新規置換ビフェニルカルボン酸誘導体
【課題】ＰＰＡＲδのパーシャルアゴニスト又はアンタゴニストとして機能する置換ビフェニルカルボン酸誘導体の提供。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【解決手段】下記一般式（１）で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体δに選択的なパーシャルアゴニスト（又は部分アゴニスト）又はアンタゴニストに関し、さらに、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体δの異常調節に起因する疾患等の治療及び／又は予防のための医薬又は医薬組成物、並びに、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体δの異常調節に起因する疾患等の治療及び／又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ、以下ＰＰＡＲとする）は、核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に誘導する。すなわち、リガンドがＰＰＡＲに結合すると、ＰＰＡＲは標的遺伝子のプロモーター領域に存在するＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＡＲ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ：ＰＰＲＥ）に結合し、標的遺伝子の転写が誘導される。
これまでに組織分布を異にする３種類のアイソフォーム（α型、δ型、γ型）がヒトをはじめとする様々な動物種で同定されている。これらのうち、ＰＰＡＲαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓、腎臓、心臓及び筋肉等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ、ＰＰＡＲαによって標的遺伝子の転写が誘導されると、血中中性脂肪の低下、ＨＤＬコレステロールの増加、体重の減少、血管新生の促進等が誘起される。ＰＰＡＲδは、骨格筋を中心に生体内各組織に普遍的に発現しており、ＰＰＡＲδの活性化により、骨格筋における脂肪酸の異化、ＨＤＬコレステロールの増加、インスリン抵抗性の改善、肥満の抑制などが誘導されることが明らかとなってきている（非特許文献１、非特許文献２）。また、ＰＰＡＲγは、脂肪細胞やマクロファージに高発現しており、脂肪細胞の分化、インスリン感受性の獲得などに関与するタンパク質を誘導する。このように、ＰＰＡＲの各アイソフォームは、特定の臓器又は組織において様々な機能を果たしている。
【０００３】
細胞内において、ＰＰＡＲはレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成する。このヘテロ二量体がＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＲＥ）として知られるＤＮＡ配列に結合して、各種遺伝子の転写を活性化する。また、ＰＰＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、ＤＲＩＰ−２０５やＳＲＣ−１などの活性化補助因子を取り込んで、標的遺伝子にコードされるｍＲＮＡの発現レベルを調節する。
【０００４】
ＰＰＡＲの各アイソフォームは、各々のターゲット遺伝子の転写を誘導することにより、脂肪代謝、インスリン抵抗の改善など、いわゆる、メタボリック症候群として知られる諸症状の緩和に寄与していることが予想されている。すでに、ＰＰＡＲαに対する外因性リガンドとしてはフェノフィブラート，ベザフィブラート，クロフィブラートなどのいわゆるフィブラート系の薬剤が、また、ＰＰＡＲγに対する外因性リガンドとしてはトログリタゾンやピオグリタゾンのようないわゆるチアゾリジン系の薬剤が知られている。また、フィブラート系、チアゾリジン系以外で、ＰＰＡＲの各アイソフォームをターゲットとする化合物もいくつか報告されている（特許文献１〜６を参照のこと）。
ＰＰＡＲδについては、脂肪代謝あるいはコレステロール代謝に関与していることが予想されている。δ型のアイソフォームをターゲットとする有効な薬剤候補として、これまでに、例えば、Ｌ−１６５０４１（非特許文献３）、ＧＷ−５０１５１６（非特許文献１）などが報告されているが、薬剤として認可されるまでには至っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０１／０９２２０１号
【特許文献２】ＷＯ００／７５１０３号
【特許文献３】ＷＯ２００４／０５６７４８号
【特許文献４】ＷＯ２００４／０４６０９１号
【特許文献５】ＷＯ０３／０５１８２１号
【特許文献６】ＷＯ０２／０９８８４０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｏｌｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． ９８：５３０６−５３１１ ２００１
【非特許文献２】Ｔａｎａｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． １００：１５９２４−１５９２９ ２００３
【非特許文献３】Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４７３：３３３−３３６ ２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）に選択的な部分アゴニスト（ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｔ；パーシャルアゴニスト）、及び／又はアンタゴニストの提供を目的とする。
また、本発明はこれらの化合物（部分アゴニスト又はアンタゴニスト）を有効成分として含むＰＰＡＲδ転写活性化剤、及びＰＰＡＲδ転写活性抑制剤の提供を目的とする。
さらに、本発明は、これらの化合物を有効成分として含む、ＰＰＡＲδ転写活性の異常（転写活性の異常亢進あるいは異常抑制）に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述の通り、脂肪代謝異常などのメタボリック症候群の治療薬として注目を浴びているＰＰＡＲアゴニストであるが、解決すべき問題も存在している。既存のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト）の中には、その強力なアゴニスト活性に基づく副作用（例えば、肝機能障害、浮腫、体重増加など）を誘発する化合物が報告されている（特開２００７−３１４４６４明細書などを参照）。そのため、最近では、ＰＰＡＲに対する完全な活性を有するアゴニスト（ｆｕｌｌ ａｇｏｎｉｓｔ；フルアゴニスト）だけではなく、活性の弱いアゴニスト（部分アゴニスト、パーシャルアゴニスト）やアンタゴニストの開発も重要となってきている。
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行ったところ、ＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト活性を示す化合物を見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち本発明は、 一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表し、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基を表す］で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニストである。
また、本発明は、一般式（１）：
【化２】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表し、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基を表す］で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニストを含有する、ＰＰＡＲδ転写活性化剤である。
さらに、本発明は、一般式（１）：
【化３】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表し、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基を表す］で表されるＰＰＡＲδに選択的なアンタゴニストを含有する、ＰＰＡＲδ転写活性抑制剤である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ＰＰＡＲδに選択的なアンタゴニスト又はパーシャルアゴニストが提供される。
【００１１】
本発明の化合物により、あるいは、本発明の化合物と本発明の化合物以外のＰＰＡＲδアゴニストを組み合わせて使用することにより、ＰＰＡＲδの転写活性化状態を所望のレベルに調節することができる。
【００１２】
本発明の化合物を有効成分とする、メタボリック症候群（例えば、糖尿病、高脂血症、高コレステロール（特に、ＬＤＬ）症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など）の予防又は治療剤であって、副作用の少ない薬剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＰＰＡＲδ転写活性に対する、本発明の化合物、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（Ｊ８７）、及び４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｊ８５）の影響を調べた結果である。ＧＷは、コントロールとして使用したＧＷ−５０１５１６である。ＧＷの最大活性を１００％として、ＧＷに対する各化合物の最大活性の％を図中に記載した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一般式（１）において、Ｒ１は、直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基のいずれかであり、好ましくは、ｎ−ブチル基である。Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子のいずれかであり、好ましくは、ハロゲン原子、より好ましくはフッ素原子である。Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基のいずれかであり、好ましくは、トリフルオロメチル基、アダマンチル基である。Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基のいずれかであり、好ましくはメチル基、フッ素原子である。また、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基のいずれかであり、好ましくは、ＣＯＮＨＣＨ２基である。一般式（１）中、カルボキシル基の結合位置は、特に限定はしないが、例えば、３位又は４位が好ましい。
【００１５】
一般式（１）で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト又はアンタゴニストは、一般式（１）で表されるビフェニル置換カルボン酸誘導体のみならず、その塩又はそれらの溶媒和物若しくは水和物であってもよい。ビフェニル置換カルボン酸誘導体の塩は特に限定されるものではなく、慣用の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等の金属塩が挙げられ、好ましくは薬剤学上許容されるものである。
また、一般式（１）で表されるビフェニル置換カルボン酸誘導体には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体等の立体異性体も含まれる。すなわち、一般式（１）で表されるビフェニル置換カルボン酸誘導体中に、１個又は２個以上の不斉炭素が含まれる場合、不斉炭素の立体化学については、それぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができ、該誘導体の鏡像異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。
本発明の医薬の有効成分としは、純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いることが可能である。
【００１６】
一般式（１）でＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト又はアンタゴニスト及びその塩としては、限定はしないが、例えば、次のものが挙げられる。
４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸及びその塩
４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸及びその塩
４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及びその塩
４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸及びその塩
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸及びその塩
【００１７】
本発明の一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換または置換基を有していてもよいアダマンチル基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である一般式（１ａ）
【化４】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、以下の方法により製造することができる(スキーム１)。
【化５】
【００１８】
すなわち、一般式（１ａ）
【化６】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、メチル ４’−メトキシ−３’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート（２）と一般式（７）
【化７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第Ｉ工程）ことにより製造される一般式（３）、
【化８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物のエーテル部及びエステル部を脱保護する（第ＩＩ工程）ことより製造される一般式（４）、
【化９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物のカルボキシ基をベンジルエステル化する（第ＩＩＩ工程）ことより製造される一般式（５）、
【化１０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物と一般式（８）、
【化１１】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す］で表される化合物とを反応させる（第ＩＶ工程）ことにより得られる一般式（６）、
【化１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を脱保護（第Ｖ工程）して実施する事ができる。
【００１９】
第Ｉ工程の反応はトルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、還元剤としてトリエチルシランの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第ＩＩ工程の反応はクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等の溶媒中、ＢＢｒ３またはＢＣｌ３の存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜７２時間、好ましくは６〜４８時間である。
第ＩＩＩ工程の反応はクロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒中、ベンジルブロマイドをフッ化セシウム存在下、セライトまたはシリカゲルの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは溶媒の沸騰温度であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。
第ＩＶ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン等の溶媒中、塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等の存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第Ｖ工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧１ｋｇｆ／ｃｍ２から５ｋｇｆ／ｃｍ２で実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
【００２０】
また、本発明の一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位または４位である一般式（１ｂ）
【化１３】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、以下の方法により製造することができる（スキーム２）。
【化１４】
【００２１】
すなわち、一般式（１ｂ）
【化１５】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、４−ブロモフェノール（９）と一般式（８）、
【００２２】
【化１６】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、を表し、Ｙはハロゲン原子を表す］で表される化合物とを反応させる（第ＶＩ工程）ことにより得られる一般式（１０）、
【化１７】
［式中、Ｒ１は前述の通り］で表される化合物をホルミル化する（第ＶＩＩ工程）ことより製造される一般式（１１）、
【化１８】
［式中、Ｒ１は前述の通り］で表される化合物と一般式（７）、
【化１９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第ＶＩＩＩ工程）ことにより製造される一般式（１２）、
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物とビス（ピナコラト）ジボランとを反応させる（第ＩＸ工程）ことにより製造される一般式（１３）、
【化２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物で表される化合物と一般式（１５）、
【化２２】
［式中、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、Ｒ５が水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、Ｚがハロゲン原子を表す］で表される化合物を反応させる（第Ｘ工程）ことにより製造することができる。Ｒ５が炭素数１〜１０の炭化水素基の場合には一般式（１４）の化合物を加水分解する（第ＸＩ工程）ことにより製造することができる。
【００２３】
第ＶＩ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン等の溶媒中、塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等の存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第ＶＩＩ工程の反応はクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等の溶媒中、ジクロロメチルメチルエーテルの存在下、四塩化チタン、塩化アルミニウム、四塩化スズ等のルイス酸の存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−５０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜７２時間、好ましくは６〜４８時間である。
第ＶＩＩＩ工程の反応は第Ｉ工程の反応はトルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、還元剤としてトリエチルシランの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第ＸＩ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン等の溶媒中、塩基としては例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ-Ｏ-トリルホスフィン）パラジウム等のパラジウム存在下で実施することができる。反応温度は通常−１００〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第Ｘ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、エタノール等の単一または混合溶媒中、塩基としては例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ-Ｏ-トリルホスフィン）パラジウム等のパラジウム存在下で実施することができる。反応温度は通常−１００〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第ＸI工程の反応は酸性条件下または塩基性条件下で実施することができる。酸性条件下としては、塩酸、酢酸、臭化水素酸等の単一または混合酸性溶媒中で実施することができる。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。塩基性条件下としては水とメタノール、エタノール、ジオキサン等の有機溶媒との混合溶媒中で実施することができる。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは溶媒の沸騰温度であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００２４】
また、本発明の一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である一般式（１ｂ）
【００２５】
【化２３】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、以下の方法により製造することもできる（スキーム３）。
【化２４】
すなわち、一般式（１ｂ）
【化２５】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、一般式（１２）、
【化２６】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表す］で表される化合物と一般式（１６）、
【化２７】
［式中、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表す］で表される化合物を反応させる（第ＸＩＩ工程）ことにより製造することができる。
【００２６】
第ＸＩＩ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、エタノール等の単一又は混合溶媒中、塩基としては例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム等のパラジウム存在下で実施することができる。反応温度は通常−１００〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００２７】
本発明のある実施形態によれば、ＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト（部分アゴニスト）又はアンタゴニストを含むＰＰＡＲδ転写活性化剤（ＰＰＡＲδ標的遺伝子の転写を活性化（又は誘導）する薬剤）又はＰＰＡＲδ転写活性抑制剤（アゴニスト等によるＰＰＡＲδ標的遺伝子の転写活性化を抑制する薬剤）が提供される。
ここで、「アゴニスト」とは、ＰＰＡＲδに結合して、ＰＰＡＲδによる標的遺伝子の転写活性化を誘導する化合物のことである。また、「パーシャルアゴニスト（又は部分アゴニスト）」とは、ＰＰＡＲδに結合して、ＰＰＡＲδによる標的遺伝子の転写活性化を誘導するが完全なアゴニスト（フルアゴニスト；例えば、生体内において実際にアゴニストとして作用している化合物など）よりは作用が弱い化合物のことである。本明細書において、「パーシャルアゴニスト」とは、その最大活性が、フルアゴニストとして知られているＧＷ−５０１５１６の最大活性の数％〜７５％程度、好ましくは、１０％〜５０％程度の化合物のことである。一方、「アンタゴニスト」とは、ＰＰＡＲδに結合はするが、ＰＰＡＲδによる転写活性を誘導せず、アゴニストによるＰＰＡＲδ転写活性の活性化を抑制する化合物のことである。本明細書において「アンタゴニスト」とは、フルアゴニストを共存させた場合に、フルアゴニストの活性を、例えば、７０％以下に減少させる化合物、好ましくは５０％以下に減少させる化合物、より好ましくは３０％以下に減少させる化合物、さらにより好ましくは１０％以下に減少させる化合物のことである。
パーシャルアゴニストには、他のアゴニストと共存させた場合に、アンタゴニストとして作用する化合物も含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲδによる標的遺伝子の転写活性をフルアゴニストより低い程度で誘導することができる。あるいは、本発明の化合物は、フルアゴニストによるＰＰＡＲδの標的遺伝子の転写活性化を抑制することができる。従って、本発明の化合物を医薬として、ＰＰＡＲδが関連する疾患（例えば、糖尿病、高脂血症、高コレステロール（特に、ＬＤＬ）症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など、及びこれらの疾患を惹起し易い状態として特徴づけられるメタボリック症候群の諸症状）の予防又は治療に使用する場合、公知のフルアゴニスト（例えば、ＧＷ−５０１５１６）によって惹起されることが予測されるような副作用の発症を低く抑え、対象疾患の予防又は治療を有効に行うことができる。
【００２９】
本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式（１）で表される化合物のほか、生理学的に許容されるその塩を用いてもよい。塩としては、例えば、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。
さらに、本発明の医薬の有効成分として、一般式（１）で表される化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物を用いることもできる。
【００３０】
本発明の医薬は、有効成分である一般式（１）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物自体を投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いることができ、上記医薬組成物には、糖尿病、高脂血症、高コレステロール（特に、ＬＤＬ）症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など、及びこれらの疾患を惹起し易い状態として特徴づけられるメタボリック症候群の諸症状の予防又は治療のための他の既知の有効成分を配合することも可能である。
【００３１】
医薬組成物の種類は特に限定されず、剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子などで被覆した徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。
【００３２】
医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の割合、又は医薬組成物の製造方法は、組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質あるいは固体又は液体の物質を用いることができ、一般的には、有効成分重量に対して１重量％から９０重量％の間で配合することができる。具体的には、その様な物質の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコール、水等が挙げられる。
【００３３】
経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま或いはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま或いはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した後ゼラチン膜で被覆し軟カプセルとすることができる。
【００３４】
注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じて塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空凍結乾燥し、用事溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレチシン、ポリソルベート８０ 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射剤用乳剤とすることもできる。
【００３５】
直腸投与剤を製造するには、有効成分をカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの座剤用基材と共に加湿して溶解し型に流し込んで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解した後、ゼラチン膜で被覆すればよい。
【００３６】
皮膚用外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合した後ポリアルキルなどの不織布に展延してテープ剤とする。
【００３７】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、治療対象疾患の悪化・進展の防止及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、医師の判断により適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、或いは数日ごとに投与することができる。注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【００３８】
本発明の医薬は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。担体として、例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
【００３９】
本発明の医薬は、医薬組成物としてキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明の医薬組成物がキットとして供給される場合、該組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。その他、適切な容器の例として、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。また、容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。
【００４０】
また、キットには使用説明書も添付される。本キットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、或いは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
【００４１】
さらに、本発明には、ＰＰＡＲδ転写活性の異常に起因して発症する疾患等（例えば、糖尿病、高脂血症、高コレステロール（特に、ＬＤＬ）症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症、及びこれらの疾患を惹起し易い状態として特徴づけられるメタボリック症候群）の予防又は治療方法が含まれる。
ここで「治療」とは、ＰＰＡＲδ転写活性の異常に起因して発症する疾患等に罹患した哺乳動物において、その病態の進行及び悪化を阻止又は緩和することを意味し、これによって該疾患の進行及び悪化を阻止又は緩和することを目的とする処置のことである。
また、「予防」とは、ＰＰＡＲδ転写活性の異常に起因して発症する疾患等に罹患するおそれがある哺乳動物について、該疾患の発症又は罹患を予め阻止することを意味し、これによって該疾患の諸症状等の発症を予め阻止することを目的とする処置のことである。
【００４２】
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコ、ウサギなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【００４３】
以下に実施例を示してさらに詳細に説明するが、本発明は実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
〔合成例１〕４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１７）
【化２８】
【化２９】
化合物１８（１４５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１２０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１８ｍｇ、０．０３９８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、化合物１９（１３９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【化３０】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FAB) 495 (M)+
化合物１９（１３２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）とメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（１１０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で５時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、化合物２０（１１１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【化３１】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FAB) 517 (M)+
【００４５】
化合物２０（３２．１ｍｇ、６２．０μｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣＬ水溶液（３ｍＬ）及び酢酸（８ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間攪拌した。反応物を水に注ぎ、生じた沈殿をフィルターに通して、表題化合物（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸）を白色個体として得た（３０．１ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、９６％）。
mp. 240-241℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO) 12.88 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
MS (FAB) 504 (M+H)+
【００４６】
〔合成例２〕４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（２１）
【化３２】
化合物１７の合成と同様にして、表題化合物（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸）を無色個体として得た。
収率71％
mp. 219-221℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.25 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
MS (FAB) 508 (M+H)+
【００４７】
〔合成例３〕４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（２２）
【化３３】
化合物１９（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とメチル４−カルボキシフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（６ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で５時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸）（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、４７％）を白色個体として得た。
mp. 263-265℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO x d6) δ 8.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
MS (FAB) 490 (M+H)+
【００４８】
〔合成例４〕４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（２３）
【化３４】
化合物２２の合成と同様の方法により、表題化合物（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸）を得た。
67%;
mp. 263-265℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FAB) 490 (M+H)+
【００４９】
〔合成例５〕３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸（２４）
【化３５】
【００５０】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（２５）の合成
【化３６】
３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（１．０８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（１．６６ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）の混合溶媒中にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、トリエチルシラン（０．５ｍＬ）を加え２４時間加熱還流した。反応液を濃縮後水中に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から３／１）で精製し、化合物２５（１．３５ｇ、７３％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
MS (FAB) 461 (M)+
【００５１】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸（２６）の合成
【化３７】
化合物２５（１．１５ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（８０ｍＬ）を混合し−７８?Ｃに冷却した。１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、室温にまで戻した。反応液に飽和食塩水を加えジクルルメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１から０／１）で精製し、化合物２６（８８０ｍｇ、８２％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
MS (FAB) 434 (M+H)+
【００５２】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジルエステル（２７）の合成
【化３８】
化合物（２６）（３９６ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（８０ｍＬ）を混合した。ＣｓＦ−Ｃｅｌｉｔｅ（０．３６ｇ）およびベンジルブロマイド（０．６６ｇ， ３．９ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から２／１）で精製し、化合物２７（３５３ｍｇ７４％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H);
MS (FAB) 524 (M+H)+;
【００５３】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸ベンジルエステル（２８）の合成
【化３９】
【００５４】
化合物（２７）（３０．２ｍｇ，５７．７μｍｏｌ）、メトキシエトキシクロライド（２０ ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１０ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を混合し、８０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液を飽和食塩水中に空け、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から２／１）で精製し、化合物２８（３０．５ｍｇ、９１％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.34 (m, 9H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H);
MS (FAB) 582 (M+H)+
【００５５】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸（２４）の合成
【化４０】
化合物２８（３０．５ｍｇ，５２．４μｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）とＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）を混合し、常温常圧下１時間接触還元を行った。反応液をセライトを通してろ過し、濃縮して表題化合物（３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸）（２１．０ｍｇ、８２％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.73-7.64 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H);
MS (FAB) 492 (M+H)+
【００５６】
〔実験例〕ＰＰＡＲδの転写活性に対する影響
ダルベッコ変法イーグル培地（１０％ＦＣＳ）中でコンフルエントに培養したヒト胎児腎臓由来細胞ＨＥＫ−２９３を１／６に希釈し、９６穴プレートに１００μＬずつ播き、培養を行った。翌日、リン酸バッファー（７０μＬ）の入った１４ｍＬチューブをボルテックスで攪拌しながら、調製済みの各種プラスミド（ＧＡＬ４ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲδリガンド結合領域のキメラタンパク質を発現する受容体プラスミド、レポータープラスミド（ルシフェラーゼアッセイ用）、βガラクトシダーゼプラスミド（内部標準用））溶液（７０μＬ）を１滴ずつ添加した。２０分後、ボルテックスで攪拌しながら、１０μＬずつ、９６穴プレートに添加した。９６穴プレートを約８時間培養したのち、化合物（ＧＷ−５０１５１６（フルアゴニストとしてのコントロール）、化合物２２（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸）、化合物２３（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸））を含む培地溶液を２５μＬずつ各穴に添加し、１晩培養した。
培養後、ルシフェラーゼ活性とβガラクトシダーゼ活性を定法に従い測定した。得られたルシフェラーゼ活性をβガラクトシダーゼ活性で除した数値をＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ）とした。
【００５７】
活性測定の結果、化合物２３の最大活性は、フルアゴニストであるＧＷ−５０１５１６の最大活性の約５０％程度であり、化合物２２は、約１０％であることが分かった。また、ＧＷ−５０１５１６の存在下において、化合物２３又は化合物２２を添加すると、濃度依存的に最大活性が低下することも明らかとなった（つまり、化合物２３及び化合物２２はアンタゴニスト活性も示す）。
化合物１７（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸）及び化合物２１（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸）については、化合物２２と同様に、ＧＷ−５０１５１６の最大活性の約１０％程度の最大活性を示し、アンタゴニスト活性も示した。
また、化合物１７、化合物２１、化合物２２及び化合物２３のＰＰＡＲδに対するＥＣ５０は、各々、１１ｎＭ、５３ｎＭ、１７０ｎＭ及び２９ｎＭであった。
以上のことから、本発明の化合物は、パーシャルアゴニストとしての活性を有し、フルアゴニストと共存させるとアンタゴニストとしても作用することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲδのパーシャルアゴニスト又はアンタゴニストとしての活性を有する。従って、これらの化合物を有効成分として含有する医薬は、ＰＰＡＲδのフルアゴニストによって惹起される可能性のある副作用などを回避した薬効を示すことが期待される。
【技術分野】
【０００１】
本発明はペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体δに選択的なパーシャルアゴニスト（又は部分アゴニスト）又はアンタゴニストに関し、さらに、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体δの異常調節に起因する疾患等の治療及び／又は予防のための医薬又は医薬組成物、並びに、ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体δの異常調節に起因する疾患等の治療及び／又は予防方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＰＰＡＲ、以下ＰＰＡＲとする）は、核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子であり、標的遺伝子の転写をリガンド依存的に誘導する。すなわち、リガンドがＰＰＡＲに結合すると、ＰＰＡＲは標的遺伝子のプロモーター領域に存在するＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＡＲ ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅ ｅｌｅｍｅｎｔ：ＰＰＲＥ）に結合し、標的遺伝子の転写が誘導される。
これまでに組織分布を異にする３種類のアイソフォーム（α型、δ型、γ型）がヒトをはじめとする様々な動物種で同定されている。これらのうち、ＰＰＡＲαは、脂肪酸の異化能の高い肝臓、腎臓、心臓及び筋肉等に分布しており、特に肝臓において高発現が認められ、ＰＰＡＲαによって標的遺伝子の転写が誘導されると、血中中性脂肪の低下、ＨＤＬコレステロールの増加、体重の減少、血管新生の促進等が誘起される。ＰＰＡＲδは、骨格筋を中心に生体内各組織に普遍的に発現しており、ＰＰＡＲδの活性化により、骨格筋における脂肪酸の異化、ＨＤＬコレステロールの増加、インスリン抵抗性の改善、肥満の抑制などが誘導されることが明らかとなってきている（非特許文献１、非特許文献２）。また、ＰＰＡＲγは、脂肪細胞やマクロファージに高発現しており、脂肪細胞の分化、インスリン感受性の獲得などに関与するタンパク質を誘導する。このように、ＰＰＡＲの各アイソフォームは、特定の臓器又は組織において様々な機能を果たしている。
【０００３】
細胞内において、ＰＰＡＲはレチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とヘテロ二量体を形成する。このヘテロ二量体がＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＲＥ）として知られるＤＮＡ配列に結合して、各種遺伝子の転写を活性化する。また、ＰＰＡＲ／ＲＸＲヘテロ二量体は、ＤＲＩＰ−２０５やＳＲＣ−１などの活性化補助因子を取り込んで、標的遺伝子にコードされるｍＲＮＡの発現レベルを調節する。
【０００４】
ＰＰＡＲの各アイソフォームは、各々のターゲット遺伝子の転写を誘導することにより、脂肪代謝、インスリン抵抗の改善など、いわゆる、メタボリック症候群として知られる諸症状の緩和に寄与していることが予想されている。すでに、ＰＰＡＲαに対する外因性リガンドとしてはフェノフィブラート，ベザフィブラート，クロフィブラートなどのいわゆるフィブラート系の薬剤が、また、ＰＰＡＲγに対する外因性リガンドとしてはトログリタゾンやピオグリタゾンのようないわゆるチアゾリジン系の薬剤が知られている。また、フィブラート系、チアゾリジン系以外で、ＰＰＡＲの各アイソフォームをターゲットとする化合物もいくつか報告されている（特許文献１〜６を参照のこと）。
ＰＰＡＲδについては、脂肪代謝あるいはコレステロール代謝に関与していることが予想されている。δ型のアイソフォームをターゲットとする有効な薬剤候補として、これまでに、例えば、Ｌ−１６５０４１（非特許文献３）、ＧＷ−５０１５１６（非特許文献１）などが報告されているが、薬剤として認可されるまでには至っていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ０１／０９２２０１号
【特許文献２】ＷＯ００／７５１０３号
【特許文献３】ＷＯ２００４／０５６７４８号
【特許文献４】ＷＯ２００４／０４６０９１号
【特許文献５】ＷＯ０３／０５１８２１号
【特許文献６】ＷＯ０２／０９８８４０号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｏｌｉｖｅｒら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． ９８：５３０６−５３１１ ２００１
【非特許文献２】Ｔａｎａｋａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ． １００：１５９２４−１５９２９ ２００３
【非特許文献３】Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚら、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．４７３：３３３−３３６ ２０００
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）に選択的な部分アゴニスト（ｐａｒｔｉａｌ ａｇｏｎｉｓｔ；パーシャルアゴニスト）、及び／又はアンタゴニストの提供を目的とする。
また、本発明はこれらの化合物（部分アゴニスト又はアンタゴニスト）を有効成分として含むＰＰＡＲδ転写活性化剤、及びＰＰＡＲδ転写活性抑制剤の提供を目的とする。
さらに、本発明は、これらの化合物を有効成分として含む、ＰＰＡＲδ転写活性の異常（転写活性の異常亢進あるいは異常抑制）に起因する疾患の治療剤及び／又は予防剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述の通り、脂肪代謝異常などのメタボリック症候群の治療薬として注目を浴びているＰＰＡＲアゴニストであるが、解決すべき問題も存在している。既存のＰＰＡＲアゴニスト（例えば、ＰＰＡＲγアゴニスト）の中には、その強力なアゴニスト活性に基づく副作用（例えば、肝機能障害、浮腫、体重増加など）を誘発する化合物が報告されている（特開２００７−３１４４６４明細書などを参照）。そのため、最近では、ＰＰＡＲに対する完全な活性を有するアゴニスト（ｆｕｌｌ ａｇｏｎｉｓｔ；フルアゴニスト）だけではなく、活性の弱いアゴニスト（部分アゴニスト、パーシャルアゴニスト）やアンタゴニストの開発も重要となってきている。
本発明者らは、上記事情に鑑み、鋭意研究を行ったところ、ＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト活性を示す化合物を見出し、本発明を完成させた。
【０００９】
すなわち本発明は、 一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表し、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基を表す］で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニストである。
また、本発明は、一般式（１）：
【化２】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表し、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基を表す］で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニストを含有する、ＰＰＡＲδ転写活性化剤である。
さらに、本発明は、一般式（１）：
【化３】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表し、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基を表す］で表されるＰＰＡＲδに選択的なアンタゴニストを含有する、ＰＰＡＲδ転写活性抑制剤である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、ＰＰＡＲδに選択的なアンタゴニスト又はパーシャルアゴニストが提供される。
【００１１】
本発明の化合物により、あるいは、本発明の化合物と本発明の化合物以外のＰＰＡＲδアゴニストを組み合わせて使用することにより、ＰＰＡＲδの転写活性化状態を所望のレベルに調節することができる。
【００１２】
本発明の化合物を有効成分とする、メタボリック症候群（例えば、糖尿病、高脂血症、高コレステロール（特に、ＬＤＬ）症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など）の予防又は治療剤であって、副作用の少ない薬剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】ＰＰＡＲδ転写活性に対する、本発明の化合物、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（Ｊ８７）、及び４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（Ｊ８５）の影響を調べた結果である。ＧＷは、コントロールとして使用したＧＷ−５０１５１６である。ＧＷの最大活性を１００％として、ＧＷに対する各化合物の最大活性の％を図中に記載した。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一般式（１）において、Ｒ１は、直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基のいずれかであり、好ましくは、ｎ−ブチル基である。Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子のいずれかであり、好ましくは、ハロゲン原子、より好ましくはフッ素原子である。Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基のいずれかであり、好ましくは、トリフルオロメチル基、アダマンチル基である。Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基のいずれかであり、好ましくはメチル基、フッ素原子である。また、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基のいずれかであり、好ましくは、ＣＯＮＨＣＨ２基である。一般式（１）中、カルボキシル基の結合位置は、特に限定はしないが、例えば、３位又は４位が好ましい。
【００１５】
一般式（１）で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト又はアンタゴニストは、一般式（１）で表されるビフェニル置換カルボン酸誘導体のみならず、その塩又はそれらの溶媒和物若しくは水和物であってもよい。ビフェニル置換カルボン酸誘導体の塩は特に限定されるものではなく、慣用の塩、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩等の金属塩が挙げられ、好ましくは薬剤学上許容されるものである。
また、一般式（１）で表されるビフェニル置換カルボン酸誘導体には、特に断らない限り、その互変異性体、幾何異性体（例えば、Ｅ体、Ｚ体など）、鏡像異性体等の立体異性体も含まれる。すなわち、一般式（１）で表されるビフェニル置換カルボン酸誘導体中に、１個又は２個以上の不斉炭素が含まれる場合、不斉炭素の立体化学については、それぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができ、該誘導体の鏡像異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。
本発明の医薬の有効成分としは、純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いることが可能である。
【００１６】
一般式（１）でＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト又はアンタゴニスト及びその塩としては、限定はしないが、例えば、次のものが挙げられる。
４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸及びその塩
４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸及びその塩
４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸及びその塩
４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸及びその塩
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸及びその塩
【００１７】
本発明の一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換または置換基を有していてもよいアダマンチル基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である一般式（１ａ）
【化４】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、以下の方法により製造することができる(スキーム１)。
【化５】
【００１８】
すなわち、一般式（１ａ）
【化６】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２は水素原子又はハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、メチル ４’−メトキシ−３’−ホルミルビフェニル−４−カルボキシレート（２）と一般式（７）
【化７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第Ｉ工程）ことにより製造される一般式（３）、
【化８】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物のエーテル部及びエステル部を脱保護する（第ＩＩ工程）ことより製造される一般式（４）、
【化９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物のカルボキシ基をベンジルエステル化する（第ＩＩＩ工程）ことより製造される一般式（５）、
【化１０】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物と一般式（８）、
【化１１】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｙはハロゲン原子を表す］で表される化合物とを反応させる（第ＩＶ工程）ことにより得られる一般式（６）、
【化１２】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を脱保護（第Ｖ工程）して実施する事ができる。
【００１９】
第Ｉ工程の反応はトルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、還元剤としてトリエチルシランの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第ＩＩ工程の反応はクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等の溶媒中、ＢＢｒ３またはＢＣｌ３の存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜７２時間、好ましくは６〜４８時間である。
第ＩＩＩ工程の反応はクロロホルム、塩化メチレン、アセトニトリル等の溶媒中、ベンジルブロマイドをフッ化セシウム存在下、セライトまたはシリカゲルの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは溶媒の沸騰温度であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは３〜２４時間である。
第ＩＶ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン等の溶媒中、塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等の存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第Ｖ工程の反応はパラジウム担持活性炭、白金担持活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナ等の金属触媒存在下、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中水素圧１ｋｇｆ／ｃｍ２から５ｋｇｆ／ｃｍ２で実施する事ができる。反応温度としては０℃から１００℃にて、好適には室温から８０℃にて実施する事ができる。
【００２０】
また、本発明の一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位または４位である一般式（１ｂ）
【化１３】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、以下の方法により製造することができる（スキーム２）。
【化１４】
【００２１】
すなわち、一般式（１ｂ）
【化１５】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、４−ブロモフェノール（９）と一般式（８）、
【００２２】
【化１６】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、を表し、Ｙはハロゲン原子を表す］で表される化合物とを反応させる（第ＶＩ工程）ことにより得られる一般式（１０）、
【化１７】
［式中、Ｒ１は前述の通り］で表される化合物をホルミル化する（第ＶＩＩ工程）ことより製造される一般式（１１）、
【化１８】
［式中、Ｒ１は前述の通り］で表される化合物と一般式（７）、
【化１９】
［式中、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物を反応させる（第ＶＩＩＩ工程）ことにより製造される一般式（１２）、
【化２０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物とビス（ピナコラト）ジボランとを反応させる（第ＩＸ工程）ことにより製造される一般式（１３）、
【化２１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前述の通り］で表される化合物で表される化合物と一般式（１５）、
【化２２】
［式中、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、Ｒ５が水素原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、Ｚがハロゲン原子を表す］で表される化合物を反応させる（第Ｘ工程）ことにより製造することができる。Ｒ５が炭素数１〜１０の炭化水素基の場合には一般式（１４）の化合物を加水分解する（第ＸＩ工程）ことにより製造することができる。
【００２３】
第ＶＩ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン等の溶媒中、塩基としては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩等の存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第ＶＩＩ工程の反応はクロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等の溶媒中、ジクロロメチルメチルエーテルの存在下、四塩化チタン、塩化アルミニウム、四塩化スズ等のルイス酸の存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−１００〜１００℃、好ましくは−５０〜５０℃であり、反応時間は通常１〜７２時間、好ましくは６〜４８時間である。
第ＶＩＩＩ工程の反応は第Ｉ工程の反応はトルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、酸（例えば、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸）の存在下、還元剤としてトリエチルシランの存在下で実施することができる。この際の反応温度は通常−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第ＸＩ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン等の溶媒中、塩基としては例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ-Ｏ-トリルホスフィン）パラジウム等のパラジウム存在下で実施することができる。反応温度は通常−１００〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第Ｘ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、エタノール等の単一または混合溶媒中、塩基としては例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ-Ｏ-トリルホスフィン）パラジウム等のパラジウム存在下で実施することができる。反応温度は通常−１００〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
第ＸI工程の反応は酸性条件下または塩基性条件下で実施することができる。酸性条件下としては、塩酸、酢酸、臭化水素酸等の単一または混合酸性溶媒中で実施することができる。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。塩基性条件下としては水とメタノール、エタノール、ジオキサン等の有機溶媒との混合溶媒中で実施することができる。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは溶媒の沸騰温度であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００２４】
また、本発明の一般式（１）で表される化合物の内、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である一般式（１ｂ）
【００２５】
【化２３】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、以下の方法により製造することもできる（スキーム３）。
【化２４】
すなわち、一般式（１ｂ）
【化２５】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基、ＸがＣＯＮＨＣＨ２基、カルボキシル基の結合位置が３位又は４位である］は、一般式（１２）、
【化２６】
［式中、Ｒ１が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基、Ｒ２が水素原子又はハロゲン原子、Ｒ３が直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表す］で表される化合物と一般式（１６）、
【化２７】
［式中、Ｒ４が水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表す］で表される化合物を反応させる（第ＸＩＩ工程）ことにより製造することができる。
【００２６】
第ＸＩＩ工程の反応はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジオキサン、エタノール等の単一又は混合溶媒中、塩基としては例えば酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の存在下、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ−Ｏ−トリルホスフィン）パラジウム等のパラジウム存在下で実施することができる。反応温度は通常−１００〜１８０℃、好ましくは０〜１５０℃であり、反応時間は通常１〜４８時間、好ましくは６〜２４時間である。
【００２７】
本発明のある実施形態によれば、ＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト（部分アゴニスト）又はアンタゴニストを含むＰＰＡＲδ転写活性化剤（ＰＰＡＲδ標的遺伝子の転写を活性化（又は誘導）する薬剤）又はＰＰＡＲδ転写活性抑制剤（アゴニスト等によるＰＰＡＲδ標的遺伝子の転写活性化を抑制する薬剤）が提供される。
ここで、「アゴニスト」とは、ＰＰＡＲδに結合して、ＰＰＡＲδによる標的遺伝子の転写活性化を誘導する化合物のことである。また、「パーシャルアゴニスト（又は部分アゴニスト）」とは、ＰＰＡＲδに結合して、ＰＰＡＲδによる標的遺伝子の転写活性化を誘導するが完全なアゴニスト（フルアゴニスト；例えば、生体内において実際にアゴニストとして作用している化合物など）よりは作用が弱い化合物のことである。本明細書において、「パーシャルアゴニスト」とは、その最大活性が、フルアゴニストとして知られているＧＷ−５０１５１６の最大活性の数％〜７５％程度、好ましくは、１０％〜５０％程度の化合物のことである。一方、「アンタゴニスト」とは、ＰＰＡＲδに結合はするが、ＰＰＡＲδによる転写活性を誘導せず、アゴニストによるＰＰＡＲδ転写活性の活性化を抑制する化合物のことである。本明細書において「アンタゴニスト」とは、フルアゴニストを共存させた場合に、フルアゴニストの活性を、例えば、７０％以下に減少させる化合物、好ましくは５０％以下に減少させる化合物、より好ましくは３０％以下に減少させる化合物、さらにより好ましくは１０％以下に減少させる化合物のことである。
パーシャルアゴニストには、他のアゴニストと共存させた場合に、アンタゴニストとして作用する化合物も含まれる。
【００２８】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲδによる標的遺伝子の転写活性をフルアゴニストより低い程度で誘導することができる。あるいは、本発明の化合物は、フルアゴニストによるＰＰＡＲδの標的遺伝子の転写活性化を抑制することができる。従って、本発明の化合物を医薬として、ＰＰＡＲδが関連する疾患（例えば、糖尿病、高脂血症、高コレステロール（特に、ＬＤＬ）症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など、及びこれらの疾患を惹起し易い状態として特徴づけられるメタボリック症候群の諸症状）の予防又は治療に使用する場合、公知のフルアゴニスト（例えば、ＧＷ−５０１５１６）によって惹起されることが予測されるような副作用の発症を低く抑え、対象疾患の予防又は治療を有効に行うことができる。
【００２９】
本発明の医薬の有効成分としては、上記一般式（１）で表される化合物のほか、生理学的に許容されるその塩を用いてもよい。塩としては、例えば、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。
さらに、本発明の医薬の有効成分として、一般式（１）で表される化合物又はその塩の溶媒和物若しくは水和物を用いることもできる。
【００３０】
本発明の医薬は、有効成分である一般式（１）で表される化合物及び薬理学的に許容されるその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物自体を投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態で投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いることができ、上記医薬組成物には、糖尿病、高脂血症、高コレステロール（特に、ＬＤＬ）症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症など、及びこれらの疾患を惹起し易い状態として特徴づけられるメタボリック症候群の諸症状の予防又は治療のための他の既知の有効成分を配合することも可能である。
【００３１】
医薬組成物の種類は特に限定されず、剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水あるいはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子などで被覆した徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。
【００３２】
医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の割合、又は医薬組成物の製造方法は、組成物の形態に応じて当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質あるいは固体又は液体の物質を用いることができ、一般的には、有効成分重量に対して１重量％から９０重量％の間で配合することができる。具体的には、その様な物質の例として乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキストリン、シクロデキストリン、デンプン、蔗糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、流動パラフィン、白色ワセリン、フルオロカーボン、非イオン性界面活性剤、プロピレングルコール、水等が挙げられる。
【００３３】
経口投与用の固形製剤を製造するには、有効成分と賦形剤成分例えば乳糖、澱粉、結晶セルロース、乳酸カルシウム、無水ケイ酸などと混合して散剤とするか、さらに必要に応じて白糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどの崩壊剤などを加えて湿式又は乾式造粒して顆粒剤とする。錠剤を製造するには、これらの散剤及び顆粒剤をそのまま或いはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸−メタクリル酸メチルポリマーなどの腸溶剤基剤で被覆して腸溶剤製剤あるいはエチルセルロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造するには、散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、有効成分をそのまま或いはグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オリーブ油などに溶解した後ゼラチン膜で被覆し軟カプセルとすることができる。
【００３４】
注射剤を製造するには、有効成分を必要に応じて塩酸、水酸化ナトリウム、乳糖、乳酸、ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等張化剤と共に注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してアンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空凍結乾燥し、用事溶解型の注射剤としてもよい。また、有効成分にレチシン、ポリソルベート８０ 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射剤用乳剤とすることもできる。
【００３５】
直腸投与剤を製造するには、有効成分をカカオ脂、脂肪酸のトリ、ジ及びモノグリセリド、ポリエチレングリコールなどの座剤用基材と共に加湿して溶解し型に流し込んで冷却するか、有効成分をポリエチレングリコール、大豆油などに溶解した後、ゼラチン膜で被覆すればよい。
【００３６】
皮膚用外用剤を製造するには、有効成分を白色ワセリン、ミツロウ、流動パラフィン、ポリエチレングリコールなどに加えて必要ならば加湿して練合し軟膏剤とするか、ロジン、アクリル酸アルキルエステル重合体などの粘着剤と練合した後ポリアルキルなどの不織布に展延してテープ剤とする。
【００３７】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、治療対象疾患の悪化・進展の防止及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、医師の判断により適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分重量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、或いは数日ごとに投与することができる。注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分重量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【００３８】
本発明の医薬は、植込錠及びマイクロカプセルに封入された送達システムなどの徐放性製剤として、体内から即時に除去されることを防ぎ得る担体を用いて調製することができる。担体として、例えば、エチレンビニル酢酸塩、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、及びポリ乳酸などの、生物分解性、生物適合性ポリマーを用いることができる。このような材料は、当業者によって容易に調製することができる。また、リポソームの懸濁液も薬剤的に受容可能な担体として使用することができる。有用なリポソームは、限定はしないが、ホスファチジルコリン、コレステロール及びＰＥＧ誘導ホスファチジルエタノール（ＰＥＧ−ＰＥ）を含む脂質組成物として、使用に適するサイズになるように、適当なポアサイズのフィルターを通して調製され、逆相蒸発法によって精製される。
【００３９】
本発明の医薬は、医薬組成物としてキットの形態で、容器、パック中に投与の説明書と共に含めることができる。本発明の医薬組成物がキットとして供給される場合、該組成物のうち異なる構成成分が別々の容器中に包装され、使用直前に混合される。このように構成成分を別々に包装するのは、活性構成成分の機能を失うことなく長期間の貯蔵を可能にするためである。
キット中に含まれる試薬は、構成成分が活性を長期間有効に持続し、容器の材質によって吸着されず、変質を受けないような容器中に供給される。例えば、封着されたガラスアンプルは、窒素ガスのような中性で不反応性ガスの下において包装されたバッファーを含む。アンプルは、ガラス、ポリカーボネート、ポリスチレンなどの有機ポリマー、セラミック、金属、又は試薬を保持するために通常用いられる他の何れかの適切な材料などから構成される。その他、適切な容器の例として、アンプルなどの類似物質から作られる簡単なボトル、及び内部がアルミニウム又は合金などのホイルで裏打ちされた包装材が含まれる。また、容器には、試験管、バイアル、フラスコ、ボトル、シリンジ、又はその類似物が含まれる。
【００４０】
また、キットには使用説明書も添付される。本キットの使用説明は、紙又は他の材質上に印刷され、及び／又はフロッピー（登録商標）ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、Ｚｉｐディスク、ビデオテープ、オーディオテープなどの電気的又は電磁的に読み取り可能な媒体として供給されてもよい。詳細な使用説明は、キット内に実際に添付されていてもよく、或いは、キットの製造者又は分配者によって指定され又は電子メール等で通知されるウェブサイトに掲載されていてもよい。
【００４１】
さらに、本発明には、ＰＰＡＲδ転写活性の異常に起因して発症する疾患等（例えば、糖尿病、高脂血症、高コレステロール（特に、ＬＤＬ）症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症、及びこれらの疾患を惹起し易い状態として特徴づけられるメタボリック症候群）の予防又は治療方法が含まれる。
ここで「治療」とは、ＰＰＡＲδ転写活性の異常に起因して発症する疾患等に罹患した哺乳動物において、その病態の進行及び悪化を阻止又は緩和することを意味し、これによって該疾患の進行及び悪化を阻止又は緩和することを目的とする処置のことである。
また、「予防」とは、ＰＰＡＲδ転写活性の異常に起因して発症する疾患等に罹患するおそれがある哺乳動物について、該疾患の発症又は罹患を予め阻止することを意味し、これによって該疾患の諸症状等の発症を予め阻止することを目的とする処置のことである。
【００４２】
治療の対象となる「哺乳動物」は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、特に限定はしないが、例えば、ヒトの他、イヌ、ネコ、ウサギなどのペット動物、ウシ、ブタ、ヒツジ、ウマなどの家畜動物などのことである。特に好ましい「哺乳動物」は、ヒトである。
【００４３】
以下に実施例を示してさらに詳細に説明するが、本発明は実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例】
【００４４】
〔合成例１〕４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸（１７）
【化２８】
【化２９】
化合物１８（１４５ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１２０ｍｇ、０．４７３ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１８ｍｇ、０．０３９８ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（１４０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、１００℃で３時間攪拌した。反応物を酢酸エチル及び水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、化合物１９（１３９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【化３０】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.24 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.32 (s, 12H), 0.97 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FAB) 495 (M)+
化合物１９（１３２ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）とメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾエート（１１０ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（３ｍＬ）、エタノール（２ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（３５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で５時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、化合物２０（１１１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、８１％）を得た。
【化３１】
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.23 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.10 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.86 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FAB) 517 (M)+
【００４５】
化合物２０（３２．１ｍｇ、６２．０μｍｏｌ）を６Ｎ ＨＣＬ水溶液（３ｍＬ）及び酢酸（８ｍＬ）に溶解し、１００℃で２時間攪拌した。反応物を水に注ぎ、生じた沈殿をフィルターに通して、表題化合物（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸）を白色個体として得た（３０．１ｍｇ、５９．８μｍｏｌ、９６％）。
mp. 240-241℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO) 12.88 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.84-7.77 (m, 4H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 4.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
MS (FAB) 504 (M+H)+
【００４６】
〔合成例２〕４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸（２１）
【化３２】
化合物１７の合成と同様にして、表題化合物（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸）を無色個体として得た。
収率71％
mp. 219-221℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 13.25 (s, 1H), 8.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.83-7.78 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 11.3, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.76 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
MS (FAB) 508 (M+H)+
【００４７】
〔合成例３〕４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸（２２）
【化３３】
化合物１９（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とメチル４−カルボキシフェニルボロン酸（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（６ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液に溶解し、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（１０ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）で処理し、５０℃で５時間攪拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸）（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、４７％）を白色個体として得た。
mp. 263-265℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO x d6) δ 8.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.08 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.49 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H);
MS (FAB) 490 (M+H)+
【００４８】
〔合成例４〕４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸（２３）
【化３４】
化合物２２の合成と同様の方法により、表題化合物（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸）を得た。
67%;
mp. 263-265℃；
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.28 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.42 (m, 1H), 7.40 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.55 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.6 Hz, 3H); MS (FAB) 490 (M+H)+
【００４９】
〔合成例５〕３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸（２４）
【化３５】
【００５０】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（２５）の合成
【化３６】
３’−ホルミル−４’−メトキシビフェニル−４−カルボン酸メチル（１．０８ｇ，４．００ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルベンズアミド（１．６６ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）、トルエン（３０ｍＬ）の混合溶媒中にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）、トリエチルシラン（０．５ｍＬ）を加え２４時間加熱還流した。反応液を濃縮後水中に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から３／１）で精製し、化合物２５（１．３５ｇ、７３％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 3H);
MS (FAB) 461 (M)+
【００５１】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸（２６）の合成
【化３７】
化合物２５（１．１５ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）とジクロロメタン（８０ｍＬ）を混合し−７８?Ｃに冷却した。１ｍｏｌ／Ｌ三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（１０ｍｍｏｌ）を加え、３時間撹拌し、室温にまで戻した。反応液に飽和食塩水を加えジクルルメタンおよび酢酸エチルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１から０／１）で精製し、化合物２６（８８０ｍｇ、８２％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 9.96 (s, 1H), 8.99 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.68-7.66 (m, 3H), 7.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H);
MS (FAB) 434 (M+H)+
【００５２】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−４’−ヒドロキシビフェニル−４−カルボン酸ベンジルエステル（２７）の合成
【化３８】
化合物（２６）（３９６ｍｇ，０．９１４ｍｍｏｌ）とアセトニトリル（８０ｍＬ）を混合した。ＣｓＦ−Ｃｅｌｉｔｅ（０．３６ｇ）およびベンジルブロマイド（０．６６ｇ， ３．９ｍｍｏｌ）を加え５時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から２／１）で精製し、化合物２７（３５３ｍｇ７４％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 1H), 8.29 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 7H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6.1 Hz, 2H);
MS (FAB) 524 (M+H)+;
【００５３】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸ベンジルエステル（２８）の合成
【化３９】
【００５４】
化合物（２７）（３０．２ｍｇ，５７．７μｍｏｌ）、メトキシエトキシクロライド（２０ ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１０ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を混合し、８０℃にて２時間加熱撹拌した。反応液を飽和食塩水中に空け、ジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮後、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１から２／１）で精製し、化合物２８（３０．５ｍｇ、９１％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55-7.34 (m, 9H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.75 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H);
MS (FAB) 582 (M+H)+
【００５５】
３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸（２４）の合成
【化４０】
化合物２８（３０．５ｍｇ，５２．４μｍｏｌ）、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）とＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）を混合し、常温常圧下１時間接触還元を行った。反応液をセライトを通してろ過し、濃縮して表題化合物（３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸）（２１．０ｍｇ、８２％）を白色個体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO) δ 2.92 (s, 1H), 8.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.86-7.81 (m, 2H), 7.73-7.64 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.21 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H);
MS (FAB) 492 (M+H)+
【００５６】
〔実験例〕ＰＰＡＲδの転写活性に対する影響
ダルベッコ変法イーグル培地（１０％ＦＣＳ）中でコンフルエントに培養したヒト胎児腎臓由来細胞ＨＥＫ−２９３を１／６に希釈し、９６穴プレートに１００μＬずつ播き、培養を行った。翌日、リン酸バッファー（７０μＬ）の入った１４ｍＬチューブをボルテックスで攪拌しながら、調製済みの各種プラスミド（ＧＡＬ４ＤＮＡ結合領域とヒトＰＰＡＲδリガンド結合領域のキメラタンパク質を発現する受容体プラスミド、レポータープラスミド（ルシフェラーゼアッセイ用）、βガラクトシダーゼプラスミド（内部標準用））溶液（７０μＬ）を１滴ずつ添加した。２０分後、ボルテックスで攪拌しながら、１０μＬずつ、９６穴プレートに添加した。９６穴プレートを約８時間培養したのち、化合物（ＧＷ−５０１５１６（フルアゴニストとしてのコントロール）、化合物２２（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸）、化合物２３（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸））を含む培地溶液を２５μＬずつ各穴に添加し、１晩培養した。
培養後、ルシフェラーゼ活性とβガラクトシダーゼ活性を定法に従い測定した。得られたルシフェラーゼ活性をβガラクトシダーゼ活性で除した数値をＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｌｉｇｈｔ Ｕｎｉｔ）とした。
【００５７】
活性測定の結果、化合物２３の最大活性は、フルアゴニストであるＧＷ−５０１５１６の最大活性の約５０％程度であり、化合物２２は、約１０％であることが分かった。また、ＧＷ−５０１５１６の存在下において、化合物２３又は化合物２２を添加すると、濃度依存的に最大活性が低下することも明らかとなった（つまり、化合物２３及び化合物２２はアンタゴニスト活性も示す）。
化合物１７（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸）及び化合物２１（４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸）については、化合物２２と同様に、ＧＷ−５０１５１６の最大活性の約１０％程度の最大活性を示し、アンタゴニスト活性も示した。
また、化合物１７、化合物２１、化合物２２及び化合物２３のＰＰＡＲδに対するＥＣ５０は、各々、１１ｎＭ、５３ｎＭ、１７０ｎＭ及び２９ｎＭであった。
以上のことから、本発明の化合物は、パーシャルアゴニストとしての活性を有し、フルアゴニストと共存させるとアンタゴニストとしても作用することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明の化合物は、ＰＰＡＲδのパーシャルアゴニスト又はアンタゴニストとしての活性を有する。従って、これらの化合物を有効成分として含有する医薬は、ＰＰＡＲδのフルアゴニストによって惹起される可能性のある副作用などを回避した薬効を示すことが期待される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表し、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基を表す］で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項２】
Ｘがカルボニル基である請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項３】
Ｒ１がｎ−ブチル基である請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項４】
Ｒ２が４位に結合するトリフルオロ基であり、Ｒ３が２位に結合するフッ素原子である請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項５】
Ｒ４が水素原子又はメチル基である請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物が、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸のいずれかである請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれかに記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニストを含むＰＰＡＲδ転写活性化剤。
【請求項８】
請求項１乃至６のいずれかに記載のＰＰＡＲδに選択的なアンタゴニストを含むＰＰＡＲδ転写活性化抑制剤。
【請求項９】
請求項１乃至６のいずれかに記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニストを含むメタボリック症候群の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
請求項１乃至６のいずれかに記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニストを含む、糖尿病、高脂血症、高コレステロール症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症の治療剤又は予防剤。
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
［式中、Ｒ１は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、メトキシエトキシ基を表し、Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子を表し、Ｒ３は直鎖状、分岐状又は環状の炭素数１〜１０の炭化水素基、トリフルオロメチル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェニル基、無置換又は置換基を有していてもよいフェノキシ基、無置換又は置換基を有していてもよいアダマンチル基を表し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜１０の炭化水素基を表し、Ｘは、ＣＨ２ＮＨＣＯ基又はＣＯＮＨＣＨ２基を表す］で表されるＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項２】
Ｘがカルボニル基である請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項３】
Ｒ１がｎ−ブチル基である請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項４】
Ｒ２が４位に結合するトリフルオロ基であり、Ｒ３が２位に結合するフッ素原子である請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項５】
Ｒ４が水素原子又はメチル基である請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物が、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−４−カルボン酸、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）ビフェニル−３−カルボン酸、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−メチルビフェニル−４−カルボン酸、４’−ブトキシ−３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）−２−フルオロビフェニル−４−カルボン酸、３’−（（２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）メチル）４’−メトキシエトキシビフェニル−３−カルボン酸のいずれかである請求項１に記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニスト。
【請求項７】
請求項１乃至６のいずれかに記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニストを含むＰＰＡＲδ転写活性化剤。
【請求項８】
請求項１乃至６のいずれかに記載のＰＰＡＲδに選択的なアンタゴニストを含むＰＰＡＲδ転写活性化抑制剤。
【請求項９】
請求項１乃至６のいずれかに記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニストを含むメタボリック症候群の治療剤又は予防剤。
【請求項１０】
請求項１乃至６のいずれかに記載のＰＰＡＲδに選択的なパーシャルアゴニスト及び／又はアンタゴニストを含む、糖尿病、高脂血症、高コレステロール症、高血圧症、肥満症、動脈硬化症の治療剤又は予防剤。
【図１】
【公開番号】特開２０１０−２７５２７０（Ｐ２０１０−２７５２７０Ａ）
【公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１３２０５５（Ｐ２００９−１３２０５５）
【出願日】平成２１年６月１日（２００９．６．１）
【出願人】（５０４１４７２４３）国立大学法人 岡山大学 (444)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１２月９日（２０１０．１２．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１日（２００９．６．１）
【出願人】（５０４１４７２４３）国立大学法人 岡山大学 (444)
【Ｆターム（参考）】
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