生体高分子分析支援装置
【課題】固体撮像デバイスで得られた画像のうち、複数のスポットに対応する部分の明暗の差を肉眼で判別しやすいようにする。
【解決手段】コントローラ８４は、光電変換期間を初期値に設定した状態で固体撮像デバイス１０の駆動回路７０に駆動動作を行わせることによって駆動回路７０から出力された予備検出値を入力し、入力した予備検出値のうち最大値に対応する設定期間をデータテーブルから検索し、検索した設定期間に光電変換期間を設定した状態で駆動回路７０に再び駆動動作を行わせることによって駆動回路７０から出力された検出値を入力する。
【解決手段】コントローラ８４は、光電変換期間を初期値に設定した状態で固体撮像デバイス１０の駆動回路７０に駆動動作を行わせることによって駆動回路７０から出力された予備検出値を入力し、入力した予備検出値のうち最大値に対応する設定期間をデータテーブルから検索し、検索した設定期間に光電変換期間を設定した状態で駆動回路７０に再び駆動動作を行わせることによって駆動回路７０から出力された検出値を入力する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体撮像デバイスを用いた生体高分子分析支援装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、複数種類の配列既知のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって、配列既知のｍＲＮＡのうち、どれが検体で発現しているかを同定することができる。
【特許文献１】特開２００２−２８６６４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、発明者等は、固体撮像デバイスの受光面にプローブＤＮＡをスポットした生体高分子分析チップを開発している。このような生体高分子分析チップでは、固体撮像デバイスによって取得した画像のうち明るい部分が、サンプルＤＮＡの付着したスポットに相当する。そのため、その明るい部分を特定することで、サンプルＤＮＡの付着したスポットを特定することができ、サンプルＤＮＡの配列を特定することができる。かかる生体高分子分析チップではスポットが固体撮像デバイスの受光面に点在しているから、レンズ等を必要とせず、装置が小型になるという利点がある。
【０００７】
ところが、固体撮像デバイスで得られた画像のうち、或るスポットに対応する部分と他のスポットに対応する部分の明暗の差を肉眼で判別することが困難な場合がある。特に、一塩基多型（ＳＮＰ）の判定を行う場合等、ミスハイブリダイゼーションが多く起こりうる状況下では、或るスポットに対応する部分と他のスポットに対応する部分の明暗の差を肉眼で判別することが困難である。
そこで、本発明は、このような問題点を解決しようとしてなされたものであり、固体撮像デバイスで得られた画像のうち、複数のスポットに対応する部分の明暗の差を肉眼で判別しやすいようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以上の課題を解決するために、本発明によれば、
受光面と、前記受光面の下において配列された複数の光電変換素子とを有する固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記受光面上に点在した複数種のスポットと、
前記固体撮像デバイスを駆動することによって、前記光電変換素子で光電変換が行われる光電変換期間において前記光電変換素子の受光量に応じた検出値を出力するとともに、前記光電変換期間を調整可能な駆動回路と、
予備検出値と設定期間との対応関係を示したデータテーブルを記憶した記憶装置と、
前記光電変換期間を初期値に設定した状態で前記駆動回路に駆動動作を行わせることによって前記駆動回路から出力された予備検出値を入力し、入力した予備検出値のうち最大値に対応する設定期間を前記データテーブルから検索し、検索した設定期間に前記光電変換期間を設定した状態で前記駆動回路に再び駆動動作を行わせることによって前記駆動回路から出力された検出値を入力するコントローラと、を備えることを特徴とする生体高分子分析支援装置が提供される。
また、前記生体高分子分析支援装置において、前記複数種のスポットに固定される前記既知の生体高分子は、それぞれ一塩基多型のプローブＤＮＡであることを特徴とする。
また、前記生体高分子分析支援装置が、前記固体撮像デバイスの温度を検出して電気信号に変換する温度センサと、前記温度に基づき冷却装置を制御する温度制御回路と、を備えることを特徴とする。
また、前記生体高分子分析支援装置が、前記検出値に該当した階調表示が可能な表示装置を備えることを特徴とする。
また、前記生体高分子分析支援装置が、前記検出値に該当した階調印刷が可能な印刷装置を備えることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、固体撮像デバイスが初期値の光電変換期間で予備に駆動され、それにより得られた予備検出値のうち最大値から最適な設定期間が検索され、光電変換期間がその設定期間に変更され、その変更後の光電変換期間で固体撮像デバイスが再び駆動されるから、それによって得られた画像のうち複数のスポットに対応する部分の明暗の差が判別しやすい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明を実施するための好ましい形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１１】
〔１〕生体高分子分析支援装置の概要
図１は、本発明の実施形態における生体高分子分析支援装置８０の主要部を示した斜視図である。
図１に示すように、この生体高分子分析支援装置８０においては、生体高分子分析チップ１、冷却装置２及び温度センサ３が伝熱台４の上に搭載されている。伝熱台４の上方に励起光照射装置８１が配設されている。
【００１２】
この生体高分子分析チップ１は、固体撮像デバイス１０、スポット６０，６０、駆動回路７０及び記憶装置８２を有する。
【００１３】
固体撮像デバイス１０はその受光面を励起光照射装置８１に向けた状態で伝熱台４の上に設置される。また、固体撮像デバイス１０は、伝熱台４から取り外し可能とされている。
スポット６０，６０は、固体撮像デバイス１０の有効画素領域１１の受光面に点着されている。
駆動回路７０及び記憶装置８２は、有効画素領域１１の周囲の領域１２に搭載されている。駆動回路７０及び記憶装置８２には、フレキシブル配線シート８３が接続されている。
【００１４】
〔２〕固体撮像デバイス
図２〜図４を用いて固体撮像デバイス１０について説明する。図２は、図１における１つのスポット６０を拡大した平面図である。図３は、１つのダブルゲートトランジスタ２０を示す平面図である。図４は、図３に示されたIV−IVに沿った面の矢視断面図である。
【００１５】
図２に示すように、固体撮像デバイス１０には、複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が縦横に配列されている。また、固体撮像デバイス１０には、複数のボトムゲートライン４１、ソースライン４２、ドレインライン４３及びトップゲートライン４４が設けられている。
【００１６】
図４に示すように、固体撮像デバイス１０は、透明基板１３と、ボトムゲート絶縁膜２２と、トップゲート絶縁膜２９と、保護絶縁膜３２と、励起光遮蔽膜３３と、スポット固定層３４とを積層してなる。
【００１７】
透明基板１３は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、ガラス基板（例えば、石英ガラス製の基板）、プラスチック基板（例えば、ポリカーボネート又はＰＭＭＡ製の基板）その他の絶縁性透明基板である。
【００１８】
ボトムゲート絶縁膜２２、トップゲート絶縁膜２９及び保護絶縁膜３２は、絶縁性及び光透過性を有する。ボトムゲート絶縁膜２２、トップゲート絶縁膜２９及び保護絶縁膜３２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン膜、酸化シリコン膜である。
励起光遮蔽膜３３は、励起光照射装置８１から放射される励起光（例えば、紫外線波長域の光）を遮蔽するとともに蛍光（例えば、可視光波長域の光）を透過する性質を有する。
スポット固定層３４は、スポット６０となるプローブとシランカップリング剤等によって共有結合することで、スポット６０を固定する。
【００１９】
この固体撮像デバイス１０においては、ダブルゲートトランジスタ２０が光電変換素子として利用され、ダブルゲートトランジスタ２０が画素である。複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が透明基板１３上において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列されている。これらダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が保護絶縁膜３２によってまとめて被覆されている。なお、図３では８行×８列の６４個のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が示されているが、ダブルゲートトランジスタ２０の数は複数であれば、６４個に限定するものではない。
【００２０】
図３、図４に示すように、ダブルゲートトランジスタ２０は、ボトムゲート電極２１、半導体膜２３、チャネル保護膜２４、不純物半導体膜２５、不純物半導体膜２６、ソース電極２７、ドレイン電極２８及びトップゲート電極３１を有する。
【００２１】
ボトムゲート電極２１は透明基板１３とボトムゲート絶縁膜２２との間に形成されている。半導体膜２３、チャネル保護膜２４、不純物半導体膜２５、不純物半導体膜２６、ソース電極２７及びドレイン電極２８はボトムゲート絶縁膜２２とトップゲート絶縁膜２９との間に形成されている。トップゲート電極３１はトップゲート絶縁膜２９と保護絶縁膜３２との間に形成されている。
【００２２】
ボトムゲート電極２１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに透明基板１３上に形成されている。また、透明基板１３とボトムゲート絶縁膜２２との間には、複数本のボトムゲートライン４１，４１，…が形成され、これらボトムゲートライン４１，４１，…が互いに平行となって行方向（横方向）に延在している。行方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のボトムゲート電極２１が共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２３】
半導体膜２３は、ボトムゲート電極２１との間にボトムゲート絶縁膜２２を挟んで、ボトムゲート電極２１に相対している。半導体膜２３は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されている。半導体膜２３が受光部であり、半導体膜２３に入射した光量に応じた量の電子−正孔対が半導体膜２３に形成される。半導体膜２３は、アモルファスシリコンからなる。
【００２４】
チャネル保護膜２４は、半導体膜２３の中央部上に形成されている。チャネル保護膜２４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされたものである。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生する。
【００２５】
不純物半導体膜２５は、半導体膜２３の一部に重なるように形成されている。不純物半導体膜２５の一部は、チャネル保護膜２４に重なっている。不純物半導体膜２６は、半導体膜２３の別の部分に重なるように形成されている。不純物半導体膜２６の一部は、チャネル保護膜２４に重なっている。不純物半導体膜２５，２６は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物（例えば、ホスフィン）を含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２６】
ソース電極２７は、不純物半導体膜２５に重なっている。ドレイン電極２８は、不純物半導体膜２６に重なっている。ソース電極２７及びドレイン電極２８はダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。ボトムゲート絶縁膜２２とトップゲート絶縁膜２９との間には、複数本のソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…が形成され、これらソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…が列方向（縦方向）に延在している。列方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７は共通のソースライン４２と一体となって形成されており、列方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のドレイン電極２８は共通のドレインライン４３と一体なって形成されている。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２７】
トップゲート電極３１は、半導体膜２３との間にチャネル保護膜２４及びトップゲート絶縁膜２９を挟んで、半導体膜２３に相対している。トップゲート電極３１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとにトップゲート絶縁膜２９上に形成されている。また、トップゲート絶縁膜２９と保護絶縁膜３２との間には、複数本のトップゲートライン４４，４４，…が形成され、これらトップゲートライン４４，４４，…が互いに平行となって行方向に延在している。行方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３１が共通のトップゲートライン４４と一体となって形成されている。トップゲート電極３１及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００２８】
以上のように構成された固体撮像デバイス１０はスポット固定層３４の表面を受光面としており、固体撮像デバイス１０が駆動されることによってダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３において受光した光量が電気信号に変換される。
【００２９】
図５、図６は、ダブルゲートトランジスタ２０の感光特性を示したグラフである。
図５においては、横軸は、ダブルゲートトランジスタ２０への入射光度（単位：ｍｃｄ）を表し、縦軸は、ダブルゲートトランジスタ２０の光電変換による検出値（単位：任意単位）を表す。
図６においては、横軸は、ダブルゲートトランジスタ２０への入射光度（単位：ｍｃｄ）を表し、縦軸は、その入射光度によるダブルゲートトランジスタ２０の検出値とその光度の２分の１の光度によるダブルゲートトランジスタ２０の検出値との差を表す。
光電変換期間（ダブルゲートトランジスタ２０に光を照射して、ダブルゲートトランジスタ２０にキャリアが蓄積されて、ダブルゲートトランジスタ２０で光電変換が行われている時間をいう。）は、1200 msec、2400 msec、4800 msecとしている。
【００３０】
図６から明らかなように、光度が0.4〜0.7 mcdの場合には、検出値の差は光電変換期間を4800 msとしたときに最も大きく、光度が0.8〜1.6 mcdの場合には、検出値の差は光電変換期間を2400 msとしたときに最も大きく、光度が1.7〜2.5 mcdの場合には、検出値の差は光電変換期間を1200 msとしたときに最も大きい。
【００３１】
〔３〕スポット
図１、図２に示すように、固体撮像デバイス１０の受光面（スポット固定層３４の表面）にはスポット６０，６０が形成されている。スポット６０は、既知の塩基配列のｃＤＮＡ（プローブＤＮＡ）の群集であったり、既知の抗体の群集であったりする。スポット６０は、プローブとなるｃＤＮＡ（プローブＤＮＡ）、抗体その他生体高分子の溶液を固体撮像デバイス１０の受光面に滴下し、乾燥して形成される。以下ではプローブとして既知である２種類の一塩基多型（ＳＮＰ）のｃＤＮＡを用いた場合について説明する。
【００３２】
１つのスポット６０では、同じ塩基配列の一本鎖のプローブＤＮＡが多数集まってその群集が固定化されている。スポット６０ごとにプローブＤＮＡの塩基配列が異なっている。プローブＤＮＡとしては、既知のｍＲＮＡの塩基配列が用いられたり、その一部と同一の又は相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられたりする。具体的には、例えば、蛍光標識ＤＮＡで用いるのと同じ細胞検体から作成したｃＤＮＡライブラリを用いることができる。ここでは、一塩基多型の判定を行うため、一塩基異なるプローブＤＮＡ（Ａ）とプローブＤＮＡ（Ｂ）をそれぞれ別のスポット６０に固定化する。
【００３３】
図２に示すように、１つのスポット６０は４つのダブルゲートトランジスタ２０上に重なるように形成されている。なお、スポット６０の数は２つに限らず、３以上であってもよい。また、１つのスポット６０に重なるダブルゲートトランジスタ２０の数も４つに限らず、１つのスポット６０につき一又は複数のダブルゲートトランジスタ２０が重なっていればよい。
【００３４】
〔４〕駆動回路
図７は、固体撮像デバイス１０及びその周辺回路を示した回路図である。
図１に示された駆動回路７０は、図７に示すようにトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を有する。
【００３５】
固体撮像デバイス１０のトップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ７１の端子に接続され、ボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ７２の端子に接続され、ドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ７３の端子に接続されている。また、固体撮像デバイス１０のソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、この例ではソースライン４２，４２，…が接地されている。トップゲートドライバ７１は、トップゲートライン４４，４４，…を列方向に走査する第一の走査ドライバである。ボトムゲートドライバ７２は、ボトムゲートライン４１，４１，…を列方向に走査する第二の走査ドライバである。
【００３６】
図８は、固体撮像デバイス１０を駆動するための信号の推移を示したタイミングチャートである。
トップゲートドライバ７１は、トップゲートライン４４，４４，…の走査によってダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を行ごとに順次選択し、選択した同一行のダブルゲートトランジスタ２０，２０…をリセットするものである。具体的には、図８に示すように、トップゲートドライバ７１はトップゲートライン４４，４４，…にリセットパルスを順次出力するようになっている。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルである。一方、トップゲートドライバ７１は、リセットパルスを出力しない時にローレベルの−２０〔Ｖ〕の電位をそれぞれのトップゲートライン４４に印加するようになっている。トップゲートドライバ７１としては、シフトレジスタを用いることができる。
【００３７】
ボトムゲートドライバ７２は、ボトムゲートライン４１，４１，…の走査によってダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を行ごとに順次選択し、選択した同一行のダブルゲートトランジスタ２０，２０…の光電による検出値の読み出しをするものである。具体的には、図８に示すように、ボトムゲートドライバ７２は、ボトムゲートライン４１，４１，…にリードパルスを順次出力するようになっている。リードパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のオンレベル（ハイレベル）であり、リードパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のオフレベル（ローレベル）である。ボトムゲートドライバ７２としては、シフトレジスタを用いることができる。
【００３８】
トップゲートドライバ７１の水平走査周期（任意の行にリセットパルスを出力してから次の行にリセットパルスを出力するまでの期間）と、ボトムゲートドライバ７２の水平走査周期（任意の行にリードパルスを出力してから次の行にリードパルスを出力するまでの期間）とが等しく、ボトムゲートドライバ７２による走査の位相はトップゲートドライバ７１による走査の位相に対して遅れている。具体的には、トップゲートドライバ７１が何れかの行のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力した後に光電変換期間を経てボトムゲートドライバ７２が同じ行のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力するように、トップゲートドライバ７１及びボトムゲートドライバ７２が出力信号をシフトする。つまり、各行では、リードパルスが出力されるタイミングは、リセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。また、何れかの行のトップゲートライン４４へのリセットパルスの入力が開始してから、同じ行のボトムゲートライン４１へのリードパルスの入力が終了するまでの期間は、その行の選択期間である。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、リセットパルスが出力されていない時のレベルは−２０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００３９】
ここで、トップゲートドライバ７１は、水平走査周期を調整可能である。また、ボトムゲートドライバ７２も、水平走査周期を調整可能である。これにより、光電変換期間が調整される。具体的には、光電変換期間は、1200 msec、2400 msec、4800 msecの何れかに設定される。なお、光電変換期間は、1200 msec、2400 msec、4800 msecの三段階に設定可能であるが、それに限らず、複数段階に設定可能であれば何段階であってもよい。
【００４０】
ドレインドライバ７３は、トップゲートドライバ７１によって読み出されたダブルゲートトランジスタ２０，２０…の検出値を読み込み、読み込んだダブルゲートトランジスタ２０，２０…の検出値を順次出力するものである。具体的には、図８に示すように、ドレインドライバ７３は、それぞれの行の選択期間において、リセットパルスが出力されてからリードパルスが出力されるまでの間に、全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力するようになっている。プリチャージパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、プリチャージパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。ドレインドライバ７３は、プリチャージパルスの出力後にドレインライン４３，４３，…の電圧（検出値）を列順次に出力するようになっている。
【００４１】
駆動回路７０による固体撮像デバイス１０の撮像動作について説明する。
トップゲートドライバ７１が１行目のトップゲートライン４４から最終行目のトップゲートライン４４へと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ７２がボトムゲートライン４１，４１，４１，…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ７３が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン４３，４３，…に出力する。
【００４２】
ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０の動作について詳細に説明する。トップゲートドライバ７１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０では、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極３１の電圧により反発して吐出される。
【００４３】
次に、トップゲートドライバ７１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力することを終了して、半導体膜２３に蛍光が入射することによって半導体膜２３内に生成された電子−正孔対のうちの正孔を電気的に捕捉するためのするため負電位（−２０〔Ｖ〕）をトップゲートライン４４に出力する。つまり、ｉ行目のトップゲートライン４４のリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが出力されるまでの光電変換期間において、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極３１の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００４４】
次に、光電変換期間中に、ドレインドライバ７３が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０においては、トップゲート電極３１に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕である。そうすると、この負電界によって半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔による電界は、必然的に負電界を完全に相殺して半導体膜２３のチャネル領域にｎチャネルを形成する程度の正電界には成り得ない。そうすると、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、ドレイン電極２８とソース電極２７との間にプリチャージパルスの電位差が生じても半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のドレイン電極２８に電荷がチャージされる。
【００４５】
次に、ドレインドライバ７３がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ７２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ７２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のボトムゲート電極２１に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０がオン状態になる。
【００４６】
リード期間においては、光電変換期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３１の負電界を緩和するように働く。そのため、入射される光量が十分であってキャリアの量が十分であれば、ボトムゲート電極２１の正電界とあわせて半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになり、ドレイン電極２８の電荷が減少する。従って、リード期間では、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００４７】
光電変換期間において半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間におけるドレイン電極２８の電荷減少レートが大きくなるとともに、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン４３，４３，…の電圧の減少傾向は、光電変換期間で半導体膜２３に入射した光量に深く関連する。
【００４８】
そして、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン４３，４３，…の電圧（検出値）がドレインドライバ７３によって検出される。その電圧が光量を示す。ドレインドライバ７３は、ドレインライン４３，４３，…の電圧を列順次に出力する。
【００４９】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ダブルゲートトランジスタ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、固体撮像デバイス１０の受光面における光量分布が得られる。
【００５０】
〔５〕記憶装置
図１に示された記憶装置８２は、半導体記憶装置である。
記憶装置８２には、予備検出値と設定期間との対応関係を表したデータテーブルが格納されている。図９は、記憶装置８２に格納されたデータテーブルの一例である。
【００５１】
図９は、予め試験により求めた図５及び図６のグラフに基づき得られたものである。光度が0.4〜0.7 mcdの場合には、1200 msecの光電変換期間のダブルゲートトランジスタ２０の検出値が33〜54 A.U.であり（図５）、その場合の検出値の差は光電変換期間を4800 msecとしたときに最も大きい（図６）。そのため、図９のデータテーブルにおいては、予備検出値が33〜54 A.U.である場合、それに対応する設定期間が4800 msecとなっている。
また、光度が0.8〜1.6 mcdの場合には、1200 msの光電変換期間のダブルゲートトランジスタ２０の検出値が61〜122 A.U.であり（図５）、その場合の検出値の差は光電変換期間を2400 msecとしたときに最も大きい（図６）。そのため、図９のデータテーブルにおいては、予備検出値が61〜122 A.U.である場合、それに対応する設定期間が2400 msecとなっている。
また、光度が1.7〜2.5 mcdの場合には、1200 msの光電変換期間でのダブルゲートトランジスタ２０の検出値が129〜190 A.U.であり（図５）、その場合の検出値の差は光電変換期間を1200 msecとしたときに最も大きい（図６）。そのため、図９のデータテーブルにおいては、予備検出値が129〜190 A.U.である場合、それに対応する設定期間が1200 msecとなっている。
また、光度が0〜0.4 mcdの場合には、1200 msの光電変換期間でのダブルゲートトランジスタ２０の検出値が28 A.U.で一定であるから、図９のデータテーブルにおいては、予備検出値が28 A.U.である場合、それに対応する設定期間は設定されていない（測定不可となっている）。
なお、図９に示されたデータテーブルの数値は一例であり、データテーブルの数値は適宜変更可能である。
【００５２】
〔６〕伝熱台
図１に示された伝熱台４は、熱伝導性の高い材料からなり、具体的には銅、アルミ、鉄、ステンレス鋼その他の金属材料又は窒化アルミニウムその他のセラミック材料からなる。
【００５３】
〔７〕冷却装置
図１に示された冷却装置２は、伝熱台４の熱を強制的に外部に放出することによって伝熱台４を冷却するものであり、具体的にはペルチェ素子、ヒートポンプその他の冷却装置である。
【００５４】
〔８〕温度センサ
図１に示された温度センサ３は、固体撮像デバイス１０の温度を検出して検出温度を電気信号に変換するものであり、具体的にはサーミスタ、熱電体、熱電対その他の温度センサである。ここで、温度センサ３が伝熱台４の上に搭載され、伝熱台４の温度が温度センサ３によって検出されるが、伝熱台４の熱伝導率が高いから、固体撮像デバイス１０の温度が殆ど遅延無く温度センサ３によって検出される。なお、温度センサ３が固体撮像デバイス１０に設けられていてもよい。
【００５５】
〔９〕その他の構成要素
図１０は生体高分子分析支援装置８０の構成を示すブロック図である。
生体高分子分析支援装置８０は、生体高分子分析チップ１、冷却装置２、温度センサ３、伝熱台４及び励起光照射装置８１のほか、コントローラ８４、出力装置８５、メモリ８６、Ａ／Ｄ変換器８７を備える。
【００５６】
図１に示されたフレキシブル配線シート８３によって記憶装置８２、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３がコントローラ８４に接続される。また、ドレインドライバ７３の出力端子は、フレキシブル配線シート８３によってＡ／Ｄ変換器８７に接続される。
【００５７】
コントローラ８４は、励起光照射装置８１の点灯・消灯を行う機能を有する。
コントローラ８４は、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２の水平走査周期を設定することによって光電変換期間を設定する機能を有する。
コントローラ８４は、励起光照射装置８１を点灯した状態でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力することによって、設定した光電変換期間でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を動作させる機能を有する。これにより、固体撮像デバイス１０の撮像動作を行う。
【００５８】
Ａ／Ｄ変換器８７は、ドレインドライバ７３の出力（各ダブルゲートトランジスタ２０の検出値）を量子化してコントローラ８４に出力する。
【００５９】
コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８７の出力をメモリ８６に記録する機能を有する。これにより、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データとしてメモリ８６に記録される。
【００６０】
ここで、コントローラ８４は、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を動作させることを２回行う。１回目については、コントローラ８４は、光電変換期間を初期値（具体的には、1200 msec）に設定し、その初期値の光電変換期間でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を動作させる。２回目については、コントローラ８４は、光電変換期間を初期値から変更して、その変更後の光電変換期間でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を動作させる。具体的には、コントローラ８４は、１回目の撮像動作におけるＡ／Ｄ変換器８７の出力（各ダブルゲートトランジスタ２０の検出値を量子化したもの）のうち最大値を予備検出値として、その予備検出値に対応する設定期間を記憶装置８２のデータテーブルから検索し、光電変換期間を初期値からその設定期間に変更する。
【００６１】
また、コントローラ８４は、メモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる機能を有する。これにより出力装置８５によって画像が出力される。出力装置８５は、例えばプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
【００６２】
また、コントローラ８４は、温度制御回路８８に対して設定温度を設定する機能を有する。
温度制御回路８８は冷却装置２を制御する。ここで、温度制御回路８８は、温度センサ３による検出温度をフィードバックし、その検出温度に基づき冷却装置２を制御することによって、設定温度に保つような定温度制御を行う。例えば、下閾値＜設定温度＜上閾値とした場合、検出温度が下閾値未満であるときには、温度制御回路８８が冷却装置２の冷却能力を上げ、検出温度が下閾値以上、上閾値以下であるときには、温度制御回路８８が冷却装置２の冷却能力を維持し、検出温度が上閾値を超えるときには、温度制御回路８８が冷却装置２の冷却能力を下げる。
【００６３】
〔１０〕分析手順
生体高分子分析支援装置８０を用いて試料を分析する方法について説明するとともに、生体高分子分析支援装置８０の使用方法及び動作方法について説明する。
【００６４】
〔１０−１〕蛍光標識ＤＮＡの作成
分析する試料としては、ＤＮＡを用いることができる。試料となるＤＮＡとしては、任意の細胞検体内で発現しているｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いるＲＴ−ＰＣＲ反応により得られたｃＤＮＡを用いることができる。ｃＤＮＡは蛍光体で標識する。蛍光体としては、例えばインビトロジェン株式会社製のAlexa Fluor 350（吸収波長３４６ｎｍ、蛍光波長４４２ｎｍ）等を用いることができる。
【００６５】
ｃＤＮＡを蛍光体で標識するには、例えば、蛍光体で標識されたオリゴｄＴプライマや、標識されたｄＮＴＰミックスを用いてＲＴ−ＰＣＲ反応を実施すればよい。以下では、この標識されたｃＤＮＡを蛍光標識ＤＮＡという。
【００６６】
〔１０−２〕ハイブリダイゼーション
まず、作業者が、蛍光標識ＤＮＡを含有した溶液（以下、蛍光標識ＤＮＡ）を固体撮像デバイス１０の受光面に塗布する。蛍光標識ＤＮＡ溶液を各スポット６０，６０に順次又は同時に滴下してもよい。
【００６７】
このとき、ＤＮＡが一本鎖となるように蛍光標識ＤＮＡ溶液を加熱する。また、スポット６０のＤＮＡが一本鎖となるように固体撮像デバイス１０の受光面も加熱する。
【００６８】
次いで、固体撮像デバイス１０を冷却する。すると、蛍光標識ＤＮＡ溶液内の蛍光標識ＤＮＡのうち、スポット６０のプローブＤＮＡと相補的な蛍光標識ＤＮＡは、そのプローブＤＮＡとハイブリダイズする。一方、プローブＤＮＡと相補的ではない蛍光標識ＤＮＡは、このスポット６０には結合しないか、結合したとしても僅かである。
【００６９】
その後、洗浄用バッファー溶液で蛍光標識ＤＮＡ溶液を固体撮像デバイス１０の受光面から洗い流し、蛍光標識ＤＮＡのうちハイブリダイズしなかったものを固体撮像デバイス１０の受光面から除去する。
【００７０】
〔１０−３〕サンプルの検出
上記処理を行った後、生体高分子分析チップ１を伝熱台４の上に設置し、フレキシブル配線シート８３をコントローラ８４に接続する。これにより、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２、ドレインドライバ７３及び記憶装置８２がコントローラ８４に接続され、ドレインドライバ７３がＡ／Ｄ変換器８７に接続される。その後、コントローラ８４を起動させる。
【００７１】
図１１は、コントローラ８４の処理の流れを示したフローチャートである。
図１１に示すように、コントローラ８４は、起動後、温度制御回路８８に対して設定温度（例えば、１０℃）を設定する（ステップＳ１）。そうすると、温度制御回路８８が、温度センサ３による検出温度をフィードバックしながら冷却装置２を制御する。これにより、伝熱台４及び固体撮像デバイス１０が設定温度になって、その設定温度に維持される。固体撮像デバイス１０が冷却装置２及び伝熱台４によって冷却されることで、固体撮像デバイス１０の暗電流が軽減される。
【００７２】
次に、コントローラ８４は、光電変換期間を初期値（具体的には、1200 msec）に設定する（ステップＳ２）。続いて、コントローラ８４が励起光照射装置８１を点灯させる（ステップＳ３）。励起光照射装置８１によってスポット６０，６０が照射される。そうすると、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出される。一方、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出されない。
【００７３】
そして、コントローラ８４は、励起光照射装置８１を点灯した状態で、励起光照射装置８１を点灯した状態でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力する（ステップＳ４）。そうすると、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３が初期値の光電変換期間で動作し、上述のように、固体撮像デバイス１０がトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３によって駆動され、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…において光電変換が起こる。各ダブルゲートトランジスタ２０の光電変換期間は、初期値となる。そして、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…における光量に従った電圧（ドレイン電極２８の電圧：予備検出値）がドレインドライバ７３から順次出力され、その出力がＡ／Ｄ変換器８７によって量子化されて、コントローラ８４に入力される。コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８７の出力をメモリ８６に記録することによって、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データ（各画素の予備検出値の集合体）としてメモリ８６に記録される。
【００７４】
コントローラ８４は、メモリ８６に記録された画像データの中から最大の検出値を求める（ステップＳ５）。そして、コントローラ８４は、記憶装置８２のデータテーブルを参照して、その最大の検出値に対応する設定期間をそのデータテーブルから検索する（ステップＳ６）。
そして、コントローラ８４は、検索した設定期間が光電変換期間の初期値(1200 msec)に等しいか否かを判断する（ステップＳ７）。
【００７５】
検索した設定期間が光電変換期間の初期値に等しい場合（ステップＳ７：Ｙｅｓ）、コントローラ８４がメモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる（ステップＳ１３）。一方、コントローラ８４は、検索した設定期間が「測定不可」であるか否かを判断する（ステップＳ８）。そして、検索した設定期間が「測定不可」である場合（ステップＳ８：Ｙｅｓ）、コントローラ８４が測定不可の旨を出力装置８５に出力させる（ステップＳ９）。一方、検索した設定期間が「測定不可」でない場合（設定期間が1200 msec、2400 msec又は4800 msecである場合）、コントローラ８４は光電変換期間を変更し、その検索した設定期間を新たな光電変換期間とする（ステップＳ１０）。
【００７６】
コントローラ８４が励起光照射装置８１を点灯させ（ステップＳ１１）、励起光照射装置８１によってスポット６０，６０が照射される。そうすると、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出される。一方、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出されない。
【００７７】
そして、コントローラ８４は、励起光照射装置８１を点灯した状態で、励起光照射装置８１を点灯した状態でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力する（ステップＳ１２）。そうすると、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３が変更後の光電変換期間で動作し、上述のように、固体撮像デバイス１０がトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３によって駆動され、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…において光電変換が起こる。各ダブルゲートトランジスタ２０の光電変換期間は、設定期間となる。そして、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…における光量に従った電圧（ドレイン電極２８の電圧：検出値）がドレインドライバ７３から順次出力され、その出力がＡ／Ｄ変換器８７によって量子化されて、コントローラ８４に入力される。コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８７の出力をメモリ８６に記録することによって、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データ（各画素の検出値の集合体）としてメモリ８６に記録される。そして、コントローラ８４が、メモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる（ステップＳ１３）
【００７８】
出力装置８５によって出力された画像から蛍光標識ＤＮＡの配列を特定することができる。つまり、画像において一方のスポット６０の箇所が明るければ、蛍光標識ＤＮＡの配列はそのスポット６０のＤＮＡと相補的であることになり、他方のスポット６０の箇所が明るければ、蛍光標識ＤＮＡの配列はそのスポットと相補的であることになる。
【００７９】
本実施形態によれば、固体撮像デバイス１０が初期値の光電変換期間で予備に駆動され（ステップＳ４）、それにより得られた予備検出値のうち最大値から最適な光電変換期間が求められ（ステップＳ６）、その最適な光電変換期間で固体撮像デバイス１０が駆動されるから、出力装置８５によって出力された画像を肉眼で見たときに、両スポット６０に対応する部分の濃淡がはっきりとする。
【００８０】
なお、本発明は上記実施形態に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲において種々の改良及び設計の変更をおこなっても良い。
上記実施形態では、光電変換素子としてダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を用いた固体撮像デバイス１０を例にして説明したが、光電変換素子としてフォトダイオードを用いた固体撮像デバイスに本発明を適用しても良い。フォトダイオードを用いた固体撮像デバイスとしては、ＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサがある。ＣＣＤイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲には、フォトダイオードで光電変換された電気信号を転送するための垂直ＣＣＤ、水平ＣＣＤが形成されている。ＣＭＯＳイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲にはフォトダイオードで光電変換された電気信号を増幅するための画素回路が設けられている。固体撮像デバイス１０がＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサである場合には、駆動回路７０の回路構成はＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサに適したものに変更するのは勿論である。ＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサの駆動回路は周知であるので、ここでは説明を省略する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】本発明の実施形態における生体高分子分析支援装置の主要部を示した斜視図である。
【図２】生体高分子分析チップを概略して示した平面図である。
【図３】固体撮像デバイスの画素を示した平面図である。
【図４】IV−IV矢視断面図である。
【図５】固体撮像デバイスの感光特性を示したグラフである。
【図６】固体撮像デバイスの感光特性を示したグラフである。
【図７】固体撮像デバイス及びその周辺回路を示した図面である。
【図８】固体撮像デバイスの信号の推移を示したチャートである。
【図９】記憶装置に格納されたデータテーブルの一例を示した図である。
【図１０】生体光高分子分析支援装置の構成を概略的に示したブロック図である。
【図１１】コントローラによる処理の流れを示したフローチャートである。
【符号の説明】
【００８２】
１０ 固体撮像デバイス
２０ ダブルゲートトランジスタ
６０ スポット
７０ 駆動回路
８０ 生体高分子分析支援装置
８２ 記憶装置
８４ コントローラ
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体撮像デバイスを用いた生体高分子分析支援装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、様々な生物種の遺伝子の発現解析を行っている。遺伝子の発現解析とは、細胞で発現している遺伝子を同定することであり、具体的には、遺伝子をコードするＤＮＡから転写されているｍＲＮＡを同定することである。
【０００３】
遺伝子の発現解析のためにＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置が開発されている。ＤＮＡマイクロアレイは、プローブとなる既知の塩基配列のｃＤＮＡをスライドガラス等の固体担体上にマトリックス状に整列固定させたものである（例えば特許文献１参照）。ここで、既知の塩基配列のｃＤＮＡとしては、検体において既知のｍＲＮＡと同一、またはその一部と同一の塩基配列のｃＤＮＡが用いられる。ＤＮＡマイクロアレイ及びその読取装置を用いた遺伝子の発現解析は次のようにして行う。
【０００４】
まず、複数種類の配列既知のｃＤＮＡ（以下、プローブＤＮＡという）をスライドガラス等の固体担体に整列固定させたＤＮＡマイクロアレイを準備する。次に、検体からｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いて蛍光物質で標識したｃＤＮＡ（以下、サンプルＤＮＡという）を合成する。次に、サンプルＤＮＡを蛍光物質で標識化してからＤＮＡマイクロアレイ上に添加すると、サンプルＤＮＡが相補的なプローブＤＮＡとハイブリダイズすることによりＤＮＡマイクロアレイ上に固定される。サンプルＤＮＡを標識する蛍光物質は励起されるとサンプルＤＮＡが結合したプローブＤＮＡの位置から蛍光を発することになる。
【０００５】
次いで、ＤＮＡマイクロアレイを読取装置にセッティングし、読取装置にて分析する。読取装置は、励起光の照射点をＤＮＡマイクロアレイに対して二次元的に移動し、それと共に集光レンズ及びフォトマルチプライヤーによってＤＮＡマイクロアレイを二次元走査する。励起光により励起された蛍光物質から発した蛍光を集光レンズで集光させ、蛍光強度をフォトマルチプライヤーで計測することで、ＤＮＡマイクロアレイの面内の蛍光強度分布を計測し、これにより、ＤＮＡマイクロアレイ上の蛍光強度分布が二次元の画像として出力される。出力された画像内で蛍光強度が大きい部分には、プローブＤＮＡの塩基配列と相補的な塩基配列を有したサンプルＤＮＡが含まれていることを表している。従って、二次元画像中のどの部分の蛍光強度が大きいかによって、配列既知のｍＲＮＡのうち、どれが検体で発現しているかを同定することができる。
【特許文献１】特開２００２−２８６６４３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ところで、発明者等は、固体撮像デバイスの受光面にプローブＤＮＡをスポットした生体高分子分析チップを開発している。このような生体高分子分析チップでは、固体撮像デバイスによって取得した画像のうち明るい部分が、サンプルＤＮＡの付着したスポットに相当する。そのため、その明るい部分を特定することで、サンプルＤＮＡの付着したスポットを特定することができ、サンプルＤＮＡの配列を特定することができる。かかる生体高分子分析チップではスポットが固体撮像デバイスの受光面に点在しているから、レンズ等を必要とせず、装置が小型になるという利点がある。
【０００７】
ところが、固体撮像デバイスで得られた画像のうち、或るスポットに対応する部分と他のスポットに対応する部分の明暗の差を肉眼で判別することが困難な場合がある。特に、一塩基多型（ＳＮＰ）の判定を行う場合等、ミスハイブリダイゼーションが多く起こりうる状況下では、或るスポットに対応する部分と他のスポットに対応する部分の明暗の差を肉眼で判別することが困難である。
そこで、本発明は、このような問題点を解決しようとしてなされたものであり、固体撮像デバイスで得られた画像のうち、複数のスポットに対応する部分の明暗の差を肉眼で判別しやすいようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
以上の課題を解決するために、本発明によれば、
受光面と、前記受光面の下において配列された複数の光電変換素子とを有する固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記受光面上に点在した複数種のスポットと、
前記固体撮像デバイスを駆動することによって、前記光電変換素子で光電変換が行われる光電変換期間において前記光電変換素子の受光量に応じた検出値を出力するとともに、前記光電変換期間を調整可能な駆動回路と、
予備検出値と設定期間との対応関係を示したデータテーブルを記憶した記憶装置と、
前記光電変換期間を初期値に設定した状態で前記駆動回路に駆動動作を行わせることによって前記駆動回路から出力された予備検出値を入力し、入力した予備検出値のうち最大値に対応する設定期間を前記データテーブルから検索し、検索した設定期間に前記光電変換期間を設定した状態で前記駆動回路に再び駆動動作を行わせることによって前記駆動回路から出力された検出値を入力するコントローラと、を備えることを特徴とする生体高分子分析支援装置が提供される。
また、前記生体高分子分析支援装置において、前記複数種のスポットに固定される前記既知の生体高分子は、それぞれ一塩基多型のプローブＤＮＡであることを特徴とする。
また、前記生体高分子分析支援装置が、前記固体撮像デバイスの温度を検出して電気信号に変換する温度センサと、前記温度に基づき冷却装置を制御する温度制御回路と、を備えることを特徴とする。
また、前記生体高分子分析支援装置が、前記検出値に該当した階調表示が可能な表示装置を備えることを特徴とする。
また、前記生体高分子分析支援装置が、前記検出値に該当した階調印刷が可能な印刷装置を備えることを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、固体撮像デバイスが初期値の光電変換期間で予備に駆動され、それにより得られた予備検出値のうち最大値から最適な設定期間が検索され、光電変換期間がその設定期間に変更され、その変更後の光電変換期間で固体撮像デバイスが再び駆動されるから、それによって得られた画像のうち複数のスポットに対応する部分の明暗の差が判別しやすい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明を実施するための好ましい形態について図面を用いて説明する。但し、以下に述べる実施形態には、本発明を実施するために技術的に好ましい種々の限定が付されているが、発明の範囲を以下の実施形態及び図示例に限定するものではない。
【００１１】
〔１〕生体高分子分析支援装置の概要
図１は、本発明の実施形態における生体高分子分析支援装置８０の主要部を示した斜視図である。
図１に示すように、この生体高分子分析支援装置８０においては、生体高分子分析チップ１、冷却装置２及び温度センサ３が伝熱台４の上に搭載されている。伝熱台４の上方に励起光照射装置８１が配設されている。
【００１２】
この生体高分子分析チップ１は、固体撮像デバイス１０、スポット６０，６０、駆動回路７０及び記憶装置８２を有する。
【００１３】
固体撮像デバイス１０はその受光面を励起光照射装置８１に向けた状態で伝熱台４の上に設置される。また、固体撮像デバイス１０は、伝熱台４から取り外し可能とされている。
スポット６０，６０は、固体撮像デバイス１０の有効画素領域１１の受光面に点着されている。
駆動回路７０及び記憶装置８２は、有効画素領域１１の周囲の領域１２に搭載されている。駆動回路７０及び記憶装置８２には、フレキシブル配線シート８３が接続されている。
【００１４】
〔２〕固体撮像デバイス
図２〜図４を用いて固体撮像デバイス１０について説明する。図２は、図１における１つのスポット６０を拡大した平面図である。図３は、１つのダブルゲートトランジスタ２０を示す平面図である。図４は、図３に示されたIV−IVに沿った面の矢視断面図である。
【００１５】
図２に示すように、固体撮像デバイス１０には、複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が縦横に配列されている。また、固体撮像デバイス１０には、複数のボトムゲートライン４１、ソースライン４２、ドレインライン４３及びトップゲートライン４４が設けられている。
【００１６】
図４に示すように、固体撮像デバイス１０は、透明基板１３と、ボトムゲート絶縁膜２２と、トップゲート絶縁膜２９と、保護絶縁膜３２と、励起光遮蔽膜３３と、スポット固定層３４とを積層してなる。
【００１７】
透明基板１３は、光を透過する性質（以下、光透過性という。）を有するとともに絶縁性を有し、ガラス基板（例えば、石英ガラス製の基板）、プラスチック基板（例えば、ポリカーボネート又はＰＭＭＡ製の基板）その他の絶縁性透明基板である。
【００１８】
ボトムゲート絶縁膜２２、トップゲート絶縁膜２９及び保護絶縁膜３２は、絶縁性及び光透過性を有する。ボトムゲート絶縁膜２２、トップゲート絶縁膜２９及び保護絶縁膜３２は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン膜、酸化シリコン膜である。
励起光遮蔽膜３３は、励起光照射装置８１から放射される励起光（例えば、紫外線波長域の光）を遮蔽するとともに蛍光（例えば、可視光波長域の光）を透過する性質を有する。
スポット固定層３４は、スポット６０となるプローブとシランカップリング剤等によって共有結合することで、スポット６０を固定する。
【００１９】
この固体撮像デバイス１０においては、ダブルゲートトランジスタ２０が光電変換素子として利用され、ダブルゲートトランジスタ２０が画素である。複数のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が透明基板１３上において二次元アレイ状に特にマトリクス状に配列されている。これらダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が保護絶縁膜３２によってまとめて被覆されている。なお、図３では８行×８列の６４個のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…が示されているが、ダブルゲートトランジスタ２０の数は複数であれば、６４個に限定するものではない。
【００２０】
図３、図４に示すように、ダブルゲートトランジスタ２０は、ボトムゲート電極２１、半導体膜２３、チャネル保護膜２４、不純物半導体膜２５、不純物半導体膜２６、ソース電極２７、ドレイン電極２８及びトップゲート電極３１を有する。
【００２１】
ボトムゲート電極２１は透明基板１３とボトムゲート絶縁膜２２との間に形成されている。半導体膜２３、チャネル保護膜２４、不純物半導体膜２５、不純物半導体膜２６、ソース電極２７及びドレイン電極２８はボトムゲート絶縁膜２２とトップゲート絶縁膜２９との間に形成されている。トップゲート電極３１はトップゲート絶縁膜２９と保護絶縁膜３２との間に形成されている。
【００２２】
ボトムゲート電極２１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに透明基板１３上に形成されている。また、透明基板１３とボトムゲート絶縁膜２２との間には、複数本のボトムゲートライン４１，４１，…が形成され、これらボトムゲートライン４１，４１，…が互いに平行となって行方向（横方向）に延在している。行方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のボトムゲート電極２１が共通のボトムゲートライン４１と一体となって形成されている。ボトムゲート電極２１及びボトムゲートライン４１は、導電性及び遮光性を有し、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２３】
半導体膜２３は、ボトムゲート電極２１との間にボトムゲート絶縁膜２２を挟んで、ボトムゲート電極２１に相対している。半導体膜２３は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立して形成されている。半導体膜２３が受光部であり、半導体膜２３に入射した光量に応じた量の電子−正孔対が半導体膜２３に形成される。半導体膜２３は、アモルファスシリコンからなる。
【００２４】
チャネル保護膜２４は、半導体膜２３の中央部上に形成されている。チャネル保護膜２４は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされたものである。チャネル保護膜２４は、絶縁性及び光透過性を有し、例えば窒化シリコン又は酸化シリコンからなる。チャネル保護膜２４は、パターニングに用いられるエッチャントから半導体膜２３を保護するものである。半導体膜２３に光が入射すると、入射した光量に従った量の電子−正孔対がチャネル保護膜２４と半導体膜２３との界面付近を中心に発生する。
【００２５】
不純物半導体膜２５は、半導体膜２３の一部に重なるように形成されている。不純物半導体膜２５の一部は、チャネル保護膜２４に重なっている。不純物半導体膜２６は、半導体膜２３の別の部分に重なるように形成されている。不純物半導体膜２６の一部は、チャネル保護膜２４に重なっている。不純物半導体膜２５，２６は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとに独立してパターニングされている。不純物半導体膜２５，２６は、ｎ型の不純物（例えば、ホスフィン）を含むアモルファスシリコン（ｎ+シリコン）からなる。
【００２６】
ソース電極２７は、不純物半導体膜２５に重なっている。ドレイン電極２８は、不純物半導体膜２６に重なっている。ソース電極２７及びドレイン電極２８はダブルゲートトランジスタ２０ごとに形成されている。ボトムゲート絶縁膜２２とトップゲート絶縁膜２９との間には、複数本のソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…が形成され、これらソースライン４２，４２，…及びドレインライン４３，４３，…が列方向（縦方向）に延在している。列方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のソース電極２７は共通のソースライン４２と一体となって形成されており、列方向に配列された同一の列のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のドレイン電極２８は共通のドレインライン４３と一体なって形成されている。ソース電極２７、ドレイン電極２８、ソースライン４２及びドレインライン４３は、導電性及び遮光性を有しており、例えばクロム、クロム合金、アルミ若しくはアルミ合金又はこれらの合金からなる。
【００２７】
トップゲート電極３１は、半導体膜２３との間にチャネル保護膜２４及びトップゲート絶縁膜２９を挟んで、半導体膜２３に相対している。トップゲート電極３１は、ダブルゲートトランジスタ２０ごとにトップゲート絶縁膜２９上に形成されている。また、トップゲート絶縁膜２９と保護絶縁膜３２との間には、複数本のトップゲートライン４４，４４，…が形成され、これらトップゲートライン４４，４４，…が互いに平行となって行方向に延在している。行方向に配列された同一の行のダブルゲートトランジスタ２０，２０，…のトップゲート電極３１が共通のトップゲートライン４４と一体となって形成されている。トップゲート電極３１及びトップゲートライン４４は、導電性及び光透過性を有し、例えば、酸化インジウム、酸化亜鉛若しくは酸化スズ又はこれらのうちの少なくとも一つを含む混合物（例えば、錫ドープ酸化インジウム（ＩＴＯ）、亜鉛ドープ酸化インジウム）で形成されている。
【００２８】
以上のように構成された固体撮像デバイス１０はスポット固定層３４の表面を受光面としており、固体撮像デバイス１０が駆動されることによってダブルゲートトランジスタ２０の半導体膜２３において受光した光量が電気信号に変換される。
【００２９】
図５、図６は、ダブルゲートトランジスタ２０の感光特性を示したグラフである。
図５においては、横軸は、ダブルゲートトランジスタ２０への入射光度（単位：ｍｃｄ）を表し、縦軸は、ダブルゲートトランジスタ２０の光電変換による検出値（単位：任意単位）を表す。
図６においては、横軸は、ダブルゲートトランジスタ２０への入射光度（単位：ｍｃｄ）を表し、縦軸は、その入射光度によるダブルゲートトランジスタ２０の検出値とその光度の２分の１の光度によるダブルゲートトランジスタ２０の検出値との差を表す。
光電変換期間（ダブルゲートトランジスタ２０に光を照射して、ダブルゲートトランジスタ２０にキャリアが蓄積されて、ダブルゲートトランジスタ２０で光電変換が行われている時間をいう。）は、1200 msec、2400 msec、4800 msecとしている。
【００３０】
図６から明らかなように、光度が0.4〜0.7 mcdの場合には、検出値の差は光電変換期間を4800 msとしたときに最も大きく、光度が0.8〜1.6 mcdの場合には、検出値の差は光電変換期間を2400 msとしたときに最も大きく、光度が1.7〜2.5 mcdの場合には、検出値の差は光電変換期間を1200 msとしたときに最も大きい。
【００３１】
〔３〕スポット
図１、図２に示すように、固体撮像デバイス１０の受光面（スポット固定層３４の表面）にはスポット６０，６０が形成されている。スポット６０は、既知の塩基配列のｃＤＮＡ（プローブＤＮＡ）の群集であったり、既知の抗体の群集であったりする。スポット６０は、プローブとなるｃＤＮＡ（プローブＤＮＡ）、抗体その他生体高分子の溶液を固体撮像デバイス１０の受光面に滴下し、乾燥して形成される。以下ではプローブとして既知である２種類の一塩基多型（ＳＮＰ）のｃＤＮＡを用いた場合について説明する。
【００３２】
１つのスポット６０では、同じ塩基配列の一本鎖のプローブＤＮＡが多数集まってその群集が固定化されている。スポット６０ごとにプローブＤＮＡの塩基配列が異なっている。プローブＤＮＡとしては、既知のｍＲＮＡの塩基配列が用いられたり、その一部と同一の又は相補的な塩基配列のＤＮＡが用いられたりする。具体的には、例えば、蛍光標識ＤＮＡで用いるのと同じ細胞検体から作成したｃＤＮＡライブラリを用いることができる。ここでは、一塩基多型の判定を行うため、一塩基異なるプローブＤＮＡ（Ａ）とプローブＤＮＡ（Ｂ）をそれぞれ別のスポット６０に固定化する。
【００３３】
図２に示すように、１つのスポット６０は４つのダブルゲートトランジスタ２０上に重なるように形成されている。なお、スポット６０の数は２つに限らず、３以上であってもよい。また、１つのスポット６０に重なるダブルゲートトランジスタ２０の数も４つに限らず、１つのスポット６０につき一又は複数のダブルゲートトランジスタ２０が重なっていればよい。
【００３４】
〔４〕駆動回路
図７は、固体撮像デバイス１０及びその周辺回路を示した回路図である。
図１に示された駆動回路７０は、図７に示すようにトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を有する。
【００３５】
固体撮像デバイス１０のトップゲートライン４４，４４，…がトップゲートドライバ７１の端子に接続され、ボトムゲートライン４１，４１，…がボトムゲートドライバ７２の端子に接続され、ドレインライン４３，４３，…がドレインドライバ７３の端子に接続されている。また、固体撮像デバイス１０のソースライン４２，４２，…が一定電圧源に接続され、この例ではソースライン４２，４２，…が接地されている。トップゲートドライバ７１は、トップゲートライン４４，４４，…を列方向に走査する第一の走査ドライバである。ボトムゲートドライバ７２は、ボトムゲートライン４１，４１，…を列方向に走査する第二の走査ドライバである。
【００３６】
図８は、固体撮像デバイス１０を駆動するための信号の推移を示したタイミングチャートである。
トップゲートドライバ７１は、トップゲートライン４４，４４，…の走査によってダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を行ごとに順次選択し、選択した同一行のダブルゲートトランジスタ２０，２０…をリセットするものである。具体的には、図８に示すように、トップゲートドライバ７１はトップゲートライン４４，４４，…にリセットパルスを順次出力するようになっている。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルである。一方、トップゲートドライバ７１は、リセットパルスを出力しない時にローレベルの−２０〔Ｖ〕の電位をそれぞれのトップゲートライン４４に印加するようになっている。トップゲートドライバ７１としては、シフトレジスタを用いることができる。
【００３７】
ボトムゲートドライバ７２は、ボトムゲートライン４１，４１，…の走査によってダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を行ごとに順次選択し、選択した同一行のダブルゲートトランジスタ２０，２０…の光電による検出値の読み出しをするものである。具体的には、図８に示すように、ボトムゲートドライバ７２は、ボトムゲートライン４１，４１，…にリードパルスを順次出力するようになっている。リードパルスのレベルは＋１０〔Ｖ〕のオンレベル（ハイレベル）であり、リードパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のオフレベル（ローレベル）である。ボトムゲートドライバ７２としては、シフトレジスタを用いることができる。
【００３８】
トップゲートドライバ７１の水平走査周期（任意の行にリセットパルスを出力してから次の行にリセットパルスを出力するまでの期間）と、ボトムゲートドライバ７２の水平走査周期（任意の行にリードパルスを出力してから次の行にリードパルスを出力するまでの期間）とが等しく、ボトムゲートドライバ７２による走査の位相はトップゲートドライバ７１による走査の位相に対して遅れている。具体的には、トップゲートドライバ７１が何れかの行のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力した後に光電変換期間を経てボトムゲートドライバ７２が同じ行のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力するように、トップゲートドライバ７１及びボトムゲートドライバ７２が出力信号をシフトする。つまり、各行では、リードパルスが出力されるタイミングは、リセットパルスが出力されるタイミングより遅れている。また、何れかの行のトップゲートライン４４へのリセットパルスの入力が開始してから、同じ行のボトムゲートライン４１へのリードパルスの入力が終了するまでの期間は、その行の選択期間である。リセットパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、リセットパルスが出力されていない時のレベルは−２０〔Ｖ〕のローレベルである。
【００３９】
ここで、トップゲートドライバ７１は、水平走査周期を調整可能である。また、ボトムゲートドライバ７２も、水平走査周期を調整可能である。これにより、光電変換期間が調整される。具体的には、光電変換期間は、1200 msec、2400 msec、4800 msecの何れかに設定される。なお、光電変換期間は、1200 msec、2400 msec、4800 msecの三段階に設定可能であるが、それに限らず、複数段階に設定可能であれば何段階であってもよい。
【００４０】
ドレインドライバ７３は、トップゲートドライバ７１によって読み出されたダブルゲートトランジスタ２０，２０…の検出値を読み込み、読み込んだダブルゲートトランジスタ２０，２０…の検出値を順次出力するものである。具体的には、図８に示すように、ドレインドライバ７３は、それぞれの行の選択期間において、リセットパルスが出力されてからリードパルスが出力されるまでの間に、全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力するようになっている。プリチャージパルスのレベルは＋５〔Ｖ〕のハイレベルであり、プリチャージパルスが出力されていない時のレベルは±０〔Ｖ〕のローレベルである。ドレインドライバ７３は、プリチャージパルスの出力後にドレインライン４３，４３，…の電圧（検出値）を列順次に出力するようになっている。
【００４１】
駆動回路７０による固体撮像デバイス１０の撮像動作について説明する。
トップゲートドライバ７１が１行目のトップゲートライン４４から最終行目のトップゲートライン４４へと順次リセットパルスを出力し、ボトムゲートドライバ７２がボトムゲートライン４１，４１，４１，…に順次リードパルスを出力する。その際、ドレインドライバ７３が各行でリセットパルスが出力されているリセット期間と各行でリードパルスが出力されている期間との間に、プリチャージパルスを全てのドレインライン４３，４３，…に出力する。
【００４２】
ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０の動作について詳細に説明する。トップゲートドライバ７１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力すると、ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになる。ｉ行目のトップゲートライン４４がハイレベルになっている間（この期間をリセット期間という。）、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０では、半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積されたキャリア（ここでは、正孔である。）が、トップゲート電極３１の電圧により反発して吐出される。
【００４３】
次に、トップゲートドライバ７１がｉ行目のトップゲートライン４４にリセットパルスを出力することを終了して、半導体膜２３に蛍光が入射することによって半導体膜２３内に生成された電子−正孔対のうちの正孔を電気的に捕捉するためのするため負電位（−２０〔Ｖ〕）をトップゲートライン４４に出力する。つまり、ｉ行目のトップゲートライン４４のリセットパルスが終了してから、ｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスが出力されるまでの光電変換期間において、光量に従った量の電子−正孔対が半導体膜２３内で生成されるが、そのうちの正孔がトップゲート電極３１の電界により半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積される。
【００４４】
次に、光電変換期間中に、ドレインドライバ７３が全てのドレインライン４３，４３，…にプリチャージパルスを出力する。プリチャージパルスが出力されている間（プリチャージ期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０においては、トップゲート電極３１に印加されている電位が−２０〔Ｖ〕である。そうすると、この負電界によって半導体膜２３内や半導体膜２３とチャネル保護膜２４との界面近傍に蓄積された正孔による電界は、必然的に負電界を完全に相殺して半導体膜２３のチャネル領域にｎチャネルを形成する程度の正電界には成り得ない。そうすると、ボトムゲート電極２１に印加されている電位が±０〔Ｖ〕であるため、ドレイン電極２８とソース電極２７との間にプリチャージパルスの電位差が生じても半導体膜２３にはチャネルが形成されず、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流は流れない。プリチャージ期間において、ドレイン電極２８とソース電極２７との間に電流が流れないため、ドレインライン４３，４３，…に出力されたプリチャージパルスによってｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のドレイン電極２８に電荷がチャージされる。
【００４５】
次に、ドレインドライバ７３がプリチャージパルスの出力を終了するとともに、ボトムゲートドライバ７２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力する。ボトムゲートドライバ７２がｉ行目のボトムゲートライン４１にリードパルスを出力している間（この期間を、リード期間という。）では、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０のボトムゲート電極２１に＋１０〔Ｖ〕の電位が印加されているため、ｉ行目の各ダブルゲートトランジスタ２０がオン状態になる。
【００４６】
リード期間においては、光電変換期間において蓄積されたキャリアがトップゲート電極３１の負電界を緩和するように働く。そのため、入射される光量が十分であってキャリアの量が十分であれば、ボトムゲート電極２１の正電界とあわせて半導体膜２３にｎチャネルが形成されて、ドレイン電極２８からソース電極２７に電流が流れるようになり、ドレイン電極２８の電荷が減少する。従って、リード期間では、ドレインライン４３，４３，…の電圧は、ドレイン−ソース間電流によって時間の経過とともに徐々に低下する傾向を示す。
【００４７】
光電変換期間において半導体膜２３に入射した光量が多くなるにつれて、蓄積されるキャリアも多くなり、蓄積されるキャリアが多くなるにつれて、リード期間におけるドレイン電極２８の電荷減少レートが大きくなるとともに、リード期間においてドレイン電極２８からソース電極２７に流れる電流のレベルも大きくなる。従って、リード期間におけるドレインライン４３，４３，…の電圧の減少傾向は、光電変換期間で半導体膜２３に入射した光量に深く関連する。
【００４８】
そして、ｉ行目のリード期間から次の（ｉ＋１）行目のプリチャージ期間までの間に、リード期間が開始してから所定の時間経過後のドレインライン４３，４３，…の電圧（検出値）がドレインドライバ７３によって検出される。その電圧が光量を示す。ドレインドライバ７３は、ドレインライン４３，４３，…の電圧を列順次に出力する。
【００４９】
上述した一連の画像読み取り動作を１サイクルとして、全ての行の各ダブルゲートトランジスタ２０にも同等の処理手順を繰り返すことにより、固体撮像デバイス１０の受光面における光量分布が得られる。
【００５０】
〔５〕記憶装置
図１に示された記憶装置８２は、半導体記憶装置である。
記憶装置８２には、予備検出値と設定期間との対応関係を表したデータテーブルが格納されている。図９は、記憶装置８２に格納されたデータテーブルの一例である。
【００５１】
図９は、予め試験により求めた図５及び図６のグラフに基づき得られたものである。光度が0.4〜0.7 mcdの場合には、1200 msecの光電変換期間のダブルゲートトランジスタ２０の検出値が33〜54 A.U.であり（図５）、その場合の検出値の差は光電変換期間を4800 msecとしたときに最も大きい（図６）。そのため、図９のデータテーブルにおいては、予備検出値が33〜54 A.U.である場合、それに対応する設定期間が4800 msecとなっている。
また、光度が0.8〜1.6 mcdの場合には、1200 msの光電変換期間のダブルゲートトランジスタ２０の検出値が61〜122 A.U.であり（図５）、その場合の検出値の差は光電変換期間を2400 msecとしたときに最も大きい（図６）。そのため、図９のデータテーブルにおいては、予備検出値が61〜122 A.U.である場合、それに対応する設定期間が2400 msecとなっている。
また、光度が1.7〜2.5 mcdの場合には、1200 msの光電変換期間でのダブルゲートトランジスタ２０の検出値が129〜190 A.U.であり（図５）、その場合の検出値の差は光電変換期間を1200 msecとしたときに最も大きい（図６）。そのため、図９のデータテーブルにおいては、予備検出値が129〜190 A.U.である場合、それに対応する設定期間が1200 msecとなっている。
また、光度が0〜0.4 mcdの場合には、1200 msの光電変換期間でのダブルゲートトランジスタ２０の検出値が28 A.U.で一定であるから、図９のデータテーブルにおいては、予備検出値が28 A.U.である場合、それに対応する設定期間は設定されていない（測定不可となっている）。
なお、図９に示されたデータテーブルの数値は一例であり、データテーブルの数値は適宜変更可能である。
【００５２】
〔６〕伝熱台
図１に示された伝熱台４は、熱伝導性の高い材料からなり、具体的には銅、アルミ、鉄、ステンレス鋼その他の金属材料又は窒化アルミニウムその他のセラミック材料からなる。
【００５３】
〔７〕冷却装置
図１に示された冷却装置２は、伝熱台４の熱を強制的に外部に放出することによって伝熱台４を冷却するものであり、具体的にはペルチェ素子、ヒートポンプその他の冷却装置である。
【００５４】
〔８〕温度センサ
図１に示された温度センサ３は、固体撮像デバイス１０の温度を検出して検出温度を電気信号に変換するものであり、具体的にはサーミスタ、熱電体、熱電対その他の温度センサである。ここで、温度センサ３が伝熱台４の上に搭載され、伝熱台４の温度が温度センサ３によって検出されるが、伝熱台４の熱伝導率が高いから、固体撮像デバイス１０の温度が殆ど遅延無く温度センサ３によって検出される。なお、温度センサ３が固体撮像デバイス１０に設けられていてもよい。
【００５５】
〔９〕その他の構成要素
図１０は生体高分子分析支援装置８０の構成を示すブロック図である。
生体高分子分析支援装置８０は、生体高分子分析チップ１、冷却装置２、温度センサ３、伝熱台４及び励起光照射装置８１のほか、コントローラ８４、出力装置８５、メモリ８６、Ａ／Ｄ変換器８７を備える。
【００５６】
図１に示されたフレキシブル配線シート８３によって記憶装置８２、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３がコントローラ８４に接続される。また、ドレインドライバ７３の出力端子は、フレキシブル配線シート８３によってＡ／Ｄ変換器８７に接続される。
【００５７】
コントローラ８４は、励起光照射装置８１の点灯・消灯を行う機能を有する。
コントローラ８４は、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２の水平走査周期を設定することによって光電変換期間を設定する機能を有する。
コントローラ８４は、励起光照射装置８１を点灯した状態でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力することによって、設定した光電変換期間でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を動作させる機能を有する。これにより、固体撮像デバイス１０の撮像動作を行う。
【００５８】
Ａ／Ｄ変換器８７は、ドレインドライバ７３の出力（各ダブルゲートトランジスタ２０の検出値）を量子化してコントローラ８４に出力する。
【００５９】
コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８７の出力をメモリ８６に記録する機能を有する。これにより、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データとしてメモリ８６に記録される。
【００６０】
ここで、コントローラ８４は、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を動作させることを２回行う。１回目については、コントローラ８４は、光電変換期間を初期値（具体的には、1200 msec）に設定し、その初期値の光電変換期間でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を動作させる。２回目については、コントローラ８４は、光電変換期間を初期値から変更して、その変更後の光電変換期間でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３を動作させる。具体的には、コントローラ８４は、１回目の撮像動作におけるＡ／Ｄ変換器８７の出力（各ダブルゲートトランジスタ２０の検出値を量子化したもの）のうち最大値を予備検出値として、その予備検出値に対応する設定期間を記憶装置８２のデータテーブルから検索し、光電変換期間を初期値からその設定期間に変更する。
【００６１】
また、コントローラ８４は、メモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる機能を有する。これにより出力装置８５によって画像が出力される。出力装置８５は、例えばプロッタ、プリンタ又はディスプレイである。
【００６２】
また、コントローラ８４は、温度制御回路８８に対して設定温度を設定する機能を有する。
温度制御回路８８は冷却装置２を制御する。ここで、温度制御回路８８は、温度センサ３による検出温度をフィードバックし、その検出温度に基づき冷却装置２を制御することによって、設定温度に保つような定温度制御を行う。例えば、下閾値＜設定温度＜上閾値とした場合、検出温度が下閾値未満であるときには、温度制御回路８８が冷却装置２の冷却能力を上げ、検出温度が下閾値以上、上閾値以下であるときには、温度制御回路８８が冷却装置２の冷却能力を維持し、検出温度が上閾値を超えるときには、温度制御回路８８が冷却装置２の冷却能力を下げる。
【００６３】
〔１０〕分析手順
生体高分子分析支援装置８０を用いて試料を分析する方法について説明するとともに、生体高分子分析支援装置８０の使用方法及び動作方法について説明する。
【００６４】
〔１０−１〕蛍光標識ＤＮＡの作成
分析する試料としては、ＤＮＡを用いることができる。試料となるＤＮＡとしては、任意の細胞検体内で発現しているｍＲＮＡを抽出し、逆転写酵素を用いるＲＴ−ＰＣＲ反応により得られたｃＤＮＡを用いることができる。ｃＤＮＡは蛍光体で標識する。蛍光体としては、例えばインビトロジェン株式会社製のAlexa Fluor 350（吸収波長３４６ｎｍ、蛍光波長４４２ｎｍ）等を用いることができる。
【００６５】
ｃＤＮＡを蛍光体で標識するには、例えば、蛍光体で標識されたオリゴｄＴプライマや、標識されたｄＮＴＰミックスを用いてＲＴ−ＰＣＲ反応を実施すればよい。以下では、この標識されたｃＤＮＡを蛍光標識ＤＮＡという。
【００６６】
〔１０−２〕ハイブリダイゼーション
まず、作業者が、蛍光標識ＤＮＡを含有した溶液（以下、蛍光標識ＤＮＡ）を固体撮像デバイス１０の受光面に塗布する。蛍光標識ＤＮＡ溶液を各スポット６０，６０に順次又は同時に滴下してもよい。
【００６７】
このとき、ＤＮＡが一本鎖となるように蛍光標識ＤＮＡ溶液を加熱する。また、スポット６０のＤＮＡが一本鎖となるように固体撮像デバイス１０の受光面も加熱する。
【００６８】
次いで、固体撮像デバイス１０を冷却する。すると、蛍光標識ＤＮＡ溶液内の蛍光標識ＤＮＡのうち、スポット６０のプローブＤＮＡと相補的な蛍光標識ＤＮＡは、そのプローブＤＮＡとハイブリダイズする。一方、プローブＤＮＡと相補的ではない蛍光標識ＤＮＡは、このスポット６０には結合しないか、結合したとしても僅かである。
【００６９】
その後、洗浄用バッファー溶液で蛍光標識ＤＮＡ溶液を固体撮像デバイス１０の受光面から洗い流し、蛍光標識ＤＮＡのうちハイブリダイズしなかったものを固体撮像デバイス１０の受光面から除去する。
【００７０】
〔１０−３〕サンプルの検出
上記処理を行った後、生体高分子分析チップ１を伝熱台４の上に設置し、フレキシブル配線シート８３をコントローラ８４に接続する。これにより、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２、ドレインドライバ７３及び記憶装置８２がコントローラ８４に接続され、ドレインドライバ７３がＡ／Ｄ変換器８７に接続される。その後、コントローラ８４を起動させる。
【００７１】
図１１は、コントローラ８４の処理の流れを示したフローチャートである。
図１１に示すように、コントローラ８４は、起動後、温度制御回路８８に対して設定温度（例えば、１０℃）を設定する（ステップＳ１）。そうすると、温度制御回路８８が、温度センサ３による検出温度をフィードバックしながら冷却装置２を制御する。これにより、伝熱台４及び固体撮像デバイス１０が設定温度になって、その設定温度に維持される。固体撮像デバイス１０が冷却装置２及び伝熱台４によって冷却されることで、固体撮像デバイス１０の暗電流が軽減される。
【００７２】
次に、コントローラ８４は、光電変換期間を初期値（具体的には、1200 msec）に設定する（ステップＳ２）。続いて、コントローラ８４が励起光照射装置８１を点灯させる（ステップＳ３）。励起光照射装置８１によってスポット６０，６０が照射される。そうすると、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出される。一方、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出されない。
【００７３】
そして、コントローラ８４は、励起光照射装置８１を点灯した状態で、励起光照射装置８１を点灯した状態でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力する（ステップＳ４）。そうすると、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３が初期値の光電変換期間で動作し、上述のように、固体撮像デバイス１０がトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３によって駆動され、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…において光電変換が起こる。各ダブルゲートトランジスタ２０の光電変換期間は、初期値となる。そして、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…における光量に従った電圧（ドレイン電極２８の電圧：予備検出値）がドレインドライバ７３から順次出力され、その出力がＡ／Ｄ変換器８７によって量子化されて、コントローラ８４に入力される。コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８７の出力をメモリ８６に記録することによって、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データ（各画素の予備検出値の集合体）としてメモリ８６に記録される。
【００７４】
コントローラ８４は、メモリ８６に記録された画像データの中から最大の検出値を求める（ステップＳ５）。そして、コントローラ８４は、記憶装置８２のデータテーブルを参照して、その最大の検出値に対応する設定期間をそのデータテーブルから検索する（ステップＳ６）。
そして、コントローラ８４は、検索した設定期間が光電変換期間の初期値(1200 msec)に等しいか否かを判断する（ステップＳ７）。
【００７５】
検索した設定期間が光電変換期間の初期値に等しい場合（ステップＳ７：Ｙｅｓ）、コントローラ８４がメモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる（ステップＳ１３）。一方、コントローラ８４は、検索した設定期間が「測定不可」であるか否かを判断する（ステップＳ８）。そして、検索した設定期間が「測定不可」である場合（ステップＳ８：Ｙｅｓ）、コントローラ８４が測定不可の旨を出力装置８５に出力させる（ステップＳ９）。一方、検索した設定期間が「測定不可」でない場合（設定期間が1200 msec、2400 msec又は4800 msecである場合）、コントローラ８４は光電変換期間を変更し、その検索した設定期間を新たな光電変換期間とする（ステップＳ１０）。
【００７６】
コントローラ８４が励起光照射装置８１を点灯させ（ステップＳ１１）、励起光照射装置８１によってスポット６０，６０が照射される。そうすると、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出される。一方、蛍光標識ＤＮＡがプローブＤＮＡに結合したスポット６０からは、蛍光が放出されない。
【００７７】
そして、コントローラ８４は、励起光照射装置８１を点灯した状態で、励起光照射装置８１を点灯した状態でトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３に制御信号を出力する（ステップＳ１２）。そうすると、トップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３が変更後の光電変換期間で動作し、上述のように、固体撮像デバイス１０がトップゲートドライバ７１、ボトムゲートドライバ７２及びドレインドライバ７３によって駆動され、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…において光電変換が起こる。各ダブルゲートトランジスタ２０の光電変換期間は、設定期間となる。そして、ダブルゲートトランジスタ２０，２０，…における光量に従った電圧（ドレイン電極２８の電圧：検出値）がドレインドライバ７３から順次出力され、その出力がＡ／Ｄ変換器８７によって量子化されて、コントローラ８４に入力される。コントローラ８４は、Ａ／Ｄ変換器８７の出力をメモリ８６に記録することによって、固体撮像デバイス１０の受光面に沿った光量分布が二次元の画像データ（各画素の検出値の集合体）としてメモリ８６に記録される。そして、コントローラ８４が、メモリ８６に記録された画像データに従った画像を出力装置８５に出力させる（ステップＳ１３）
【００７８】
出力装置８５によって出力された画像から蛍光標識ＤＮＡの配列を特定することができる。つまり、画像において一方のスポット６０の箇所が明るければ、蛍光標識ＤＮＡの配列はそのスポット６０のＤＮＡと相補的であることになり、他方のスポット６０の箇所が明るければ、蛍光標識ＤＮＡの配列はそのスポットと相補的であることになる。
【００７９】
本実施形態によれば、固体撮像デバイス１０が初期値の光電変換期間で予備に駆動され（ステップＳ４）、それにより得られた予備検出値のうち最大値から最適な光電変換期間が求められ（ステップＳ６）、その最適な光電変換期間で固体撮像デバイス１０が駆動されるから、出力装置８５によって出力された画像を肉眼で見たときに、両スポット６０に対応する部分の濃淡がはっきりとする。
【００８０】
なお、本発明は上記実施形態に限定されることなく、本発明の主旨を逸脱しない範囲において種々の改良及び設計の変更をおこなっても良い。
上記実施形態では、光電変換素子としてダブルゲートトランジスタ２０，２０，…を用いた固体撮像デバイス１０を例にして説明したが、光電変換素子としてフォトダイオードを用いた固体撮像デバイスに本発明を適用しても良い。フォトダイオードを用いた固体撮像デバイスとしては、ＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサがある。ＣＣＤイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲には、フォトダイオードで光電変換された電気信号を転送するための垂直ＣＣＤ、水平ＣＣＤが形成されている。ＣＭＯＳイメージセンサにおいては、フォトダイオードが基板上にマトリクス状となって配列されており、それぞれのフォトダイオードの周囲にはフォトダイオードで光電変換された電気信号を増幅するための画素回路が設けられている。固体撮像デバイス１０がＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサである場合には、駆動回路７０の回路構成はＣＣＤイメージセンサ又はＣＭＯＳイメージセンサに適したものに変更するのは勿論である。ＣＣＤイメージセンサ、ＣＭＯＳイメージセンサの駆動回路は周知であるので、ここでは説明を省略する。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】本発明の実施形態における生体高分子分析支援装置の主要部を示した斜視図である。
【図２】生体高分子分析チップを概略して示した平面図である。
【図３】固体撮像デバイスの画素を示した平面図である。
【図４】IV−IV矢視断面図である。
【図５】固体撮像デバイスの感光特性を示したグラフである。
【図６】固体撮像デバイスの感光特性を示したグラフである。
【図７】固体撮像デバイス及びその周辺回路を示した図面である。
【図８】固体撮像デバイスの信号の推移を示したチャートである。
【図９】記憶装置に格納されたデータテーブルの一例を示した図である。
【図１０】生体光高分子分析支援装置の構成を概略的に示したブロック図である。
【図１１】コントローラによる処理の流れを示したフローチャートである。
【符号の説明】
【００８２】
１０ 固体撮像デバイス
２０ ダブルゲートトランジスタ
６０ スポット
７０ 駆動回路
８０ 生体高分子分析支援装置
８２ 記憶装置
８４ コントローラ
【特許請求の範囲】
【請求項１】
受光面と、前記受光面の下において配列された複数の光電変換素子とを有する固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記固体撮像デバイスの受光面上に点在した複数種のスポットと、
前記固体撮像デバイスを駆動することによって、前記光電変換素子で光電変換が行われる光電変換期間において前記光電変換素子の受光量に応じた検出値を出力するとともに、前記光電変換期間を調整可能な駆動回路と、
予備検出値と設定期間との対応関係を示したデータテーブルを格納した記憶装置と、
前記光電変換期間を初期値に設定した状態で前記駆動回路に駆動動作を行わせることによって前記駆動回路から出力された予備検出値を入力し、入力した予備検出値のうち最大値に対応する設定期間を前記データテーブルから検索し、検索した設定期間に前記光電変換期間を設定した状態で前記駆動回路に再び駆動動作を行わせることによって前記駆動回路から出力された検出値を入力するコントローラと、を備えることを特徴とする生体高分子分析支援装置。
【請求項２】
前記複数種のスポットに固定される前記既知の生体高分子は、それぞれ一塩基多型のプローブＤＮＡであることを特徴とする請求項１記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項３】
前記固体撮像デバイスの温度を検出して電気信号に変換する温度センサと、前記温度に基づき冷却装置を制御する温度制御回路と、を備えることを特徴とする請求項１又は２記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項４】
前記検出値に該当した階調表示が可能な表示装置を備えることを特徴とする請求項１から３の何れか一項に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項５】
前記検出値に該当した階調印刷が可能な印刷装置を備えることを特徴とする請求項１から４の何れか一項に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項１】
受光面と、前記受光面の下において配列された複数の光電変換素子とを有する固体撮像デバイスと、
既知の生体高分子からなり、前記固体撮像デバイスの受光面上に点在した複数種のスポットと、
前記固体撮像デバイスを駆動することによって、前記光電変換素子で光電変換が行われる光電変換期間において前記光電変換素子の受光量に応じた検出値を出力するとともに、前記光電変換期間を調整可能な駆動回路と、
予備検出値と設定期間との対応関係を示したデータテーブルを格納した記憶装置と、
前記光電変換期間を初期値に設定した状態で前記駆動回路に駆動動作を行わせることによって前記駆動回路から出力された予備検出値を入力し、入力した予備検出値のうち最大値に対応する設定期間を前記データテーブルから検索し、検索した設定期間に前記光電変換期間を設定した状態で前記駆動回路に再び駆動動作を行わせることによって前記駆動回路から出力された検出値を入力するコントローラと、を備えることを特徴とする生体高分子分析支援装置。
【請求項２】
前記複数種のスポットに固定される前記既知の生体高分子は、それぞれ一塩基多型のプローブＤＮＡであることを特徴とする請求項１記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項３】
前記固体撮像デバイスの温度を検出して電気信号に変換する温度センサと、前記温度に基づき冷却装置を制御する温度制御回路と、を備えることを特徴とする請求項１又は２記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項４】
前記検出値に該当した階調表示が可能な表示装置を備えることを特徴とする請求項１から３の何れか一項に記載の生体高分子分析支援装置。
【請求項５】
前記検出値に該当した階調印刷が可能な印刷装置を備えることを特徴とする請求項１から４の何れか一項に記載の生体高分子分析支援装置。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公開番号】特開２０１０−８５１１５（Ｐ２０１０−８５１１５Ａ）
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−２５１４４０（Ｐ２００８−２５１４４０）
【出願日】平成２０年９月２９日（２００８．９．２９）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月２９日（２００８．９．２９）
【出願人】（０００００１４４３）カシオ計算機株式会社 (8,748)
【Ｆターム（参考）】
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