、ＴＢＡ樹脂においても炭酸ガスを通気させることによる収率向上が確認された。
これらの結果から、炭酸ガスを用いる事によって、［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む多量の［１８Ｏ］水を使用した場合においてもフッ素標識の収率が向上することがわかった。また、ＴＢＰ樹脂を用いて製造した場合（表１）に最も収率が高いことがわかった。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明の一実施例に係る製造プロセスを示す概略図である。
【図２】ＴＬＣチャートの代表例である。
【符号の説明】
【００４６】
１ ターゲットボックス
２ ターゲット水容器
３ シリンジポンプ
４ 流路切替バルブ
５ 標識合成用樹脂カラム
６ 回収容器
７ 脱水溶媒容器
８ 廃液容器
９ 反応基質容器
１０ 反応容器
１１ イオン遅滞樹脂カラム
１２ 精製カラム
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該カラムの脱水を行う工程と、該カラムに反応基質を導入し、該カラムに捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと該反応基質中の脱離基との間で置換反応させ、放射性フッ素標識化合物を得る工程とを含む放射性フッ素標識化合物の製造方法において、カラムの脱水工程と反応基質導入工程の間に該カラムに炭酸ガスを通気させる工程を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項２】
炭酸ガスを通気させる工程において、前記カラムを６０〜１３０℃に保持することを特徴とする請求項１に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項３】
炭酸ガスを通気させる工程において、炭酸ガスを流速１．０〜１０００ｍＬ／ｍｉｎで１〜１５分間通気させることを特徴とする請求項１又は２に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項４】
前記標識合成用の陰イオン交換樹脂が下記一般式（１）〜（３）で示される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（但し、上記式中Ａは担体、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｚ−は交換基を示す。）
【請求項５】
前記一般式中Ｚ−がＨＣＯ３−又はＣＯ３２−から選択される少なくとも１種を有するものであることを特徴とする請求項４に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項６】
ターゲットボックスから［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を標識合成用樹脂カラムに導入する手段と、
該ターゲット水容器から導入された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、次いで反応基質と標識反応を行うための標識合成用樹脂カラムと、
を構成要素に含む放射性フッ素標識化合物の製造装置において、該標識合成用樹脂カラムに炭酸ガスを導入するための炭酸ガス供給源と排出口を有したことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造装置。
【請求項７】
前記炭酸ガスの供給源が前記標識合成用樹脂カラムに直接連結されていることを特徴とする請求項６に記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
【請求項８】
前記標識合成用樹脂カラムの加熱手段を有することを特徴とする請求項６又は７に記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
【請求項９】
前記標識合成樹脂用カラムに、下記一般式（１）〜（３）で示される樹脂の少なくとも１種が充填されることを特徴とする請求項６乃至８のいずれかに記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
（但し、上記式中Ａは担体、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｚ−は交換基を示す。）
【請求項１０】
前記一般式中Ｚ−がＨＣＯ３−又はＣＯ３２−から選択される少なくとも１種を有するものであることを特徴とする請求項９に記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
【請求項１】
標識合成用の陰イオン交換樹脂を充填したカラムに［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を導入して［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集する工程と、該カラムの脱水を行う工程と、該カラムに反応基質を導入し、該カラムに捕集された［１８Ｆ］フッ化物イオンと該反応基質中の脱離基との間で置換反応させ、放射性フッ素標識化合物を得る工程とを含む放射性フッ素標識化合物の製造方法において、カラムの脱水工程と反応基質導入工程の間に該カラムに炭酸ガスを通気させる工程を含むことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項２】
炭酸ガスを通気させる工程において、前記カラムを６０〜１３０℃に保持することを特徴とする請求項１に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項３】
炭酸ガスを通気させる工程において、炭酸ガスを流速１．０〜１０００ｍＬ／ｍｉｎで１〜１５分間通気させることを特徴とする請求項１又は２に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項４】
前記標識合成用の陰イオン交換樹脂が下記一般式（１）〜（３）で示される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれかに記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
（但し、上記式中Ａは担体、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｚ−は交換基を示す。）
【請求項５】
前記一般式中Ｚ−がＨＣＯ３−又はＣＯ３２−から選択される少なくとも１種を有するものであることを特徴とする請求項４に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項６】
ターゲットボックスから［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水を標識合成用樹脂カラムに導入する手段と、
該ターゲット水容器から導入された［１８Ｆ］フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水から［１８Ｆ］フッ化物イオンを捕集し、次いで反応基質と標識反応を行うための標識合成用樹脂カラムと、
を構成要素に含む放射性フッ素標識化合物の製造装置において、該標識合成用樹脂カラムに炭酸ガスを導入するための炭酸ガス供給源と排出口を有したことを特徴とする放射性フッ素標識化合物の製造装置。
【請求項７】
前記炭酸ガスの供給源が前記標識合成用樹脂カラムに直接連結されていることを特徴とする請求項６に記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
【請求項８】
前記標識合成用樹脂カラムの加熱手段を有することを特徴とする請求項６又は７に記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
【請求項９】
前記標識合成樹脂用カラムに、下記一般式（１）〜（３）で示される樹脂の少なくとも１種が充填されることを特徴とする請求項６乃至８のいずれかに記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
（但し、上記式中Ａは担体、Ｙは炭素数１〜８の一価炭化水素基、Ｚ−は交換基を示す。）
【請求項１０】
前記一般式中Ｚ−がＨＣＯ３−又はＣＯ３２−から選択される少なくとも１種を有するものであることを特徴とする請求項９に記載の放射性フッ素標識化合物の製造装置。
【図１】
【図２】
【図２】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４７５８
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【発行日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１５３３３（Ｐ２００５−５１５３３３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１６５３３
【国際出願日】平成１６年１１月８日（２００４．１１．８）
【出願人】（０００２３０２５０）日本メジフィジックス株式会社 (75)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【発行日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１６５３３
【国際出願日】平成１６年１１月８日（２００４．１１．８）
【出願人】（０００２３０２５０）日本メジフィジックス株式会社 (75)
【Ｆターム（参考）】
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