生体液体を分析するための方法およびデバイス
液体の凝固状態を決定するための方法および装置。磁界に置かれた場合に力を受ける材料の粒子は液体サンプルを介して移動させられ、粒子の位置および／または移動が磁界センサによって決定される。粒子に応じた変化を印加された磁界に知らせることによって、液体の凝固状態の変化を決定することが可能である。装置は、電磁石と、それぞれ各対向する端部に配置された関連磁界センサとを具備する、液体サンプルを保持するための細長いチャンバを含んでもよい。方法および装置は特に、血液または血漿の凝固時間の測定に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体サンプルがいつ凝固したかを決定するための方法と、液体の凝固状態を決定するために液体内の少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するための少なくとも１つの磁界センサの使用と、液体の凝固状態を決定するためのデバイスと、分析読み取り器との併用に適した分析テストストリップと、血液または血漿の凝固時間を決定するための装置と、血液または血漿の凝固時間を決定するための方法とに関する。
【０００２】
より具体的には、しかしこれに限られるわけではないが、生体液体のサンプルを分析して、粘度の変化をもたらす止血障害を決定するための方法およびデバイスが開示されている。実施形態において、方法および装置は、血液や血漿のサンプルの凝固またはプロトロンビン時間（ＰＴ）を決定するために使用されてもよい。決定可能な他の止血障害は、血小板凝集の度合いの測定と、血栓形成および／または血栓溶解の速度または量と、フィブリン塊の形成に必要な時間と、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）と、活性凝固時間（ＡＣＴ）と、プロテインＣ活性化時間（ＰＣＡＴ）と、ラッセル蛇毒時間（ＲＶＶＴ）と、トロンビン時間（ＴＴ）と、を含む。
【背景技術】
【０００３】
血栓症は世界的にみて主要な死因の１つである。急性冠症候群ならびに虚血性脳梗塞などの心血管系イベントは、脆弱性アテローム斑およびこれに続く血栓症の破裂およびびらんによって特徴付けられる。血栓形成は致命的な器官および組織への血流を妨げ、酸素の供給を制限し、最終的には細胞の壊死をもたらす。これが、それぞれ深部静脈血栓症、急性心筋梗塞、肺塞栓症または急性虚血性脳卒中をもたらす下半身、心臓、肺または脳で起こると、特に生命を脅かす可能性がある。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症に関連する種々の危険因子は、高コレステロール血症、一酸化窒素形成、喫煙ならびに遺伝因子を含む。従って、他の人よりも心疾患や血管疾患を患う危険性の高い人がいる。
【０００５】
内在および外来経路として知られている２つの経路、すなわち凝固カスケードは血栓の形成につながる。これら２つの経路は、共通の経路に沿って収束以外の明確なメカニズムによって開始される。組織の損傷のない異常な血管壁に反応した血栓形成は内在経路の結果であり、組織の損傷に反応した血栓形成は外来経路の結果である。凝固カスケードは非常に複雑で、血栓因子として知られている多数の異なるタンパク質を伴う。
【０００６】
心疾患や血管疾患に苦しむ人々や、外科的手術を受けた患者は、生命を脅かす病態をもたらすことがある血栓を患う恐れがある。このような人々はしばしば、ワルファリンやアスピリンなどの血液凝固を防ぐ、すなわち抗凝固薬を処方される。しかしながら、血流の抗凝固薬の量は適切なレベルに維持されなければならない。つまり、少なすぎると望ましくない凝固を起こすことがあるのに対して、多すぎると脳出血を引き起こして生命を脅かす結果となることがある。結果として、通常の凝固スクリーニングテストは、血液や血漿の凝固状態を評価するためになされてきた。
【０００７】
凝固とは、人体が血管損傷に続いて損傷した血管壁を閉鎖する方法である。血栓は、不溶性フィブリン粒子の網に組み込まれた血小板栓からなる。血栓を形成するために血液中で使用された物質はフィブリノゲンであり、正常な凝固時にフィブリンペプチドを形成するためにトロンビン酵素によって開裂された肝臓によって合成されたタンパク質である。トロンビンはまた、フィブリンを複合格子に引き続き架橋するフィブリン安定化因子（ＸＩＩＩ因子）を活性化させる。凝固時に、フィブリン鎖は血液内で形成が始まり、濃くなる。やがて、濃くなった血液は血栓へと変わる。血栓の形成が必要不可欠であるのに対して、このような血栓の持続は人体にとって危険である。従って、凝固プロセスがその目的を果たした後に人体へのダメージを最小限にするために、血栓の周囲の健康な細胞はプラスミンを解放してフィブリンを消化することによって、血栓を溶解する。
【０００８】
有用な凝固測定はいわゆるプロトロンビン時間（ＰＴ）テストであり、心血管系イベントに続いてワルファリン療法中の患者に日常的に実行されている。ＰＴテストは、血液や血漿の組織因子誘導凝固時間を測定する。これは外来凝固経路の評価を提供することができ、Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩおよびＸ因子に敏感である。テストは、トロンボプラスチンおよびＣａ２＋などの凝固剤を患者のサンプルに添加して、次いで血栓形成の時間を測定することによって実行される。非抗凝固毛細管の全血を使用して、プロトロンビン時間をフィンガスティックやランスデバイスから測定する、ＣｏａｇｕＣｈｅｋ Ｐｌｕｓ（商標）凝固メーターなどの携帯凝固モニタが開発されてきた。このようなモニタは、長期にわたる経口抗凝固治療を受けている患者に対して有用なツールとして示されていた。
【０００９】
しかしながら、ＰＴテスト結果の従来の表示は、その値が使用されたトロンボプラスチンの性質に左右されるために国際的な比較には不適切である。これは、プロトロンビン時間を表す方法である国際標準比すなわちＩＮＲの採用につながった。ＩＮＲは、
ＩＮＲ＝（観察されたＰＴ比）ｅｘｐ ＩＳＩ
によって定義される。
【００１０】
ここでＩＳＩは国際感度指数であり、ＰＴ比＝患者のＰＴ／平均正常ＰＴである。
【００１１】
ＩＳＩは、特定のトロンボプラスチン対トロンボプラスチンに対する世界保健機関（ＷＨＯ）の国際基準調合（人的結合６７／４０）を使用して得られた、多数のサンプルに対するＰＴ値の較正ラインから導出される。使用されたトロンボプラスチンの特定の方法およびタイプを考慮する特定のＩＳＩ値は、各ＰＴシステムに割り当てられることによって、各ＰＴ比は標準比に変換されることが可能である。ＩＮＲを採用することによって、患者は、使用されたＰＴシステムに関係なく十分な凝固レベルを維持することができるはずである。正常値よりも高いＰＴ、つまりＩＮＲ値は、血液が血栓を形成するのに通常よりも長くかかっていることを意味している。ＩＮＲの正常値は１．０であり、人工心臓弁を有する患者については２．５から３．５が望ましい。ＩＮＲ値は、ビタミンＫのレベルなどの他の要因が考慮される必要があるかもしれないが、患者を望ましい範囲内にするようにワルファリン量を調整するために使用されてもよい。
【００１２】
血液または血漿のいずれかにおける凝固測定の別の方法は、活性化部分トロンボプラスチン時間テスト（ＡＰＴＴ）である。このテストは、内在経路が活性化された場合に生じる凝固時間の測定である。これは、カルシウムイオンとリン脂質（部分トロンボプラスチン）を有するサンプルに活性剤（カオリン）を添加することによって達成される。ＡＰＴＴは、Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩ因子を含む内在凝固経路を評価するために使用される。リン脂質の表面での複合体の形成によってプロトロンビンはトロンビンに変換可能になり、これは血栓形成をもたらす。
【００１３】
ＡＰＴＴは、出血傾向の術前スクリーニングテストとして、また患者の凝固システムの能力全体を評価するために、外科的処置時のヘパリン治療を監視するための定期テストとして使用される。このテストは中央検査室で共通に実行される。
【００１４】
活性凝固時間テスト（ＡＣＴ）はＡＰＴＴテストに類似しており、大量のヘパリンの投与を伴う、経皮経管冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）および心肺バイパス手術などの処置時の、患者の凝固状態を監視するために使用される。ＡＣＴテストは、血栓塞栓症の治療を受けている患者と、体外循環中の患者の両方に対する、ヘパリン治療の制御の最良の臨床試験の１つと考えられている。ヘパリンを用いるこれらの患者について、ＡＣＴの延長は、血液中のヘパリン濃度に正比例する。監視は重要であり、ヘパリンの過小投与や過剰投与はそれぞれ、病理的血栓形成や深刻な出血症状をもたらすことがある。
【００１５】
トロンビン時間テスト（ＴＴ）は、正常な血漿制御と比較して、トロンビンやフィブリノゲンの作用による血漿におけるフィブリン血栓の形成速度を測定する。テストは、血小板が奪われている患者の血漿に標準量のトロンビンを添加して、血栓の形成時間を測定することによって実行される。これは、播種性血管内凝固および肝臓疾患の診断で使用されており、一般的に中央検査室で実行される。
【００１６】
ＩＸ因子欠乏を示すＶＩＩＩａ因子などの特定の因子を目的とする他の凝固テストが展開されている。別の例はＶＩＩＩ因子の分析であり、これは血友病のテストを構成する。他のテストは、活性ペプチドＩＸａ因子、アンチトロンビン、プロテインＣおよびプロテインＳのレベルを測定するための分析を含む。免疫化学的分析はまた、凝固および血栓症の種々のマーカーを同定および測定するために開発されてきた。
【００１７】
血小板機能のスクリーニングは、重要かつ共通の血液学的テストである。血小板は直径が約２ｕｍから４ｕｍの無色の細胞片であり、血液中に存在している。正常な血小板数は１８０，０００から４００，０００／ｕＬの範囲に及ぶが、５０，０００／ｕＬの血小板数で正常な止血には十分である。血管損傷後、例えば外科手術後、１００，０００／ｕＬを超える場合があるより多くの血小板数が必要とされる。血小板の目的は、自身または損傷した組織に付着することによって、血管壁のギャップを修復することである。細胞が損傷を受けると、これらは、血小板を円板形から球形に変化させ、粘着性となる、凝集付着反応として知られている特定の薬品を放出する。
【００１８】
血小板は虚血性心疾患の発症において重要な役割を果たすと考えられている。急性心筋梗塞および不安定狭心症は、特定の血小板因子の高い濃度と関連した病態である。さらに、血小板機能障害は心肺バイパス後の出血の複数の主要原因の１つである。血小板はまた成長因子の放出による長期間のアテローム形成プロセスに寄与すると考えられており、また血小板の機能は高密度および低密度のリポタンパク質によって影響されることもある。従って、血小板機能のスクリーニングは重要かつ共通の血液学的テストである。
【００１９】
種々の機器が検査室での使用のために、またポイントオブケアテスト（ＰＯＣＴ）として開発されてきた。これに加えて、患者がその血液凝固を在宅監視できるデバイスが開発されてきた。これらの例は以下に例示される。
【００２０】
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｄｙｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された米国特許第５，５３４，２２６号明細書は、血液が使い捨てキュベット内に配置されたリザーバを介して毛細管に堆積される、凝固時間テストを血液サンプルに実行するための装置および方法を開示している。次いでサンプルは毛細管内を往復移動させられ、血液は制限領域を横断するように強制される。制限領域を横断するのに必要な時間が、前回のときよりも所定の割合だけ長い場合に、凝固が生じたと決定される。
【００２１】
Ｈｅｍｏｓｅｎｓｅに譲渡された米国特許第６，０６０，３２３号明細書は、通常は容量１５ｕＬの血液サンプルの凝固または溶解の測定用の、使い捨て電子デバイスおよびテストカードを開示している。サンプルは電極に接触させられ、これは、凝固するのに伴うサンプルの粘度の変化に対応するインピーダンスの変化を測定する。
【００２２】
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓに譲渡された米国特許第４，８４９，３４０号明細書は、プロトロンビン時間の光学的決定用の装置と併用するための反応スライドを開示している。反応スライドは、複数の均一に分布された磁性粒子が埋め込まれた乾燥試薬マトリクスを含有する、反応チャンバを備える。永久磁石からの磁界の影響下において、磁界がスライドの基部に平行ならば、粒子はスライドの基部に対して横になっていると考えられ、電磁石の影響下において、磁界が永久磁石の基部に垂直ならば、粒子は直立していると考えられる。結果として生じる、２方向の磁性粒子の光散乱効果による光強度の変化が検出される。
【００２３】
Ｂｉｏｔｒａｃｋに譲渡された米国特許第５，０３９，６１７号明細書は、凝固時間が毛細管トラックの血流の中断によって測定される、サンプルをハウジングに含有された毛細管トラックに塗布することによる血液サンプル全体の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の決定を実行するための、デバイスおよび方法を開示している。
【００２４】
米国特許第４，３１９，１９４号明細書は、全血の血小板分析を実行することができる血小板凝集計を開示している。ワイヤ型電極が、凝集剤が添加される血液サンプルに挿入されて、インピーダンスの変化が時間の関数として記録される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の第１の態様によると、液体サンプルの凝固状態を決定するための方法であって、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える少なくとも１つの粒子を含有する液体サンプルを提供するステップと、磁界をサンプルに印加するステップと、少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するために磁界センサを使用して、液体サンプルの凝固状態を決定するステップとを備える方法が、提供される。
【００２６】
本発明の第２の態様によると、液体の凝固状態を決定するために、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える、液体内の少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するための、少なくとも１つの磁界センサの使用が提供される。
【００２７】
本発明の第３の態様によると、液体の凝固状態を決定するためのデバイスであって、分析する液体サンプルを受け入れるための容積と、この容積内に配置され、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える少なくとも１つの粒子と、容積の少なくとも一部に磁界を印加するための手段と、少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出することによって液体の凝固状態を決定するように動作する少なくとも１つの磁界センサとを備えるデバイスが、提供される。
【００２８】
本発明の別の態様によると、血液または血漿の凝固時間を決定するための装置が提供されており、装置はコンテナと磁気デバイスを備えており、コンテナは多量の上記血液または血漿を保持するためのチャンバを画定し、チャンバは粒子状材料を保持しており、また磁気デバイスは上記コンテナと協働し、使用中は、未凝固血液または血漿を介してチャンバ内で粒子状材料を前後移動させる磁界を提供するように配置されている。
【００２９】
本発明のさらなる態様によると、血液または血漿の凝固時間を決定するための方法が提供されており、この方法は、磁界に置かれた場合に力を受ける材料の粒子を上記血液または血漿を介して移動させるステップと、血液または血漿の特性の変化が上記移動を少なくとも縮小する瞬間を上記凝固時間として示す（ｎｏｔｉｎｇ）ステップとを備える。
【００３０】
上記粒子の移動は往復（ｔｏ ａｎｄ ｆｒｏ）移動であってもよい。
【００３１】
方法は、第１および第２の磁界を循環的に提供するステップを備えており、上記第１の磁界は上記粒子を第１の方向に平行移動させるために第１の空間位置から提供され、上記第２の磁界は上記粒子を第２の方向に平行移動させるために第２の空間位置から提供される。
【００３２】
この磁界は１ｍＴから１００ｍＴであってもよい。一実施形態において、磁界は１０ｍＴから５０ｍＴであり、別の実施形態では１０ｍＴから２０ｍＴの範囲にある。
【００３３】
各磁石のオンタイムは１秒未満であってもよい。
【００３４】
光の使用に対する磁界センサの使用は、液体が含有されている材料の選択に関する自由を大きくする。液体を介して前後移動する粒子の結果として、液体の特性の評価は、従来のいくつかのデバイスの場合同様に、狭い範囲に限定されない。
【００３５】
チャンバは任意の適切な容積であってもよい。一実施形態において、チャンバは２５μｌ未満の容積を有する。別の実施形態において、チャンバは５μｌ未満の容積を有する。チャンバは任意の便利な形状であってもよい。一実施形態において、チャンバは装置から除去可能な使い捨てサポートストリップに形成される。液体は、毛細管を含む任意の便利な手段によってチャンバに導入されてもよい。チャンバは、テストを実行可能にする任意の適切な材料であってもよく、また非磁性材料から構成されてもよい。
【００３６】
一実施形態において、コンテナを充填するための充填デバイスは毛細管を含む。別の実施形態では、充填デバイスはプランジャを含む。装置は２つ以上のチャンバを備えてもよい。チャンバは２つ、３つまたはそれ以上のコンパートメントに分割されてもよい。
【００３７】
一実施形態において、磁界に置かれた場合に力を受ける材料、またはそれぞれ粒子状の材料は強磁性である。別の実施形態においては常磁性である。さらに別の実施形態では超常磁性である。
【００３８】
一実施形態において、少なくとも１つの粒子は一般的に球形である。一実施形態において、これは２μｍから５００μｍの範囲のサイズを有しており、別の実施形態においては、少なくとも一方向において２μｍから２０μｍである。少なくとも１つの粒子は２つ以上の異なる材料を備えてもよく、磁界に暴露された場合には１つの材料だけが力を受ける必要がある。
【００３９】
別の実施形態において、粒子は事実上、細長いか対称的であってよい。
【００４０】
一群の実施形態において、複数の粒子が使用される。
【００４１】
１つまたは複数の粒子は、非凝固液体サンプルの移動を可能にするために十分な数および／またはサイズでなければならない。
【００４２】
各テストストリップにおける、または特定のテストストップの各チャンバまたはコンパートメント内の粒子の数および／または量は、測定前に知られてもよい。あるいはまた、数および／または量は、非凝固サンプルの初期測定によって補償されてもよい。
【００４３】
２つ以上のチャンバまたはコンパートメントが用いられる場合、各々に配置された試薬は、例えば凝固速度および／または時間を変更するために異なってもよい。あるいはまた、コンパートメントやチャンバのうちの１つは、凝固試薬と無関係の凝固時間が付加的に測定されるように、試薬を有していなくてもよい。
【００４４】
さらなる代替例として、コンパートメントの１つが、テストの時間枠内で凝固しないように、サンプルの凝固を示す試薬を有していてもよい。
【００４５】
単一の検出器または１対の検出器が、２つ以上のチャンバまたはコンパートメントにあるサンプルの凝固時間を決定するために採用されてもよい。この場合、１つまたは複数の検出器は、チャンバまたはコンパートメントの各々における粒子の磁界強度の合計を測定する。この場合には、チャンバまたはコンパートメントの各々にある粒子および／または試薬の数および／または量は、読み取り器が、どのチャンバまたはコンパートメントが凝固したのかを確立することができるように選択されるべきである。
【００４６】
あるいはまた、単一の検出器または１対の検出器が、各チャンバまたはコンパートメントにあるサンプルの凝固時間を決定するために採用されてもよい。
【００４７】
試薬はテストストリップの内部サンプルキャビティ内の任意の適切な場所にまず配置されてもよく、分析する液体サンプルの導入前にそこに配置されてもよい。例えば試薬はチャンバおよび／またはコンパートメントに配置されてもよい。代替例として、磁性粒子および／または凝固試薬は、ストリップへの添加前にサンプルと混合されてもよい。
【００４８】
印加された磁界は測定中一定の値に維持されてもよく、あるいは変化させられてもよい。
【００４９】
磁界の印加時間は測定中一定の値に維持されてもよく、あるいは変化させられてもよい。
【００５０】
上記の実施形態において、複数の粒子が、液体サンプルの導入前にチャンバに配置されている。この上記の実施形態において、粒子はチャンバの内壁に対して固定されており、液体サンプルがチャンバに導入される場合に液体サンプルの懸濁を開始するように配置されている。一実施形態において、粒子は乾燥被覆としてチャンバの壁に分布される。
【００５１】
凝固試薬は、分析するサンプルの導入前にチャンバに配置されてもよい。ＰＴ測定に適した試薬は、Ｔｈｒｏｍｂｏｒｅｌ Ｓ（商標）およびＩｎｎｏｖｉｎ（商標）（Ｄａｄｅ製造）と、ＴｈｒｏｍｂｏＴｅｓｔ（商標）（Ａｘｉｓ Ｓｈｉｅｌｄ製造）とを含む。
【００５２】
磁界を提供するための手段は２つの間隔をあけられた電磁石を備えてもよい。電磁石はチャンバの相互に対向する側面に配置されてもよい。あるいはまた、これらはチャンバの同じ側面に配置されてもよい。各電磁石はソレノイドであってもよい。ソレノイドは実質的に同軸であってもよい。
【００５３】
上記一実施形態において、磁石は、定電場を生成するために交互に直流で起動（ａｃｔｉｖａｔｅ）される。一方の磁石によって生成された磁界の大きさは、他方よりも大きくてよい。
【００５４】
少なくとも１つの磁界センサはホール効果センサであってもよい。上記実施形態において、２つ以上のセンサが提供されており、各１つはそれぞれの磁石と関連している。動作において、センサによって測定された磁界は特に、センサに対する少なくとも１つの粒子の位置によって影響されるであろう。従って、センサの出力は、チャンバにおける少なくとも１つの粒子の位置および／または移動を決定するために使用可能である。
【００５５】
２つのセンサが異なる測定で使用される場合、感度の上昇が雑音の低下によって作り出される。任意の外部効果が両センサによって同時に検出され、それゆえに相殺される。従って、デバイスはサンプルの変化のみを読み取る。
【００５６】
上記実施形態において、２つのセンサが、チャンバとそれぞれの磁石との間にある、細長いチャンバの対向する端部の近くに配置される。チャンバの液体サンプルを分析する際に、各磁石は交互に起動される。各磁石が起動された後、各粒子がチャンバを移動する期間が許容される。次いで、センサの差分出力の一連の測定がなされ、平均値が算出される。次いで他方の磁石が起動され、処理が反復される。
【００５７】
装置は、サンプルの導入から凝固が検出されるまでの経過時間を測定するための回路を含んでもよい。装置は制御手段を備えてもよく、これはマイクロプロセッサを備えてもよい。装置は、ユーザに情報を表示するように動作するディスプレイを備えてもよい。装置は凝固時間および／またはＩＮＲ値を表示してもよい。
【００５８】
装置は、分析中のサンプルを所望の温度に維持するために、チャンバを加熱するための手段を備えてもよい。
【００５９】
本発明がより明確に理解されるように、以下にこの実施形態が、添付の図面を参照して一例として説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
図１の装置は、測定ユニット１と、使用中、測定ユニット１に挿入される個別サンプルチャンバ２とを備える。
【００６１】
本実施形態において、サンプルチャンバ２は、以下ストリップ３（図１２を参照）と称されるスライド状の構造内で画定される。チャンバ２を画定する構造の材料は非磁性であり、チャンバは約１μｌの容積を有する。チャンバ２は、既知の多数の超常磁性粒子４と、チャンバ２の内面を中心に分布された血液凝固用乾燥試薬４ａとを含有する。適切な凝固剤は組み換えヒト組織因子（Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標））である。本実施形態の超常磁性粒子４は実質的に球形であり、約１０μｍの平均直径を有する。毛細管５は、チャンバ２から離れたストリップ３上のポイントからチャンバ２に延びる。使用中、毛細管５のサンプル受け取り開口１０５に置かれた血液サンプルは、毛細管作用下で、毛細管に沿ってチャンバ２に流入する。
【００６２】
測定ユニット１は、第１および第２の間隔をあけられた実質的に同軸のソレノイド６、７を備える。第１のソレノイド６は、第２のソレノイド７に向けられているその表面上で、第１のホール効果センサ８をサポートする。第２のソレノイド７は、第１のソレノイド６に向けられているその表面上で第２のホール効果センサ９をサポートする。ホール効果センサ８、９はソレノイド６、７と同軸である。測定ユニット１はまた、マイクロプロセッサ１０を含む種々の関連電気回路（特に図２を参照）を含む。このユニットはまた、電源（図示せず）と、ディスプレイ１１と、分析するサンプルを加熱するための抵抗加熱要素１２とを備える。
【００６３】
次に図１２を参照すると、本例のストリップ３は３つの層１００から１０２を有しており、これの材料は当該用途に応じて選択される。本発明の実施形態は、本発明自体についての任意の特定の光学的特性を必要としないため、材料は、当然非磁性材料が必要とされている点を考慮して、自由に選択可能である。例えば、ガラスや特定のタイプのガラスが望ましくない場合には、ガラスを使用する必要はない。第１の層１００はここではポリマー材料の基板であり、本例ではその幅１００ｂの約４倍の長さ１００ａを有する略矩形のプレートである。第２の層１０１は同様の材料および外部寸法からなる。内部的に、これは、チャンバ２を形成し、かつ層１０１の幅の大部分にわたって延びる略矩形の開口２を画定する。毛細管５は、開口２の一端と連通し、かつサンプル受け取り開口の一部を形成する円形開口１０５ａまで延びている、比較的狭いチャネルによって形成される。第３の層１０２は他の層と同様のサイズであり、第１および第２の円形開口１０５ｂおよび１０６を有する。３つの層が共に接合されると、第３の層の第１の開口１０５ｂは第２の層の円形開口１０５ａに一致する。次いで第２の開口１０６は開口２上に位置して、ベントを形成する。
【００６４】
ユニット１は、図示されていないが、ストリップ３用のサポートを有しており、ストリップ３がサポートによって係合されると、チャンバ２はソレノイド６、７間に、かつ実質的にこれらの軸上に位置する。この配置において、第１および第２のホール効果磁界センサ８、９は、チャンバ２と、チャンバ２に接触するその関連ソレノイド６、７の両方に近接して位置する。別の実施形態において、センサ６、７とチャンバ２の間に小空間がある。
【００６５】
抵抗加熱要素１２もまた、ストリップ３がユニット１に挿入されるとチャンバ２と関連して、チャンバ２内のサンプルを加熱するように動作するように配置される。
【００６６】
代替実施形態においては、抵抗加熱要素は提供されない。その代わり、チャンバ２のサンプルの任意の必要な加熱が、ソレノイド６、７の一方または両方を高周波数の交流で駆動して交流磁界を発生させて、超常磁性粒子４の誘導加熱をチャンバ２内において引き起こしてチャンバ２内の任意のサンプルを加熱することによって、達成される。
【００６７】
マイクロプロセッサ１０は特に、ソレノイドごとのそれぞれの増幅器１３、１４によって２つのソレノイド６、７への電流供給を制御するように動作する。
【００６８】
２つのホール効果センサ８、９は、ＡＤＣ回路（図示せず）を介してマイクロプロセッサにセンサの差分出力を供給する差分増幅器１５に接続される。
【００６９】
使用中、ユーザはユニットのスイッチをオンにし、ストリップ３をユニット１に挿入し、チャンバ２はソレノイド６、７間に位置決めされる。
【００７０】
必要ならば、マイクロプロセッサ１０はチャンバ２を約３７℃の温度まで加熱させる。本実施形態において、マイクロプロセッサは、その抵抗を測定してチャンバの温度を測定するためのホール効果センサ８、９の一方または両方にさらに接続される。加熱要素１２の抵抗の測定や個別熱センサの提供を含む他の技術も当然可能である。
【００７１】
他の実施形態において、３７℃へのチャンバの加熱は必要ない。サンプルの温度情報によって、本発明の装置によって決定された時間は、標準の３７℃が使用された場合に達成されるであろう値に補正されるために、その他の、例えばより低い温度が使用可能である。一実施形態においては、加熱は使用されず、温度は、例えばセンサによって測定され、必要な補正が適用される。
【００７２】
ストリップ３の挿入時に、装置は基準磁界測定を採用し、その後「待機」状態になり、最終的に測定サイクルを実行するようにプログラミングされる。基準測定を開始するために、ストリップ３はマイクロプロセッサ１０を起動させるスイッチ（図示せず）を操作し、第１の大きさの直流を第１のソレノイド６に流す。約２００μｓの所定の時間が経過して、生成された磁界を形成および定着させた後に、ホール効果センサ８、９の差分出力が、ソレノイド６によって生成された磁界が実質的に一定のままである約８００μｓの所定の期間にわたって、所定の回数、例えば約５００回、順次測定される。これらの測定は記憶されて、平均値が決定される。次いで平均値は第１のソレノイド６の基準値（Ｂ１）として記憶される。次いで、第１のソレノイド６を流れる電流は停止されて、プロセスは第２のソレノイド７に対して反復され、使用される電流が第２の大きさであることを別として、ソレノイド７は第１の大きさよりも小さい。これは第２のソレノイド７の基準値（Ｂ２）を確立する。各ソレノイド６、７に印加された電流のグラフは図３に示される。基準値Ｂ１およびＢ２が記録および記憶されると、ソレノイド６、７の一方は起動されたままであり、装置は血液サンプルを受け取る用意ができる。インジケータ（図示せず）はユーザにこれを知らせる。インジケータは、ＬＥＤなどのライト、ブザーあるいは他の適切なインジケータであってもよい。あるいはまた、ゲートなどのバリアは毛細管５へのアクセスを防止するために提供されてもよく、装置は使用する準備ができると、バリアは移動されたり、ロック解除されたりする。
【００７３】
ユーザが血液サンプルを、ストリップ３上の毛細管５の端部に置くと、血液はチャンバ２に流入する。チャンバ２に入る際に、血液は凝固試薬４ａと反応する。血液はまた、血液の懸濁において移動可能な超常磁性粒子４がない。
【００７４】
チャンバ２における血液の存在は粒子を懸濁状態にする。次いで、これは、差分増幅器１５の出力においてホール効果センサ８、９の差分出力の増加をもたらす。超常磁性粒子４は、ソレノイド６、７のどちらが起動されても前方に移動するために、差分出力は一般的に変化し、それゆえにその関連ホール効果センサ８、９は、反対の方向で両センサによって受ける磁界に影響を与える。より小さな効果は、血液の固有の特性によってもたらされる。
【００７５】
マイクロプロセッサ１０は出力の増加を検出し、これに応答して、測定シーケンスを開始するためにタイマーを開始させる。このシーケンス中に、マイクロプロセッサは非重畳的にソレノイド６、７を交互に励磁し、Ｂ１およびＢ２を測定する際と同じ動作シーケンスを使用して差分増幅器１５の平均出力を記録する。動作サイクルごとに、マイクロプロセッサ１０は、第１および第２のソレノイド６、７が起動された場合に測定された差分増幅器１５のシーケンス平均出力の差が、Ｂ１−Ｂ２＋雑音係数よりも大きいか否かを決定する。この条件が満たされると、これは、サンプルが凝固したことを示す。タイマーは停止される。クロックによって記録された経過時間はサンプルの凝固時間であり、これより、チャンバ２の凝固剤情報によって、マイクロプロセッサによってＩＮＲ値が算出される。図４は、ストリップ３の導入に続く装置の動作を示すフローチャートである。
【００７６】
他の実施形態において、ホールセンサの出力の異なる分析が実行され、例えば出力の変化率が測定される。ホールセンサが１つだけ提供される実施形態においては、異なる配置が可能である。一実施形態において、現在の出力と初期出力の比較が実行されて、この差が設定閾値を超える場合には凝固についての表示が付与される。別の実施形態においては、出力の変化率が決定される。
【００７７】
動作をより詳細に説明するために、図５は、基準１１を決定する場合と、血液サンプルがチャンバ２に導入された場合１７との両方におけるホール効果センサ８、９の通常の差分出力に伴う、基準決定時に各ソレノイド６、７を流れる電流の単一のサイクルと測定シーケンスとを示している。
【００７８】
測定シーケンス時に、少なくとも新鮮な血液サンプルがまずチャンバ２に導入される場合に、各ソレノイド６、７は十分な時間励磁されて、超常磁性粒子４がチャンバ２の一方から他方に移動するのを可能にする。
【００７９】
チャンバ２の血液が凝固するに伴い、血液を介する超常磁性粒子４の移動は徐々に制限される。選択された血液サンプルについて、また磁界の適切な選択によって、粒子４が第１のソレノイド６によって生成された磁界の影響下でのみ移動する時間に達し、この磁界は供給されるより大きな電流のおかげで第２のソレノイド７の磁界よりも大きい。結果的に、粒子４は累積し、第１のソレノイド６に最も近いチャンバ２の端部にとどまる。
【００８０】
移動しない粒子の条件は本実施形態に固有であることが理解されるであろう。つまり他のテスト配置や他の血液サンプルによって、一部の粒子は移動を継続してもよい。
【００８１】
チャンバ２における粒子４の位置は、ホール効果センサ８、９の差分出力に影響を与える。粒子４が血液サンプルでの移動を停止し、かつチャンバ２の一方の端に向かってとどまる場合の差分センサ出力の変化は、血液が凝固したことを示す。
【００８２】
図６は、血液サンプルの分析中ずっと、第１のソレノイド６が、第２のソレノイド７が励磁される場合（Ｂ２未満）より励磁が少ない場合（サンプルにおける超常磁性粒子４の真の効果を示すために、Ｂ１未満）の、ホール効果センサ８、９の平均差分出力を示している。
【００８３】
最初、血液はチャンバ２にはなく、値は小さい。血液は１８で導入されて、値を急激に上昇させる。この時点で、マイクロプロセッサ１０はタイマーを開始させる。１９で凝固が形成し始めると、差分センサ出力は低下し始め、次いで急激に低下し、２０で凝固が完了すると、レベル低下する。差分出力のこの突然の変化は、いつ凝固が生じたかの決定を極めて容易にし、この時点でマイクロプロセッサ１０はタイマーを停止させる。そしてタイマーは凝固時間を示す。測定が完了すると、ストリップ３は除去および破棄可能である。新たなストリップはさらなる測定に使用される。
【００８４】
測定シーケンスのパラメータは、分析中のサンプルの特徴および求められる正確さに応じて、変更されてもよい。上記の測定シーケンスは約１秒のソレノイド切り替え時間を伴う。すなわち、各ソレノイドは交互シーケンスにおいて約１秒間起動される。サンプルの凝固時間が増加すると、測定された凝固時間の正確さを維持しつつ切り替え時間もまた増加されてもよい。例えば、２０秒でＩＮＲ１に対して５％のエラーが必要とされる場合、１秒の切り替え時間が適切である。同じエラーが６０秒でのＩＮＲ８に対して必要とされる場合、８秒の切り替え時間が適切である。より長い切り替え時間の利点は、血栓形成が潜在的により弱いため、超常磁性粒子４の最終的な移動は、より高いＩＮＲが関係する場合に有用な血栓形成についてそれほど破壊的ではないという点である。別の利点は、より長い切り替え時間は装置の電力要件を縮小するという点である。
【００８５】
図７は、１０秒から１００秒のプロトロンビン時間（ＰＴ）にわたる２％から５％のエラーの切り替え時間曲線の一例を示している。
【００８６】
より高いＩＮＲが生じると、一実施形態において、磁界強度は時間と共に低下させられる。これにより血栓形成の障害は小さくなり、装置の電力要件を縮小する。これを達成するために、実施形態は、２つのソレノイドからの基準界強度を所定の時間閾値まで維持し、そして界の強度を徐々に低下させる。
【００８７】
凝固時間の決定に加えて、装置はまた、超常磁性粒子４がチャンバ２の反対の端部間の既知の距離に渡って移動する時間を測定することによって、サンプルの粘度を測定することができる。
【００８８】
ユニットの評価が以下のようになされた。
【００８９】
新鮮な血液はＩＲＮ２．２から５．５におよぶローカルホスピタルから得られ、１つの標準ＩＮＲ血液が健康なドナーから得られた。血液サンプルごとのＩＮＲ値は、ヘマトクリット補正の測定がないＡｍｅｌｕｎｇ ＫＣ１０Ａマイクロ卓上凝固メーターを使用して決定された。
【００９０】
サンプルの１つが実験後に読み取られて、他の既知の値と比較された場合に実施形態の装置がＩＮＲの値を付与するか否かを調べるための、ブラインドテストとして取り扱われた。
【００９１】
毛細管チューブ（２５ｍｍまで切り落とされたＣａｍｌａｂ ２００□ｍチューブ製品番号ＶＤ／３５２０−１００）が、制御された温度環境（３７℃）において測定ユニット１に置かれた。実験での使用について、超常磁性粒子１４のＬｉｑｕｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄのコード番号ＰＭ００２粒子、またはＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．のカタログ番号１９２３３ １２□範囲のカルボン酸常磁性粒子が選択された。粒子は重み付けされて、Ｉｎｎｏｖｉｎにおける容積懸濁ごとに３重量％まで作られる（５ｍｌの蒸留水に溶解されたＤＡＤＥ ＢＥＨＲＩＮＧ Ｉｎｎｏｖｉｎ １０ｍｌボトル）。
【００９２】
粒子およびＩｎｎｏｖｉｎの３重量％の懸濁液が、ボルテックスミキサーを使用して混合された。懸濁液の一部（１０□ｌ）がエッペンドルフチューブに調合された。
【００９３】
血液サンプル（２０□ｌ）がエッペンドルフチューブに添加された。同時に、測定ユニット１のコンピュータ上のデータ捕捉システムと、携帯ストップウォッチの両方が開始された。サンプルはボルテックスミキサーで混合されて、血液サンプルの一部（４□ｌ）が毛細管チューブの端部に添加された。
【００９４】
サンプルの粒子は視覚的に観察された。粒子が移動を停止すると、ホール効果ジグのデータ収集システムが同じ応答を観察した。
【００９５】
エッペンドルフチューブ内に残っているサンプルは、測定ユニット１がテストを実行するのと同時にピペットチップの上部で混合された。エッペンドルフチューブ内のサンプルが凝固したように見えると、ストップウォッチは停止された（エッペンドルフチューブ内に残っている血液サンプルの凝固時間を測定することによって得られたストップウォッチの時間を示している、表１を参照のこと）。
【表１】
【００９６】
ホール効果センサ８、９からの読み取りは、信号対時間の変化を示すために表示された（図１０参照）。凝固は、信号が負のピークで変化するポイントとして示される。
【００９７】
測定ユニット１からの信号変化から得られたデータは、ストップウォッチデータと比較された。比較の結果は図１１に示されている。
【００９８】
図８および９を参照すると、一実施形態の装置は自己較正している。これを達成するために、各々が異なる割合の凝固剤で内的に被覆され、かつ異なる数の超常磁性粒子４を含有している、３つ以上の個別コンパートメントを具備するチャンバ２１が採用される。チャンバ２は、３個の個別コンパートメントＡ、ＢおよびＣを備える。コンパートメントＡは、Ｘ個の超常磁性粒子４と、任意のタイプの血液に対して短い既知の凝固時間を有する試薬とを含有している。コンパートメントＢは、２Ｘ個の超常磁性粒子４と、分析する血液サンプルに対する通常の凝固試薬とを含有している。コンパートメントＣは、４Ｘ個の超常磁性粒子４と、任意の血液タイプに対して長い既知の凝固時間を有する凝固試薬とを含有している。コンパートメント間の粒子比は先に示されたものとは異なってもよく、各コンパートメントの個々の凝固時間が決定されるように選択される。
【００９９】
このチャンバ２１が使用されて、各コンパートメントが血液サンプルと同時に充填されると、測定シーケンスが開始される。粒子４がコンパートメントＡおよびＣでの移動を停止しなければならない相対的な時間は既知であり、粒子４がコンパートメントＢでの移動を停止する時間が決定される。各コンパートメントの粒子４の数は異なるため、粒子４が各コンパートメントでの移動を停止するのに伴って、いずれのコンパートメントで粒子４が差分センサ出力の変化によって移動を停止したのかを区別することができる。
【０１００】
図９は、図８に示されたチャンバ２を使用する際の装置の例示的出力を示している。グラフは、血液サンプルの導入時の初期の急激な出力増加を示している。一定期間後、出力は、Ｘ個の超常磁性粒子４が移動を停止したことを示す量だけ急激に低下し、これはコンパートメントＡの血液が凝固したことを示す。さらなる期間の後、出力は、２Ｘ個の超常磁性粒子４が移動を停止したことを示す量だけ低下し、これはコンパートメントＢの血液が凝固したことを示し、最後に、第３の期間後、出力は、４Ｘ個の超常磁性粒子４がチャンバ２での移動を停止したことを示すさらなる量だけ低下する。この第３の低下は、コンパートメントＣの血液が凝固したことを示す。
【０１０１】
コンパートメントＡおよびＣの凝固時間は、装置を較正して、コンパートメントＢの凝固について測定された時間に必要な、任意の修正をするために使用可能である。
【０１０２】
上記実施形態は、従来技術の装置および方法に重要な利点を付与する。特に、血液サンプルが凝固する際のセンサ出力の極めて急激なカットオフゆえに、通常は約２μｌのごく少量の血液を使用して凝固時間を正確に測定することができる。
【０１０３】
装置が特に、血液の凝固時間を決定するのに適しているが、これは他のタイプの液体の分析にも使用可能である。
【０１０４】
上記実施形態は一例としてのみ説明されている。多数の変更が、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】本発明を具現化する装置の概略図である。
【図２】図１の装置のブロック回路図である。
【図３】基準界の値を確立する際の、図１の装置のソレノイドの電流対時間を示す図である。
【図４】図１の装置の動作のフローチャートである。
【図５】通常の検出器出力に伴う、図１の装置のソレノイドの電流対時間を示す図である。
【図６】血液サンプルの差分センサ出力対時間のグラフである。
【図７】切り替え時間対プロトロンビン時間のグラフである。
【図８】本発明と併用するための代替チャンバの概略図である。
【図９】図８のチャンバにおける血液サンプルの検出器出力対時間のグラフである。
【図１０】センサ出力対時間を示すデータのグラフである。
【図１１】本発明の装置を使用して達成された凝固時間対視覚的方法から導出された凝固時間を示すプロットである。
【図１２】本発明と併用するためのサンプルチャンバ構成の展開斜視図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、液体サンプルがいつ凝固したかを決定するための方法と、液体の凝固状態を決定するために液体内の少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するための少なくとも１つの磁界センサの使用と、液体の凝固状態を決定するためのデバイスと、分析読み取り器との併用に適した分析テストストリップと、血液または血漿の凝固時間を決定するための装置と、血液または血漿の凝固時間を決定するための方法とに関する。
【０００２】
より具体的には、しかしこれに限られるわけではないが、生体液体のサンプルを分析して、粘度の変化をもたらす止血障害を決定するための方法およびデバイスが開示されている。実施形態において、方法および装置は、血液や血漿のサンプルの凝固またはプロトロンビン時間（ＰＴ）を決定するために使用されてもよい。決定可能な他の止血障害は、血小板凝集の度合いの測定と、血栓形成および／または血栓溶解の速度または量と、フィブリン塊の形成に必要な時間と、活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）と、活性凝固時間（ＡＣＴ）と、プロテインＣ活性化時間（ＰＣＡＴ）と、ラッセル蛇毒時間（ＲＶＶＴ）と、トロンビン時間（ＴＴ）と、を含む。
【背景技術】
【０００３】
血栓症は世界的にみて主要な死因の１つである。急性冠症候群ならびに虚血性脳梗塞などの心血管系イベントは、脆弱性アテローム斑およびこれに続く血栓症の破裂およびびらんによって特徴付けられる。血栓形成は致命的な器官および組織への血流を妨げ、酸素の供給を制限し、最終的には細胞の壊死をもたらす。これが、それぞれ深部静脈血栓症、急性心筋梗塞、肺塞栓症または急性虚血性脳卒中をもたらす下半身、心臓、肺または脳で起こると、特に生命を脅かす可能性がある。
【０００４】
アテローム性動脈硬化症に関連する種々の危険因子は、高コレステロール血症、一酸化窒素形成、喫煙ならびに遺伝因子を含む。従って、他の人よりも心疾患や血管疾患を患う危険性の高い人がいる。
【０００５】
内在および外来経路として知られている２つの経路、すなわち凝固カスケードは血栓の形成につながる。これら２つの経路は、共通の経路に沿って収束以外の明確なメカニズムによって開始される。組織の損傷のない異常な血管壁に反応した血栓形成は内在経路の結果であり、組織の損傷に反応した血栓形成は外来経路の結果である。凝固カスケードは非常に複雑で、血栓因子として知られている多数の異なるタンパク質を伴う。
【０００６】
心疾患や血管疾患に苦しむ人々や、外科的手術を受けた患者は、生命を脅かす病態をもたらすことがある血栓を患う恐れがある。このような人々はしばしば、ワルファリンやアスピリンなどの血液凝固を防ぐ、すなわち抗凝固薬を処方される。しかしながら、血流の抗凝固薬の量は適切なレベルに維持されなければならない。つまり、少なすぎると望ましくない凝固を起こすことがあるのに対して、多すぎると脳出血を引き起こして生命を脅かす結果となることがある。結果として、通常の凝固スクリーニングテストは、血液や血漿の凝固状態を評価するためになされてきた。
【０００７】
凝固とは、人体が血管損傷に続いて損傷した血管壁を閉鎖する方法である。血栓は、不溶性フィブリン粒子の網に組み込まれた血小板栓からなる。血栓を形成するために血液中で使用された物質はフィブリノゲンであり、正常な凝固時にフィブリンペプチドを形成するためにトロンビン酵素によって開裂された肝臓によって合成されたタンパク質である。トロンビンはまた、フィブリンを複合格子に引き続き架橋するフィブリン安定化因子（ＸＩＩＩ因子）を活性化させる。凝固時に、フィブリン鎖は血液内で形成が始まり、濃くなる。やがて、濃くなった血液は血栓へと変わる。血栓の形成が必要不可欠であるのに対して、このような血栓の持続は人体にとって危険である。従って、凝固プロセスがその目的を果たした後に人体へのダメージを最小限にするために、血栓の周囲の健康な細胞はプラスミンを解放してフィブリンを消化することによって、血栓を溶解する。
【０００８】
有用な凝固測定はいわゆるプロトロンビン時間（ＰＴ）テストであり、心血管系イベントに続いてワルファリン療法中の患者に日常的に実行されている。ＰＴテストは、血液や血漿の組織因子誘導凝固時間を測定する。これは外来凝固経路の評価を提供することができ、Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩおよびＸ因子に敏感である。テストは、トロンボプラスチンおよびＣａ２＋などの凝固剤を患者のサンプルに添加して、次いで血栓形成の時間を測定することによって実行される。非抗凝固毛細管の全血を使用して、プロトロンビン時間をフィンガスティックやランスデバイスから測定する、ＣｏａｇｕＣｈｅｋ Ｐｌｕｓ（商標）凝固メーターなどの携帯凝固モニタが開発されてきた。このようなモニタは、長期にわたる経口抗凝固治療を受けている患者に対して有用なツールとして示されていた。
【０００９】
しかしながら、ＰＴテスト結果の従来の表示は、その値が使用されたトロンボプラスチンの性質に左右されるために国際的な比較には不適切である。これは、プロトロンビン時間を表す方法である国際標準比すなわちＩＮＲの採用につながった。ＩＮＲは、
ＩＮＲ＝（観察されたＰＴ比）ｅｘｐ ＩＳＩ
によって定義される。
【００１０】
ここでＩＳＩは国際感度指数であり、ＰＴ比＝患者のＰＴ／平均正常ＰＴである。
【００１１】
ＩＳＩは、特定のトロンボプラスチン対トロンボプラスチンに対する世界保健機関（ＷＨＯ）の国際基準調合（人的結合６７／４０）を使用して得られた、多数のサンプルに対するＰＴ値の較正ラインから導出される。使用されたトロンボプラスチンの特定の方法およびタイプを考慮する特定のＩＳＩ値は、各ＰＴシステムに割り当てられることによって、各ＰＴ比は標準比に変換されることが可能である。ＩＮＲを採用することによって、患者は、使用されたＰＴシステムに関係なく十分な凝固レベルを維持することができるはずである。正常値よりも高いＰＴ、つまりＩＮＲ値は、血液が血栓を形成するのに通常よりも長くかかっていることを意味している。ＩＮＲの正常値は１．０であり、人工心臓弁を有する患者については２．５から３．５が望ましい。ＩＮＲ値は、ビタミンＫのレベルなどの他の要因が考慮される必要があるかもしれないが、患者を望ましい範囲内にするようにワルファリン量を調整するために使用されてもよい。
【００１２】
血液または血漿のいずれかにおける凝固測定の別の方法は、活性化部分トロンボプラスチン時間テスト（ＡＰＴＴ）である。このテストは、内在経路が活性化された場合に生じる凝固時間の測定である。これは、カルシウムイオンとリン脂質（部分トロンボプラスチン）を有するサンプルに活性剤（カオリン）を添加することによって達成される。ＡＰＴＴは、Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩ因子を含む内在凝固経路を評価するために使用される。リン脂質の表面での複合体の形成によってプロトロンビンはトロンビンに変換可能になり、これは血栓形成をもたらす。
【００１３】
ＡＰＴＴは、出血傾向の術前スクリーニングテストとして、また患者の凝固システムの能力全体を評価するために、外科的処置時のヘパリン治療を監視するための定期テストとして使用される。このテストは中央検査室で共通に実行される。
【００１４】
活性凝固時間テスト（ＡＣＴ）はＡＰＴＴテストに類似しており、大量のヘパリンの投与を伴う、経皮経管冠動脈形成術（ＰＣＴＡ）および心肺バイパス手術などの処置時の、患者の凝固状態を監視するために使用される。ＡＣＴテストは、血栓塞栓症の治療を受けている患者と、体外循環中の患者の両方に対する、ヘパリン治療の制御の最良の臨床試験の１つと考えられている。ヘパリンを用いるこれらの患者について、ＡＣＴの延長は、血液中のヘパリン濃度に正比例する。監視は重要であり、ヘパリンの過小投与や過剰投与はそれぞれ、病理的血栓形成や深刻な出血症状をもたらすことがある。
【００１５】
トロンビン時間テスト（ＴＴ）は、正常な血漿制御と比較して、トロンビンやフィブリノゲンの作用による血漿におけるフィブリン血栓の形成速度を測定する。テストは、血小板が奪われている患者の血漿に標準量のトロンビンを添加して、血栓の形成時間を測定することによって実行される。これは、播種性血管内凝固および肝臓疾患の診断で使用されており、一般的に中央検査室で実行される。
【００１６】
ＩＸ因子欠乏を示すＶＩＩＩａ因子などの特定の因子を目的とする他の凝固テストが展開されている。別の例はＶＩＩＩ因子の分析であり、これは血友病のテストを構成する。他のテストは、活性ペプチドＩＸａ因子、アンチトロンビン、プロテインＣおよびプロテインＳのレベルを測定するための分析を含む。免疫化学的分析はまた、凝固および血栓症の種々のマーカーを同定および測定するために開発されてきた。
【００１７】
血小板機能のスクリーニングは、重要かつ共通の血液学的テストである。血小板は直径が約２ｕｍから４ｕｍの無色の細胞片であり、血液中に存在している。正常な血小板数は１８０，０００から４００，０００／ｕＬの範囲に及ぶが、５０，０００／ｕＬの血小板数で正常な止血には十分である。血管損傷後、例えば外科手術後、１００，０００／ｕＬを超える場合があるより多くの血小板数が必要とされる。血小板の目的は、自身または損傷した組織に付着することによって、血管壁のギャップを修復することである。細胞が損傷を受けると、これらは、血小板を円板形から球形に変化させ、粘着性となる、凝集付着反応として知られている特定の薬品を放出する。
【００１８】
血小板は虚血性心疾患の発症において重要な役割を果たすと考えられている。急性心筋梗塞および不安定狭心症は、特定の血小板因子の高い濃度と関連した病態である。さらに、血小板機能障害は心肺バイパス後の出血の複数の主要原因の１つである。血小板はまた成長因子の放出による長期間のアテローム形成プロセスに寄与すると考えられており、また血小板の機能は高密度および低密度のリポタンパク質によって影響されることもある。従って、血小板機能のスクリーニングは重要かつ共通の血液学的テストである。
【００１９】
種々の機器が検査室での使用のために、またポイントオブケアテスト（ＰＯＣＴ）として開発されてきた。これに加えて、患者がその血液凝固を在宅監視できるデバイスが開発されてきた。これらの例は以下に例示される。
【００２０】
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔｅｃｈｎｉｄｙｎｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎに譲渡された米国特許第５，５３４，２２６号明細書は、血液が使い捨てキュベット内に配置されたリザーバを介して毛細管に堆積される、凝固時間テストを血液サンプルに実行するための装置および方法を開示している。次いでサンプルは毛細管内を往復移動させられ、血液は制限領域を横断するように強制される。制限領域を横断するのに必要な時間が、前回のときよりも所定の割合だけ長い場合に、凝固が生じたと決定される。
【００２１】
Ｈｅｍｏｓｅｎｓｅに譲渡された米国特許第６，０６０，３２３号明細書は、通常は容量１５ｕＬの血液サンプルの凝固または溶解の測定用の、使い捨て電子デバイスおよびテストカードを開示している。サンプルは電極に接触させられ、これは、凝固するのに伴うサンプルの粘度の変化に対応するインピーダンスの変化を測定する。
【００２２】
Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓに譲渡された米国特許第４，８４９，３４０号明細書は、プロトロンビン時間の光学的決定用の装置と併用するための反応スライドを開示している。反応スライドは、複数の均一に分布された磁性粒子が埋め込まれた乾燥試薬マトリクスを含有する、反応チャンバを備える。永久磁石からの磁界の影響下において、磁界がスライドの基部に平行ならば、粒子はスライドの基部に対して横になっていると考えられ、電磁石の影響下において、磁界が永久磁石の基部に垂直ならば、粒子は直立していると考えられる。結果として生じる、２方向の磁性粒子の光散乱効果による光強度の変化が検出される。
【００２３】
Ｂｉｏｔｒａｃｋに譲渡された米国特許第５，０３９，６１７号明細書は、凝固時間が毛細管トラックの血流の中断によって測定される、サンプルをハウジングに含有された毛細管トラックに塗布することによる血液サンプル全体の活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）の決定を実行するための、デバイスおよび方法を開示している。
【００２４】
米国特許第４，３１９，１９４号明細書は、全血の血小板分析を実行することができる血小板凝集計を開示している。ワイヤ型電極が、凝集剤が添加される血液サンプルに挿入されて、インピーダンスの変化が時間の関数として記録される。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２５】
本発明の第１の態様によると、液体サンプルの凝固状態を決定するための方法であって、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える少なくとも１つの粒子を含有する液体サンプルを提供するステップと、磁界をサンプルに印加するステップと、少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するために磁界センサを使用して、液体サンプルの凝固状態を決定するステップとを備える方法が、提供される。
【００２６】
本発明の第２の態様によると、液体の凝固状態を決定するために、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える、液体内の少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するための、少なくとも１つの磁界センサの使用が提供される。
【００２７】
本発明の第３の態様によると、液体の凝固状態を決定するためのデバイスであって、分析する液体サンプルを受け入れるための容積と、この容積内に配置され、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える少なくとも１つの粒子と、容積の少なくとも一部に磁界を印加するための手段と、少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出することによって液体の凝固状態を決定するように動作する少なくとも１つの磁界センサとを備えるデバイスが、提供される。
【００２８】
本発明の別の態様によると、血液または血漿の凝固時間を決定するための装置が提供されており、装置はコンテナと磁気デバイスを備えており、コンテナは多量の上記血液または血漿を保持するためのチャンバを画定し、チャンバは粒子状材料を保持しており、また磁気デバイスは上記コンテナと協働し、使用中は、未凝固血液または血漿を介してチャンバ内で粒子状材料を前後移動させる磁界を提供するように配置されている。
【００２９】
本発明のさらなる態様によると、血液または血漿の凝固時間を決定するための方法が提供されており、この方法は、磁界に置かれた場合に力を受ける材料の粒子を上記血液または血漿を介して移動させるステップと、血液または血漿の特性の変化が上記移動を少なくとも縮小する瞬間を上記凝固時間として示す（ｎｏｔｉｎｇ）ステップとを備える。
【００３０】
上記粒子の移動は往復（ｔｏ ａｎｄ ｆｒｏ）移動であってもよい。
【００３１】
方法は、第１および第２の磁界を循環的に提供するステップを備えており、上記第１の磁界は上記粒子を第１の方向に平行移動させるために第１の空間位置から提供され、上記第２の磁界は上記粒子を第２の方向に平行移動させるために第２の空間位置から提供される。
【００３２】
この磁界は１ｍＴから１００ｍＴであってもよい。一実施形態において、磁界は１０ｍＴから５０ｍＴであり、別の実施形態では１０ｍＴから２０ｍＴの範囲にある。
【００３３】
各磁石のオンタイムは１秒未満であってもよい。
【００３４】
光の使用に対する磁界センサの使用は、液体が含有されている材料の選択に関する自由を大きくする。液体を介して前後移動する粒子の結果として、液体の特性の評価は、従来のいくつかのデバイスの場合同様に、狭い範囲に限定されない。
【００３５】
チャンバは任意の適切な容積であってもよい。一実施形態において、チャンバは２５μｌ未満の容積を有する。別の実施形態において、チャンバは５μｌ未満の容積を有する。チャンバは任意の便利な形状であってもよい。一実施形態において、チャンバは装置から除去可能な使い捨てサポートストリップに形成される。液体は、毛細管を含む任意の便利な手段によってチャンバに導入されてもよい。チャンバは、テストを実行可能にする任意の適切な材料であってもよく、また非磁性材料から構成されてもよい。
【００３６】
一実施形態において、コンテナを充填するための充填デバイスは毛細管を含む。別の実施形態では、充填デバイスはプランジャを含む。装置は２つ以上のチャンバを備えてもよい。チャンバは２つ、３つまたはそれ以上のコンパートメントに分割されてもよい。
【００３７】
一実施形態において、磁界に置かれた場合に力を受ける材料、またはそれぞれ粒子状の材料は強磁性である。別の実施形態においては常磁性である。さらに別の実施形態では超常磁性である。
【００３８】
一実施形態において、少なくとも１つの粒子は一般的に球形である。一実施形態において、これは２μｍから５００μｍの範囲のサイズを有しており、別の実施形態においては、少なくとも一方向において２μｍから２０μｍである。少なくとも１つの粒子は２つ以上の異なる材料を備えてもよく、磁界に暴露された場合には１つの材料だけが力を受ける必要がある。
【００３９】
別の実施形態において、粒子は事実上、細長いか対称的であってよい。
【００４０】
一群の実施形態において、複数の粒子が使用される。
【００４１】
１つまたは複数の粒子は、非凝固液体サンプルの移動を可能にするために十分な数および／またはサイズでなければならない。
【００４２】
各テストストリップにおける、または特定のテストストップの各チャンバまたはコンパートメント内の粒子の数および／または量は、測定前に知られてもよい。あるいはまた、数および／または量は、非凝固サンプルの初期測定によって補償されてもよい。
【００４３】
２つ以上のチャンバまたはコンパートメントが用いられる場合、各々に配置された試薬は、例えば凝固速度および／または時間を変更するために異なってもよい。あるいはまた、コンパートメントやチャンバのうちの１つは、凝固試薬と無関係の凝固時間が付加的に測定されるように、試薬を有していなくてもよい。
【００４４】
さらなる代替例として、コンパートメントの１つが、テストの時間枠内で凝固しないように、サンプルの凝固を示す試薬を有していてもよい。
【００４５】
単一の検出器または１対の検出器が、２つ以上のチャンバまたはコンパートメントにあるサンプルの凝固時間を決定するために採用されてもよい。この場合、１つまたは複数の検出器は、チャンバまたはコンパートメントの各々における粒子の磁界強度の合計を測定する。この場合には、チャンバまたはコンパートメントの各々にある粒子および／または試薬の数および／または量は、読み取り器が、どのチャンバまたはコンパートメントが凝固したのかを確立することができるように選択されるべきである。
【００４６】
あるいはまた、単一の検出器または１対の検出器が、各チャンバまたはコンパートメントにあるサンプルの凝固時間を決定するために採用されてもよい。
【００４７】
試薬はテストストリップの内部サンプルキャビティ内の任意の適切な場所にまず配置されてもよく、分析する液体サンプルの導入前にそこに配置されてもよい。例えば試薬はチャンバおよび／またはコンパートメントに配置されてもよい。代替例として、磁性粒子および／または凝固試薬は、ストリップへの添加前にサンプルと混合されてもよい。
【００４８】
印加された磁界は測定中一定の値に維持されてもよく、あるいは変化させられてもよい。
【００４９】
磁界の印加時間は測定中一定の値に維持されてもよく、あるいは変化させられてもよい。
【００５０】
上記の実施形態において、複数の粒子が、液体サンプルの導入前にチャンバに配置されている。この上記の実施形態において、粒子はチャンバの内壁に対して固定されており、液体サンプルがチャンバに導入される場合に液体サンプルの懸濁を開始するように配置されている。一実施形態において、粒子は乾燥被覆としてチャンバの壁に分布される。
【００５１】
凝固試薬は、分析するサンプルの導入前にチャンバに配置されてもよい。ＰＴ測定に適した試薬は、Ｔｈｒｏｍｂｏｒｅｌ Ｓ（商標）およびＩｎｎｏｖｉｎ（商標）（Ｄａｄｅ製造）と、ＴｈｒｏｍｂｏＴｅｓｔ（商標）（Ａｘｉｓ Ｓｈｉｅｌｄ製造）とを含む。
【００５２】
磁界を提供するための手段は２つの間隔をあけられた電磁石を備えてもよい。電磁石はチャンバの相互に対向する側面に配置されてもよい。あるいはまた、これらはチャンバの同じ側面に配置されてもよい。各電磁石はソレノイドであってもよい。ソレノイドは実質的に同軸であってもよい。
【００５３】
上記一実施形態において、磁石は、定電場を生成するために交互に直流で起動（ａｃｔｉｖａｔｅ）される。一方の磁石によって生成された磁界の大きさは、他方よりも大きくてよい。
【００５４】
少なくとも１つの磁界センサはホール効果センサであってもよい。上記実施形態において、２つ以上のセンサが提供されており、各１つはそれぞれの磁石と関連している。動作において、センサによって測定された磁界は特に、センサに対する少なくとも１つの粒子の位置によって影響されるであろう。従って、センサの出力は、チャンバにおける少なくとも１つの粒子の位置および／または移動を決定するために使用可能である。
【００５５】
２つのセンサが異なる測定で使用される場合、感度の上昇が雑音の低下によって作り出される。任意の外部効果が両センサによって同時に検出され、それゆえに相殺される。従って、デバイスはサンプルの変化のみを読み取る。
【００５６】
上記実施形態において、２つのセンサが、チャンバとそれぞれの磁石との間にある、細長いチャンバの対向する端部の近くに配置される。チャンバの液体サンプルを分析する際に、各磁石は交互に起動される。各磁石が起動された後、各粒子がチャンバを移動する期間が許容される。次いで、センサの差分出力の一連の測定がなされ、平均値が算出される。次いで他方の磁石が起動され、処理が反復される。
【００５７】
装置は、サンプルの導入から凝固が検出されるまでの経過時間を測定するための回路を含んでもよい。装置は制御手段を備えてもよく、これはマイクロプロセッサを備えてもよい。装置は、ユーザに情報を表示するように動作するディスプレイを備えてもよい。装置は凝固時間および／またはＩＮＲ値を表示してもよい。
【００５８】
装置は、分析中のサンプルを所望の温度に維持するために、チャンバを加熱するための手段を備えてもよい。
【００５９】
本発明がより明確に理解されるように、以下にこの実施形態が、添付の図面を参照して一例として説明される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６０】
図１の装置は、測定ユニット１と、使用中、測定ユニット１に挿入される個別サンプルチャンバ２とを備える。
【００６１】
本実施形態において、サンプルチャンバ２は、以下ストリップ３（図１２を参照）と称されるスライド状の構造内で画定される。チャンバ２を画定する構造の材料は非磁性であり、チャンバは約１μｌの容積を有する。チャンバ２は、既知の多数の超常磁性粒子４と、チャンバ２の内面を中心に分布された血液凝固用乾燥試薬４ａとを含有する。適切な凝固剤は組み換えヒト組織因子（Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標））である。本実施形態の超常磁性粒子４は実質的に球形であり、約１０μｍの平均直径を有する。毛細管５は、チャンバ２から離れたストリップ３上のポイントからチャンバ２に延びる。使用中、毛細管５のサンプル受け取り開口１０５に置かれた血液サンプルは、毛細管作用下で、毛細管に沿ってチャンバ２に流入する。
【００６２】
測定ユニット１は、第１および第２の間隔をあけられた実質的に同軸のソレノイド６、７を備える。第１のソレノイド６は、第２のソレノイド７に向けられているその表面上で、第１のホール効果センサ８をサポートする。第２のソレノイド７は、第１のソレノイド６に向けられているその表面上で第２のホール効果センサ９をサポートする。ホール効果センサ８、９はソレノイド６、７と同軸である。測定ユニット１はまた、マイクロプロセッサ１０を含む種々の関連電気回路（特に図２を参照）を含む。このユニットはまた、電源（図示せず）と、ディスプレイ１１と、分析するサンプルを加熱するための抵抗加熱要素１２とを備える。
【００６３】
次に図１２を参照すると、本例のストリップ３は３つの層１００から１０２を有しており、これの材料は当該用途に応じて選択される。本発明の実施形態は、本発明自体についての任意の特定の光学的特性を必要としないため、材料は、当然非磁性材料が必要とされている点を考慮して、自由に選択可能である。例えば、ガラスや特定のタイプのガラスが望ましくない場合には、ガラスを使用する必要はない。第１の層１００はここではポリマー材料の基板であり、本例ではその幅１００ｂの約４倍の長さ１００ａを有する略矩形のプレートである。第２の層１０１は同様の材料および外部寸法からなる。内部的に、これは、チャンバ２を形成し、かつ層１０１の幅の大部分にわたって延びる略矩形の開口２を画定する。毛細管５は、開口２の一端と連通し、かつサンプル受け取り開口の一部を形成する円形開口１０５ａまで延びている、比較的狭いチャネルによって形成される。第３の層１０２は他の層と同様のサイズであり、第１および第２の円形開口１０５ｂおよび１０６を有する。３つの層が共に接合されると、第３の層の第１の開口１０５ｂは第２の層の円形開口１０５ａに一致する。次いで第２の開口１０６は開口２上に位置して、ベントを形成する。
【００６４】
ユニット１は、図示されていないが、ストリップ３用のサポートを有しており、ストリップ３がサポートによって係合されると、チャンバ２はソレノイド６、７間に、かつ実質的にこれらの軸上に位置する。この配置において、第１および第２のホール効果磁界センサ８、９は、チャンバ２と、チャンバ２に接触するその関連ソレノイド６、７の両方に近接して位置する。別の実施形態において、センサ６、７とチャンバ２の間に小空間がある。
【００６５】
抵抗加熱要素１２もまた、ストリップ３がユニット１に挿入されるとチャンバ２と関連して、チャンバ２内のサンプルを加熱するように動作するように配置される。
【００６６】
代替実施形態においては、抵抗加熱要素は提供されない。その代わり、チャンバ２のサンプルの任意の必要な加熱が、ソレノイド６、７の一方または両方を高周波数の交流で駆動して交流磁界を発生させて、超常磁性粒子４の誘導加熱をチャンバ２内において引き起こしてチャンバ２内の任意のサンプルを加熱することによって、達成される。
【００６７】
マイクロプロセッサ１０は特に、ソレノイドごとのそれぞれの増幅器１３、１４によって２つのソレノイド６、７への電流供給を制御するように動作する。
【００６８】
２つのホール効果センサ８、９は、ＡＤＣ回路（図示せず）を介してマイクロプロセッサにセンサの差分出力を供給する差分増幅器１５に接続される。
【００６９】
使用中、ユーザはユニットのスイッチをオンにし、ストリップ３をユニット１に挿入し、チャンバ２はソレノイド６、７間に位置決めされる。
【００７０】
必要ならば、マイクロプロセッサ１０はチャンバ２を約３７℃の温度まで加熱させる。本実施形態において、マイクロプロセッサは、その抵抗を測定してチャンバの温度を測定するためのホール効果センサ８、９の一方または両方にさらに接続される。加熱要素１２の抵抗の測定や個別熱センサの提供を含む他の技術も当然可能である。
【００７１】
他の実施形態において、３７℃へのチャンバの加熱は必要ない。サンプルの温度情報によって、本発明の装置によって決定された時間は、標準の３７℃が使用された場合に達成されるであろう値に補正されるために、その他の、例えばより低い温度が使用可能である。一実施形態においては、加熱は使用されず、温度は、例えばセンサによって測定され、必要な補正が適用される。
【００７２】
ストリップ３の挿入時に、装置は基準磁界測定を採用し、その後「待機」状態になり、最終的に測定サイクルを実行するようにプログラミングされる。基準測定を開始するために、ストリップ３はマイクロプロセッサ１０を起動させるスイッチ（図示せず）を操作し、第１の大きさの直流を第１のソレノイド６に流す。約２００μｓの所定の時間が経過して、生成された磁界を形成および定着させた後に、ホール効果センサ８、９の差分出力が、ソレノイド６によって生成された磁界が実質的に一定のままである約８００μｓの所定の期間にわたって、所定の回数、例えば約５００回、順次測定される。これらの測定は記憶されて、平均値が決定される。次いで平均値は第１のソレノイド６の基準値（Ｂ１）として記憶される。次いで、第１のソレノイド６を流れる電流は停止されて、プロセスは第２のソレノイド７に対して反復され、使用される電流が第２の大きさであることを別として、ソレノイド７は第１の大きさよりも小さい。これは第２のソレノイド７の基準値（Ｂ２）を確立する。各ソレノイド６、７に印加された電流のグラフは図３に示される。基準値Ｂ１およびＢ２が記録および記憶されると、ソレノイド６、７の一方は起動されたままであり、装置は血液サンプルを受け取る用意ができる。インジケータ（図示せず）はユーザにこれを知らせる。インジケータは、ＬＥＤなどのライト、ブザーあるいは他の適切なインジケータであってもよい。あるいはまた、ゲートなどのバリアは毛細管５へのアクセスを防止するために提供されてもよく、装置は使用する準備ができると、バリアは移動されたり、ロック解除されたりする。
【００７３】
ユーザが血液サンプルを、ストリップ３上の毛細管５の端部に置くと、血液はチャンバ２に流入する。チャンバ２に入る際に、血液は凝固試薬４ａと反応する。血液はまた、血液の懸濁において移動可能な超常磁性粒子４がない。
【００７４】
チャンバ２における血液の存在は粒子を懸濁状態にする。次いで、これは、差分増幅器１５の出力においてホール効果センサ８、９の差分出力の増加をもたらす。超常磁性粒子４は、ソレノイド６、７のどちらが起動されても前方に移動するために、差分出力は一般的に変化し、それゆえにその関連ホール効果センサ８、９は、反対の方向で両センサによって受ける磁界に影響を与える。より小さな効果は、血液の固有の特性によってもたらされる。
【００７５】
マイクロプロセッサ１０は出力の増加を検出し、これに応答して、測定シーケンスを開始するためにタイマーを開始させる。このシーケンス中に、マイクロプロセッサは非重畳的にソレノイド６、７を交互に励磁し、Ｂ１およびＢ２を測定する際と同じ動作シーケンスを使用して差分増幅器１５の平均出力を記録する。動作サイクルごとに、マイクロプロセッサ１０は、第１および第２のソレノイド６、７が起動された場合に測定された差分増幅器１５のシーケンス平均出力の差が、Ｂ１−Ｂ２＋雑音係数よりも大きいか否かを決定する。この条件が満たされると、これは、サンプルが凝固したことを示す。タイマーは停止される。クロックによって記録された経過時間はサンプルの凝固時間であり、これより、チャンバ２の凝固剤情報によって、マイクロプロセッサによってＩＮＲ値が算出される。図４は、ストリップ３の導入に続く装置の動作を示すフローチャートである。
【００７６】
他の実施形態において、ホールセンサの出力の異なる分析が実行され、例えば出力の変化率が測定される。ホールセンサが１つだけ提供される実施形態においては、異なる配置が可能である。一実施形態において、現在の出力と初期出力の比較が実行されて、この差が設定閾値を超える場合には凝固についての表示が付与される。別の実施形態においては、出力の変化率が決定される。
【００７７】
動作をより詳細に説明するために、図５は、基準１１を決定する場合と、血液サンプルがチャンバ２に導入された場合１７との両方におけるホール効果センサ８、９の通常の差分出力に伴う、基準決定時に各ソレノイド６、７を流れる電流の単一のサイクルと測定シーケンスとを示している。
【００７８】
測定シーケンス時に、少なくとも新鮮な血液サンプルがまずチャンバ２に導入される場合に、各ソレノイド６、７は十分な時間励磁されて、超常磁性粒子４がチャンバ２の一方から他方に移動するのを可能にする。
【００７９】
チャンバ２の血液が凝固するに伴い、血液を介する超常磁性粒子４の移動は徐々に制限される。選択された血液サンプルについて、また磁界の適切な選択によって、粒子４が第１のソレノイド６によって生成された磁界の影響下でのみ移動する時間に達し、この磁界は供給されるより大きな電流のおかげで第２のソレノイド７の磁界よりも大きい。結果的に、粒子４は累積し、第１のソレノイド６に最も近いチャンバ２の端部にとどまる。
【００８０】
移動しない粒子の条件は本実施形態に固有であることが理解されるであろう。つまり他のテスト配置や他の血液サンプルによって、一部の粒子は移動を継続してもよい。
【００８１】
チャンバ２における粒子４の位置は、ホール効果センサ８、９の差分出力に影響を与える。粒子４が血液サンプルでの移動を停止し、かつチャンバ２の一方の端に向かってとどまる場合の差分センサ出力の変化は、血液が凝固したことを示す。
【００８２】
図６は、血液サンプルの分析中ずっと、第１のソレノイド６が、第２のソレノイド７が励磁される場合（Ｂ２未満）より励磁が少ない場合（サンプルにおける超常磁性粒子４の真の効果を示すために、Ｂ１未満）の、ホール効果センサ８、９の平均差分出力を示している。
【００８３】
最初、血液はチャンバ２にはなく、値は小さい。血液は１８で導入されて、値を急激に上昇させる。この時点で、マイクロプロセッサ１０はタイマーを開始させる。１９で凝固が形成し始めると、差分センサ出力は低下し始め、次いで急激に低下し、２０で凝固が完了すると、レベル低下する。差分出力のこの突然の変化は、いつ凝固が生じたかの決定を極めて容易にし、この時点でマイクロプロセッサ１０はタイマーを停止させる。そしてタイマーは凝固時間を示す。測定が完了すると、ストリップ３は除去および破棄可能である。新たなストリップはさらなる測定に使用される。
【００８４】
測定シーケンスのパラメータは、分析中のサンプルの特徴および求められる正確さに応じて、変更されてもよい。上記の測定シーケンスは約１秒のソレノイド切り替え時間を伴う。すなわち、各ソレノイドは交互シーケンスにおいて約１秒間起動される。サンプルの凝固時間が増加すると、測定された凝固時間の正確さを維持しつつ切り替え時間もまた増加されてもよい。例えば、２０秒でＩＮＲ１に対して５％のエラーが必要とされる場合、１秒の切り替え時間が適切である。同じエラーが６０秒でのＩＮＲ８に対して必要とされる場合、８秒の切り替え時間が適切である。より長い切り替え時間の利点は、血栓形成が潜在的により弱いため、超常磁性粒子４の最終的な移動は、より高いＩＮＲが関係する場合に有用な血栓形成についてそれほど破壊的ではないという点である。別の利点は、より長い切り替え時間は装置の電力要件を縮小するという点である。
【００８５】
図７は、１０秒から１００秒のプロトロンビン時間（ＰＴ）にわたる２％から５％のエラーの切り替え時間曲線の一例を示している。
【００８６】
より高いＩＮＲが生じると、一実施形態において、磁界強度は時間と共に低下させられる。これにより血栓形成の障害は小さくなり、装置の電力要件を縮小する。これを達成するために、実施形態は、２つのソレノイドからの基準界強度を所定の時間閾値まで維持し、そして界の強度を徐々に低下させる。
【００８７】
凝固時間の決定に加えて、装置はまた、超常磁性粒子４がチャンバ２の反対の端部間の既知の距離に渡って移動する時間を測定することによって、サンプルの粘度を測定することができる。
【００８８】
ユニットの評価が以下のようになされた。
【００８９】
新鮮な血液はＩＲＮ２．２から５．５におよぶローカルホスピタルから得られ、１つの標準ＩＮＲ血液が健康なドナーから得られた。血液サンプルごとのＩＮＲ値は、ヘマトクリット補正の測定がないＡｍｅｌｕｎｇ ＫＣ１０Ａマイクロ卓上凝固メーターを使用して決定された。
【００９０】
サンプルの１つが実験後に読み取られて、他の既知の値と比較された場合に実施形態の装置がＩＮＲの値を付与するか否かを調べるための、ブラインドテストとして取り扱われた。
【００９１】
毛細管チューブ（２５ｍｍまで切り落とされたＣａｍｌａｂ ２００□ｍチューブ製品番号ＶＤ／３５２０−１００）が、制御された温度環境（３７℃）において測定ユニット１に置かれた。実験での使用について、超常磁性粒子１４のＬｉｑｕｉｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄのコード番号ＰＭ００２粒子、またはＰｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ．のカタログ番号１９２３３ １２□範囲のカルボン酸常磁性粒子が選択された。粒子は重み付けされて、Ｉｎｎｏｖｉｎにおける容積懸濁ごとに３重量％まで作られる（５ｍｌの蒸留水に溶解されたＤＡＤＥ ＢＥＨＲＩＮＧ Ｉｎｎｏｖｉｎ １０ｍｌボトル）。
【００９２】
粒子およびＩｎｎｏｖｉｎの３重量％の懸濁液が、ボルテックスミキサーを使用して混合された。懸濁液の一部（１０□ｌ）がエッペンドルフチューブに調合された。
【００９３】
血液サンプル（２０□ｌ）がエッペンドルフチューブに添加された。同時に、測定ユニット１のコンピュータ上のデータ捕捉システムと、携帯ストップウォッチの両方が開始された。サンプルはボルテックスミキサーで混合されて、血液サンプルの一部（４□ｌ）が毛細管チューブの端部に添加された。
【００９４】
サンプルの粒子は視覚的に観察された。粒子が移動を停止すると、ホール効果ジグのデータ収集システムが同じ応答を観察した。
【００９５】
エッペンドルフチューブ内に残っているサンプルは、測定ユニット１がテストを実行するのと同時にピペットチップの上部で混合された。エッペンドルフチューブ内のサンプルが凝固したように見えると、ストップウォッチは停止された（エッペンドルフチューブ内に残っている血液サンプルの凝固時間を測定することによって得られたストップウォッチの時間を示している、表１を参照のこと）。
【表１】
【００９６】
ホール効果センサ８、９からの読み取りは、信号対時間の変化を示すために表示された（図１０参照）。凝固は、信号が負のピークで変化するポイントとして示される。
【００９７】
測定ユニット１からの信号変化から得られたデータは、ストップウォッチデータと比較された。比較の結果は図１１に示されている。
【００９８】
図８および９を参照すると、一実施形態の装置は自己較正している。これを達成するために、各々が異なる割合の凝固剤で内的に被覆され、かつ異なる数の超常磁性粒子４を含有している、３つ以上の個別コンパートメントを具備するチャンバ２１が採用される。チャンバ２は、３個の個別コンパートメントＡ、ＢおよびＣを備える。コンパートメントＡは、Ｘ個の超常磁性粒子４と、任意のタイプの血液に対して短い既知の凝固時間を有する試薬とを含有している。コンパートメントＢは、２Ｘ個の超常磁性粒子４と、分析する血液サンプルに対する通常の凝固試薬とを含有している。コンパートメントＣは、４Ｘ個の超常磁性粒子４と、任意の血液タイプに対して長い既知の凝固時間を有する凝固試薬とを含有している。コンパートメント間の粒子比は先に示されたものとは異なってもよく、各コンパートメントの個々の凝固時間が決定されるように選択される。
【００９９】
このチャンバ２１が使用されて、各コンパートメントが血液サンプルと同時に充填されると、測定シーケンスが開始される。粒子４がコンパートメントＡおよびＣでの移動を停止しなければならない相対的な時間は既知であり、粒子４がコンパートメントＢでの移動を停止する時間が決定される。各コンパートメントの粒子４の数は異なるため、粒子４が各コンパートメントでの移動を停止するのに伴って、いずれのコンパートメントで粒子４が差分センサ出力の変化によって移動を停止したのかを区別することができる。
【０１００】
図９は、図８に示されたチャンバ２を使用する際の装置の例示的出力を示している。グラフは、血液サンプルの導入時の初期の急激な出力増加を示している。一定期間後、出力は、Ｘ個の超常磁性粒子４が移動を停止したことを示す量だけ急激に低下し、これはコンパートメントＡの血液が凝固したことを示す。さらなる期間の後、出力は、２Ｘ個の超常磁性粒子４が移動を停止したことを示す量だけ低下し、これはコンパートメントＢの血液が凝固したことを示し、最後に、第３の期間後、出力は、４Ｘ個の超常磁性粒子４がチャンバ２での移動を停止したことを示すさらなる量だけ低下する。この第３の低下は、コンパートメントＣの血液が凝固したことを示す。
【０１０１】
コンパートメントＡおよびＣの凝固時間は、装置を較正して、コンパートメントＢの凝固について測定された時間に必要な、任意の修正をするために使用可能である。
【０１０２】
上記実施形態は、従来技術の装置および方法に重要な利点を付与する。特に、血液サンプルが凝固する際のセンサ出力の極めて急激なカットオフゆえに、通常は約２μｌのごく少量の血液を使用して凝固時間を正確に測定することができる。
【０１０３】
装置が特に、血液の凝固時間を決定するのに適しているが、これは他のタイプの液体の分析にも使用可能である。
【０１０４】
上記実施形態は一例としてのみ説明されている。多数の変更が、添付の特許請求の範囲から逸脱することなく可能である。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】本発明を具現化する装置の概略図である。
【図２】図１の装置のブロック回路図である。
【図３】基準界の値を確立する際の、図１の装置のソレノイドの電流対時間を示す図である。
【図４】図１の装置の動作のフローチャートである。
【図５】通常の検出器出力に伴う、図１の装置のソレノイドの電流対時間を示す図である。
【図６】血液サンプルの差分センサ出力対時間のグラフである。
【図７】切り替え時間対プロトロンビン時間のグラフである。
【図８】本発明と併用するための代替チャンバの概略図である。
【図９】図８のチャンバにおける血液サンプルの検出器出力対時間のグラフである。
【図１０】センサ出力対時間を示すデータのグラフである。
【図１１】本発明の装置を使用して達成された凝固時間対視覚的方法から導出された凝固時間を示すプロットである。
【図１２】本発明と併用するためのサンプルチャンバ構成の展開斜視図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体サンプルの凝固状態を決定するための方法であって、
磁界に置かれた場合に力を受ける材料からなる少なくとも１つの粒子を含有する液体サンプルを提供するステップと、
サンプルに磁界を印加するステップと、
少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するための磁界センサを使用することによって、液体サンプルの凝固状態を決定するステップと、
を備える、方法。
【請求項２】
第１および第２の磁界を循環的に提供するステップを備える方法であって、前記第１の磁界は、前記粒子を第１の方向に平行移動させるために第１の空間位置から提供され、前記第２の磁界は、前記粒子を第２の方向に平行移動させるために第２の空間位置から提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１および第２の磁界が異なる大きさである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
印加された磁界の大きさが１ｍＴから１００ｍＴの範囲にある、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
印加された磁界の大きさが１０ｍＴから５０ｍＴの範囲にある、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第１および第２の磁界が各々、１秒未満の期間、循環的に印加される、請求項２または、請求項２に従属する請求項３から５のいずれか一項とに記載の方法。
【請求項７】
液体サンプルの容積が２５μｌ未満である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
液体サンプルの容積が５μｌ未満である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
粒子または各粒子は、少なくとも一方向において２μｍから５００μｍの範囲のサイズである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
粒子または各粒子は、少なくとも一方向において２μｍから２０μｍの範囲のサイズである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
粒子または各粒子は超常磁性材料を備える、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
液体サンプルが、液体の凝固速度および／または時間を変更する試薬と結合される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
液体が血液である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
液体の凝固状態を決定するためのデバイスであって、
分析する液体サンプルを受け取るための容積と、
前記容積内に配置され、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える、少なくとも１つの粒子と、
容積の少なくとも一部に磁界を印加するための手段と、
前記少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出することによって、前記液体の凝固状態を決定するように動作する、少なくとも１つの磁界センサと、
を備える、デバイス。
【請求項１５】
磁界を印加するための手段が、第１および第２の磁界を循環的に提供するように配置されており、前記第１の磁界は、前記粒子を第１の方向に平行移動させるように第１の空間位置から提供され、前記第２の磁界は、前記粒子を第２の方向に平行移動させるように第２の空間位置から提供される、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
磁界を印加するための手段が、１ｍＴから１００ｍＴの範囲の大きさの磁界を印加する、請求項１４または１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
磁界を印加するための手段が、１０ｍＴから５０ｍＴの範囲の大きさの磁界を印加する、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
磁界を印加するための手段が、１秒未満の期間、第１および第２の磁界を循環的に印加するように配置された、請求項１５または、請求項１４に従属する請求項１６または１７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１９】
磁界を印加するための手段は、それぞれ容積の対向する側面に配置された２つの電磁石を備える、請求項１４から１８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２０】
一方の電磁石が他方よりも大きい磁界を生成するように、２つの電磁石を交互に励磁するように配置された手段を備える、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
容積が、デバイスの残りの部分から除去可能な使い捨てサポートストリップによって画定される、請求項１４から２０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２２】
容積を充填するための充填デバイスを備える、請求項１４から２１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２３】
２つ以上の容積を備える、請求項１４から２２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２４】
容積または各容積は、２５μｌ未満の容積のチャンバによって画定される、請求項１４から２３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２５】
容積または各容積は、５μｌ未満の容積のチャンバによって画定される、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
粒子または各粒子は、少なくとも一方向において２μｍから５００μｍの範囲のサイズである、請求項１４から２５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２７】
粒子または各粒子は、少なくとも一方向において２μｍから２０μｍの範囲のサイズである、請求項２６に記載のデバイス。
【請求項２８】
粒子または各粒子は超常磁性材料からなる、請求項１４から２７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２９】
液体の凝固速度および／または時間を変更する試薬が、容積または少なくとも１つの容積に配置されている、請求項１４から２８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３０】
各容積における前記液体の凝固速度または時間が試薬の有無によって様々に影響されるように、試薬のタイプおよび／または数は容積間で異なる、請求項２３に従属する請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３１】
磁界に置かれた場合に力を受ける材料からなる、異なるタイプおよび／または質量の粒子または複数の粒子が各容積に配置される、請求項２３、または請求項２３に従属する請求項２４から３０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３２】
容積または各容積の反対の側面にそれぞれ位置するように配置された２つの磁界センサを備える、請求項１から３１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３３】
磁石および磁界センサが、容積を画定する細長いチャンバの各端部に配置され、センサがその関連する磁石とチャンバとの間に配置される、請求項１９に従属する請求項３２に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記２つの磁界センサの差分出力を決定するように配置された、請求項３２または３３に記載のデバイス。
【請求項３５】
サンプルの導入から凝固が検出されるまでの経過時間を測定するための手段を備える、請求項１４から３４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３６】
制御手段と、凝固時間および／またはＩＮＲ値を備える情報をユーザに表示するように動作するディスプレイとを備える、請求項１４から３６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３７】
分析中のサンプルを所望の温度に維持するように、容積を画定するチャンバを加熱するための手段を備える、請求項１４から３６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３８】
血液または血漿の凝固時間を決定するための、請求項１４から３７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３９】
液体の凝固状態を決定するように、液体内の少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するための、少なくとも１つの磁界センサの使用であって、粒子は、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える、使用。
【請求項４０】
液体が血液または血漿である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
血液または血漿の凝固時間を決定するための方法であって、磁界に置かれた場合に力を受ける材料の粒子を、前記血液または血漿を介して移動させるステップと、前記血液または血漿の特性の変化が少なくとも前記移動を削減する瞬間を、前記凝固時間として示すステップとを備える、方法。
【請求項４２】
材料の粒子が磁界の印加によって移動させられる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
粒子は往復で移動させられる、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
血液または血漿の凝固時間を決定するための装置であって、この装置はコンテナと磁気デバイスとを備えており、コンテナは多量の前記血液または血漿を保持するためのチャンバを画定し、チャンバは粒子状材料を保持し、磁気デバイスは前記コンテナと協働して、粒子状材料を未凝固の血液または血漿を介してチャンバ内を往復で移動させる磁界を使用中に提供するように配置されている、装置。
【請求項４５】
粒子状材料の位置および／または移動を決定するように動作する１つ以上の磁気センサをさらに備える、請求項４４に記載の装置。
【請求項４６】
チャンバに導入された血液または血漿のサンプルを介する粒子状材料の移動が、サンプルの凝固によっていつ影響されるかを決定することによって、サンプルの凝固時間を決定するように動作する制御手段を備える、請求項４５に記載の装置。
【請求項１】
液体サンプルの凝固状態を決定するための方法であって、
磁界に置かれた場合に力を受ける材料からなる少なくとも１つの粒子を含有する液体サンプルを提供するステップと、
サンプルに磁界を印加するステップと、
少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するための磁界センサを使用することによって、液体サンプルの凝固状態を決定するステップと、
を備える、方法。
【請求項２】
第１および第２の磁界を循環的に提供するステップを備える方法であって、前記第１の磁界は、前記粒子を第１の方向に平行移動させるために第１の空間位置から提供され、前記第２の磁界は、前記粒子を第２の方向に平行移動させるために第２の空間位置から提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第１および第２の磁界が異なる大きさである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
印加された磁界の大きさが１ｍＴから１００ｍＴの範囲にある、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
印加された磁界の大きさが１０ｍＴから５０ｍＴの範囲にある、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第１および第２の磁界が各々、１秒未満の期間、循環的に印加される、請求項２または、請求項２に従属する請求項３から５のいずれか一項とに記載の方法。
【請求項７】
液体サンプルの容積が２５μｌ未満である、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
液体サンプルの容積が５μｌ未満である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
粒子または各粒子は、少なくとも一方向において２μｍから５００μｍの範囲のサイズである、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
粒子または各粒子は、少なくとも一方向において２μｍから２０μｍの範囲のサイズである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
粒子または各粒子は超常磁性材料を備える、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
液体サンプルが、液体の凝固速度および／または時間を変更する試薬と結合される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
液体が血液である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
液体の凝固状態を決定するためのデバイスであって、
分析する液体サンプルを受け取るための容積と、
前記容積内に配置され、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える、少なくとも１つの粒子と、
容積の少なくとも一部に磁界を印加するための手段と、
前記少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出することによって、前記液体の凝固状態を決定するように動作する、少なくとも１つの磁界センサと、
を備える、デバイス。
【請求項１５】
磁界を印加するための手段が、第１および第２の磁界を循環的に提供するように配置されており、前記第１の磁界は、前記粒子を第１の方向に平行移動させるように第１の空間位置から提供され、前記第２の磁界は、前記粒子を第２の方向に平行移動させるように第２の空間位置から提供される、請求項１４に記載のデバイス。
【請求項１６】
磁界を印加するための手段が、１ｍＴから１００ｍＴの範囲の大きさの磁界を印加する、請求項１４または１５に記載のデバイス。
【請求項１７】
磁界を印加するための手段が、１０ｍＴから５０ｍＴの範囲の大きさの磁界を印加する、請求項１６に記載のデバイス。
【請求項１８】
磁界を印加するための手段が、１秒未満の期間、第１および第２の磁界を循環的に印加するように配置された、請求項１５または、請求項１４に従属する請求項１６または１７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項１９】
磁界を印加するための手段は、それぞれ容積の対向する側面に配置された２つの電磁石を備える、請求項１４から１８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２０】
一方の電磁石が他方よりも大きい磁界を生成するように、２つの電磁石を交互に励磁するように配置された手段を備える、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
容積が、デバイスの残りの部分から除去可能な使い捨てサポートストリップによって画定される、請求項１４から２０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２２】
容積を充填するための充填デバイスを備える、請求項１４から２１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２３】
２つ以上の容積を備える、請求項１４から２２のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２４】
容積または各容積は、２５μｌ未満の容積のチャンバによって画定される、請求項１４から２３のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２５】
容積または各容積は、５μｌ未満の容積のチャンバによって画定される、請求項２４に記載のデバイス。
【請求項２６】
粒子または各粒子は、少なくとも一方向において２μｍから５００μｍの範囲のサイズである、請求項１４から２５のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２７】
粒子または各粒子は、少なくとも一方向において２μｍから２０μｍの範囲のサイズである、請求項２６に記載のデバイス。
【請求項２８】
粒子または各粒子は超常磁性材料からなる、請求項１４から２７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項２９】
液体の凝固速度および／または時間を変更する試薬が、容積または少なくとも１つの容積に配置されている、請求項１４から２８のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３０】
各容積における前記液体の凝固速度または時間が試薬の有無によって様々に影響されるように、試薬のタイプおよび／または数は容積間で異なる、請求項２３に従属する請求項２９に記載のデバイス。
【請求項３１】
磁界に置かれた場合に力を受ける材料からなる、異なるタイプおよび／または質量の粒子または複数の粒子が各容積に配置される、請求項２３、または請求項２３に従属する請求項２４から３０のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３２】
容積または各容積の反対の側面にそれぞれ位置するように配置された２つの磁界センサを備える、請求項１から３１のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３３】
磁石および磁界センサが、容積を画定する細長いチャンバの各端部に配置され、センサがその関連する磁石とチャンバとの間に配置される、請求項１９に従属する請求項３２に記載のデバイス。
【請求項３４】
前記２つの磁界センサの差分出力を決定するように配置された、請求項３２または３３に記載のデバイス。
【請求項３５】
サンプルの導入から凝固が検出されるまでの経過時間を測定するための手段を備える、請求項１４から３４のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３６】
制御手段と、凝固時間および／またはＩＮＲ値を備える情報をユーザに表示するように動作するディスプレイとを備える、請求項１４から３６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３７】
分析中のサンプルを所望の温度に維持するように、容積を画定するチャンバを加熱するための手段を備える、請求項１４から３６のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３８】
血液または血漿の凝固時間を決定するための、請求項１４から３７のいずれか一項に記載のデバイス。
【請求項３９】
液体の凝固状態を決定するように、液体内の少なくとも１つの粒子の移動および／または位置を検出するための、少なくとも１つの磁界センサの使用であって、粒子は、磁界に置かれた場合に力を受ける材料を備える、使用。
【請求項４０】
液体が血液または血漿である、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
血液または血漿の凝固時間を決定するための方法であって、磁界に置かれた場合に力を受ける材料の粒子を、前記血液または血漿を介して移動させるステップと、前記血液または血漿の特性の変化が少なくとも前記移動を削減する瞬間を、前記凝固時間として示すステップとを備える、方法。
【請求項４２】
材料の粒子が磁界の印加によって移動させられる、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
粒子は往復で移動させられる、請求項４１または４２に記載の方法。
【請求項４４】
血液または血漿の凝固時間を決定するための装置であって、この装置はコンテナと磁気デバイスとを備えており、コンテナは多量の前記血液または血漿を保持するためのチャンバを画定し、チャンバは粒子状材料を保持し、磁気デバイスは前記コンテナと協働して、粒子状材料を未凝固の血液または血漿を介してチャンバ内を往復で移動させる磁界を使用中に提供するように配置されている、装置。
【請求項４５】
粒子状材料の位置および／または移動を決定するように動作する１つ以上の磁気センサをさらに備える、請求項４４に記載の装置。
【請求項４６】
チャンバに導入された血液または血漿のサンプルを介する粒子状材料の移動が、サンプルの凝固によっていつ影響されるかを決定することによって、サンプルの凝固時間を決定するように動作する制御手段を備える、請求項４５に記載の装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【公表番号】特表２００６−５２７３６３（Ｐ２００６−５２７３６３Ａ）
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０８３９９（Ｐ２００６−５０８３９９）
【出願日】平成１６年６月４日（２００４．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２４０１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０９２７７
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（５０５４４８８６６）アイ・ブイ・エム・デイ（ユー・ケイ）リミテツド (1)
【出願人】（３０２０４４５９１）インバーネス・メデイカル・スウイツツアーランド・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング (38)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１１月３０日（２００６．１１．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月４日（２００４．６．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２４０１
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０９２７７
【国際公開日】平成１６年１２月１６日（２００４．１２．１６）
【出願人】（５０５４４８８６６）アイ・ブイ・エム・デイ（ユー・ケイ）リミテツド (1)
【出願人】（３０２０４４５９１）インバーネス・メデイカル・スウイツツアーランド・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング (38)
【Ｆターム（参考）】
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