生体液からの酸素除去
赤血球を含む流体中の酸素濃度を低減するシステムは、ハウジングと、ハウジングの内部に延在し、中を通る流体の流れのため適合し、個々の管が入口及び出口を含む複数の中空管と、管の中を流れる流体から管の外部までの酸素の輸送を容易化するために管の外面で酸素の濃度を低減する運搬システムとを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本願は、２００９年７月３１日付で出願された米国仮特許出願第６１／２３０，５７５号の権利を主張し、この特許出願の開示が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
[米国政府の権利]
本発明は、米国国立衛生研究所の米国心肺血液研究所によってＮｅｗ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社に授与された助成金番号Ｒ４４ＨＬ０８８８４８−０１に基づいて政府支援で行われた。政府は、本発明にある種の権利を有している。
【０００３】
以下の情報は、読み手が以下に記載された技術とこの技術を使用できるある種の環境とを理解するのを助けるために提供される。本明細書で使用された用語は、本明細書で明瞭に定義されない限り何らかの特別な狭義の解釈に限定されることが意図されていない。本明細書に掲載された文献は、技術又は技術の背景の理解を容易にすることがある。本明細書で引用されたすべての文献の開示は、参照によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
保存血液と血液成分（例えば、赤血球を包含又は含有する流体）は、現行の６週間保存限界内に輸血されるとしても、溶血（赤血球破壊）、移植者における輸血された赤血球の低い残存率、低下した変形可能性（毛細血管床への到達不可能性）、組織における酸素放出の不可能性、及び、灌流を増加させるための細動脈拡張の不可能性を含む種々の深刻な様式で劣化する。
【０００５】
例えば、処理直後のヒト赤血球懸濁液（例えば、抗凝血剤溶液中に採取され、そして、血小板、白血球、及び、その他の血液成分を除去するため処理された血液）からの酸素の除去は、保存期間を３０％から１００％まで延長することが分かった。保存期間の延長に加えて、複数の研究は、嫌気性条件下で保存された赤血球が従来的に保存された細胞より高いＡＴＰレベルと、より低い溶血と、より高い輸血後の回復とを有することを明らかにした。
【０００６】
この改善された効き目は、すべての状況において有益であるが、輸血頻度と、時間平均血液輸血量と、全体的な鉄負荷とを低減することにより、例えば、慢性輸血療法を必要とする被検者（例えば、鎌状赤血球症又はベータサラセミア）のため特に役立つ。更に、保存期間の延長は、一般的な血液バンクの物流を改善し、定期的な血液不足の緩和を支援し、術前自家血液採取の有用性を高める。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様においては、赤血球を含む流体（例えば、赤血球懸濁液を含む流体）のような生体液中の酸素の濃度を低減するシステムは、ハウジングと、ハウジングの内部に延在し、中を通る流体の流れのため適合し、個々の管が入口及び出口を含む複数の中空管と、管の中を流れる流体から管の外部までの酸素の輸送を容易化するために管の外面で酸素の濃度を低減する運搬システムとを含む。
【０００８】
運搬システムは、例えば、ハウジングと流体接続している流体入口と、ハウジングと流体接続している流体出口と、管の外部にあるハウジングの容積の中を通って流体を循環させるためのシステムとを含む。ハウジングの容積の中を通って循環する流体は、例えば、酸素以外のガスを含むことができる。ハウジングと流体接続している流体入口は、例えば、ポンプ、又は、酸素以外の加圧されたガスの供給源と流体連通することができるか、又は、ハウジングと流体接続している流体出口は、ハウジングの容積の中を通って酸素以外のガスを循環させるため、例えば、真空源と流体連通することができる。
【０００９】
複数の中空管は、例えば、１５０ミクロンから２００ミクロンまで及ぶ管径を有する微小孔性管とすることができる。複数の中空管は、例えば、およそ０．０１から０．５ミクロンまでの範囲、又は、およそ０．１から０．４ミクロンの範囲に収まる細孔径を有する。
【００１０】
複数の管は、例えば、５０００本から８０００本まで及ぶ本数の管とすることができる。複数の管は、例えば、１０ｃｍから５０ｃｍまで及ぶ長さとすることができる。
【００１１】
複数の実施形態では、運搬システムは、酸素吸収材を含む。酸素吸収材は、例えば、管の少なくとも一部分の外面に固定化することができる。酸素吸収材は、例えば、管の外部にあるハウジングの容積の内部に位置付けることができる。
【００１２】
複数の管が、例えば、一群として配置することができ、吸収材は、この群の長さの少なくとも一部分を囲むことができる。複数の管は、複数の群として配置することができ、吸収材は、複数の群のうちの個々の群の長さの少なくとも一部分を囲むことができる。一定数の実施形態では、一定数の管が管の長さの少なくとも一部分に亘って吸収材の周囲の周りに配置されている。
【００１３】
システムは、例えば、流体処理システムの流体経路の内部で接続可能とすることができる。
【００１４】
別の態様では、赤血球を含む流体（例えば、赤血球懸濁液を含む流体）のような生体液中の酸素の濃度を低減する方法は、ハウジングの内部に延在する複数の中空微小孔性管の中に流体を流すことを含み、運搬システムが管の中を流れる流体から管の外部までの酸素の輸送を容易化するために、管の外面で酸素の濃度を低減するため管と動作的に接続している。
【００１５】
更なる態様では、赤血球を含む流体（例えば、赤血球懸濁液を含む流体）のような生体液中の酸素の濃度を低減するシステムは、ハウジングと、ハウジングの内部に延在し、内部にある酸素吸収材を含む複数の中空管と、ハウジングの中への流体の流入のため管の外部にあるハウジングの容積と流体接続している入口と、ハウジングからの流体の流出のため管の外部にあるハウジングの容積と流体接続している出口とを含む。
【００１６】
本明細書に記載された技術は、この技術の属性及び付随する利点と共に、添付図面と併せて解釈される以下の詳細な説明を考慮して、最もよく認識、理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】酸素減損装置の実施形態の斜視透過図である。
【００１８】
【図１Ｂ】図１Ａの酸素減損装置の概略図である。
【００１９】
【図２Ａ】酸素減損装置の別の実施形態の斜視部分透過図である。
【００２０】
【図２Ｂ】図２Ａの酸素減損装置の横断面図である。
【００２１】
【図３Ａ】酸素減損装置の別の実施形態の斜視部分透過図である。
【００２２】
【図３Ｂ】図３Ａの酸素減損装置の横断面図である。
【００２３】
【図４Ａ】装置流速に応じて様々なファイバ長及びファイバ本数に対する平均出口ｐＯ２のモデル予測と、研究対象装置の測定された平均出口ｐＯ２とを示す図である。
【００２４】
【図４Ｂ】装置流速に応じて処理時間の調査を示す図である。
【００２５】
【図４Ｃ】気相へ移動される酸素の単位体積当たりの速度を計算するために使用されるコードを示す図である。
【００２６】
【図４Ｄ】いくつかの酸素減損装置の調査に対する流速に応じてｐＯ２を示す図である。
【００２７】
【図５Ａ】酸素減損装置の別の実施形態の側面図である。
【００２８】
【図５Ｂ】図５Ａの装置の平面又は端面図である。
【００２９】
【図５Ｃ】図５Ａの装置の吸着剤カートリッジの平面又は端面図である。
【００３０】
【図５Ｄ】図５Ａの装置の吸着剤カートリッジの側断面図である。
【００３１】
【図６Ａ】酸素減損装置の別の実施形態の側面図である。
【００３２】
【図６Ｂ】図６Ａの装置と共に用いられる中空ファイバ及び吸着剤配置の実施形態の横断面図である。
【００３３】
【図６Ｃ】図６Ａの装置と共に用いられる中空ファイバ及び吸着剤配置の別の実施形態の横断面図である。
【００３４】
【図６Ｄ】図６Ａの装置と共に用いられる中空ファイバ及び吸着剤配置の別の実施形態の横断面図である。
【００３５】
【図７】不活性運搬ガスが中空ファイバの中を流れ、赤血球懸濁液が中空ファイバの外部にある容積の中を流れる図１Ａの装置の概略図である。
【００３６】
【図８Ａ】赤血球懸濁液が延在するガス吸着剤要素の周りを流れる酸素減損装置の実施形態の概略図である。
【００３７】
【図８Ｂ】図８Ａのガス吸着剤要素の拡大図である。
【００３８】
【図９】酸素減損装置を含む血液処理（例えば、採取、処理及び保管を含む）システムの実施形態の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容がそうではないことを明瞭に定めない限り、複数の言及を含む。よって、例えば、「吸着剤」への言及は、複数個のこのような吸着剤と、当業者に知られたこのような吸着剤の均等物などを含み、「上記吸着剤」への言及は、１個以上のこのような吸着剤と、当業者に知られたこのような吸着剤の均等物などへの言及である。
【００４０】
複数の実施形態では、装置、システム、及び／又は、方法が、赤血球を含む流体のような生体液から酸素のようなガスを除去することが記載されている。本明細書に記載された一定数の代表的な実施形態では、酸素は、赤血球懸濁液、赤血球懸濁液製品、又は、赤血球懸濁液成分（ヒト又はそれ以外）から除去される。本願において使用されるような生体液という用語は、生物源（例えば、ヒトを含む動物）に由来する流体を指す。本願において使用されるような赤血球懸濁液という用語は、流体（例えば、血漿、抗凝血溶液、添加溶液、及び／又は、食塩水の混合物であり、例えば、残りの血小板及び白血球を含むことができる混合物）の中に浮遊する赤血球として定義される。
【００４１】
本明細書で検討された複数の代表的な実施形態、装置、システム及び方法では、酸素は、保存及び最終的な輸血のために処理されたヒト赤血球懸濁液から除去される。処理直後のヒト赤血球懸濁液又はヒト赤血球懸濁液（例えば、抗凝血溶液中に採取され、血小板、白血球及びその他の血液成分を除去する処理がされた血液）を含む流体からの酸素の除去は、保存期間を３０％から１００％まで延長することが分かった。赤血球懸濁液、赤血球懸濁液製品、又は、赤血球を含むその他の流体（本明細書では血液として総称されることがある）のような赤血球を含む流体から酸素を除去する装置又はシステムは、本明細書では、酸素減損装置、すなわち、ＯＤＤとして総称されることがある。
【００４２】
本明細書で検討されたＯＤＤ装置の複数の代表的な実施形態では、装置は、少なくとも一群又は一束のポリマー製（例えば、ポリカーボネート製）ハウジングの内部にマニフォールド化された疎水性中空ファイバ膜を含んでいた。赤血球を含む流体又は赤血球懸濁液のような生体液は、例えば、中空ファイバの中を流れ、血液からの酸素が中空ファイバの膜を越えてハウジング内部かつファイバの外部の容積へ輸送され、酸素の濃度が低く保たれる。検討されたＯＤＤでは、キャリア若しくはガス吸着材、又は、（典型的に、逆流中の）不活性キャリア若しくはスイープ・ガスの流れのいずれかが、ファイバ内部の流体から除去されたＯ２のようなガスを取り除くためファイバ束の環状空間の周りに使用され、それによって、拡散を促進するための濃度勾配を維持した。
【００４３】
代替的な実施形態では、赤血球を含む流体又は赤血球懸濁液のような生体液は、不活性キャリアガスが中を流れることができる複数の中空ファイバを囲むハウジング又はエンクロージャの内部の容積の中を流れることができるので、ファイバの外部を流れる赤血球を含む流体からの酸素を、ファイバの中を流れるキャリアガスの中へ押し進めるため濃度勾配を維持する。
【００４４】
更に別の実施形態では、赤血球を含む流体又は赤血球懸濁液のような生体液は、１つ以上のガス吸収又はガス吸着部材又は要素が存在するハウジング又はエンクロージャの内部の容積の中を流れることができる。酸素吸着部材のようなガス吸着部材は、例えば、ガス透過又はガス多孔質層又は膜の内部に入れられた吸着材を含むことができる。
【００４５】
一定数の検討では、ＯＤＤは、赤血球懸濁液を含む代表的な流体が中を流れる内径１５０ミクロンと壁厚２５ミクロンとを有する、ポリプロピレン製中空ファイバ膜を含んでいた。ＯＤＤは、例えば、所定の時間的制約の範囲内で９５％を超える酸素除去を達成し、そして、製造可能性を実現しやすくするために最適な構成変数を検討する目的で、ファイバ長、ファイバ本数、吸着剤に対するファイバの構成、及び、不活性ガスに対する吸着剤の構成を変化させて検討された。
【００４６】
検討されたＯＤＤの結果は、ＯＤＤの数値モデルと比較された。モデルは、実験結果との比較によって妥当性が確認された。モデルは、その後、続いて設計される装置のためのパラメータ値を特定するために使用された。動作及び設計の一定数の原理が後述される。
【００４７】
酸素は、血漿中に溶解し、赤血球内のヘモグロビン分子に付着し、赤血球懸濁液として運搬される。酸素のうちの９５％より多くが赤血球の内部で運搬される。赤血球懸濁液から酸素を除去するため、本明細書中の代表的なＯＤＤは、平行に配置されている疎水性中空ファイバ膜の束のルーメンの中へ赤血球懸濁液を導くように設計された。中空ファイバ膜の壁は、非常に薄く、微小孔性であった。ファイバ膜材料は、同様に疎水性とすることもできるので、血液は、ファイバルーメンの中に留まり、孔はガスが充填されたままである。中空ファイバの壁の外部にある酸素の濃度は、例えば、ファイバ壁の外側を越えてファイバハウジング内部の不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）を一掃することによって、又は、ファイバ壁の外側にあるハウジングの内部に酸素吸収又は吸着材（例えば、酸素吸収微小孔性ファイバ又は粒子）を位置付けることによって、およそゼロに維持することができる
【００４８】
数台の装置が米国ニューヨーク州バッファロー所在のＭｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の酸素吸収粒子の配置を変えて製作された。この酸素吸収粒子は、著しい酸素の運搬容量があり、検討されたＯＤＤの内部に十分な量で組み入れられたとき、ＯＤＤのシェル側又は外側酸素含有量を０．０１％未満に維持することができた。酸素吸収材は、例えば、米国特許第６，１５６，２３１号、第６，２４８，６９０号、第６，４３６，８７２号、第６，５５８，５７１号、第６，８９９，８２２号、及び、第７，１２５，４９８号に記載されている。
【００４９】
ファイバの外側の低いＯ２濃度は、ファイバの中を流れる流体から出て、ファイバ膜を越える酸素の拡散を促進する濃度勾配を設定する。ファイバのガス充填微小孔性壁を越える酸素拡散に対する抵抗は、不活性ガスによって一掃されるか、又は、周囲の吸着粒子によって吸収されるかのいずれかである壁から気相の中への酸素の拡散抵抗の場合と同様に無視できる。支配的な抵抗は、中空ファイバの内部を流れる流体の境界層に存在する。この抵抗は、流体の特性（粘性及び密度）と、ファイバの中を通る流体の流速と、ファイバの内径とによって支配される。ファイバ径がより小さく、かつ、流速がより速いほど、ファイバ壁に隣接する流体の境界層の中を通る酸素拡散に対する抵抗は小さい。しかし、赤血球懸濁液の中には多量の酸素が保持されているので、赤血球懸濁液がファイバ内に滞留する期間（滞留時間）は、除去できる酸素総量に影響を与える。ファイバが長くなると、滞留時間を増加させるが、装置の中を通る赤血球懸濁液の流れを促進するために必要とされる圧力も増加させる。平行な束の中で使用されるファイバの本数が増加すると、装置の中の赤血球懸濁液の流れに対する全抵抗を低下させることが可能であるが、ハウジングのサイズを増大させる。
【００５０】
中空ファイバ膜を含むＯＤＤの設計及び性能を支配する物理的な関係の概要は、後述される。この概要は、適切な装置パラメータがモデル化され、数個の制約条件を用いて（例えば、制約付き期間に亘って、許容可能な装置サイズを用いて、及び、流れを促進するために必要とされる圧力ヘッドに関して許容可能な抵抗を用いて）を用いて酸素除去を実施するためどのようにモデル化し、そして使用されるかを例示する。
【００５１】
この点において、ファイバの外側にある酸素の濃度がゼロであると仮定して、複数の関係が平行なファイバの束の中を流れる保存されたヒト赤血球懸濁液の標準単位（例えば、４００ミリリットル）からの酸素除去をモデル化するために使用された。以下の説明は、検討された代表的なＯＤＤの設計検討事項を記載する４つのセクションに分割される。
【００５２】
処理時間（ＴＯＤＤ）
【００５３】
処理時間ＴＯＤＤは、ＯＤＤが１単位の赤血球懸濁液から酸素を除去するために要する時間として定義される。
【００５４】
[数１]
【００５５】
ここで、Ｖ＝１単位の赤血球懸濁液の体積であり、ＱＯＤＤ＝全体的な装置流速である。Ｖ＝４００ミリリットル、及び、ＱＯＤＤ＝５ミリリットル／分に対し、例えば、ＴＯＤＤ＝８０分である。
【００５６】
滞留時間（λ）
【００５７】
滞留時間λは、赤血球懸濁液がファイバの長さを通過するために要する時間として定義される。滞留時間が長いほど、より多くの酸素が除去される。
【００５８】
[数２]
【００５９】
ここで、Ｖｆｉｂｅｒ＝ファイバ内部の容積、Ｑｆｉｂｅｒ＝単一ファイバを通る流速、Ｒ＝ファイバの内径、Ｌ＝ファイバの長さ、及び、Ｎｆ＝装置内のファイバの本数である。
【００６０】
数２は、装置流速が滞留時間に反比例すること、すなわち、流速が遅いほど、より多くのガスが除去されることを明らかにする。例えば、最低流速が数１から求められる処理時間制約に基づいて設定される場合、ファイバの長さ及び本数が処理時間に与える影響を評価するために数２を使用できる。設定された装置流速に対し、ファイバの本数を増加することにより、ファイバ１本当たりの流速を減少させ、滞留時間が改善（増加）される。設定された流速に対し、装置長さを減少させることは、滞留時間に悪影響をもたらす。この式から、ファイバ内径を減少させることは、滞留時間を短縮することによる悪影響をもたらすことになることは、直観に反しているように見えるが、固定装置流速の観点からこの式を見ると、半径を減少することは、赤血球懸濁液のより速い速度をもたらす（流速＝面積×速度）。
【００６１】
装置パラメータが滞留時間に与える影響を評価する代替的な方法は、管の中を通るニュートン性層流のための式に基づいてＱｆｉｂｅｒを定義することであり、この式は、次の通りである。
【００６２】
[数３]
【００６３】
ここで、ΔＰ＝ファイバ長さに亘る圧力降下であり、μ＝赤血球懸濁液の粘度である。よって、滞留時間は、次式のように記述することができる。
【００６４】
[数４]
【００６５】
この観点から、ファイバをわたったときの固定圧力降下に対し、ファイバ半径の減少は、４の累乗によってファイバ流速を減速することにより滞留時間を増加させることが明白である。
【００６６】
出口ｐＯ２
【００６７】
出口ｐＯ２は、例えば、赤血球懸濁液に対し非線形対流拡散式を数値解法することにより推定できる。この式の無次元形式は、以下の通りである。
【００６８】
[数５]
【００６９】
ここで、ｒ＊＝ｒ／Ｒ（無次元半径）、ｐ＊＝ｐＯ２／ｐＯ２ｉｎ（無次元酸素分圧）、ｚ＊＝ｚ▲Ｄ▼／ＶｍａｘＲ２）（無次元長さ）、▲Ｄ▼は、赤血球懸濁液中の酸素拡散率であり、Ｖｍａｘは、ファイバの中心線での赤血球懸濁液の速度であり、ｆ（ｐ＊）は、酸素分圧の変化と共にヘモグロビンに付着した酸素の変化を表現する無次元シンク関数である。
【００７０】
このように、上記式を解法するとき、ファイバから出るｐＯ２のための解に影響を与えるパラメータは、
・Ｒ（ファイバ内径）と、
・ｐＯ２ｉｎ（入口酸素分圧）と、
・▲Ｄ▼（血液中の酸素の拡散率）と、
・Ｖｍａｘ（ファイバ中の血液の速度）と、
・ｆ（ｐ＊）＝（ＢＣＨｂ／σ）ｄＳＯ２／ｄｐＯ２（ＣＨｂは、ヘモグロビンの濃度であり、Ｂは、ヘモグロビンの酸素容量であり、σは、血液中の酸素の溶解度であり、ｄＳＯ２／ｄｐＯ２は、オキシヘモグロビン解離曲線の勾配である）と、
を含む。
【００７１】
Ｖｍａｘの式は、装置を通る全流量、又は、ファイバをわたったときの圧力降下のいずれかの観点から次の通り表現することができる。
【００７２】
[数６]
【００７３】
数６が長さに対する独立変数を無次元化する表現に代入されるとき、ｚ＊は、
【００７４】
[数７]
となる。
【００７５】
指定された固定装置流速に基づいてパラメータが出口ｐＯ２に与える影響を評価したい場合、中間的な関係は、ファイバ半径に影響がないことを明らかにする。指定された固定ＱＯＤＤに対する結果に影響を与えるパラメータは、拡散率と、ファイバの本数と、（数５からの）オキシヘモグロビン解離曲線の勾配と、（数７からではなく、ｚ方向において、長さが増加するとき、解がゼロ酸素分圧に接近し続けるので）ファイバの長さとだけである。
【００７６】
ＱＯＤＤ対ΔＰ
【００７７】
酸素減損プロセス上の時間制約は、最終的に全体的な装置流速に最低限度を課し、この最低限度は、削除可能な酸素の量に影響を与えるパラメータを支配する。最低流速が設定されると、ファイバの本数及びファイバの長さは、酸素の除去を最大限にするため選択することができる。ファイバ半径は、指定された流速に対して除去される酸素の量に見かけの影響を与えないが、赤血球懸濁液の流れを促進するために１単位の赤血球懸濁液がＯＤＤに関してどの程度の高さに固定されるべきかという点で装置の全体的な寸法とプロセスセットアップの構成とに影響を与えることになる。
【００７８】
流れに対するＯＤＤの抵抗は、パイプ流れにおける粘性エネルギー損失に関する経験的な関係からヘッドロスの観点から推定することができる。
【００７９】
[数８]
【００８０】
ここで、Ｄ＝ファイバの内径、ｇ＝重力定数、Ｌ＝ファイバの長さ、▲Ｖａｖ▼＝ファイバ内の赤血球懸濁液の流れの平均速度、ｆ＝ダルシー摩擦係数＝６４／Ｒｅ、Ｒｅ＝レイノルズ数＝ρ▲Ｖａｖ▼Ｄ／μ、かつ、ρ＝流体密度である。
【００８１】
毎分５ｇの赤血球懸濁液流速と１５０ミクロンのファイバ内径で、長さ３０ｃｍの８０００本のファイバの場合、ヘッドロスは、およそ２０ｃｍということになる。２４０ミクロンのファイバ内径の場合、ヘッドロスは、僅か８ｃｍということになる。この高さの差は、１５０ミクロン対２４０ミクロンのファイバ内径の要件を正当化するために十分に大きくない。しかし、より小さい内径は、より緊密なパッキング密度と、プロセスの最後に装置から排出されるべき赤血球懸濁液のより小さい体積とを可能にさせる。
【００８２】
本明細書の装置、システム及び方法のいくつかの検討において、一連の９台のＯＤＤ装置が製作された。以下の表１は、検討された装置の仕様の概要を記載する。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【００８３】
すべての検討された装置は、ファイバ外径２００ミクロン、及び、ファイバ内径１５０ミクロンをもつＣｅｌｇａｒｄ社製ポリプロピレン微小孔性中空ファイバ膜ファブリック（ノースカロライナ州シャーロットのＣｅｌｇａｒｄ ＬＬＣから入手できる）からなる１インチ当たり６６本のファイバ（Ｃｅｌｇａｒｄ ２００／１５０−６６ＦＰＩ）を用いて製作された。
【００８４】
ファイバの本数と、ファイバ及び装置全体の寸法と、シェル側配置（すなわち、吸着剤粒子に対する不活性ガスの流れ）と、ファイバに相対的な吸着剤粒子の配置とを含む一定数の変数又は仕様は、検討された装置の間で変えられた。
【００８５】
いくつかの代表的な実施形態では、検討されたＯＤＤの製作は、例えば、取り外し可能な中心コアの周りに中空ファイバ膜のファブリックを同心円状に巻き付けることによって、環状ファイバ束を構築することから開始された。取り外し可能な中心コアは、例えば、ポッティングのためファイバに支持体を提供し、そして、更に、例えば、装置の内部に酸素吸着材（ニューヨーク州バッファロー所在のＭｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）の設置のための領域を提供する。Ｄｅｌｒｉｎ（登録商標）（デラウェア州ウィルミントンのＥ．Ｉ． ＤｕＰｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから入手できるアセタール樹脂）から作られた２部品型再利用可能金型がＯＤＤハウジング内のファイバの位置を制御するため使用された。ファイバは、（ノースカロライナ州グリーンズバラのＶｅｒｔｅｌｌｕｓから入手できる）２液混合型ポリウレタン接着剤を金型に注入することにより、ＯＤＤ装置の両端にポッティングされ、成形された。接着剤が乾燥させられた後、金型が取り外され、ポッティングされたファイバは、その後、露出させられ、すべてのファイバ間に共通の経路を確立するために治具の中に入れられた。ＯＤＤは、（ニューヨーク州アルバニーのＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｐｌａｓｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．から入手できる）ポリカーボネートのようなポリマー材料から製造された主ハウジングと２個のエンドキャップとを更に含んでいた。
【００８６】
例えば、表１においてＢＡＬ０００１及びＢＡＬ０００２と呼ばれる装置に対応する装置１０（図１Ａ及び図１Ｂを参照されたし）は、ハウジング３０の内部に上述されているように複数の中空ファイバ２２（図１Ｂを参照されたし）を備える中空ファイバ束２０を含んでいた。同様に上述されるように、ハウジング３０は、このハウジングの各端部にエンドキャップ４０を含む。ハウジングは、不活性キャリアガス（本検討ではアルゴンガス）がハウジングに入るときに通る入口５０と、中空ファイバ２２の微小孔性壁を通して赤血球懸濁液から拡散するＯ２のようなガスを除去するために中空ファイバ２２の周りを流れた後に前記不活性キャリアガスがハウジングから出るときに通る出口６０とを更に含んでいた。キャリアガスの比較的小さい加圧導管５２（図１Ｂに概略的に示される）は、例えば、装置１０に設けることができる。赤血球懸濁液（又は赤血球懸濁液製品流体）は、入口７０を介して中空ファイバ２０に入り、赤血球懸濁液は、この入口７０を通って中空ファイバ束２０の中空ファイバ２２に分配された。脱酸素化赤血球懸濁液は、共通出口８０を介して中空ファイバ束２０の中空ファイバ２２から出た。中空ファイバ２２の微小孔性壁を通って拡散する酸素は、図１Ｂにおいて破線矢印で概略的に表される。ＢＡＬ０００１は、有効ファイバ長さ１３ｃｍを使って製造されたが、ＢＡＬ０００２は、有効ファイバ長さ２８ｃｍを使って製造された。ＢＡＬ０００１とＢＡＬ０００２とは、どちらも酸素吸着剤を含んでいなかった。
【００８７】
図２Ａ及び図２Ｂは、表１においてＢＡＬ０００３と呼ばれる装置を表す装置１０ａの実施形態を示す。装置１０は、（図２Ａ及び図２Ｂにおいて個別に描かれていない）複数の中空ファイバを含む中空ファイバ束２０ａをハウジング３０ａ内に含んでいた。装置１０は、（ファイバ束２０ａと相対的に）ほぼ中心に位置付けられた（複数の）酸素吸着材２８ａを更に含んでいた。ＢＡＬ０００３の場合、中空ファイバ束２０ａの中心コアは、１２５グラムの吸着材２８ａが充填された。装置１０と同様に、装置１０ａのハウジング３０ａは、ハウジングの各端部にエンドキャップ４０ａを含んでいた。赤血球懸濁液は、入口７０ａを介して中空ファイバ束２０ａに入り、この入口を通って赤血球懸濁液は、中空ファイバ束２０ａの個別の中空ファイバへ分配され、脱酸素化赤血球懸濁液は、共通出口８０ａを介して中空ファイバ束２０ａから出た。
【００８８】
図３Ａ及び図３Ｂは、表１においてＢＡＬ０００４と呼ばれる装置を表す装置１０ｂの実施形態を示す。装置１０ｂは、ハウジング３０ｂの内部に複数の（検討された実施形態では、１０束の）中空ファイバ束２０ｂ（個々の束は、図３Ａ及び図３Ｂには個別に示されていない複数の中空ファイバ（検討された実施形態において５００本のファイバ）を含む）を含んでいた。全部で２００グラムの吸着材２８ｂが個別の中空ファイバ束２０ｂの間の容積の中に置かれた。装置１０ａ及び１０ｂと同様に、装置１０ｂのハウジング３０ｂは、ハウジングの各端部にエンドキャップ４０ｂを含んでいた。赤血球懸濁液は、入口７０ｂを介して中空ファイバ束２０ｂに入り、この入口７０ｂを通って赤血球懸濁液は、中空ファイバ束２０ｂの個別の中空ファイバへ分配され、一方、脱酸素化赤血球懸濁液は、共通出口８０ｂを介して中空ファイバ束２０ｂから出た。
【００８９】
ＢＡＬ０００５は、種々の量（表１を参照されたし）のＯ２不活性吸着剤包材（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ）が詰め込まれた（図２Ａ及び図２Ｂに関連して説明されたように）中心コアを用いて構築された。
【００９０】
ＢＡＬ０００９、ＢＡＬ００１０、ＢＡＬ００１１及びＢＡＬ００１２は、１１８グラムの活性化済吸着剤包（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ ＤＳＲ＃５３５３Ｃ）が詰め込まれた（図２Ａ及び図２Ｂに関連して説明されたように）中心コアを用いて個々に構築された。
【００９１】
表１の装置の設計では、上記数値モデルからの予測結果は、図４Ａ及び図４Ｂに例示されたようなＢＡＬ０００４の実験結果と比較された。前記モデルはその後、他の装置用のより数の多いファイバを選択するために用いられた。
【００９２】
酸素フラックスに対するシェル側抵抗（すなわち、ファイバ壁から装置の吸着剤充填コアまでの酸素の拡散）の推定値は、この抵抗がファイバ内部の流体境界層における酸素フラックスに対する抵抗と比べて無視できることを示す。シェル側抵抗が無視できることの結果は、ファイバと相対的な吸着剤の配置が製造の簡易化に基づいて選択でき、選択された構成が別の構成と比べて酸素除去の量に重大な悪影響を与えることがない、ということである。このような推定値を確認するため、吸着剤コアからの半径方向距離の関数としてのシェル側酸素分圧のモデルが開発され、種々の吸着剤構成の予備推定値及びベンチテスト結果と比較された。
【００９３】
シェル側抵抗の予備推定
【００９４】
例えば、赤血球懸濁液が装置の中を流れているとき、赤血球懸濁液充填ファイバからの酸素の半径方向拡散は、ファイバ壁から吸着剤コアへ拡散する酸素の量に等しくなる。酸素拡散の量Ｊは、拡散の方向における酸素濃度勾配に正比例し、次の通りとなる。
【００９５】
[数９]
【００９６】
ここで、Ｄは、赤血球懸濁液又はファイバを囲むガス（原則的に窒素ということになる）のいずれかにおける酸素の拡散率を表す比例定数である。上記成分を並べ替えると次式になる。
【００９７】
[数１０]
【００９８】
数１０は、ファイバを囲むガス充填シェルにおける平均半径方向酸素濃度勾配と相対的にファイバの中を流れる赤血球懸濁液中の酸素の半径方向濃度勾配の推定値を与えるために使用することができる。０．２２ｃｍ２／ｓである大気条件下での窒素中の酸素拡散率と、およそ１×１０−５ｃｍ２／ｓである体温での赤血球懸濁液中の酸素拡散率とを使用し、そして、ｄｒｂｌｏｏｄが７５ミクロンであり、ｄｒｇａｓが１ｃｍであると見積もると、ｄＣｂｌｏｏｄ対ｄＣｇａｓの比率は、１５０である。換言すると、ファイバの中心からファイバ壁までの酸素の濃度勾配は、ファイバ壁から吸着剤コアまでの濃度勾配より１５０倍大きい。両方の相における安定した酸素フラックスにおいて、このことは、気相における抵抗が赤血球懸濁液流の中の抵抗よりおよそ１５０倍小さく、よって、無視できると考えられることを示す。
【００９９】
シェル側酸素濃度プロファイルのモデル
【０１００】
上記推定値を確認するため、シェル側酸素フラックスのモデルが装置のシェル側に適用された質量平衡方程式を使用して開発された。装置のシェル側が吸着剤充填コアで封止され、酸素との吸着剤反応速度が拡散プロセスより遙かに高速である（検討された吸着剤に関して既に実証済みである）と仮定すると、ファイバを囲み、シェルを充填する気相内の酸素に対する質量平衡方程式は、次の通り要約される。
【０１０１】
[数１１]
【０１０２】
ここで、Ｃは、モル／リットル単位の酸素濃度であり、ＲＯ２は、ファイバによる酸素「製造」の局部的速度（すなわち、ファイバ壁からの酸素拡散の量）を表し、Ｄｅｆｆは、有効酸素拡散率である。有効拡散率は、ファイバの周りのファイバ壁からコアへの酸素分子の拡散のための経路の蛇行性と共に、酸素が拡散するときに通過するファイバ束の多孔率を考慮し、次式から決定される。
【０１０３】
[数１２]
【０１０４】
ここで、εは、ファイバ束の多孔率であり、「ａ」は、蛇行性（酸素の分子が、ファイバ外径によって割り算された外周のちょうど半分、すなわち、π／２である真っ直ぐな経路と比較してファイバの周りを周回すべき経路の長さ）であり、ＤＯ２−Ｎ２は、窒素中の酸素の拡散率である。
【０１０５】
質量平衡方程式の解法は、２個の境界条件を必要とする。ｒ＝Ｒｄ（外側シェル半径）で、酸素の拡散がゼロである、すなわち、ｄＣ（ｒ＝Ｒｄ）／ｄｒ＝０でなければならず、コア表面で、酸素の濃度がゼロである、すなわち、Ｃ（ｒ＝Ｒｃ）＝０であると仮定される。図２Ａに示されるように、Ｒｃは、吸着剤コアの半径であり、Ｒｄは、装置のシェルの半径（又は、中空ファイバ膜の外側半径）である。
【０１０６】
これらの境界条件を使用して、質量平衡方程式の解は、以下の通りである。
【０１０７】
[数１３]
【０１０８】
[数１４]
【０１０９】
[数１５]
【０１１０】
気相へ移動された単位体積当たりの酸素の速度ＲＯ２は、酸素が移動された空隙の容積によって割り算された単位時間当たりの赤血球懸濁液から除去された酸素の総量に基づいて計算され、次の通りである。
【０１１１】
[数１６]
【０１１２】
ここで、Ｃｂｉｎは、ファイバに入る赤血球懸濁液中の酸素濃度であり、Ｃｂｏｕｔは、装置の出口における所望濃度であり、ＱＴは、装置の中を通る総赤血球懸濁液流速であり、Ｎｆは、ファイバの本数であり、Ｒｆは、ファイバの外側半径である。
【０１１３】
この解法は、マサチューセッツ州ナティックのＴｈｅ Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ Ｉｎｃから入手できるＭＡＴＬＡＢ（登録商標）コンピュータソフトウェアを使用してプログラムされた。使用されたコードは、図４Ｃに示され、使用されたパラメータ値、単位、及び、変換を与える。モデルの出力は、ｒ＝Ｒｄでゼロの値をもち、ｒ＝Ｒｃで０．２ｍｍＨｇをもつ酸素プロファイルを明らかにした。ファイバの入口での赤血球懸濁液中の酸素の分圧がおよそ１００ｍｍＨｇである場合、ファイバ内部での酸素分圧の半径方向分布は、最大でおよそ１００ｍｍＨｇであり、ファイバの長手方向に沿って減少することになる。シェル側での０．２ｍｍＨｇモデル化分布に値するこの分布の平均の比率は、同様に酸素フラックスに対しシェル側で無視できる抵抗を示す予備推定値の比率と一致しているので、ＯＤＤによって除去された酸素の量は、ファイバに対する吸着剤の構成と無関係である。
【０１１４】
この結果は、コア内に格納された吸着剤の量が除去されるべき酸素のすべてと反応するために十分であることと、反応速度が除去期間全体に亘って実質的に瞬時のまま保たれることとを仮定している。検討された装置において使用された吸着剤の仕様は、検討において使用された吸着剤の量に対する酸素容量が必要酸素容量より数倍大きいことと、反応速度は高く維持されるべきこととを示した。
【０１１５】
プロトタイプテスト結果
【０１１６】
装置ＢＡＬ０００２からＢＡＬ０００４のテストの結果は、シェル側がアルゴン・スイープ・ガスに通じている装置（ＢＡＬ０００２）と、封止されたシェル側及び吸着剤コアをもつ装置（ＢＡＬ０００３）と、ファイバ束の間に均等に分布している封止されたシェル及び吸着剤「ロッド」をもつ装置（ＢＡＬ０００４）とに関して、装置を通る総赤血球懸濁液流速の関数としての酸素除去の比較を可能にする。ＢＡＬ０００３及びＢＡＬ０００４の断面は、図２Ｂ及び図３Ｂにそれぞれ記載され、これらは、吸着剤配置を図示する。テスト結果は、図４Ｄにプロットされ、装置ＢＡＬ０００２、ＢＡＬ０００３及びＢＡＬ０００４より短いファイバ長さを用いて製作されたＢＡＬ０００１の結果を含む。この結果は、およそ５グラム／分の流速で、すべての装置が目標レベルまで酸素除去したことを示す。アルゴン・スイープ・ガス又はキャリアガスを用いる装置は、吸着剤を用いる装置より僅かに良好に機能した。しかし、差異は、統計的に有意ではなかった。結果は、数学モデルから予測されるように、検討された装置のシェル側配置が（使用された吸着剤の量に対する）装置の酸素除去能力に殆ど影響を与えないことを示す。
【０１１７】
当業者に明らかであるように、中空ファイバ及び／又はガス吸着材の多数の構成が考えられる。例えば、図５Ａから図５Ｄは、ハウジング３０ｃの内部に複数の中空ファイバ束２０ｃを含む装置１０ｃの実施形態を示す。上述のように、ハウジング３０ｃは、ハウジングの各端部にエンドキャップ４０ｃ及び４０ｃ’を含む。入口７０ｃは、赤血球を含む流体のような生体液が中空ファイバ束２０ｃに入るときに通過するハウジング３０ｃの第１の端部で（ハウジング３０ｃの径と比べて比較的短い長さのファイバ２２ｃを備える）中空ファイバ束２０ｃと流体接続し、そして、脱酸素化血液が中空ファイバ束２０ｃから出るときに通過するハウジングの第２の端部にある出口８０ｃが流体接続している。上側又はキャップ部材９２ｃと吸着剤内容物９４ｃとを含む複数の吸着剤カートリッジ９０ｃは、エンドキャップ４０ｃの開口部４２ｃを介してハウジング３０ｃの内部にモジュール形式で接続可能である。
【０１１８】
図６Ａから図６Ｄは、ハウジング３０ｄの内部に１個以上の中空ファイバ束２０ｄ（図６Ｂから図６Ｄを参照されたし）を含む装置１０ｄを示す。上述されているように、ハウジング３０ｄは、このハウジングの各端部にエンドキャップ４０ｄを含む。入口７０ｄは、赤血球を含む流体のような生体液が（複数の）中空ファイバ束２０ｄに入るときに通過するハウジング３０ｄの第１の端部で（ハウジング３０ｄの径と比べて比較的長い長さのファイバ（個別に図示せず）を備える）（複数の）中空ファイバ束２０ｄと流体接続し、そして、脱酸素化流体が（複数の）中空ファイバ束２０ｄから出るときに通過するハウジングの第２の端部にある出口８０ｄが流体接続している。
【０１１９】
図６Ｂの実施形態では、中空ファイバの方向に垂直な方向に細長い複数のガス吸着材内容物９０ｄは、（複数の）中空ファイバ束２０ｄの内部又は間にある空隙の内部に位置付けられている。図６Ｃの実施形態では、複数の中空ファイバ束２０ｄと吸着剤内容物９０ｄとが同心円状に配置される。図６Ｄの実施形態では、ほぼ螺旋状の中空ファイバ束又はファイバ膜ファブリック２０ｄは、同様に螺旋状の吸着材９０ｄの内容物と隣接する。
【０１２０】
上述の代表的な実施形態では、赤血球懸濁液は、複数の中空ファイバのルーメンの中を流れる。装置１０の代表的な実施形態のための図７に概略的に示されるように、赤血球懸濁液又は他の生体液は、中空ファイバ束２０の中空ファイバ２２を囲むハウジング１０（又は他のハウジング若しくはエンクロージャ）の内部の容積の中を代替的に流れることができる。図７の実施形態では、不活性キャリアガスは、中空ファイバ２２の中を流れるために入口７０に入り、そして、出口８０から外に出る。濃度勾配が中空ファイバ２２の外部を流れる流体から中空ファイバ２２の中を流れるキャリアガスへ酸素を進めるために中空ファイバ２２の中のキャリアガスの流れによって作られる。
【０１２１】
図８Ａは、ハウジング１３０の中に延在する複数のほぼ円柱状のガス吸着剤要素１４０を含む酸素減損装置１０の別の実施形態を示す。赤血球を含む流体のような生体液は、入口１７０を介してハウジング１３０に入り、吸着剤要素１４０の外部にある容積の中を流れ、脱酸素化された流体が出口１８０を介してハウジング１３０から出る。流体からの酸素は、吸着剤要素１４０によって吸収される。図８Ｂに示されるように、吸着剤要素１４０は、例えば、吸着材１４４（例えば、線維状吸着材の粒子）を取り囲む（例えば、中空ファイバ膜について上述されているように）ガス浸透又は微小孔性層１４２を含む。流体、流体からのガス、特にＯ２は、層１４２を通って吸着材１４４の中へ拡散し、このことは、図８Ｂに破線矢印によって示されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、（例えば、使い捨てできる）実施形態の酸素減損装置は、例えば、保存容器内に保存する前に、酸素（及び／又は他のガス）の赤血球を減損するために既存の血液バンク処理及び／又は保存システムに容易に組み込むことができる。図９は、例えば、患者から血液（例えば、４００ミリリットル）を採血するための静脈切開針３１０と流体接続しているシステム３００の代表的な実施形態を示す。血液は、例えば、抗凝血剤及び／又は他の添加剤を含むことができる初期採取容器又は袋３２０に、例えば、移動することができる。血液は、血漿の少なくとも一部が血漿容器又は袋３３２に保存することができる血液から除去されるように、システム３３０によって処理することができる。除去された血漿は、例えば、容器１４０からの無酸素添加剤溶液のようなより低粘性の保存溶液（例えば、代表的な例では、２００ミリリットル）によって少なくとも部分的に置き換えることができる。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５３０７４号及び第２００５／０２０８４６２号を参照されたい。装置１０ａのような酸素減損装置は、例えば、白血球除去フィルタ、すなわち、ＬＲＦ ３５０の下流（例えば、下）でシステム３００に組み込むことができ、それによって、ＬＲＦ ３５０の抵抗に直列抵抗を加える。装置１０ａ又は他の酸素減損装置を通る流れは、例えば、重力駆動式、又は、ポンプ式とすることができる。装置１０ａ又は他の酸素減損装置は、例えば、赤血球が酸素不浸透血液保存袋３６０へ流れ込む直前に赤血球のヘモグロビン飽和度を所定のレベル（例えば、２％より下）に低下させることができる。例示された実施形態では、赤血球を含む処理済みの流体は、例えば、酸素不浸透血液保存袋３６０の内部のＰＶＣ袋３７０の内部に格納される。酸素吸着材３８０は、（例えば、上述されているように）酸素不浸透血液保存袋３６０の内部に同様に入れることができる。酸素不浸透血液保存袋３６０は、処理済みの流体／血液から酸素を除去するために処理済みの流体／血液をこの袋に保存する前に、アルゴンのような不活性ガスで洗浄することも可能である。単独で、又は、保存溶液の使用と組み合わせて、保存前の赤血球の脱飽和は、保存血液の保存期間を著しく延ばすことができる。更に、システム３００及び／又は血液処理システムへのこれらの酸素減損装置の組み込みは、血液保存のための現在の処理時間に僅かな時間（例えば、１０％未満）しか追加しない。
【０１２３】
実施形態の酸素減損装置は、例えば、保存前に赤血球懸濁液から酸素を除去するために設計された既存の血液バンク処理システムの使い捨てコンポーネントとして容易に組み込むことができる。（例えば、実施形態の酸素減損装置に取り付けることができるか、又は、これらの酸素減損装置上に形成することができる）ルアーコネクタのような周知のコネクタシステム１００ａ（図２Ａを参照されたし）は、酸素減損装置をこのようなシステムの管類に接続するために使用することができる。装置１０Ａのような酸素減損装置は、例えば、少なくとも流体接触部分が無菌状態にある（図２Ａに破線で概略的に示された）気密容器１１０ａの中に設けることができる。管類、コネクタなどのような１個以上の他の処理又は他のコンポーネント１２０ａ（図２Ａに破線で概略的に示された）は、装置１０ａ又は実施形態の他の酸素減損装置を含むキットとして設けることができる。
【０１２４】
上記説明及び添付図面は、現時点での複数の代表的な実施形態を示す。様々な変更、追加、及び、代替的な設計は、以上の説明ではなく以下の特許請求の範囲によって示される実施形態の範囲から逸脱することなく、以上の教示に鑑みて、当然に当業者に明白になる。特許請求の範囲の均等物の意義及び範囲に含まれるあらゆる変更及び変形は、実施形態の範囲に包含されることになる。
【技術分野】
【０００１】
[関連出願の相互参照]
本願は、２００９年７月３１日付で出願された米国仮特許出願第６１／２３０，５７５号の権利を主張し、この特許出願の開示が参照によって本明細書に組み込まれる。
【０００２】
[米国政府の権利]
本発明は、米国国立衛生研究所の米国心肺血液研究所によってＮｅｗ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社に授与された助成金番号Ｒ４４ＨＬ０８８８４８−０１に基づいて政府支援で行われた。政府は、本発明にある種の権利を有している。
【０００３】
以下の情報は、読み手が以下に記載された技術とこの技術を使用できるある種の環境とを理解するのを助けるために提供される。本明細書で使用された用語は、本明細書で明瞭に定義されない限り何らかの特別な狭義の解釈に限定されることが意図されていない。本明細書に掲載された文献は、技術又は技術の背景の理解を容易にすることがある。本明細書で引用されたすべての文献の開示は、参照によって組み込まれる。
【背景技術】
【０００４】
保存血液と血液成分（例えば、赤血球を包含又は含有する流体）は、現行の６週間保存限界内に輸血されるとしても、溶血（赤血球破壊）、移植者における輸血された赤血球の低い残存率、低下した変形可能性（毛細血管床への到達不可能性）、組織における酸素放出の不可能性、及び、灌流を増加させるための細動脈拡張の不可能性を含む種々の深刻な様式で劣化する。
【０００５】
例えば、処理直後のヒト赤血球懸濁液（例えば、抗凝血剤溶液中に採取され、そして、血小板、白血球、及び、その他の血液成分を除去するため処理された血液）からの酸素の除去は、保存期間を３０％から１００％まで延長することが分かった。保存期間の延長に加えて、複数の研究は、嫌気性条件下で保存された赤血球が従来的に保存された細胞より高いＡＴＰレベルと、より低い溶血と、より高い輸血後の回復とを有することを明らかにした。
【０００６】
この改善された効き目は、すべての状況において有益であるが、輸血頻度と、時間平均血液輸血量と、全体的な鉄負荷とを低減することにより、例えば、慢性輸血療法を必要とする被検者（例えば、鎌状赤血球症又はベータサラセミア）のため特に役立つ。更に、保存期間の延長は、一般的な血液バンクの物流を改善し、定期的な血液不足の緩和を支援し、術前自家血液採取の有用性を高める。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
一態様においては、赤血球を含む流体（例えば、赤血球懸濁液を含む流体）のような生体液中の酸素の濃度を低減するシステムは、ハウジングと、ハウジングの内部に延在し、中を通る流体の流れのため適合し、個々の管が入口及び出口を含む複数の中空管と、管の中を流れる流体から管の外部までの酸素の輸送を容易化するために管の外面で酸素の濃度を低減する運搬システムとを含む。
【０００８】
運搬システムは、例えば、ハウジングと流体接続している流体入口と、ハウジングと流体接続している流体出口と、管の外部にあるハウジングの容積の中を通って流体を循環させるためのシステムとを含む。ハウジングの容積の中を通って循環する流体は、例えば、酸素以外のガスを含むことができる。ハウジングと流体接続している流体入口は、例えば、ポンプ、又は、酸素以外の加圧されたガスの供給源と流体連通することができるか、又は、ハウジングと流体接続している流体出口は、ハウジングの容積の中を通って酸素以外のガスを循環させるため、例えば、真空源と流体連通することができる。
【０００９】
複数の中空管は、例えば、１５０ミクロンから２００ミクロンまで及ぶ管径を有する微小孔性管とすることができる。複数の中空管は、例えば、およそ０．０１から０．５ミクロンまでの範囲、又は、およそ０．１から０．４ミクロンの範囲に収まる細孔径を有する。
【００１０】
複数の管は、例えば、５０００本から８０００本まで及ぶ本数の管とすることができる。複数の管は、例えば、１０ｃｍから５０ｃｍまで及ぶ長さとすることができる。
【００１１】
複数の実施形態では、運搬システムは、酸素吸収材を含む。酸素吸収材は、例えば、管の少なくとも一部分の外面に固定化することができる。酸素吸収材は、例えば、管の外部にあるハウジングの容積の内部に位置付けることができる。
【００１２】
複数の管が、例えば、一群として配置することができ、吸収材は、この群の長さの少なくとも一部分を囲むことができる。複数の管は、複数の群として配置することができ、吸収材は、複数の群のうちの個々の群の長さの少なくとも一部分を囲むことができる。一定数の実施形態では、一定数の管が管の長さの少なくとも一部分に亘って吸収材の周囲の周りに配置されている。
【００１３】
システムは、例えば、流体処理システムの流体経路の内部で接続可能とすることができる。
【００１４】
別の態様では、赤血球を含む流体（例えば、赤血球懸濁液を含む流体）のような生体液中の酸素の濃度を低減する方法は、ハウジングの内部に延在する複数の中空微小孔性管の中に流体を流すことを含み、運搬システムが管の中を流れる流体から管の外部までの酸素の輸送を容易化するために、管の外面で酸素の濃度を低減するため管と動作的に接続している。
【００１５】
更なる態様では、赤血球を含む流体（例えば、赤血球懸濁液を含む流体）のような生体液中の酸素の濃度を低減するシステムは、ハウジングと、ハウジングの内部に延在し、内部にある酸素吸収材を含む複数の中空管と、ハウジングの中への流体の流入のため管の外部にあるハウジングの容積と流体接続している入口と、ハウジングからの流体の流出のため管の外部にあるハウジングの容積と流体接続している出口とを含む。
【００１６】
本明細書に記載された技術は、この技術の属性及び付随する利点と共に、添付図面と併せて解釈される以下の詳細な説明を考慮して、最もよく認識、理解されることになる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】酸素減損装置の実施形態の斜視透過図である。
【００１８】
【図１Ｂ】図１Ａの酸素減損装置の概略図である。
【００１９】
【図２Ａ】酸素減損装置の別の実施形態の斜視部分透過図である。
【００２０】
【図２Ｂ】図２Ａの酸素減損装置の横断面図である。
【００２１】
【図３Ａ】酸素減損装置の別の実施形態の斜視部分透過図である。
【００２２】
【図３Ｂ】図３Ａの酸素減損装置の横断面図である。
【００２３】
【図４Ａ】装置流速に応じて様々なファイバ長及びファイバ本数に対する平均出口ｐＯ２のモデル予測と、研究対象装置の測定された平均出口ｐＯ２とを示す図である。
【００２４】
【図４Ｂ】装置流速に応じて処理時間の調査を示す図である。
【００２５】
【図４Ｃ】気相へ移動される酸素の単位体積当たりの速度を計算するために使用されるコードを示す図である。
【００２６】
【図４Ｄ】いくつかの酸素減損装置の調査に対する流速に応じてｐＯ２を示す図である。
【００２７】
【図５Ａ】酸素減損装置の別の実施形態の側面図である。
【００２８】
【図５Ｂ】図５Ａの装置の平面又は端面図である。
【００２９】
【図５Ｃ】図５Ａの装置の吸着剤カートリッジの平面又は端面図である。
【００３０】
【図５Ｄ】図５Ａの装置の吸着剤カートリッジの側断面図である。
【００３１】
【図６Ａ】酸素減損装置の別の実施形態の側面図である。
【００３２】
【図６Ｂ】図６Ａの装置と共に用いられる中空ファイバ及び吸着剤配置の実施形態の横断面図である。
【００３３】
【図６Ｃ】図６Ａの装置と共に用いられる中空ファイバ及び吸着剤配置の別の実施形態の横断面図である。
【００３４】
【図６Ｄ】図６Ａの装置と共に用いられる中空ファイバ及び吸着剤配置の別の実施形態の横断面図である。
【００３５】
【図７】不活性運搬ガスが中空ファイバの中を流れ、赤血球懸濁液が中空ファイバの外部にある容積の中を流れる図１Ａの装置の概略図である。
【００３６】
【図８Ａ】赤血球懸濁液が延在するガス吸着剤要素の周りを流れる酸素減損装置の実施形態の概略図である。
【００３７】
【図８Ｂ】図８Ａのガス吸着剤要素の拡大図である。
【００３８】
【図９】酸素減損装置を含む血液処理（例えば、採取、処理及び保管を含む）システムの実施形態の概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本明細書及び特許請求の範囲において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容がそうではないことを明瞭に定めない限り、複数の言及を含む。よって、例えば、「吸着剤」への言及は、複数個のこのような吸着剤と、当業者に知られたこのような吸着剤の均等物などを含み、「上記吸着剤」への言及は、１個以上のこのような吸着剤と、当業者に知られたこのような吸着剤の均等物などへの言及である。
【００４０】
複数の実施形態では、装置、システム、及び／又は、方法が、赤血球を含む流体のような生体液から酸素のようなガスを除去することが記載されている。本明細書に記載された一定数の代表的な実施形態では、酸素は、赤血球懸濁液、赤血球懸濁液製品、又は、赤血球懸濁液成分（ヒト又はそれ以外）から除去される。本願において使用されるような生体液という用語は、生物源（例えば、ヒトを含む動物）に由来する流体を指す。本願において使用されるような赤血球懸濁液という用語は、流体（例えば、血漿、抗凝血溶液、添加溶液、及び／又は、食塩水の混合物であり、例えば、残りの血小板及び白血球を含むことができる混合物）の中に浮遊する赤血球として定義される。
【００４１】
本明細書で検討された複数の代表的な実施形態、装置、システム及び方法では、酸素は、保存及び最終的な輸血のために処理されたヒト赤血球懸濁液から除去される。処理直後のヒト赤血球懸濁液又はヒト赤血球懸濁液（例えば、抗凝血溶液中に採取され、血小板、白血球及びその他の血液成分を除去する処理がされた血液）を含む流体からの酸素の除去は、保存期間を３０％から１００％まで延長することが分かった。赤血球懸濁液、赤血球懸濁液製品、又は、赤血球を含むその他の流体（本明細書では血液として総称されることがある）のような赤血球を含む流体から酸素を除去する装置又はシステムは、本明細書では、酸素減損装置、すなわち、ＯＤＤとして総称されることがある。
【００４２】
本明細書で検討されたＯＤＤ装置の複数の代表的な実施形態では、装置は、少なくとも一群又は一束のポリマー製（例えば、ポリカーボネート製）ハウジングの内部にマニフォールド化された疎水性中空ファイバ膜を含んでいた。赤血球を含む流体又は赤血球懸濁液のような生体液は、例えば、中空ファイバの中を流れ、血液からの酸素が中空ファイバの膜を越えてハウジング内部かつファイバの外部の容積へ輸送され、酸素の濃度が低く保たれる。検討されたＯＤＤでは、キャリア若しくはガス吸着材、又は、（典型的に、逆流中の）不活性キャリア若しくはスイープ・ガスの流れのいずれかが、ファイバ内部の流体から除去されたＯ２のようなガスを取り除くためファイバ束の環状空間の周りに使用され、それによって、拡散を促進するための濃度勾配を維持した。
【００４３】
代替的な実施形態では、赤血球を含む流体又は赤血球懸濁液のような生体液は、不活性キャリアガスが中を流れることができる複数の中空ファイバを囲むハウジング又はエンクロージャの内部の容積の中を流れることができるので、ファイバの外部を流れる赤血球を含む流体からの酸素を、ファイバの中を流れるキャリアガスの中へ押し進めるため濃度勾配を維持する。
【００４４】
更に別の実施形態では、赤血球を含む流体又は赤血球懸濁液のような生体液は、１つ以上のガス吸収又はガス吸着部材又は要素が存在するハウジング又はエンクロージャの内部の容積の中を流れることができる。酸素吸着部材のようなガス吸着部材は、例えば、ガス透過又はガス多孔質層又は膜の内部に入れられた吸着材を含むことができる。
【００４５】
一定数の検討では、ＯＤＤは、赤血球懸濁液を含む代表的な流体が中を流れる内径１５０ミクロンと壁厚２５ミクロンとを有する、ポリプロピレン製中空ファイバ膜を含んでいた。ＯＤＤは、例えば、所定の時間的制約の範囲内で９５％を超える酸素除去を達成し、そして、製造可能性を実現しやすくするために最適な構成変数を検討する目的で、ファイバ長、ファイバ本数、吸着剤に対するファイバの構成、及び、不活性ガスに対する吸着剤の構成を変化させて検討された。
【００４６】
検討されたＯＤＤの結果は、ＯＤＤの数値モデルと比較された。モデルは、実験結果との比較によって妥当性が確認された。モデルは、その後、続いて設計される装置のためのパラメータ値を特定するために使用された。動作及び設計の一定数の原理が後述される。
【００４７】
酸素は、血漿中に溶解し、赤血球内のヘモグロビン分子に付着し、赤血球懸濁液として運搬される。酸素のうちの９５％より多くが赤血球の内部で運搬される。赤血球懸濁液から酸素を除去するため、本明細書中の代表的なＯＤＤは、平行に配置されている疎水性中空ファイバ膜の束のルーメンの中へ赤血球懸濁液を導くように設計された。中空ファイバ膜の壁は、非常に薄く、微小孔性であった。ファイバ膜材料は、同様に疎水性とすることもできるので、血液は、ファイバルーメンの中に留まり、孔はガスが充填されたままである。中空ファイバの壁の外部にある酸素の濃度は、例えば、ファイバ壁の外側を越えてファイバハウジング内部の不活性ガス（例えば、窒素又はアルゴン）を一掃することによって、又は、ファイバ壁の外側にあるハウジングの内部に酸素吸収又は吸着材（例えば、酸素吸収微小孔性ファイバ又は粒子）を位置付けることによって、およそゼロに維持することができる
【００４８】
数台の装置が米国ニューヨーク州バッファロー所在のＭｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製の酸素吸収粒子の配置を変えて製作された。この酸素吸収粒子は、著しい酸素の運搬容量があり、検討されたＯＤＤの内部に十分な量で組み入れられたとき、ＯＤＤのシェル側又は外側酸素含有量を０．０１％未満に維持することができた。酸素吸収材は、例えば、米国特許第６，１５６，２３１号、第６，２４８，６９０号、第６，４３６，８７２号、第６，５５８，５７１号、第６，８９９，８２２号、及び、第７，１２５，４９８号に記載されている。
【００４９】
ファイバの外側の低いＯ２濃度は、ファイバの中を流れる流体から出て、ファイバ膜を越える酸素の拡散を促進する濃度勾配を設定する。ファイバのガス充填微小孔性壁を越える酸素拡散に対する抵抗は、不活性ガスによって一掃されるか、又は、周囲の吸着粒子によって吸収されるかのいずれかである壁から気相の中への酸素の拡散抵抗の場合と同様に無視できる。支配的な抵抗は、中空ファイバの内部を流れる流体の境界層に存在する。この抵抗は、流体の特性（粘性及び密度）と、ファイバの中を通る流体の流速と、ファイバの内径とによって支配される。ファイバ径がより小さく、かつ、流速がより速いほど、ファイバ壁に隣接する流体の境界層の中を通る酸素拡散に対する抵抗は小さい。しかし、赤血球懸濁液の中には多量の酸素が保持されているので、赤血球懸濁液がファイバ内に滞留する期間（滞留時間）は、除去できる酸素総量に影響を与える。ファイバが長くなると、滞留時間を増加させるが、装置の中を通る赤血球懸濁液の流れを促進するために必要とされる圧力も増加させる。平行な束の中で使用されるファイバの本数が増加すると、装置の中の赤血球懸濁液の流れに対する全抵抗を低下させることが可能であるが、ハウジングのサイズを増大させる。
【００５０】
中空ファイバ膜を含むＯＤＤの設計及び性能を支配する物理的な関係の概要は、後述される。この概要は、適切な装置パラメータがモデル化され、数個の制約条件を用いて（例えば、制約付き期間に亘って、許容可能な装置サイズを用いて、及び、流れを促進するために必要とされる圧力ヘッドに関して許容可能な抵抗を用いて）を用いて酸素除去を実施するためどのようにモデル化し、そして使用されるかを例示する。
【００５１】
この点において、ファイバの外側にある酸素の濃度がゼロであると仮定して、複数の関係が平行なファイバの束の中を流れる保存されたヒト赤血球懸濁液の標準単位（例えば、４００ミリリットル）からの酸素除去をモデル化するために使用された。以下の説明は、検討された代表的なＯＤＤの設計検討事項を記載する４つのセクションに分割される。
【００５２】
処理時間（ＴＯＤＤ）
【００５３】
処理時間ＴＯＤＤは、ＯＤＤが１単位の赤血球懸濁液から酸素を除去するために要する時間として定義される。
【００５４】
[数１]
【００５５】
ここで、Ｖ＝１単位の赤血球懸濁液の体積であり、ＱＯＤＤ＝全体的な装置流速である。Ｖ＝４００ミリリットル、及び、ＱＯＤＤ＝５ミリリットル／分に対し、例えば、ＴＯＤＤ＝８０分である。
【００５６】
滞留時間（λ）
【００５７】
滞留時間λは、赤血球懸濁液がファイバの長さを通過するために要する時間として定義される。滞留時間が長いほど、より多くの酸素が除去される。
【００５８】
[数２]
【００５９】
ここで、Ｖｆｉｂｅｒ＝ファイバ内部の容積、Ｑｆｉｂｅｒ＝単一ファイバを通る流速、Ｒ＝ファイバの内径、Ｌ＝ファイバの長さ、及び、Ｎｆ＝装置内のファイバの本数である。
【００６０】
数２は、装置流速が滞留時間に反比例すること、すなわち、流速が遅いほど、より多くのガスが除去されることを明らかにする。例えば、最低流速が数１から求められる処理時間制約に基づいて設定される場合、ファイバの長さ及び本数が処理時間に与える影響を評価するために数２を使用できる。設定された装置流速に対し、ファイバの本数を増加することにより、ファイバ１本当たりの流速を減少させ、滞留時間が改善（増加）される。設定された流速に対し、装置長さを減少させることは、滞留時間に悪影響をもたらす。この式から、ファイバ内径を減少させることは、滞留時間を短縮することによる悪影響をもたらすことになることは、直観に反しているように見えるが、固定装置流速の観点からこの式を見ると、半径を減少することは、赤血球懸濁液のより速い速度をもたらす（流速＝面積×速度）。
【００６１】
装置パラメータが滞留時間に与える影響を評価する代替的な方法は、管の中を通るニュートン性層流のための式に基づいてＱｆｉｂｅｒを定義することであり、この式は、次の通りである。
【００６２】
[数３]
【００６３】
ここで、ΔＰ＝ファイバ長さに亘る圧力降下であり、μ＝赤血球懸濁液の粘度である。よって、滞留時間は、次式のように記述することができる。
【００６４】
[数４]
【００６５】
この観点から、ファイバをわたったときの固定圧力降下に対し、ファイバ半径の減少は、４の累乗によってファイバ流速を減速することにより滞留時間を増加させることが明白である。
【００６６】
出口ｐＯ２
【００６７】
出口ｐＯ２は、例えば、赤血球懸濁液に対し非線形対流拡散式を数値解法することにより推定できる。この式の無次元形式は、以下の通りである。
【００６８】
[数５]
【００６９】
ここで、ｒ＊＝ｒ／Ｒ（無次元半径）、ｐ＊＝ｐＯ２／ｐＯ２ｉｎ（無次元酸素分圧）、ｚ＊＝ｚ▲Ｄ▼／ＶｍａｘＲ２）（無次元長さ）、▲Ｄ▼は、赤血球懸濁液中の酸素拡散率であり、Ｖｍａｘは、ファイバの中心線での赤血球懸濁液の速度であり、ｆ（ｐ＊）は、酸素分圧の変化と共にヘモグロビンに付着した酸素の変化を表現する無次元シンク関数である。
【００７０】
このように、上記式を解法するとき、ファイバから出るｐＯ２のための解に影響を与えるパラメータは、
・Ｒ（ファイバ内径）と、
・ｐＯ２ｉｎ（入口酸素分圧）と、
・▲Ｄ▼（血液中の酸素の拡散率）と、
・Ｖｍａｘ（ファイバ中の血液の速度）と、
・ｆ（ｐ＊）＝（ＢＣＨｂ／σ）ｄＳＯ２／ｄｐＯ２（ＣＨｂは、ヘモグロビンの濃度であり、Ｂは、ヘモグロビンの酸素容量であり、σは、血液中の酸素の溶解度であり、ｄＳＯ２／ｄｐＯ２は、オキシヘモグロビン解離曲線の勾配である）と、
を含む。
【００７１】
Ｖｍａｘの式は、装置を通る全流量、又は、ファイバをわたったときの圧力降下のいずれかの観点から次の通り表現することができる。
【００７２】
[数６]
【００７３】
数６が長さに対する独立変数を無次元化する表現に代入されるとき、ｚ＊は、
【００７４】
[数７]
となる。
【００７５】
指定された固定装置流速に基づいてパラメータが出口ｐＯ２に与える影響を評価したい場合、中間的な関係は、ファイバ半径に影響がないことを明らかにする。指定された固定ＱＯＤＤに対する結果に影響を与えるパラメータは、拡散率と、ファイバの本数と、（数５からの）オキシヘモグロビン解離曲線の勾配と、（数７からではなく、ｚ方向において、長さが増加するとき、解がゼロ酸素分圧に接近し続けるので）ファイバの長さとだけである。
【００７６】
ＱＯＤＤ対ΔＰ
【００７７】
酸素減損プロセス上の時間制約は、最終的に全体的な装置流速に最低限度を課し、この最低限度は、削除可能な酸素の量に影響を与えるパラメータを支配する。最低流速が設定されると、ファイバの本数及びファイバの長さは、酸素の除去を最大限にするため選択することができる。ファイバ半径は、指定された流速に対して除去される酸素の量に見かけの影響を与えないが、赤血球懸濁液の流れを促進するために１単位の赤血球懸濁液がＯＤＤに関してどの程度の高さに固定されるべきかという点で装置の全体的な寸法とプロセスセットアップの構成とに影響を与えることになる。
【００７８】
流れに対するＯＤＤの抵抗は、パイプ流れにおける粘性エネルギー損失に関する経験的な関係からヘッドロスの観点から推定することができる。
【００７９】
[数８]
【００８０】
ここで、Ｄ＝ファイバの内径、ｇ＝重力定数、Ｌ＝ファイバの長さ、▲Ｖａｖ▼＝ファイバ内の赤血球懸濁液の流れの平均速度、ｆ＝ダルシー摩擦係数＝６４／Ｒｅ、Ｒｅ＝レイノルズ数＝ρ▲Ｖａｖ▼Ｄ／μ、かつ、ρ＝流体密度である。
【００８１】
毎分５ｇの赤血球懸濁液流速と１５０ミクロンのファイバ内径で、長さ３０ｃｍの８０００本のファイバの場合、ヘッドロスは、およそ２０ｃｍということになる。２４０ミクロンのファイバ内径の場合、ヘッドロスは、僅か８ｃｍということになる。この高さの差は、１５０ミクロン対２４０ミクロンのファイバ内径の要件を正当化するために十分に大きくない。しかし、より小さい内径は、より緊密なパッキング密度と、プロセスの最後に装置から排出されるべき赤血球懸濁液のより小さい体積とを可能にさせる。
【００８２】
本明細書の装置、システム及び方法のいくつかの検討において、一連の９台のＯＤＤ装置が製作された。以下の表１は、検討された装置の仕様の概要を記載する。
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【表１−４】
【表１−５】
【００８３】
すべての検討された装置は、ファイバ外径２００ミクロン、及び、ファイバ内径１５０ミクロンをもつＣｅｌｇａｒｄ社製ポリプロピレン微小孔性中空ファイバ膜ファブリック（ノースカロライナ州シャーロットのＣｅｌｇａｒｄ ＬＬＣから入手できる）からなる１インチ当たり６６本のファイバ（Ｃｅｌｇａｒｄ ２００／１５０−６６ＦＰＩ）を用いて製作された。
【００８４】
ファイバの本数と、ファイバ及び装置全体の寸法と、シェル側配置（すなわち、吸着剤粒子に対する不活性ガスの流れ）と、ファイバに相対的な吸着剤粒子の配置とを含む一定数の変数又は仕様は、検討された装置の間で変えられた。
【００８５】
いくつかの代表的な実施形態では、検討されたＯＤＤの製作は、例えば、取り外し可能な中心コアの周りに中空ファイバ膜のファブリックを同心円状に巻き付けることによって、環状ファイバ束を構築することから開始された。取り外し可能な中心コアは、例えば、ポッティングのためファイバに支持体を提供し、そして、更に、例えば、装置の内部に酸素吸着材（ニューヨーク州バッファロー所在のＭｕｌｔｉｓｏｒｂ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）の設置のための領域を提供する。Ｄｅｌｒｉｎ（登録商標）（デラウェア州ウィルミントンのＥ．Ｉ． ＤｕＰｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙから入手できるアセタール樹脂）から作られた２部品型再利用可能金型がＯＤＤハウジング内のファイバの位置を制御するため使用された。ファイバは、（ノースカロライナ州グリーンズバラのＶｅｒｔｅｌｌｕｓから入手できる）２液混合型ポリウレタン接着剤を金型に注入することにより、ＯＤＤ装置の両端にポッティングされ、成形された。接着剤が乾燥させられた後、金型が取り外され、ポッティングされたファイバは、その後、露出させられ、すべてのファイバ間に共通の経路を確立するために治具の中に入れられた。ＯＤＤは、（ニューヨーク州アルバニーのＰｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ Ｐｌａｓｔｉｃｓ， Ｉｎｃ．から入手できる）ポリカーボネートのようなポリマー材料から製造された主ハウジングと２個のエンドキャップとを更に含んでいた。
【００８６】
例えば、表１においてＢＡＬ０００１及びＢＡＬ０００２と呼ばれる装置に対応する装置１０（図１Ａ及び図１Ｂを参照されたし）は、ハウジング３０の内部に上述されているように複数の中空ファイバ２２（図１Ｂを参照されたし）を備える中空ファイバ束２０を含んでいた。同様に上述されるように、ハウジング３０は、このハウジングの各端部にエンドキャップ４０を含む。ハウジングは、不活性キャリアガス（本検討ではアルゴンガス）がハウジングに入るときに通る入口５０と、中空ファイバ２２の微小孔性壁を通して赤血球懸濁液から拡散するＯ２のようなガスを除去するために中空ファイバ２２の周りを流れた後に前記不活性キャリアガスがハウジングから出るときに通る出口６０とを更に含んでいた。キャリアガスの比較的小さい加圧導管５２（図１Ｂに概略的に示される）は、例えば、装置１０に設けることができる。赤血球懸濁液（又は赤血球懸濁液製品流体）は、入口７０を介して中空ファイバ２０に入り、赤血球懸濁液は、この入口７０を通って中空ファイバ束２０の中空ファイバ２２に分配された。脱酸素化赤血球懸濁液は、共通出口８０を介して中空ファイバ束２０の中空ファイバ２２から出た。中空ファイバ２２の微小孔性壁を通って拡散する酸素は、図１Ｂにおいて破線矢印で概略的に表される。ＢＡＬ０００１は、有効ファイバ長さ１３ｃｍを使って製造されたが、ＢＡＬ０００２は、有効ファイバ長さ２８ｃｍを使って製造された。ＢＡＬ０００１とＢＡＬ０００２とは、どちらも酸素吸着剤を含んでいなかった。
【００８７】
図２Ａ及び図２Ｂは、表１においてＢＡＬ０００３と呼ばれる装置を表す装置１０ａの実施形態を示す。装置１０は、（図２Ａ及び図２Ｂにおいて個別に描かれていない）複数の中空ファイバを含む中空ファイバ束２０ａをハウジング３０ａ内に含んでいた。装置１０は、（ファイバ束２０ａと相対的に）ほぼ中心に位置付けられた（複数の）酸素吸着材２８ａを更に含んでいた。ＢＡＬ０００３の場合、中空ファイバ束２０ａの中心コアは、１２５グラムの吸着材２８ａが充填された。装置１０と同様に、装置１０ａのハウジング３０ａは、ハウジングの各端部にエンドキャップ４０ａを含んでいた。赤血球懸濁液は、入口７０ａを介して中空ファイバ束２０ａに入り、この入口を通って赤血球懸濁液は、中空ファイバ束２０ａの個別の中空ファイバへ分配され、脱酸素化赤血球懸濁液は、共通出口８０ａを介して中空ファイバ束２０ａから出た。
【００８８】
図３Ａ及び図３Ｂは、表１においてＢＡＬ０００４と呼ばれる装置を表す装置１０ｂの実施形態を示す。装置１０ｂは、ハウジング３０ｂの内部に複数の（検討された実施形態では、１０束の）中空ファイバ束２０ｂ（個々の束は、図３Ａ及び図３Ｂには個別に示されていない複数の中空ファイバ（検討された実施形態において５００本のファイバ）を含む）を含んでいた。全部で２００グラムの吸着材２８ｂが個別の中空ファイバ束２０ｂの間の容積の中に置かれた。装置１０ａ及び１０ｂと同様に、装置１０ｂのハウジング３０ｂは、ハウジングの各端部にエンドキャップ４０ｂを含んでいた。赤血球懸濁液は、入口７０ｂを介して中空ファイバ束２０ｂに入り、この入口７０ｂを通って赤血球懸濁液は、中空ファイバ束２０ｂの個別の中空ファイバへ分配され、一方、脱酸素化赤血球懸濁液は、共通出口８０ｂを介して中空ファイバ束２０ｂから出た。
【００８９】
ＢＡＬ０００５は、種々の量（表１を参照されたし）のＯ２不活性吸着剤包材（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ）が詰め込まれた（図２Ａ及び図２Ｂに関連して説明されたように）中心コアを用いて構築された。
【００９０】
ＢＡＬ０００９、ＢＡＬ００１０、ＢＡＬ００１１及びＢＡＬ００１２は、１１８グラムの活性化済吸着剤包（Ｍｕｌｔｉｓｏｒｂ ＤＳＲ＃５３５３Ｃ）が詰め込まれた（図２Ａ及び図２Ｂに関連して説明されたように）中心コアを用いて個々に構築された。
【００９１】
表１の装置の設計では、上記数値モデルからの予測結果は、図４Ａ及び図４Ｂに例示されたようなＢＡＬ０００４の実験結果と比較された。前記モデルはその後、他の装置用のより数の多いファイバを選択するために用いられた。
【００９２】
酸素フラックスに対するシェル側抵抗（すなわち、ファイバ壁から装置の吸着剤充填コアまでの酸素の拡散）の推定値は、この抵抗がファイバ内部の流体境界層における酸素フラックスに対する抵抗と比べて無視できることを示す。シェル側抵抗が無視できることの結果は、ファイバと相対的な吸着剤の配置が製造の簡易化に基づいて選択でき、選択された構成が別の構成と比べて酸素除去の量に重大な悪影響を与えることがない、ということである。このような推定値を確認するため、吸着剤コアからの半径方向距離の関数としてのシェル側酸素分圧のモデルが開発され、種々の吸着剤構成の予備推定値及びベンチテスト結果と比較された。
【００９３】
シェル側抵抗の予備推定
【００９４】
例えば、赤血球懸濁液が装置の中を流れているとき、赤血球懸濁液充填ファイバからの酸素の半径方向拡散は、ファイバ壁から吸着剤コアへ拡散する酸素の量に等しくなる。酸素拡散の量Ｊは、拡散の方向における酸素濃度勾配に正比例し、次の通りとなる。
【００９５】
[数９]
【００９６】
ここで、Ｄは、赤血球懸濁液又はファイバを囲むガス（原則的に窒素ということになる）のいずれかにおける酸素の拡散率を表す比例定数である。上記成分を並べ替えると次式になる。
【００９７】
[数１０]
【００９８】
数１０は、ファイバを囲むガス充填シェルにおける平均半径方向酸素濃度勾配と相対的にファイバの中を流れる赤血球懸濁液中の酸素の半径方向濃度勾配の推定値を与えるために使用することができる。０．２２ｃｍ２／ｓである大気条件下での窒素中の酸素拡散率と、およそ１×１０−５ｃｍ２／ｓである体温での赤血球懸濁液中の酸素拡散率とを使用し、そして、ｄｒｂｌｏｏｄが７５ミクロンであり、ｄｒｇａｓが１ｃｍであると見積もると、ｄＣｂｌｏｏｄ対ｄＣｇａｓの比率は、１５０である。換言すると、ファイバの中心からファイバ壁までの酸素の濃度勾配は、ファイバ壁から吸着剤コアまでの濃度勾配より１５０倍大きい。両方の相における安定した酸素フラックスにおいて、このことは、気相における抵抗が赤血球懸濁液流の中の抵抗よりおよそ１５０倍小さく、よって、無視できると考えられることを示す。
【００９９】
シェル側酸素濃度プロファイルのモデル
【０１００】
上記推定値を確認するため、シェル側酸素フラックスのモデルが装置のシェル側に適用された質量平衡方程式を使用して開発された。装置のシェル側が吸着剤充填コアで封止され、酸素との吸着剤反応速度が拡散プロセスより遙かに高速である（検討された吸着剤に関して既に実証済みである）と仮定すると、ファイバを囲み、シェルを充填する気相内の酸素に対する質量平衡方程式は、次の通り要約される。
【０１０１】
[数１１]
【０１０２】
ここで、Ｃは、モル／リットル単位の酸素濃度であり、ＲＯ２は、ファイバによる酸素「製造」の局部的速度（すなわち、ファイバ壁からの酸素拡散の量）を表し、Ｄｅｆｆは、有効酸素拡散率である。有効拡散率は、ファイバの周りのファイバ壁からコアへの酸素分子の拡散のための経路の蛇行性と共に、酸素が拡散するときに通過するファイバ束の多孔率を考慮し、次式から決定される。
【０１０３】
[数１２]
【０１０４】
ここで、εは、ファイバ束の多孔率であり、「ａ」は、蛇行性（酸素の分子が、ファイバ外径によって割り算された外周のちょうど半分、すなわち、π／２である真っ直ぐな経路と比較してファイバの周りを周回すべき経路の長さ）であり、ＤＯ２−Ｎ２は、窒素中の酸素の拡散率である。
【０１０５】
質量平衡方程式の解法は、２個の境界条件を必要とする。ｒ＝Ｒｄ（外側シェル半径）で、酸素の拡散がゼロである、すなわち、ｄＣ（ｒ＝Ｒｄ）／ｄｒ＝０でなければならず、コア表面で、酸素の濃度がゼロである、すなわち、Ｃ（ｒ＝Ｒｃ）＝０であると仮定される。図２Ａに示されるように、Ｒｃは、吸着剤コアの半径であり、Ｒｄは、装置のシェルの半径（又は、中空ファイバ膜の外側半径）である。
【０１０６】
これらの境界条件を使用して、質量平衡方程式の解は、以下の通りである。
【０１０７】
[数１３]
【０１０８】
[数１４]
【０１０９】
[数１５]
【０１１０】
気相へ移動された単位体積当たりの酸素の速度ＲＯ２は、酸素が移動された空隙の容積によって割り算された単位時間当たりの赤血球懸濁液から除去された酸素の総量に基づいて計算され、次の通りである。
【０１１１】
[数１６]
【０１１２】
ここで、Ｃｂｉｎは、ファイバに入る赤血球懸濁液中の酸素濃度であり、Ｃｂｏｕｔは、装置の出口における所望濃度であり、ＱＴは、装置の中を通る総赤血球懸濁液流速であり、Ｎｆは、ファイバの本数であり、Ｒｆは、ファイバの外側半径である。
【０１１３】
この解法は、マサチューセッツ州ナティックのＴｈｅ Ｍａｔｈｗｏｒｋｓ Ｉｎｃから入手できるＭＡＴＬＡＢ（登録商標）コンピュータソフトウェアを使用してプログラムされた。使用されたコードは、図４Ｃに示され、使用されたパラメータ値、単位、及び、変換を与える。モデルの出力は、ｒ＝Ｒｄでゼロの値をもち、ｒ＝Ｒｃで０．２ｍｍＨｇをもつ酸素プロファイルを明らかにした。ファイバの入口での赤血球懸濁液中の酸素の分圧がおよそ１００ｍｍＨｇである場合、ファイバ内部での酸素分圧の半径方向分布は、最大でおよそ１００ｍｍＨｇであり、ファイバの長手方向に沿って減少することになる。シェル側での０．２ｍｍＨｇモデル化分布に値するこの分布の平均の比率は、同様に酸素フラックスに対しシェル側で無視できる抵抗を示す予備推定値の比率と一致しているので、ＯＤＤによって除去された酸素の量は、ファイバに対する吸着剤の構成と無関係である。
【０１１４】
この結果は、コア内に格納された吸着剤の量が除去されるべき酸素のすべてと反応するために十分であることと、反応速度が除去期間全体に亘って実質的に瞬時のまま保たれることとを仮定している。検討された装置において使用された吸着剤の仕様は、検討において使用された吸着剤の量に対する酸素容量が必要酸素容量より数倍大きいことと、反応速度は高く維持されるべきこととを示した。
【０１１５】
プロトタイプテスト結果
【０１１６】
装置ＢＡＬ０００２からＢＡＬ０００４のテストの結果は、シェル側がアルゴン・スイープ・ガスに通じている装置（ＢＡＬ０００２）と、封止されたシェル側及び吸着剤コアをもつ装置（ＢＡＬ０００３）と、ファイバ束の間に均等に分布している封止されたシェル及び吸着剤「ロッド」をもつ装置（ＢＡＬ０００４）とに関して、装置を通る総赤血球懸濁液流速の関数としての酸素除去の比較を可能にする。ＢＡＬ０００３及びＢＡＬ０００４の断面は、図２Ｂ及び図３Ｂにそれぞれ記載され、これらは、吸着剤配置を図示する。テスト結果は、図４Ｄにプロットされ、装置ＢＡＬ０００２、ＢＡＬ０００３及びＢＡＬ０００４より短いファイバ長さを用いて製作されたＢＡＬ０００１の結果を含む。この結果は、およそ５グラム／分の流速で、すべての装置が目標レベルまで酸素除去したことを示す。アルゴン・スイープ・ガス又はキャリアガスを用いる装置は、吸着剤を用いる装置より僅かに良好に機能した。しかし、差異は、統計的に有意ではなかった。結果は、数学モデルから予測されるように、検討された装置のシェル側配置が（使用された吸着剤の量に対する）装置の酸素除去能力に殆ど影響を与えないことを示す。
【０１１７】
当業者に明らかであるように、中空ファイバ及び／又はガス吸着材の多数の構成が考えられる。例えば、図５Ａから図５Ｄは、ハウジング３０ｃの内部に複数の中空ファイバ束２０ｃを含む装置１０ｃの実施形態を示す。上述のように、ハウジング３０ｃは、ハウジングの各端部にエンドキャップ４０ｃ及び４０ｃ’を含む。入口７０ｃは、赤血球を含む流体のような生体液が中空ファイバ束２０ｃに入るときに通過するハウジング３０ｃの第１の端部で（ハウジング３０ｃの径と比べて比較的短い長さのファイバ２２ｃを備える）中空ファイバ束２０ｃと流体接続し、そして、脱酸素化血液が中空ファイバ束２０ｃから出るときに通過するハウジングの第２の端部にある出口８０ｃが流体接続している。上側又はキャップ部材９２ｃと吸着剤内容物９４ｃとを含む複数の吸着剤カートリッジ９０ｃは、エンドキャップ４０ｃの開口部４２ｃを介してハウジング３０ｃの内部にモジュール形式で接続可能である。
【０１１８】
図６Ａから図６Ｄは、ハウジング３０ｄの内部に１個以上の中空ファイバ束２０ｄ（図６Ｂから図６Ｄを参照されたし）を含む装置１０ｄを示す。上述されているように、ハウジング３０ｄは、このハウジングの各端部にエンドキャップ４０ｄを含む。入口７０ｄは、赤血球を含む流体のような生体液が（複数の）中空ファイバ束２０ｄに入るときに通過するハウジング３０ｄの第１の端部で（ハウジング３０ｄの径と比べて比較的長い長さのファイバ（個別に図示せず）を備える）（複数の）中空ファイバ束２０ｄと流体接続し、そして、脱酸素化流体が（複数の）中空ファイバ束２０ｄから出るときに通過するハウジングの第２の端部にある出口８０ｄが流体接続している。
【０１１９】
図６Ｂの実施形態では、中空ファイバの方向に垂直な方向に細長い複数のガス吸着材内容物９０ｄは、（複数の）中空ファイバ束２０ｄの内部又は間にある空隙の内部に位置付けられている。図６Ｃの実施形態では、複数の中空ファイバ束２０ｄと吸着剤内容物９０ｄとが同心円状に配置される。図６Ｄの実施形態では、ほぼ螺旋状の中空ファイバ束又はファイバ膜ファブリック２０ｄは、同様に螺旋状の吸着材９０ｄの内容物と隣接する。
【０１２０】
上述の代表的な実施形態では、赤血球懸濁液は、複数の中空ファイバのルーメンの中を流れる。装置１０の代表的な実施形態のための図７に概略的に示されるように、赤血球懸濁液又は他の生体液は、中空ファイバ束２０の中空ファイバ２２を囲むハウジング１０（又は他のハウジング若しくはエンクロージャ）の内部の容積の中を代替的に流れることができる。図７の実施形態では、不活性キャリアガスは、中空ファイバ２２の中を流れるために入口７０に入り、そして、出口８０から外に出る。濃度勾配が中空ファイバ２２の外部を流れる流体から中空ファイバ２２の中を流れるキャリアガスへ酸素を進めるために中空ファイバ２２の中のキャリアガスの流れによって作られる。
【０１２１】
図８Ａは、ハウジング１３０の中に延在する複数のほぼ円柱状のガス吸着剤要素１４０を含む酸素減損装置１０の別の実施形態を示す。赤血球を含む流体のような生体液は、入口１７０を介してハウジング１３０に入り、吸着剤要素１４０の外部にある容積の中を流れ、脱酸素化された流体が出口１８０を介してハウジング１３０から出る。流体からの酸素は、吸着剤要素１４０によって吸収される。図８Ｂに示されるように、吸着剤要素１４０は、例えば、吸着材１４４（例えば、線維状吸着材の粒子）を取り囲む（例えば、中空ファイバ膜について上述されているように）ガス浸透又は微小孔性層１４２を含む。流体、流体からのガス、特にＯ２は、層１４２を通って吸着材１４４の中へ拡散し、このことは、図８Ｂに破線矢印によって示されている。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、（例えば、使い捨てできる）実施形態の酸素減損装置は、例えば、保存容器内に保存する前に、酸素（及び／又は他のガス）の赤血球を減損するために既存の血液バンク処理及び／又は保存システムに容易に組み込むことができる。図９は、例えば、患者から血液（例えば、４００ミリリットル）を採血するための静脈切開針３１０と流体接続しているシステム３００の代表的な実施形態を示す。血液は、例えば、抗凝血剤及び／又は他の添加剤を含むことができる初期採取容器又は袋３２０に、例えば、移動することができる。血液は、血漿の少なくとも一部が血漿容器又は袋３３２に保存することができる血液から除去されるように、システム３３０によって処理することができる。除去された血漿は、例えば、容器１４０からの無酸素添加剤溶液のようなより低粘性の保存溶液（例えば、代表的な例では、２００ミリリットル）によって少なくとも部分的に置き換えることができる。例えば、米国特許出願公開第２００３／０１５３０７４号及び第２００５／０２０８４６２号を参照されたい。装置１０ａのような酸素減損装置は、例えば、白血球除去フィルタ、すなわち、ＬＲＦ ３５０の下流（例えば、下）でシステム３００に組み込むことができ、それによって、ＬＲＦ ３５０の抵抗に直列抵抗を加える。装置１０ａ又は他の酸素減損装置を通る流れは、例えば、重力駆動式、又は、ポンプ式とすることができる。装置１０ａ又は他の酸素減損装置は、例えば、赤血球が酸素不浸透血液保存袋３６０へ流れ込む直前に赤血球のヘモグロビン飽和度を所定のレベル（例えば、２％より下）に低下させることができる。例示された実施形態では、赤血球を含む処理済みの流体は、例えば、酸素不浸透血液保存袋３６０の内部のＰＶＣ袋３７０の内部に格納される。酸素吸着材３８０は、（例えば、上述されているように）酸素不浸透血液保存袋３６０の内部に同様に入れることができる。酸素不浸透血液保存袋３６０は、処理済みの流体／血液から酸素を除去するために処理済みの流体／血液をこの袋に保存する前に、アルゴンのような不活性ガスで洗浄することも可能である。単独で、又は、保存溶液の使用と組み合わせて、保存前の赤血球の脱飽和は、保存血液の保存期間を著しく延ばすことができる。更に、システム３００及び／又は血液処理システムへのこれらの酸素減損装置の組み込みは、血液保存のための現在の処理時間に僅かな時間（例えば、１０％未満）しか追加しない。
【０１２３】
実施形態の酸素減損装置は、例えば、保存前に赤血球懸濁液から酸素を除去するために設計された既存の血液バンク処理システムの使い捨てコンポーネントとして容易に組み込むことができる。（例えば、実施形態の酸素減損装置に取り付けることができるか、又は、これらの酸素減損装置上に形成することができる）ルアーコネクタのような周知のコネクタシステム１００ａ（図２Ａを参照されたし）は、酸素減損装置をこのようなシステムの管類に接続するために使用することができる。装置１０Ａのような酸素減損装置は、例えば、少なくとも流体接触部分が無菌状態にある（図２Ａに破線で概略的に示された）気密容器１１０ａの中に設けることができる。管類、コネクタなどのような１個以上の他の処理又は他のコンポーネント１２０ａ（図２Ａに破線で概略的に示された）は、装置１０ａ又は実施形態の他の酸素減損装置を含むキットとして設けることができる。
【０１２４】
上記説明及び添付図面は、現時点での複数の代表的な実施形態を示す。様々な変更、追加、及び、代替的な設計は、以上の説明ではなく以下の特許請求の範囲によって示される実施形態の範囲から逸脱することなく、以上の教示に鑑みて、当然に当業者に明白になる。特許請求の範囲の均等物の意義及び範囲に含まれるあらゆる変更及び変形は、実施形態の範囲に包含されることになる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
赤血球を含む流体中の酸素の濃度を低減するシステムであって、
ハウジングと、
前記ハウジングの内部に延在し、中を通る流体の流れのため適合し、個々の管が入口及び出口を含む複数の中空管と、
前記管の中を流れる流体から前記管の外部までの酸素の輸送を容易化するために前記管の外面で酸素の濃度を低減する運搬システムと、
を備えるシステム。
【請求項２】
前記運搬システムは、前記ハウジングと流体接続している流体入口と、前記ハウジングと流体接続している流体出口と、前記管の外部にある前記ハウジングの容積の中を通って流体を循環させるためのシステムとを備える、請求項１記載のシステム。
【請求項３】
前記ハウジングの前記容積の中を通って循環する流体は、酸素以外のガスを含む、請求項２記載のシステム。
【請求項４】
前記複数の中空管は、１５０ミクロンから２００ミクロンまで及ぶ管径を有する微小孔性管である、請求項１記載のシステム。
【請求項５】
前記複数の中空管は、およそ０．０１から０．５ミクロンまでの範囲に収まる細孔径を有する微小孔性管である、請求項１記載のシステム。
【請求項６】
前記複数の中空管は、およそ０．１から０．４ミクロンの範囲に収まる細孔径を有する微小孔性管である、請求項１記載のシステム。
【請求項７】
前記複数の管は、５０００本から８０００本まで及ぶ本数の管である、請求項１記載のシステム。
【請求項８】
前記複数の管は、長さが１０ｃｍから５０ｃｍまで及ぶ、請求項１記載のシステム。
【請求項９】
前記ハウジングと流体接続している流体入口は、ポンプと流体連通しているか、若しくは、酸素以外の加圧ガスの供給源と流体連通し、又は、前記ハウジングと流体接続している前記流体出口は、酸素以外のガスを前記ハウジングの前記容積の中を通って循環させるために真空源と流体連通している、請求項３記載のシステム。
【請求項１０】
前記運搬システムは、酸素吸収材を含む、請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
前記酸素吸収材は、前記管の少なくとも一部分の外面に固定化されている、請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
前記酸素吸収材は、前記管の外部にある前記ハウジングの容積内に位置付けられている、請求項１０記載のシステム。
【請求項１３】
複数の管が一群として配置され、前記吸収材は、前記群の長さの少なくとも一部分を囲む、請求項１０記載のシステム。
【請求項１４】
複数の管が複数の群として配置され、前記吸収材は、前記複数の群のうちの個々の群の長さの少なくとも一部分を囲む、請求項１０記載のシステム。
【請求項１５】
複数の管が前記管の長さの少なくとも一部分に亘って前記吸収材の周囲の周りに配置されている、請求項１０記載のシステム。
【請求項１６】
前記システムは、流体処理システムの流体経路の内部に接続可能である、請求項１記載のシステム。
【請求項１７】
前記流体は、赤血球懸濁液を含む、請求項１記載のシステム。
【請求項１８】
赤血球を含む流体中の酸素の濃度を低減する方法であって、
ハウジングの内部に延在する複数の中空管の中に流体を流すことと、
運搬システムが前記管の中を流れる流体から前記管の外部への酸素の輸送を容易化するために前記管の外面で酸素の濃度を低減するため前記管と動作的に接続されていることと、
を含む方法。
【請求項１９】
前記流体は、赤血球懸濁液を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２０】
赤血球を含む流体中の酸素の濃度を低減するシステムであって、
ハウジングと、
前記ハウジングの内部に延在し、管の内部にある酸素吸収材を含む複数の中空管と、
前記ハウジングの中への流体の流入のため前記管の外部にある前記ハウジングの容積と流体接続している入口と、
前記ハウジングからの流体の流出のため前記管の外部にある前記ハウジングの容積と流体接続している出口と、
を備えるシステム。
【請求項１】
赤血球を含む流体中の酸素の濃度を低減するシステムであって、
ハウジングと、
前記ハウジングの内部に延在し、中を通る流体の流れのため適合し、個々の管が入口及び出口を含む複数の中空管と、
前記管の中を流れる流体から前記管の外部までの酸素の輸送を容易化するために前記管の外面で酸素の濃度を低減する運搬システムと、
を備えるシステム。
【請求項２】
前記運搬システムは、前記ハウジングと流体接続している流体入口と、前記ハウジングと流体接続している流体出口と、前記管の外部にある前記ハウジングの容積の中を通って流体を循環させるためのシステムとを備える、請求項１記載のシステム。
【請求項３】
前記ハウジングの前記容積の中を通って循環する流体は、酸素以外のガスを含む、請求項２記載のシステム。
【請求項４】
前記複数の中空管は、１５０ミクロンから２００ミクロンまで及ぶ管径を有する微小孔性管である、請求項１記載のシステム。
【請求項５】
前記複数の中空管は、およそ０．０１から０．５ミクロンまでの範囲に収まる細孔径を有する微小孔性管である、請求項１記載のシステム。
【請求項６】
前記複数の中空管は、およそ０．１から０．４ミクロンの範囲に収まる細孔径を有する微小孔性管である、請求項１記載のシステム。
【請求項７】
前記複数の管は、５０００本から８０００本まで及ぶ本数の管である、請求項１記載のシステム。
【請求項８】
前記複数の管は、長さが１０ｃｍから５０ｃｍまで及ぶ、請求項１記載のシステム。
【請求項９】
前記ハウジングと流体接続している流体入口は、ポンプと流体連通しているか、若しくは、酸素以外の加圧ガスの供給源と流体連通し、又は、前記ハウジングと流体接続している前記流体出口は、酸素以外のガスを前記ハウジングの前記容積の中を通って循環させるために真空源と流体連通している、請求項３記載のシステム。
【請求項１０】
前記運搬システムは、酸素吸収材を含む、請求項１記載のシステム。
【請求項１１】
前記酸素吸収材は、前記管の少なくとも一部分の外面に固定化されている、請求項１０記載のシステム。
【請求項１２】
前記酸素吸収材は、前記管の外部にある前記ハウジングの容積内に位置付けられている、請求項１０記載のシステム。
【請求項１３】
複数の管が一群として配置され、前記吸収材は、前記群の長さの少なくとも一部分を囲む、請求項１０記載のシステム。
【請求項１４】
複数の管が複数の群として配置され、前記吸収材は、前記複数の群のうちの個々の群の長さの少なくとも一部分を囲む、請求項１０記載のシステム。
【請求項１５】
複数の管が前記管の長さの少なくとも一部分に亘って前記吸収材の周囲の周りに配置されている、請求項１０記載のシステム。
【請求項１６】
前記システムは、流体処理システムの流体経路の内部に接続可能である、請求項１記載のシステム。
【請求項１７】
前記流体は、赤血球懸濁液を含む、請求項１記載のシステム。
【請求項１８】
赤血球を含む流体中の酸素の濃度を低減する方法であって、
ハウジングの内部に延在する複数の中空管の中に流体を流すことと、
運搬システムが前記管の中を流れる流体から前記管の外部への酸素の輸送を容易化するために前記管の外面で酸素の濃度を低減するため前記管と動作的に接続されていることと、
を含む方法。
【請求項１９】
前記流体は、赤血球懸濁液を含む、請求項１９記載の方法。
【請求項２０】
赤血球を含む流体中の酸素の濃度を低減するシステムであって、
ハウジングと、
前記ハウジングの内部に延在し、管の内部にある酸素吸収材を含む複数の中空管と、
前記ハウジングの中への流体の流入のため前記管の外部にある前記ハウジングの容積と流体接続している入口と、
前記ハウジングからの流体の流出のため前記管の外部にある前記ハウジングの容積と流体接続している出口と、
を備えるシステム。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図５Ｃ】
【図５Ｄ】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図６Ｄ】
【図７】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図９】
【公表番号】特表２０１３−５００７９４（Ｐ２０１３−５００７９４Ａ）
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２３１２１（Ｐ２０１２−５２３１２１）
【出願日】平成２２年７月３１日（２０１０．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４４０４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１４８５５
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５０１１１１７５１）ユニバーシティ・オブ・ピッツバーグ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイヤー・エデュケイション (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＰＩＴＴＳＢＵＲＧＨ−ＯＦ ＴＨＥ ＣＯＭＭＯＮＷＥＡＬＴＨ ＳＹＳＴＥＭ ＯＦ ＨＩＧＨＥＲ ＥＤＵＣＡＴＩＯＮ
【出願人】（５１２０２５７６８）ニュー ヘルス サイエンシーズ、インク． (3)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＷ ＨＥＡＬＴＨ ＳＣＩＥＮＣＥＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】６９０３ Ｒｏｃｋｌｅｄｇｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２３０， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０８１７−１８１８ ＵＳＡ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１０日（２０１３．１．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月３１日（２０１０．７．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４４０４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１４８５５
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５０１１１１７５１）ユニバーシティ・オブ・ピッツバーグ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイヤー・エデュケイション (1)
【氏名又は名称原語表記】ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＰＩＴＴＳＢＵＲＧＨ−ＯＦ ＴＨＥ ＣＯＭＭＯＮＷＥＡＬＴＨ ＳＹＳＴＥＭ ＯＦ ＨＩＧＨＥＲ ＥＤＵＣＡＴＩＯＮ
【出願人】（５１２０２５７６８）ニュー ヘルス サイエンシーズ、インク． (3)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＷ ＨＥＡＬＴＨ ＳＣＩＥＮＣＥＳ， ＩＮＣ．
【住所又は居所原語表記】６９０３ Ｒｏｃｋｌｅｄｇｅ Ｄｒｉｖｅ，Ｓｕｉｔｅ ２３０， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， Ｍａｒｙｌａｎｄ ２０８１７−１８１８ ＵＳＡ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]