本発明は、腫瘍関連疾患、例えば乳癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、腎癌、特に腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、胎盤性絨毛癌、子宮頸癌及び甲状腺癌、並びにそれらの転移形態を含む、ＧＴ４６８を発現する細胞に関連する疾患を治療する及び／又は予防するための治療薬として有用な抗体を提供する。１つの実施形態において、腫瘍疾患は肺の転移性癌である。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＧＴ４６８に結合する能力を有し、且つ以下の１つ又はそれ以上の活性を有する抗体：
（ｉ）ＧＴ４６８を発現する腫瘍細胞の死滅化、
（ｉｉ）ＧＴ４６８を発現する腫瘍細胞の増殖の阻害、
（ｉｉｉ）ＧＴ４６８を発現する腫瘍細胞のコロニー形成の阻害、及び
（ｉｖ）ＧＴ４６８を発現する腫瘍細胞の転移の阻害。
【請求項２】
前記１つ又はそれ以上の活性が、前記細胞によって発現されるＧＴ４６８の細胞外ドメインへの前記抗体の結合によって誘導される請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
ＧＴ４６８を発現する前記腫瘍細胞が癌細胞である請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
前記癌細胞が、乳癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、結腸癌、膵癌、食道癌、頭頸部癌、腎癌、特に腎細胞癌、前立腺癌、肝癌、黒色腫、肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、胎盤性絨毛癌、子宮頸癌及び甲状腺癌、並びにそれらの転移形態、並びに肺の転移性癌からなる群より選択される癌に由来する請求項３に記載の抗体。
【請求項５】
モノクローナル、キメラ、ヒト若しくはヒト化抗体、又は抗体のフラグメントである請求項１乃至４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項６】
ＧＴ４６８が配列番号：２に従ったアミノ酸配列を有する請求項１乃至５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
前記抗体がＧＴ４６８に特異的に結合する請求項１乃至６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
ＧＴ４６８の天然抗原決定基に結合する請求項１乃至７のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項９】
配列番号：２−１０及び３５−８２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するタンパク質若しくはペプチド又はその免疫原性フラグメント若しくは誘導体、あるいは前記タンパク質若しくはペプチド又はその免疫原性フラグメント若しくは誘導体を発現する核酸又は宿主細胞で動物を免疫する工程を含む方法によって得られる請求項１乃至８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１０】
（ｉ）アクセッション番号ＤＳＭ ＡＣＣ２８２２（４Ｅ９−１Ｈ９）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８２６（９Ｂ６−２Ａ９）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８２４（５９Ｄ６−２Ｆ２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８２５（６１Ｃ１１−２Ｂ５）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８２３（７８Ｈ１１−１Ｈ６）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９５（２２−１Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９３（２２−２Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９６（２２−９Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９７（２３−３３Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９１（２３−１９Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９４（Ｆ１１＃３３Ｆ７Ｄ１２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９２（４Ａ１２ ２Ｄ４ １Ａ１０）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９８（４Ｅ９ １Ｄ１２ ２Ｄ４）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６１（４２Ｈ１１ １Ｃ１１ ２Ｂ２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６２（５１Ｇ６ ２Ｈ３ ２Ｂ４）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４３（１６−５Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５６（２０−１１Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４７（２９−１Ａ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６４（２９−８Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５９（３５−４８Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６３（３５−５０Ａ−２ａ）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５７（３８−１０Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５８（３８−１Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４８（４４−３Ａ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４９（４５−２Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５０（４５−８Ａ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５１（４８−３Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５２（４８−４Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４６（４９−３Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４５（４９−８Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４４（５１−１Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５３（５３−１３Ａ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５５（５３−２９Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６０（５４−４Ｂ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５４（５６−４Ａ−２）又はＤＳＭ ＡＣＣ３００１（６２−９Ｂ−１）の下で寄託されたクローンによって産生されるか又は前記クローンから得られる抗体、
（ｉｉ）（ｉ）の下にある抗体のキメラ又はヒト化形態である抗体、
（ｉｉｉ）（ｉ）の下にある抗体の特異性を有する抗体、及び
（ｉｖ）（ｉ）の下にある前記抗体の前記抗原結合部分又は抗原結合部位を含む前記抗体
からなる群より選択される抗体。
【請求項１１】
（ｉ）の下にある前記抗体の抗原結合部分又は抗原結合部位が、（ｉ）の下にある前記抗体の可変領域を含む、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の前記抗体を産生することができるハイブリドーマ。
【請求項１３】
アクセッション番号ＤＳＭ ＡＣＣ２８２２（４Ｅ９−１Ｈ９）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８２６（９Ｂ６−２Ａ９）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８２４（５９Ｄ６−２Ｆ２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８２５（６１Ｃ１１−２Ｂ５）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８２３（７８Ｈ１１−１Ｈ６）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９５（２２−１Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９３（２２−２Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９６（２２−９Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９７（２３−３３Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９１（２３−１９Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９４（Ｆ１１＃３３Ｆ７Ｄ１２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９２（４Ａ１２ ２Ｄ４ １Ａ１０）、ＤＳＭ ＡＣＣ２８９８（４Ｅ９ １Ｄ１２ ２Ｄ４）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６１（４２Ｈ１１ １Ｃ１１ ２Ｂ２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６２（５１Ｇ６ ２Ｈ３ ２Ｂ４）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４３（１６−５Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５６（２０−１１Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４７（２９−１Ａ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６４（２９−８Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５９（３５−４８Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６３（３５−５０Ａ−２ａ）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５７（３８−１０Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５８（３８−１Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４８（４４−３Ａ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４９（４５−２Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５０（４５−８Ａ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５１（４８−３Ｂ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５２（４８−４Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４６（４９−３Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４５（４９−８Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９４４（５１−１Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５３（５３−１３Ａ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５５（５３−２９Ａ−１）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９６０（５４−４Ｂ−２）、ＤＳＭ ＡＣＣ２９５４（５６−４Ａ−２）又はＤＳＭ ＡＣＣ３００１（６２−９Ｂ−１）の下で寄託されたハイブリドーマ。
【請求項１４】
治療薬に結合した請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の抗体を含む複合体。
【請求項１５】
前記治療薬が、毒素、放射性同位体、薬剤又は細胞傷害性物質である請求項１４に記載の複合体。
【請求項１６】
請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の抗体及び／又は請求項１４または１５に記載の複合体、並びに医薬的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１７】
ＧＴ４６８を発現する細胞及び／又はその細胞表面とＧＴ４６８の結合を特徴とする細胞の増殖を阻害する方法であって、細胞を、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の抗体及び／又は請求項１４または１５に記載の複合体と接触させることを含む方法。
【請求項１８】
ＧＴ４６８を発現する細胞及び／又はその細胞表面とＧＴ４６８の結合を特徴とする細胞を死滅させる方法であって、前記細胞を、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の抗体及び／又は請求項１４または１５に記載の複合体の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項１９】
ＧＴ４６８を発現する細胞及び／又はその細胞表面とＧＴ４６８の結合を特徴とする細胞の転移拡大を阻害する方法であって、前記細胞を、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の抗体及び／又は請求項１４または１５に記載の複合体の有効量と接触させることを含む方法。
【請求項２０】
被験者においてＧＴ４６８を発現する細胞及び／又はそれらの細胞表面とＧＴ４６８の結合を特徴とする細胞が関与する疾患又は障害を治療するか又は予防する方法であって、請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の抗体及び／又は請求項１４または１５に記載の複合体、または請求項１６に記載の医薬組成物を前記被験者に投与することを含む方法。
【請求項２１】
前記疾患又は障害が腫瘍関連疾患である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記腫瘍関連疾患が癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記癌が、乳癌、肺癌、胃癌、卵巣癌、肝細胞癌、結腸癌、膵臓癌、食道癌、頭頸部癌、腎癌、特に腎細胞癌、前立腺癌、肝臓癌、黒色腫、肉腫、骨髄腫、神経芽細胞腫、胎盤性絨毛癌、子宮頸癌及び甲状腺癌、並びにそれらの転移形態、並びに肺の転移性癌からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。

【図３】

【図５】

【図７】

【図９】

【図１０】

【図１３】

【図１４】

【図１８】

【図２０Ａ】

【図２０Ｂ】

【図２２】

【図２４】

【図２５】

【図２６】

【図１】

【図２】

【図４】

【図６】

【図８】

【図１１】

【図１２】

【図１５】

【図１６Ａ】

【図１６Ｂ】

【図１７】

【図１９】

【図２１】

【図２３】

【公表番号】特表２０１２−５０２９３８（Ｐ２０１２−５０２９３８Ａ）
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２７２４３（Ｐ２０１１−５２７２４３）
【出願日】平成２１年９月１６日（２００９．９．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／００６７０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３１５５１
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（５０４３４６２６０）ガニメド　ファーマシューティカルズ　アーゲー (21)
【出願人】（５０９２５６８４９）
【氏名又は名称原語表記】ＪＯＨＡＮＮＥＳ　ＧＵＴＥＮＢＥＲＧ−ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＡＥＴ　ＭＡＩＮＺ
【住所又は居所原語表記】Ｓａａｒｓｔｒａｓｓｅ　２１，　５５１２２　Ｍａｉｎｚ，　Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】