気道閉塞症の治療または予防のためのマクロライドの使用
マクロライド化合物、例えばＦＫ５０６物質およびその関連化合物を、タバコの煙によって誘発されるものなどの気道閉塞を治療または予防するために提供する。このような化合物を含有する組成物も開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は肺疾患、詳しくは、気道閉塞を治療または予防するためのマクロライド化合物の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
気道閉塞は、通常、有害な粒子またはガスに対する肺の異常な炎症反応と関連しており、慢性気管支炎および／または肺気腫に伴って起ることが多い。例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全には可逆的でない気道閉塞を特徴とする病状である。
現在入手できる情報によれば、タバコの煙が誘発する肺炎症はＣＯＰＤの進行において病原的役割を有すると示唆されている。
【０００３】
ＣＯＰＤとマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の間の関係について論じているいくつかの論文がある（例えば、インフラメーション・リサーチ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ）５２（２００３） ９５〜１００頁）。
【０００４】
ＷＯ００／１５２０８は、ある種のＭＭＰ媒介性疾病、詳しくは、軟骨分解および／または結合組織分解、例えば関節リウマチを治療するためのいくつかのマクロライド化合物の使用を示している。
【０００５】
ＥＰ０４７５９９４−Ｂ１は、可逆性閉塞性気道疾患、例えば喘息を治療するためのマクロライド化合物の使用を示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の発明者らは、本明細書において以下に挙げるマクロライド化合物は気道閉塞を治療または予防するための活性を有するということを見い出した。
したがって、本発明は、気道閉塞を治療または予防するためのマクロライド化合物の使用を提供する。
【０００７】
さらに、本発明は、マクロライド化合物を含んでなる、気道閉塞を治療または予防するための薬剤を提供する。
さらに、本発明は、哺乳類に前記マクロライド化合物を投与することを含んでなる、気道閉塞を治療または予防するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明にしたがって用いる、用語「マクロライド化合物」とは、環の員数が１２またはそれ以上の化合物の総称であり、大環状ラクトンに属する。
【０００９】
マクロライド化合物の特定の例として、次式（Ｉ）のトリシクロ化合物を例示することが出来る。
【００１０】
【化１】
（式中、Ｒ1 およびＲ2 、Ｒ3およびＲ4 、Ｒ5 およびＲ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ） ２つの隣接する水素原子を表すがＲ2 はアルキル基であってもよく、または
ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルコキシ基を表わすか、またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしてもよく；
Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子またはヒドロキシ基を；
Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を；
Ｘはオキソ基、（水素原子およびヒドロキシ基）、（水素原子および水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を；
Ｙはオキソ基、（水素原子およびヒドロキシ基）、（水素原子および水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を；
Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を；
Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環；
ｎは１または２の整数を表わし、
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ベンジル基、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）。
【００１１】
前記の一般式（Ｉ）において使用されている定義およびその具体例、並びにその好ましい実施例を以下に詳細に説明し、示す。
【００１２】
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
【００１３】
「アルキル基」および「アルコキシ基」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。
【００１４】
「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル基等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられる。
【００１５】
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
【００１６】
「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミノ」における好ましい保護基としては、低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ）−（低級）アルキル基（例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等）、さらに好ましいものとしてＣ1 〜Ｃ4 アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基；
トリ（低級）アルキルシリルのようなトリ置換シリル基（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等）または低級アルキル−ジアリールシリル（例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル等）、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル基およびＣ1 〜Ｃ4 アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチルジフェニルシリル基；ならびにカルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される、脂肪族アシル基、芳香族アシル基または芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙げられる。
【００１７】
脂肪族アシル基の例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル基；
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基；カンファースルホニル基；またはカルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモイル基、例えば、カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基（例えば、カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等）、トリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基（例えば、トリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等）、等が挙げられる。
【００１８】
芳香族アシル基の例としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基；および
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
【００１９】
芳香族基で置換された脂肪族アシル基の例としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アルコキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
【００２０】
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよいＣ1 〜Ｃ4 アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ5 〜Ｃ6 ）アルコキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシカルボニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、またはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシとトリハロ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル基を有するフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基が挙げられる。それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。
【００２１】
「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ２４は所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環である。好ましいＲ２４としては、適当な置換基を有していてもよいシクロ(C5〜7)アルキル基を挙げることが出来るが、例えば次のような基を例示することが出来る。
（ａ）３，４−ジ−オキソ−シクロヘキシル基；
（ｂ）３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基、
その中で、Ｒ２０はヒドロキシ、アルコキシ基、オキソ基、または
−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、および
Ｒ２１はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルコキシ基、適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、保護されたヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ２６は水素原子またはメチル、またはＲ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する）；または
（ｃ）シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中において、アシル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチルアミノ基またはエステル化されていてもよいカルボキシ基の一方を含んでおり)、１個またはそれ以上の保護されていてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザリルオキシメチルで置換されている。好ましい例は、２−ホルミル−シクロペンチル基である。
【００２３】
「適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリール」部分とは、ＥＰ−Ａ−５３２，０８８中の式で表される化合物の基Ｒ１として例示のものが挙げられるが、例えば、１−ヒドロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。その開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００２４】
本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、その為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることはよく知られている。［ＥＰ−Ａ−０１８４１６２、ＥＰ−Ａ−０３２３０４２、ＥＰ−Ａ−４２３７１４、ＥＰ−Ａ−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４６５４２６、ＥＰ−Ａ−４８０６２３、ＥＰ−Ａ−５３２０８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５６９３３７、ＥＰ−Ａ−６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／０４６８０、ＷＯ９３／５０５９等］。それらの開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００２５】
特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６）、ＦＲ９００５２０（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の微生物、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．９９９３［託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−９２７］もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８［寄託機関：日本国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−９２８］［ＥＰ−Ａ−０１８４１６２］により産生される産物である。特に下記化学式で示されるＦＫ５０６（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
【００２６】
【化２】
【００２７】
化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
【００２８】
トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ3 およびＲ4 またはＲ5およびＲ6 の隣接するそれぞれの対が独立して、それらが結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、
Ｒ8 とＲ23は各々独立して水素原子、
Ｒ9 はヒドロキシ基、
Ｒ10はメチル基、エチル基、プロピル基またはアリル基、
Ｘは（水素原子および水素原子）またはオキソ基、
Ｙはオキソ基、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれメチル基、
Ｒ２４は、３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基、
その中で、Ｒ２０はヒドロキシ、アルコキシ基、オキソ基、または
−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、および
Ｒ２１はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルコキシ基、適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、保護されたヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、
またはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ２６は水素原子またはメチル）、または
Ｒ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そして
ｎは１または２の整数である。
【００２９】
最も好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、ＦＫ５０６の他に、ＥＰ４２７，６８０の実施例６６aに開示されるハロゲン化アスコマイシンなどのアスコマイシン誘導体（例えば、３３−エピークロロ−３３−デスオキシアスコマイシン）が挙げられる。
【００３０】
トリシクロ化合物（Ｉ）は、類似の基本骨格、すなわちトリシクロマクロライド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的特性（例えば、免疫抑制活性）を有する。
【００３１】
トリシクロ化合物（Ｉ）は塩の形であってもよく、これとしては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩、例えば無機または有機塩基との塩、具体的には、例えばナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩およびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩が挙げられる。
【００３２】
本発明に用いるマクロライド系化合物においては、コンホーマーおよび不斉炭素原子または二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーおよび異性体もこの発明のマクロライド系化合物の範囲に包含されると理解されるべきである。またさらに、マクロライド系化合物は溶媒和物の形であってもよいが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
【００３３】
本発明において有用なマクロライド化合物は、好ましくは、製薬ビヒクルまたは担体中の、純粋な化合物または化合物の混合物として投与できる。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、外用（局所）、腸内、静脈内、筋肉内、または非経口適用に適した、有機または無機担体または賦形剤との混合物中で、本発明のマクロライド化合物を有効成分として含む、例えば、固体、半固体または液体の形の、医薬品の形で使用できる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、点眼液、坐剤、溶液（例えば、生理食塩水）、エマルション、懸濁液（例えば、オリーブオイル）、軟膏および使用に適した何らかの他の形のための、通常の、非毒性の、医薬として許容される担体と混合することができる。使用できる担体としては、水、グルコース、ラクトース、アカシアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素および固体、半固体または液体の形の製剤の製造に使用するのに適したその他の担体があり、さらに、助剤、安定化剤、増粘剤および着色剤ならびに香料も使用できる。活性な目的化合物は、疾病の進行または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な有効量の医薬組成物に含まれる。
【００３５】
本発明の方法を用いて治療出来る哺乳類としては、畜産哺乳類、例えばウシ、ウマ等、家畜動物、例えばイヌ、ネコ、ラット等、およびヒトが挙げられる。
【００３６】
マクロライド化合物の治療上有効量の投与量は、治療される個々の患者の各々の年齢および状態によって、またそれらに応じて変わるが、通常、疾病を治療するためには、約０．０００１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１〜５００ｍｇ、およびより好ましくは、０．０１〜１００ｍｇの有効成分という日用量が与えられ、通常、約０．００１〜０．０１ｍｇ、０．２〜０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇという平均単回用量が投与される。ヒトにおける慢性投与のための日用量は、約０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。
【００３７】
特に、トリシクロ化合物（I）またはその医薬として許容される塩は、例えば、ＵＳ６，３６１，７６０によって示された吸入用のエアゾール組成物で投与できることが好ましい。
【００３８】
エアゾール組成物の形では、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩の量は、治療上有効なものであり、エアゾール組成物の種類ならびに治療される個々の患者各々の年齢および状態によって、またそれらに応じて変わる。しかしながら、通常、０．００１〜１０ｗ／ｖ％および好ましくは、０．００５〜５ｗ／ｖ％である。
【００３９】
その他の種類の化合物、例えばβ２−アゴニスト、抗コリン作用薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、副腎皮質ステロイド、クロモンまたは抗生物質を、本発明のマクロライド化合物の混合物で投与できる。
【００４０】
例えば、以下の化合物を、好ましいものとして例示する。
【００４１】
「β２−アゴニスト」については、限定されるべきではなく、β２受容体を刺激し得る化合物はいずれも意味すると考えられるべきである。好ましいものとして、長時間作用型β２−アゴニスト（例えば、サルメテロール、フォルモテロール等）および短時間作用型β２−アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、テルブタリン、サルブタモール等）を例示出来る。より好ましいものとしては、サルメテロールまたはフォルモテロールなどの長期作用型β２−アゴニストが挙げられる。
【００４２】
「抗コリン作用薬」については、限定されるべきではなく、コリン作動性活性を阻害し得る化合物、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンズアルコニウム、臭化チオトロピウムおよび臭化グリコピロニウムはいずれも意味すると考えられるべきである。
【００４３】
「ロイコトリエンアンタゴニスト」については、モンテルカスト、米国特許第５，５６５，４７３号に示される、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］−フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸（シングレア(SINGULAIR)、メルク社(Merck & Co., Inc)、ニュージャージー州、ローウェー）を例示出来る。その他のロイコトリエンアンタゴニストは、例えば、米国特許第４，６４９，１５７号、同４，８４５，０８３号、同５，０２８，６１５号および同５，２４４，８９９号に記載されている。
【００４４】
以下の実施例によって、本発明をさらに詳細に示すが、それらの実施例は本発明の範囲を制限しようとするものではないと理解されるべきである。
【実施例１】
【００４５】
ＦＫ５０６物質 １ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ） １ｇ
ラクトース ２ｇ
クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） １ｇ
【００４６】
ＦＫ５０６物質（１ｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、それに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）（１ｇ）を加え、懸濁液を調製した。この懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、均質な溶液を調製した。この溶液に、ラクトース（２ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（商標：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、製造業者：旭化成株式会社)を均質に懸濁し、次いで、有機溶媒を蒸発によって除去した。残った生成物を、真空乾燥機によって減圧下で１０時間乾燥させ、コーヒーミルによって２分間製粉し、次いで、篩（３２メッシュ）に通すと、ＦＫ５０６物質（５ｇ）の固体分散組成物が得られた。この組成物を、従来法によってカプセル化し、各カプセルあたり１ｍｇまたは５ｍｇのＦＫ５０６物質を含有するカプセルを提供した。
【実施例２】
【００４７】
ＦＫ５０６物質 １０ｍｇ
ＨＣＯ−６０ ４００ｍｇ
（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）
エタノール １ｍｌまで
【００４８】
従来法によって、ＦＫ５０６物質およびＨＣＯ−６０をエタノールに溶解することによって、前記の成分を含んでなる溶液を調製する。適切な容量の生理食塩水で希釈することによって静脈内注射によって投与できる。
【実施例３】
【００４９】
ＦＫ５０６物質 １０ｍｇ（０．２（ｗ／ｖ）％）
ミグリオール８１２ ２５ｍｇ（０．５（ｗ／ｖ）％）
ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
【００５０】
ＦＫ５０６物質を、ジェットミルを用いることによって粒径２〜３μｍに微粉化し、得られた粉末をミグリオール８１２とともに練った。
【００５１】
練った塊を分配した後、各ディスペンサーに、予め−２０℃に冷却したＨＦＡ−２２７を詰め、ユニット（５ｍｌ）あたり以下の成分を含有するエアゾール生成物を提供するバルブをつけた。（冷充填法）
【実施例４】
【００５２】
ＦＫ５０６物質 ５ｍｇ
ミグリオール８１２ ２５ｍｇ
ＨＦＡ−１３４Ａ ５ｍｌ
【００５３】
実施例４のものと同様の方法で、前記の成分を含んでなるエアゾール組成物を調製した。
【実施例５】
【００５４】
モルモットのタバコの煙誘発性ＣＯＰＤモデルに対するＦＫ５０６物質の作用を以下の方法で確認した。
【００５５】
方法
１．ハートレーモルモットを、鼻部限定吸入チャンバー中でタバコの煙に６０分／日、５日／週で４週間曝露した。陰性対照群の動物には空気を曝露した。
２．前記の実施例１のものと同様の方法で調製した、固体分散組成の形のＦＫ５０６物質、またはそのプラセボを、水に懸濁した後、タバコの煙を曝露する約１時間前に、、毎日経口投与した。
３．タバコの煙の吸入を開始した０、１、２、３および４週後に、呼吸機能パラメーターとして、特殊気道抵抗（ｓＲａｗ）をダブルボディプレチスモグラフ法により測定した（参照文献１）。
【００５６】
参照文献
参照文献１；ペノック(Pennock) ＢＥ、コックス(Cox) ＣＰ、ロジャーズ(Rogers) ＲＭ、カイン(Cain) ＷＡ、ウェルズ(Wells) ＪＨ。ア・ノンインバシブ・テクニーク・フォー・メジャーメント・オブ・チェンジズ・イン・スペシフィック・エアウェイ・レジスタンス特殊気道抵抗変化を測定するための非侵襲的技法。
ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオロジー(Journal of Applied Physiology)１９７９年２月；４６（２）：３９９〜４０６頁。
【００５７】
結果
結果を、以下に示す表１に要約した。
【００５８】
【表１】
【００５９】
タバコの煙の吸入は、モルモットにおいてｓＲａｗの有意な増加を引き起こし、このことは、タバコの煙が気道閉塞を誘発したことを示す。経口投与されたＦＫ５０６物質は、呼吸機能の低下を有意に抑制した。
【００６０】
前記の結果は、ＦＫ５０６物質などのマクロライド化合物は、気道閉塞、より具体的には、タバコの煙によって誘発される気道閉塞を予防または治療するのに有用であるということを示す。
【００６１】
前記の結果はさらに、ＦＫ５０６物質などのマクロライド化合物は、気道閉塞を特徴とする、慢性気管支炎および／または肺気腫、および特に、気道閉塞を特徴とする慢性閉塞性肺疾患を予防または治療するのに有用であるということを示す。
【００６２】
本特許、特許出願および本明細書に引用した出版物は、参照により引用して一部とする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は肺疾患、詳しくは、気道閉塞を治療または予防するためのマクロライド化合物の新規使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
気道閉塞は、通常、有害な粒子またはガスに対する肺の異常な炎症反応と関連しており、慢性気管支炎および／または肺気腫に伴って起ることが多い。例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、完全には可逆的でない気道閉塞を特徴とする病状である。
現在入手できる情報によれば、タバコの煙が誘発する肺炎症はＣＯＰＤの進行において病原的役割を有すると示唆されている。
【０００３】
ＣＯＰＤとマトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）の間の関係について論じているいくつかの論文がある（例えば、インフラメーション・リサーチ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ｒｅｓｅａｒｃｈ）５２（２００３） ９５〜１００頁）。
【０００４】
ＷＯ００／１５２０８は、ある種のＭＭＰ媒介性疾病、詳しくは、軟骨分解および／または結合組織分解、例えば関節リウマチを治療するためのいくつかのマクロライド化合物の使用を示している。
【０００５】
ＥＰ０４７５９９４−Ｂ１は、可逆性閉塞性気道疾患、例えば喘息を治療するためのマクロライド化合物の使用を示している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の発明者らは、本明細書において以下に挙げるマクロライド化合物は気道閉塞を治療または予防するための活性を有するということを見い出した。
したがって、本発明は、気道閉塞を治療または予防するためのマクロライド化合物の使用を提供する。
【０００７】
さらに、本発明は、マクロライド化合物を含んでなる、気道閉塞を治療または予防するための薬剤を提供する。
さらに、本発明は、哺乳類に前記マクロライド化合物を投与することを含んでなる、気道閉塞を治療または予防するための方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明にしたがって用いる、用語「マクロライド化合物」とは、環の員数が１２またはそれ以上の化合物の総称であり、大環状ラクトンに属する。
【０００９】
マクロライド化合物の特定の例として、次式（Ｉ）のトリシクロ化合物を例示することが出来る。
【００１０】
【化１】
（式中、Ｒ1 およびＲ2 、Ｒ3およびＲ4 、Ｒ5 およびＲ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ） ２つの隣接する水素原子を表すがＲ2 はアルキル基であってもよく、または
ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルコキシ基を表わすか、またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしてもよく；
Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子またはヒドロキシ基を；
Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を；
Ｘはオキソ基、（水素原子およびヒドロキシ基）、（水素原子および水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を；
Ｙはオキソ基、（水素原子およびヒドロキシ基）、（水素原子および水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を；
Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を；
Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環；
ｎは１または２の整数を表わし、
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ベンジル基、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）。
【００１１】
前記の一般式（Ｉ）において使用されている定義およびその具体例、並びにその好ましい実施例を以下に詳細に説明し、示す。
【００１２】
「低級」とは特に指示がなければ、炭素原子１〜６個を有する基を意味するものとする。
【００１３】
「アルキル基」および「アルコキシ基」のアルキル部分の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等の低級アルキル基が挙げられる。
【００１４】
「アルケニル基」の好ましい例としては、１個の二重結合を含有する直鎖もしくは分枝鎖脂肪族炭化水素残基が挙げられ、例えばビニル、プロペニル（アリル基等）、ブテニル、メチルプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル等の低級アルケニル基が挙げられる。
【００１５】
「アリール基」の好ましい例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、メシチル、ナフチル等が挙げられる。
【００１６】
「保護されたヒドロキシ基」および「保護されたアミノ」における好ましい保護基としては、低級アルキルチオメチル基のような１−（低級アルキルチオ）−（低級）アルキル基（例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル、ブチルチオメチル、イソブチルチオメチル、ヘキシルチオメチル等）、さらに好ましいものとしてＣ1 〜Ｃ4 アルキルチオメチル基、最も好ましいものとしてメチルチオメチル基；
トリ（低級）アルキルシリルのようなトリ置換シリル基（例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリブチルシリル、第三級ブチル−ジメチルシリル、トリ第三級ブチルシリル等）または低級アルキル−ジアリールシリル（例えばメチルジフェニルシリル、エチルジフェニルシリル、プロピルジフェニルシリル、第三級ブチルジフェニルシリル等）、さらに好ましいものとしてトリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル基およびＣ1 〜Ｃ4 アルキルジフェニルシリル基、最も好ましいものとして第三級ブチル−ジメチルシリル基および第三級ブチルジフェニルシリル基；ならびにカルボン酸、スルホン酸およびカルバミン酸から誘導される、脂肪族アシル基、芳香族アシル基または芳香族基で置換された脂肪族アシル基のようなアシル基；等が挙げられる。
【００１７】
脂肪族アシル基の例としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、カルボキシアセチル、カルボキシプロピオニル、カルボキシブチリル、カルボキシヘキサノイル等の、カルボキシのような適当な置換基を１個以上有していてもよい低級アルカノイル基；
例えばシクロプロピルオキシアセチル、シクロブチルオキシプロピオニル、シクロヘプチルオキシブチリル、メンチルオキシアセチル、メンチルオキシプロピオニル、メンチルオキシブチリル、メンチルオキシペンタノイル、メンチルオキシヘキサノイル等の、低級アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいシクロ（低級）アルコキシ（低級）アルカノイル基；カンファースルホニル基；またはカルボキシもしくは保護されたカルボキシのような適当な置換基を１個以上有する低級アルキルカルバモイル基、例えば、カルボキシ（低級）アルキルカルバモイル基（例えば、カルボキシメチルカルバモイル、カルボキシエチルカルバモイル、カルボキシプロピルカルバモイル、カルボキシブチルカルバモイル、カルボキシペンチルカルバモイル、カルボキシヘキシルカルバモイル等）、トリ（低級）アルキルシリル（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルキルカルバモイル基（例えば、トリメチルシリルメトキシカルボニルエチルカルバモイル、トリメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリエチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、第三級ブチルジメチルシリルエトキシカルボニルプロピルカルバモイル、トリメチルシリルプロポキシカルボニルブチルカルバモイル基等）、等が挙げられる。
【００１８】
芳香族アシル基の例としては、例えばベンゾイル、トルオイル、キシロイル、ナフトイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ニトロナフトイル等の、ニトロのような適当な置換基を１個以上有してもよいアロイル基；および
例えばベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル、フルオロベンゼンスルホニル、クロロベンゼンスルホニル、ブロモベンゼンスルホニル、ヨードベンゼンスルホニル等の、ハロゲンのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアレーンスルホニル基等が挙げられる。
【００１９】
芳香族基で置換された脂肪族アシル基の例としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、フェニルブチリル、２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチル、２−エチル−２−トリフルオロメチル−２−フェニルアセチル、２−トリフルオロメチル−２−プロポキシ−２−フェニルアセチル等の、低級アルコキシまたはトリハロ（低級）アルキルのような適当な置換基を１個以上有していてもよいアル（低級）アルカノイル基等が挙げられる。
【００２０】
上記アシル基中、さらに好ましいアシル基としては、カルボキシを有してもよいＣ1 〜Ｃ4 アルカノイル基、シクロアルキル部分に（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルを２個有するシクロ（Ｃ5 〜Ｃ6 ）アルコキシ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基、カンファースルホニル基、カルボキシ−（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルカルバモイル基、トリ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキルシリル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルコキシカルボニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）−アルキルカルバモイル基、ニトロ基を１個または２個有していてもよいベンゾイル基、ハロゲンを有するベンゼンスルホニル基、またはＣ1 〜Ｃ4 アルコキシとトリハロ（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルキル基を有するフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 ）アルカノイル基が挙げられる。それらのうち、最も好ましいものとしては、アセチル、カルボキシプロピオニル、メンチルオキシアセチル、カンファースルホニル、ベンゾイル、ニトロベンゾイル、ジニトロベンゾイル、ヨードベンゼンスルホニルおよび２−トリフルオロメチル−２−メトキシ−２−フェニルアセチルが挙げられる。
【００２１】
「５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基」の好ましい例としては、ピロリル基、テトラヒドロフリル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ２４は所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環である。好ましいＲ２４としては、適当な置換基を有していてもよいシクロ(C5〜7)アルキル基を挙げることが出来るが、例えば次のような基を例示することが出来る。
（ａ）３，４−ジ−オキソ−シクロヘキシル基；
（ｂ）３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基、
その中で、Ｒ２０はヒドロキシ、アルコキシ基、オキソ基、または
−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、および
Ｒ２１はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルコキシ基、適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、保護されたヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、またはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ２６は水素原子またはメチル、またはＲ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成する）；または
（ｃ）シクロペンチル基であって、そのシクロペンチル基は、メトキシメチル、所望により保護されたヒドロキシメチル、アシルオキシメチル（その中において、アシル部分は、所望により４級化されていてもよいジメチルアミノ基またはエステル化されていてもよいカルボキシ基の一方を含んでおり)、１個またはそれ以上の保護されていてもよいアミノおよび／またはヒドロキシ基、またはアミノオキザリルオキシメチルで置換されている。好ましい例は、２−ホルミル−シクロペンチル基である。
【００２３】
「適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ」の中の「適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリール」部分とは、ＥＰ−Ａ−５３２，０８８中の式で表される化合物の基Ｒ１として例示のものが挙げられるが、例えば、１−ヒドロキシエチルインドール−５−イルが好ましい。その開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００２４】
本発明において使用されるトリシクロ化合物（Ｉ）または医薬として許容されるその塩は、優れた免疫抑制作用、抗菌活性、およびその他の薬理活性を有し、その為、臓器あるいは組織の移植に対する拒絶反応、移植片対宿主反応、自己免疫疾患、および感染症等の治療および予防に有用であることはよく知られている。［ＥＰ−Ａ−０１８４１６２、ＥＰ−Ａ−０３２３０４２、ＥＰ−Ａ−４２３７１４、ＥＰ−Ａ−４２７６８０、ＥＰ−Ａ−４６５４２６、ＥＰ−Ａ−４８０６２３、ＥＰ−Ａ−５３２０８８、ＥＰ−Ａ−５３２０８９、ＥＰ−Ａ−５６９３３７、ＥＰ−Ａ−６２６３８５、ＷＯ８９／０５３０３、ＷＯ９３／０５０５８、ＷＯ９６／３１５１４、ＷＯ９１／１３８８９、ＷＯ９１／１９４９５、ＷＯ９３／０４６８０、ＷＯ９３／５０５９等］。それらの開示を引用して明細書記載の一部とする。
【００２５】
特に、ＦＲ９００５０６（＝ＦＫ５０６）、ＦＲ９００５２０（アスコマイシン）、ＦＲ９００５２３およびＦＲ９００５２５と呼称される化合物は、ストレプトミセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の微生物、例えばストレプトミセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｋｕｂａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．９９９３［託機関：日本国茨城県つくば市東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８４年１０月５日、受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−９２７］もしくは、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス・サブスペシース・ヤクシマエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ．ｙａｋｕｓｈｉｍａｅｎｓｉｓ）Ｎｏ．７２３８［寄託機関：日本国茨城県つくば市町東１丁目１−３、通商産業省工業技術院生命工学工業技術研究所（旧名称：通商産業省工業技術院微生物工業技術研究所）、寄託日：１９８５年１月１２日、受託番号：ＦＥＲＭ ＢＰ−９２８］［ＥＰ−Ａ−０１８４１６２］により産生される産物である。特に下記化学式で示されるＦＫ５０６（一般名：タクロリムス）は、代表的な化合物である。
【００２６】
【化２】
【００２７】
化学名：１７−アリル−１，１４−ジヒドロキシ−１２−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシクロヘキシル）−１−メチルビニル］−２３，２５−ジメトキシ−１３，１９，２１，２７−テトラメチル−１１，２８−ジオキサ−４−アザトリシクロ［２２．３．１．０4,9］オクタコス−１８−エン−２，３，１０，１６−テトラオン
【００２８】
トリシクロ化合物（Ｉ）のうち、より好ましいものは、Ｒ3 およびＲ4 またはＲ5およびＲ6 の隣接するそれぞれの対が独立して、それらが結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間に形成されたもう一つの結合を形成しており、
Ｒ8 とＲ23は各々独立して水素原子、
Ｒ9 はヒドロキシ基、
Ｒ10はメチル基、エチル基、プロピル基またはアリル基、
Ｘは（水素原子および水素原子）またはオキソ基、
Ｙはオキソ基、
Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19とＲ22はそれぞれメチル基、
Ｒ２４は、３−Ｒ２０−４−Ｒ２１−シクロヘキシル基、
その中で、Ｒ２０はヒドロキシ、アルコキシ基、オキソ基、または
−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、および
Ｒ２１はヒドロキシ、−ＯＣＮ，アルコキシ基、適当な置換基で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ、１−または２−テトラゾリル、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３基、保護されたヒドロキシ基、クロロ、ブロモ、ヨード、アミノオキザリルオキシ、アジド基、ｐ−トリルオキシチオカルボニルオキシ、
またはＲ２５Ｒ２６ＣＨＣＯＯ−（式中、Ｒ２５は所望により保護されていてもよいヒドロキシ基、または保護されたアミノ基、およびＲ２６は水素原子またはメチル）、または
Ｒ２０とＲ２１は一緒になって、エポキシド環の酸素原子を形成し、そして
ｎは１または２の整数である。
【００２９】
最も好ましいトリシクロ化合物（Ｉ）としては、ＦＫ５０６の他に、ＥＰ４２７，６８０の実施例６６aに開示されるハロゲン化アスコマイシンなどのアスコマイシン誘導体（例えば、３３−エピークロロ−３３−デスオキシアスコマイシン）が挙げられる。
【００３０】
トリシクロ化合物（Ｉ）は、類似の基本骨格、すなわちトリシクロマクロライド骨格と少なくとも一つの類似の生物学的特性（例えば、免疫抑制活性）を有する。
【００３１】
トリシクロ化合物（Ｉ）は塩の形であってもよく、これとしては、無毒の、医薬として許容される慣用の塩、例えば無機または有機塩基との塩、具体的には、例えばナトリウム塩およびカリウム塩等のアルカリ金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、例えばトリエチルアミン塩およびＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン塩等のアミン塩が挙げられる。
【００３２】
本発明に用いるマクロライド系化合物においては、コンホーマーおよび不斉炭素原子または二重結合に起因する光学異性体および幾何異性体のような１対以上の立体異性体が存在することがあり、そのようなコンホーマーおよび異性体もこの発明のマクロライド系化合物の範囲に包含されると理解されるべきである。またさらに、マクロライド系化合物は溶媒和物の形であってもよいが、その場合も本願発明の範囲に含まれる。好ましい溶媒和物としては、水和物およびエタノレートが挙げられる。
【００３３】
本発明において有用なマクロライド化合物は、好ましくは、製薬ビヒクルまたは担体中の、純粋な化合物または化合物の混合物として投与できる。
【００３４】
本発明の医薬組成物は、外用（局所）、腸内、静脈内、筋肉内、または非経口適用に適した、有機または無機担体または賦形剤との混合物中で、本発明のマクロライド化合物を有効成分として含む、例えば、固体、半固体または液体の形の、医薬品の形で使用できる。有効成分は、例えば、錠剤、ペレット剤、カプセル剤、点眼液、坐剤、溶液（例えば、生理食塩水）、エマルション、懸濁液（例えば、オリーブオイル）、軟膏および使用に適した何らかの他の形のための、通常の、非毒性の、医薬として許容される担体と混合することができる。使用できる担体としては、水、グルコース、ラクトース、アカシアガム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイドシリカ、ジャガイモデンプン、尿素および固体、半固体または液体の形の製剤の製造に使用するのに適したその他の担体があり、さらに、助剤、安定化剤、増粘剤および着色剤ならびに香料も使用できる。活性な目的化合物は、疾病の進行または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な有効量の医薬組成物に含まれる。
【００３５】
本発明の方法を用いて治療出来る哺乳類としては、畜産哺乳類、例えばウシ、ウマ等、家畜動物、例えばイヌ、ネコ、ラット等、およびヒトが挙げられる。
【００３６】
マクロライド化合物の治療上有効量の投与量は、治療される個々の患者の各々の年齢および状態によって、またそれらに応じて変わるが、通常、疾病を治療するためには、約０．０００１〜１０００ｍｇ、好ましくは、０．００１〜５００ｍｇ、およびより好ましくは、０．０１〜１００ｍｇの有効成分という日用量が与えられ、通常、約０．００１〜０．０１ｍｇ、０．２〜０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇおよび５００ｍｇという平均単回用量が投与される。ヒトにおける慢性投与のための日用量は、約０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲となる。
【００３７】
特に、トリシクロ化合物（I）またはその医薬として許容される塩は、例えば、ＵＳ６，３６１，７６０によって示された吸入用のエアゾール組成物で投与できることが好ましい。
【００３８】
エアゾール組成物の形では、トリシクロ化合物（Ｉ）またはその医薬として許容される塩の量は、治療上有効なものであり、エアゾール組成物の種類ならびに治療される個々の患者各々の年齢および状態によって、またそれらに応じて変わる。しかしながら、通常、０．００１〜１０ｗ／ｖ％および好ましくは、０．００５〜５ｗ／ｖ％である。
【００３９】
その他の種類の化合物、例えばβ２−アゴニスト、抗コリン作用薬、ロイコトリエンアンタゴニスト、副腎皮質ステロイド、クロモンまたは抗生物質を、本発明のマクロライド化合物の混合物で投与できる。
【００４０】
例えば、以下の化合物を、好ましいものとして例示する。
【００４１】
「β２−アゴニスト」については、限定されるべきではなく、β２受容体を刺激し得る化合物はいずれも意味すると考えられるべきである。好ましいものとして、長時間作用型β２−アゴニスト（例えば、サルメテロール、フォルモテロール等）および短時間作用型β２−アゴニスト（例えば、アルブテロール、ビトルテロール、フェノテロール、イソエタリン、メタプロテレノール、ピルブテロール、テルブタリン、サルブタモール等）を例示出来る。より好ましいものとしては、サルメテロールまたはフォルモテロールなどの長期作用型β２−アゴニストが挙げられる。
【００４２】
「抗コリン作用薬」については、限定されるべきではなく、コリン作動性活性を阻害し得る化合物、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、硝酸メチルアトロピン、硫酸アトロピン、イプラトロピウム、ベラドンナ抽出物、スコポラミン、スコポラミンメトブロミド、ホマトロピンメトブロミド、ヒヨスチアミン、イソプリオプラミド、オルフェナドリン、塩化ベンズアルコニウム、臭化チオトロピウムおよび臭化グリコピロニウムはいずれも意味すると考えられるべきである。
【００４３】
「ロイコトリエンアンタゴニスト」については、モンテルカスト、米国特許第５，５６５，４７３号に示される、［Ｒ−（Ｅ）］−１−［［［１−［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］−フェニル］−３−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−フェニル］プロピル］チオ］メチル］シクロプロパン酢酸（シングレア(SINGULAIR)、メルク社(Merck & Co., Inc)、ニュージャージー州、ローウェー）を例示出来る。その他のロイコトリエンアンタゴニストは、例えば、米国特許第４，６４９，１５７号、同４，８４５，０８３号、同５，０２８，６１５号および同５，２４４，８９９号に記載されている。
【００４４】
以下の実施例によって、本発明をさらに詳細に示すが、それらの実施例は本発明の範囲を制限しようとするものではないと理解されるべきである。
【実施例１】
【００４５】
ＦＫ５０６物質 １ｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ） １ｇ
ラクトース ２ｇ
クロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ） １ｇ
【００４６】
ＦＫ５０６物質（１ｇ）を、エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、それに、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５Ｒ）（１ｇ）を加え、懸濁液を調製した。この懸濁液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）を加え、均質な溶液を調製した。この溶液に、ラクトース（２ｇ）およびクロスカルメロースナトリウム（商標：Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、製造業者：旭化成株式会社)を均質に懸濁し、次いで、有機溶媒を蒸発によって除去した。残った生成物を、真空乾燥機によって減圧下で１０時間乾燥させ、コーヒーミルによって２分間製粉し、次いで、篩（３２メッシュ）に通すと、ＦＫ５０６物質（５ｇ）の固体分散組成物が得られた。この組成物を、従来法によってカプセル化し、各カプセルあたり１ｍｇまたは５ｍｇのＦＫ５０６物質を含有するカプセルを提供した。
【実施例２】
【００４７】
ＦＫ５０６物質 １０ｍｇ
ＨＣＯ−６０ ４００ｍｇ
（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０）
エタノール １ｍｌまで
【００４８】
従来法によって、ＦＫ５０６物質およびＨＣＯ−６０をエタノールに溶解することによって、前記の成分を含んでなる溶液を調製する。適切な容量の生理食塩水で希釈することによって静脈内注射によって投与できる。
【実施例３】
【００４９】
ＦＫ５０６物質 １０ｍｇ（０．２（ｗ／ｖ）％）
ミグリオール８１２ ２５ｍｇ（０．５（ｗ／ｖ）％）
ＨＦＡ−２２７ ５ｍｌ
【００５０】
ＦＫ５０６物質を、ジェットミルを用いることによって粒径２〜３μｍに微粉化し、得られた粉末をミグリオール８１２とともに練った。
【００５１】
練った塊を分配した後、各ディスペンサーに、予め−２０℃に冷却したＨＦＡ−２２７を詰め、ユニット（５ｍｌ）あたり以下の成分を含有するエアゾール生成物を提供するバルブをつけた。（冷充填法）
【実施例４】
【００５２】
ＦＫ５０６物質 ５ｍｇ
ミグリオール８１２ ２５ｍｇ
ＨＦＡ−１３４Ａ ５ｍｌ
【００５３】
実施例４のものと同様の方法で、前記の成分を含んでなるエアゾール組成物を調製した。
【実施例５】
【００５４】
モルモットのタバコの煙誘発性ＣＯＰＤモデルに対するＦＫ５０６物質の作用を以下の方法で確認した。
【００５５】
方法
１．ハートレーモルモットを、鼻部限定吸入チャンバー中でタバコの煙に６０分／日、５日／週で４週間曝露した。陰性対照群の動物には空気を曝露した。
２．前記の実施例１のものと同様の方法で調製した、固体分散組成の形のＦＫ５０６物質、またはそのプラセボを、水に懸濁した後、タバコの煙を曝露する約１時間前に、、毎日経口投与した。
３．タバコの煙の吸入を開始した０、１、２、３および４週後に、呼吸機能パラメーターとして、特殊気道抵抗（ｓＲａｗ）をダブルボディプレチスモグラフ法により測定した（参照文献１）。
【００５６】
参照文献
参照文献１；ペノック(Pennock) ＢＥ、コックス(Cox) ＣＰ、ロジャーズ(Rogers) ＲＭ、カイン(Cain) ＷＡ、ウェルズ(Wells) ＪＨ。ア・ノンインバシブ・テクニーク・フォー・メジャーメント・オブ・チェンジズ・イン・スペシフィック・エアウェイ・レジスタンス特殊気道抵抗変化を測定するための非侵襲的技法。
ジャーナル・オブ・アプライド・フィジオロジー(Journal of Applied Physiology)１９７９年２月；４６（２）：３９９〜４０６頁。
【００５７】
結果
結果を、以下に示す表１に要約した。
【００５８】
【表１】
【００５９】
タバコの煙の吸入は、モルモットにおいてｓＲａｗの有意な増加を引き起こし、このことは、タバコの煙が気道閉塞を誘発したことを示す。経口投与されたＦＫ５０６物質は、呼吸機能の低下を有意に抑制した。
【００６０】
前記の結果は、ＦＫ５０６物質などのマクロライド化合物は、気道閉塞、より具体的には、タバコの煙によって誘発される気道閉塞を予防または治療するのに有用であるということを示す。
【００６１】
前記の結果はさらに、ＦＫ５０６物質などのマクロライド化合物は、気道閉塞を特徴とする、慢性気管支炎および／または肺気腫、および特に、気道閉塞を特徴とする慢性閉塞性肺疾患を予防または治療するのに有用であるということを示す。
【００６２】
本特許、特許出願および本明細書に引用した出版物は、参照により引用して一部とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
気道閉塞を治療または予防するための薬剤を製造するためのマクロライド化合物の使用。
【請求項２】
マクロライド化合物が次式（Ｉ）のトリシクロ化合物またはその医薬として許容される塩である、請求項１に記載の使用：
【化１】
（式中、Ｒ1 およびＲ2 、Ｒ3およびＲ4 、Ｒ5 およびＲ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ） ２つの隣接する水素原子を表すが、Ｒ2 はアルキル基であってもよく、または
ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルコキシ基を表わすか、またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしてもよく；
Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子またはヒドロキシ基を；
Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を；
Ｘはオキソ基、（水素原子およびヒドロキシ基）、（水素原子および水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を；
Ｙはオキソ基、（水素原子およびヒドロキシ基）、（水素原子および水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を；
Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を；
Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環；
ｎは１または２の整数を表わし、
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ベンジル基、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）。
【請求項３】
気道閉塞がタバコの煙によって誘発される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
気道閉塞を特徴とする慢性気管支炎または肺気腫を治療または予防するための薬剤を製造するためのマクロライド化合物の使用。
【請求項５】
慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための薬剤を製造するためのマクロライド化合物の使用。
【請求項６】
慢性閉塞性肺疾患が気道閉塞を特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
気道閉塞を治療または予防する方法であって、哺乳類にマクロライド化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項８】
気道閉塞がタバコの煙によって誘発される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
気道閉塞を特徴とする慢性気管支炎または肺気腫を治療または予防するためのマクロライド化合物の方法。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するためのマクロライド化合物の方法。
【請求項１１】
慢性閉塞性肺疾患が気道閉塞を特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
気道閉塞を治療または予防するための医薬としての薬剤であって、マクロライド化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１３】
ＦＫ５０６物質またはその水和物である、請求項１〜１２において使用されるマクロライド化合物。
【請求項１】
気道閉塞を治療または予防するための薬剤を製造するためのマクロライド化合物の使用。
【請求項２】
マクロライド化合物が次式（Ｉ）のトリシクロ化合物またはその医薬として許容される塩である、請求項１に記載の使用：
【化１】
（式中、Ｒ1 およびＲ2 、Ｒ3およびＲ4 、Ｒ5 およびＲ6 の隣接するそれぞれの対は、各々独立して、
ａ） ２つの隣接する水素原子を表すが、Ｒ2 はアルキル基であってもよく、または
ｂ） 結合しているそれぞれの炭素原子どうしの間でもうひとつの結合を形成してもよく；
Ｒ7 は水素原子、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、もしくはアルコキシ基を表わすか、またはＲ1 と共になってオキソ基を表わしてもよく；
Ｒ8 およびＲ9 は独立して、水素原子またはヒドロキシ基を；
Ｒ10は水素原子、アルキル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基、アルケニル基、１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルケニル基、またはオキソ基によって置換されたアルキル基を；
Ｘはオキソ基、（水素原子およびヒドロキシ基）、（水素原子および水素原子）、または式−ＣＨ2Ｏ−で表わされる基を；
Ｙはオキソ基、（水素原子およびヒドロキシ基）、（水素原子および水素原子）、または式Ｎ−ＮＲ11Ｒ12もしくはＮ−ＯＲ13で表わされる基を；
Ｒ11およびＲ12は独立して水素原子、アルキル基、アリール基またはトシル基を；
Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ22およびＲ23は独立して水素原子またはアルキル基を；
Ｒ２４は、所望により置換されていてもよい、１以上の複素原子を含み得る環；
ｎは１または２の整数を表わし、
上記の意味に加え、さらにＹ、Ｒ10およびＲ23はそれらが結合している炭素原子と一緒になって飽和もしくは不飽和の５員もしくは６員環からなる窒素原子、硫黄原子および／もしくは酸素原子を含有する複素環基を表わしていてもよいが、その複素環基は、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、ベンジル基、式−ＣＨ2Ｓｅ（Ｃ6Ｈ5）で表わされる基、および１以上のヒドロキシ基によって置換されたアルキル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい）。
【請求項３】
気道閉塞がタバコの煙によって誘発される、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
気道閉塞を特徴とする慢性気管支炎または肺気腫を治療または予防するための薬剤を製造するためのマクロライド化合物の使用。
【請求項５】
慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するための薬剤を製造するためのマクロライド化合物の使用。
【請求項６】
慢性閉塞性肺疾患が気道閉塞を特徴とする、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
気道閉塞を治療または予防する方法であって、哺乳類にマクロライド化合物を投与することを含んでなる、方法。
【請求項８】
気道閉塞がタバコの煙によって誘発される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
気道閉塞を特徴とする慢性気管支炎または肺気腫を治療または予防するためのマクロライド化合物の方法。
【請求項１０】
慢性閉塞性肺疾患を治療または予防するためのマクロライド化合物の方法。
【請求項１１】
慢性閉塞性肺疾患が気道閉塞を特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
気道閉塞を治療または予防するための医薬としての薬剤であって、マクロライド化合物を含んでなる薬剤。
【請求項１３】
ＦＫ５０６物質またはその水和物である、請求項１〜１２において使用されるマクロライド化合物。
【公表番号】特表２００７−５１６９５１（Ｐ２００７−５１６９５１Ａ）
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５２０５３７（Ｐ２００６−５２０５３７）
【出願日】平成１６年１２月１３日（２００４．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１８９７０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３２４２
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２８日（２００７．６．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１３日（２００４．１２．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１８９７０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３２４２
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（０００００６６７７）アステラス製薬株式会社 (274)
【Ｆターム（参考）】
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