皮膚包帯材に関する改良
プロトン源を含む第１の構成要素、亜硝酸塩を含む第２の構成要素を含み、第１および第２の構成要素が、一緒にされて皮膚部位に施用された際に、亜硝酸塩が反応して酸化窒素を発生し、皮膚と接する包帯材のｐＨを酸性値からより中性の値に増大させるように、非チオール還元剤を含む、皮膚包帯材が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（治療的または美容目的で）皮膚の処置のためにヒトまたは動物の体の部分に適用される皮膚包帯材に関し、特に（しかし排他的でなく）損傷した皮膚、特に皮膚病変、すなわち傷害または疾患に起因するかどうかに関わらず、皮膚潰瘍、火傷、切創、刺し傷、裂傷、鈍的外傷、座瘡病変、吹出物などをはじめとする、皮膚表面のあらゆる断絶を処置するための創傷包帯に関する。「皮膚包帯材」という用語は、薬剤の経皮送達との関わりで使用するためのパッチ、プラスター、絆創膏、およびガーゼなどの包帯材を包含する。本用語はまた、非晶質のまたは液体形態の材料を含む。本用語は、内部および外部組織をはじめとする身体表面一般、特に頭皮をはじめとする皮膚に適用される包帯材を包含する。本発明は酸化窒素（ＮＯ）の有益な特性に基づく。
【背景技術】
【０００２】
通常の状態では、酸化窒素（ＮＯ）は短寿命の不安定なガス状物質である。その不安定性は窒素の不対電子に起因する。不対電子がある不安定な物質として、酸化窒素はフリーラジカルと表現できる。しかしその寿命がほぼミリ秒程度である典型的なフリーラジカル（例えばヒドロキシルラジカルまたは超酸化物）と比較して、酸化窒素は比較的安定している。典型的にその生成の数秒以内に、それはより安定した化学種に転化される。したがって例えばガス状酸化窒素が空気に接触すると、それは次のように酸素と迅速に反応して二酸化窒素を発生させる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
条件によって、例えば純粋なガス状態では、ＮＯは大量の損失なしに非常に長期間保存できる。ＮＯは非常に疎水性が高い化合物であり、したがってその水への溶解度は限定的である。通常の状態で達成可能な水への最大溶解度はおよそ１．７ｍＭであり、溶解度は酸素と同様である。溶解酸素による溶解酸化窒素の酸化は、水溶液中で起きる。それでもなお溶解したＮＯとＯ２の速度定数および低濃度からして、この反応は酸素濃度が非常に高い気体状態におけるよりも迅速さにかなり劣る。
【０００５】
酸化窒素は亜硝酸の化学的還元によって生成できる。多数の異なる還元剤が亜硝酸を還元するのに使用でき、生理学的に許容可能なこのような還元剤の例としては、ヨウ化物アニオン、アスコルビン酸、ブチル化キノン、トコフェロールなどが挙げられる。亜硝酸はｐＫａが３．４の弱酸である。これはｐＨ３．４で、亜硝酸が亜硝酸（ＨＮＯ２）と亜硝酸塩（ＮＯ２−）の等モル混合物として存在することを意味する。より高いｐＨでは平衡状態は亜硝酸アニオンの方にシフトし、より低いｐＨでは平衡状態は亜硝酸の方にシフトする。亜硝酸のみが酸化窒素を化学的に還元できるので、亜硝酸塩を酸化窒素に転化する効率はｐＨの低下と共に増大する。したがってｐＨ６ではこのような転化の速度は微々たるものであるが、それはｐＨ５では緩慢に進行し、ｐＨ＜４、特にｐＨ＜３では非常に迅速に進行する。
【０００６】
酸性環境において亜硝酸塩と反応する還元剤の特別な部類は、チオールである。酸性環境中でのチオールと亜硝酸塩との反応は、その他の還元剤の場合のように、亜硝酸還元および酸化窒素の即時発生をもたらさない。その代わりにチオールは、酸性条件下で亜硝酸塩から発生される別の化学種である、ニトロソニウムカチオン（ＮＯ＋）によってニトロシル化される。
【０００７】
酸化窒素は生体組織中で多数の効果を有する。これらの効果の機序は、ほとんど常に酸化窒素と、鍵酵素およびその他のタンパク質の金属構成要素（典型的に鉄）、またはチオール基のどちらかとの相互作用に基づく。特定の酵素次第で、このような相互作用はタンパク質の活性化または阻害のどちらかをもたらすことができる。酵素活性化に基づく効果の例は、血管拡張効果である。酸化窒素はグアニル酸環化酵素のヘム鉄に結合し、それは立体構造変化をもたらして酵素の触媒部位が露出する。これはＧＴＰのｃＧＭＰへの触媒転化をもたらす。この転化は、タンパク質のホスホリル化と筋肉弛緩（血管拡張）をもたらす、反応カスケード全体を惹起する。酸化窒素による酵素または成長因子の活性化に基づくその他の効果としては、細胞分裂（増殖）と細胞成熟の刺激、細胞分化と細胞受容体形成の刺激、血管新生、創傷中の線維芽細胞形成、そしてそれによるコラーゲン形成の増強などが挙げられる。
【０００８】
酸化窒素の局所送達は、創傷治癒、皮膚または爪感染症の処置、性的機能不全などをはじめとする、様々な治療的または美容用途において、非常に有用な特徴となることができる。
【０００９】
米国特許第６，１０３，２７５号明細書は酸化窒素を治療的に適用する方法を開示し、この方法は、身体部位において亜硝酸塩、還元剤、およびｐＫａが１〜４の酸を一緒にするステップを含む。
【００１０】
この方法を使用すべきｐＨ範囲は規定されていない。しかし緩衝液構成要素が酸と称されるという事実は、これらの化合物が主にプロトン化形態で存在することを示唆するかもしれず、したがって組成物のｐＨは実質的に４よりも低くあるべきである。ｐＫａが１〜４である酸の存在は、必要なｐＨにおける調合物の良好な緩衝能力を確実にする。このような酸の組み込みは、亜硝酸塩から酸化窒素への転化の連続的効率が維持されるようなレベルにｐＨが維持されることを確実にするのに便利な方法ではあるものの、系にこれらの酸を導入することには不都合がある。ｐＨ１〜４に強力に緩衝化されるあらゆる局所適用に対する皮膚の長期曝露は潜在的に有害であり、回避されるべきである。
【００１１】
その他の酸化窒素放出系についても開示されている。例えば米国特許第６，７０９，６８１号明細書は微生物感染症を処置する方法を開示し、この方法は酸性化剤と亜硝酸塩源とを混合するステップを含む。原理上はこの方法は、米国特許第６，１０３，２７５号明細書で開示されるもの、すなわち亜硝酸塩源とｐＫａが１〜４の酸とを混合する方法と、非常に良く似ている。重要なことには、米国特許第６，７０９，６８１号明細書で開示される調合物中の強力還元剤の不在は、調合物中の十分な還元力を確実にしない。したがって酸化窒素の発生は、次の機序に従った二酸化窒素の直接的発生を伴う。
【００１２】
【化２】
【００１３】
二酸化窒素は良好な抗微生物性を発揮するかもしれないが、血管拡張性を有さず、また細胞増殖を活性化することもできない。したがって還元剤を組み込むことで、二酸化窒素の直接的発生を停止させることが一般に望ましい。
【００１４】
米国特許出願公開第２００３０１２８１６号明細書は、酸化窒素または酸化窒素調節化合物がマクロマーから放出され、マクロマーが水溶性領域、細胞接着性リガンド、および重合性領域からなる群から選択される１つ以上の領域をさらに含む、少なくとも１つの酸化窒素保有領域または酸化窒素調節化合物を有するマクロマーを含む、生体適合性の重合可能なマクロマー組成物を開示する。開示されるマクロマーには、アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯマクロマー、アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−ＮＯマクロマー、ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯマクロマー、ＰＶＡ−ＮＨ２−ＮＯマクロマー、ＰＶＡ−Ｃｙｓ−ＮＯマクロマー、およびＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦマクロマーが含まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、プロトン源を含む第１の構成要素、亜硝酸塩を含む第２の構成要素を含み、第１および第２の構成要素が、一緒にされて皮膚部位に適用された際に、亜硝酸塩が反応して酸化窒素を発生し、皮膚と接する包帯材のｐＨを酸性値からより中性の値に増大させるように、非チオール還元剤を含む、皮膚包帯材に関する。
【００１６】
亜硝酸塩が３．４のｐＫａ（２５℃）を有する化合物であることは、理解されるであろう。したがって亜硝酸塩は系内で緩衝液の役割を果たすことができ、ｐＨを約３〜４の範囲内に維持できる。
【００１７】
２つの構成要素を一緒にして皮膚部位に適用した後、亜硝酸塩は酸性環境に入って酸化窒素発生が開始する。重要なことには、酸性ｐＨは亜硝酸塩それ自体によって維持される。酸化窒素の発生が進行して亜硝酸塩濃度が低下するにつれて、系内の緩衝能力は低下する。同時にプロトンは、亜硝酸塩の酸化窒素への転化中に消費される。したがって亜硝酸塩転化が完了に向けて進行するにつれて、活性化系のｐＨは中性値近くに増大する。したがって系はｐＨの自己調節を示し、ひとたび酸化窒素の十分な蓄積が達成されたら、局所適用のより穏やかなｐＨを確実にする。
【００１８】
このような自己調節は、系の２つの構成要素中の活性物質の濃度次第で、比較的迅速に、またはよりゆっくりと起きることができる。重要なことには、このような自己調節の速度は、亜硝酸塩の酸化窒素への転化速度に比例する。
【００１９】
したがって典型的に皮膚上で使用される包帯材は酸化窒素供与体として機能し、処置される皮膚上またはその近傍に酸化窒素が放出される。これは、酸性で強力に緩衝化される包帯材適用に身体部位（皮膚、創傷など）が長期曝露するのを回避しながら、達成できる。
【００２０】
迅速な酸化窒素のバーストが必要ならば、活性化直後の組成物のｐＨは恐らく３．５前後と比較的低いが、低ｐＨのために亜硝酸塩は酸化窒素に迅速に転化されて、迅速なｐＨ増大がもたらされる。亜硝酸塩のより漸進的な転化が必要ならば、活性化直後の組成物のｐＨは過度に酸性である必要はなく（恐らく４〜４．５の間）、より中性のｐＨ値に向けたシフトはより漸進的である。
【００２１】
例えば局在的な血管拡張および結果的な血流量増大を達成するために、酸化窒素の迅速な発生が必要とされる場合、活性化直後の調合物のｐＨは、亜硝酸塩が酸化窒素に効率的に転化するようでなくてはならない。この反応が迅速に進行するにつれて、ｐＨは中性値近くに上昇する。このようなｐＨの増大は亜硝酸塩の酸化窒素への転化を減速または停止させるが、ほとんどの亜硝酸塩は既に転化されているので、このような反応はもはや必要でない。したがって包帯材は自己調節機能を発揮する。
【００２２】
したがって亜硝酸塩が反応して酸化窒素を形成するにつれて、包帯材のｐＨは増大する。したがって包帯材のｐＨは、亜硝酸が反応するにつれて５未満から５超に増大してもよく、好ましくはそれは４未満から６超に増大する。
【００２３】
亜硝酸塩が１〜４のｐＫａを有する唯一の構成要素であることもまた望ましい。したがって好ましくは包帯材は、１〜４のｐＫａを有するいかなる追加的材料も含まない。
【００２４】
典型的に第１の構成要素は酸性であり、好ましくは２〜５、より好ましくは３〜４の範囲のｐＨを有する。第２の構成要素は５〜１２、好ましくは６〜１１、より好ましくは７〜１０の範囲のｐＨを有してもよい。例えば７〜１２の範囲のｐＫａを有する少量の緩衝液が、包帯材を基準にして例えば０．０１％〜０．２％の濃度で任意に第２の構成要素中に存在してｐＨを維持する。
【００２５】
必要とされる酸化窒素生成速度および必要とされるｐＨプロフィールを達成するのに要する亜硝酸塩、還元剤、およびプロトン源緩衝液の適切な量は、実験によって容易に判定できる。
【００２６】
プロトン源は、比較的低濃度の強酸に由来することができ、第１の構成要素にｐＨ２．０〜３．５を提供する。例えば塩酸を第１の構成要素に組み込むことができ、０．５ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で使用できる。
【００２７】
プロトン源として強酸を使用することの１つの不都合は、その中にこのような強酸が含有される構成要素の比較的低いｐＨである（例えば１０ｍＭ塩酸が使用される場合はｐＨが約２）。活性化に続いて組成物のｐＨは中性値に増大するが、亜硝酸塩の緩衝能力のために、活性化前の構成要素の１つのｐＨが非常に低いことは、用途によってはなおも潜在的問題になり得る。
【００２８】
したがって、好ましくはプロトン源は、ｐＫａが４．５〜７．０、好ましくは５〜６、最も好ましくは約５．５の緩衝液を含む。このような緩衝液が、包帯材の第１の構成要素に導入される。上で考察したように第１の構成要素のｐＨは、好ましくは３〜４の値を有する。このｐＨでは非常に高比率の緩衝液がプロトン化形態で存在し、したがって有用なプロトン源（またはレザバー）の役割を果たすことができる。
【００２９】
この緩衝液の緩衝能力は、約３〜４のｐＨでは最小であるので、活性化に続いて、組成物中では亜硝酸塩が優勢な緩衝液である。プロトンの消費を伴う、亜硝酸塩の酸化窒素への転化が進行するにつれて、亜硝酸塩の緩衝能力は減少しｐＨが増大する。プロトン源緩衝液（例えばｐＫａ約５．５）の緩衝への寄与は初期段階では最小であるが、それはｐＨが亜硝酸塩の酸化窒素への転化がかなり非効率的になる４．５を超えて、あまりにも激しく上昇するのを防止する。ｐＨはほとんどの亜硝酸塩が転化された場合にのみこれらのレベルに達し、その時点では酸化窒素の蓄積が達成されるので、低いｐＨはもはや必要でない。
【００３０】
したがってプロトン交換の観点から亜硝酸塩（ｐＫａ３．４）とプロトン源緩衝液（ｐＫａ約５．５）の間に協調があり、穏やかなｐＨ環境を維持しながら亜硝酸塩の効率的な転化を確実にする。
【００３１】
プロトン源緩衝液は、添加剤の形態で調合物に添加できる。好都合には、それはポリマー支持体の一部として組み込むことができる。好ましいポリマー支持体は、ｐＫａ５〜６の解離基を含有するポリアクリル酸ベースのポリマーを含む。
【００３２】
さらなる可能性として、活性化に際して包帯材中で、例えばオキシダーゼ酵素／基質系からプロトンを発生させてもよい。オキシダーゼ酵素は適切な基質と酸素との反応を触媒して過酸化水素および酸を生成し、それは解離してプロトンを生じる。好ましいオキシダーゼ／基質系は、グルコースオキシダーゼおよびグルコースである。グルコースオキシダーゼは酸素によるグルコースの酸化を触媒して、過酸化水素およびグルコン酸を生成する。グルコン酸は解離してグルコン酸アニオンおよびプロトンを生じ、したがってプロトン源の役割を果たすことができる。
【００３３】
【化３】
【００３４】
酵素および対応する基質は、包帯材の活性化前に接触しないように、好都合には（上で論じた第１および第２の構成要素に相当するまたは異なる）別々の包帯材構成要素中に組み込まれる。しかし包帯材の活性化に際して、酵素および基質は連絡して接触しプロトンの発生がもたらされる。
【００３５】
ｐＫａが約１〜４の酸ではない非チオール還元剤が、好ましくは本発明の還元剤として使用される。還元剤は、第１の構成要素、第２の構成要素、および／または第３の構成要素中に存在してもよい。適切な還元剤の例としては、ヨウ化物アニオン、ブチル化ヒドロキノン、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびβ−カロテンが挙げられる。
【００３６】
還元剤は、包帯材を基準にして典型的に０．１％〜５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
各包帯材構成要素は、好都合にはモノマーマトリックスの形態またはポリマーマトリックスの形態のどちらかである、キャリアまたは支持体を含む。各包帯材構成要素は、液体、非晶質ゲルの形態、または例えばシート、スラブまたは乾燥フィルムの形態などの層の形態であることができる。
【００３７】
上で考察したように特に都合よい支持体は、５〜６の間のｐＫａを有する解離基を含有するポリアクリル酸ベースのポリマーである。
【００３８】
キャリアまたは支持体は、好都合には水和ヒドロゲルを含む。水和ヒドロゲルは、水和形態にある１つ以上の水ベースのまたは水性のゲルを意味する。水和ヒドロゲルはまた、創傷部位から滲出する水およびその他の物質を吸収する役割を果たすことができ、創傷部位からこのような物質を除去することで、包帯材が有益で有用な機能を果たせるようにする。水和ヒドロゲルはまた、使用時に機能して創傷部位を湿潤に保ち治癒を助ける、水分源も提供する。
【００３９】
適切な水和ヒドロゲルは、国際公開第０３／０９０８００号パンフレットで開示されている。水和ヒドロゲルは、好都合には親水性ポリマー材料を含む。適切な親水性ポリマー材料としては、ポリ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ｐｏｌｙ−ＡＭＰＳ）および／またはそれらの塩類（例えば国際公開第０１／９６４２２号パンフレットで述べられているような）と、例えば多糖類ガムのような多糖類、特にキサンタンガム（例えばＫｅｌｔｒｏｌの商標の下に入手できる）と、様々な糖類と、ポリカルボン酸（例えばＩＳＰ ＥｕｒｏｐｅからＧａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１６９ ＢＦの商標の下に入手できる）と、ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−マレイン酸無水物）（例えばＧａｎｔｒｅｚ ＡＮ １３９の商標の下に入手でき２０，０００〜４０，０００の範囲の分子量を有する）と、ポリビニルピロリドン（例えばＰＶＰ Ｋ−３０およびＰＶＰ Ｋ−９０として知られている市販等級の形態の）と、ポリエチレンオキシド（例えばＰｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−３０１の商標の下に入手できる）と、ポリビニルアルコール（例えばＥｌｖａｎｏｌの商標の下に入手できる）と、架橋ポリアクリルポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ ＥＺ−１の商標の下に入手できる）と、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ ＥＥＦの商標の下に入手できる）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばＣｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｇｕｍ ７ＬＦの商標の下に入手できる）およびヒドロキシエチルセルロース（例えばＮａｔｒｏｓｏｌ ２５０ ＬＲの商標の下に入手できる）をはじめとするセルロースおよび変性セルロースをはじめとする、例えばＦｉｒｓｔ Ｗａｔｅｒ Ｌｔｄ．から独自仕様のヒドロゲルの形態で提供されるようなポリアクリレートおよびメタクリレートが挙げられる。
【００４０】
親水性ポリマー材料の混合物をゲル中で使用してもよい。
親水性ポリマー材料の水和ヒドロゲル中では、親水性ポリマー材料は、ゲル総重量を基準として、望ましくは少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％、より好ましくは少なくとも５％、なおもより好ましくは少なくとも１０％、または少なくとも２０％、望ましくは少なくとも２５％、そしてなおもより望ましくは少なくとも３０重量％の濃度で存在する。ゲル総重量を基準として約４０重量％までのさらに多くの量を使用してもよい。
【００４１】
ゲル総重量の約３０重量％の量のｐｏｌｙ−ＡＭＰＳおよび／またはそれらの塩類の水和ヒドロゲルの使用によって、良好な結果が得られている。
【００４２】
比較的高濃度（少なくとも２重量％）の親水性ポリマー材料を含むゲルを使用することにより、ゲルは包帯材の使用において特に効果的に機能でき、例えば創傷との接触中に血清浸出液からの水を吸収する。ゲルは水性系であるので、包帯材の使用は、創傷の望ましくない全体的乾燥を誘発する効果を有さない。これは包帯材の使用中に、皮膚周囲の閉鎖環境内で水蒸気圧が保たれるためである。したがってゲルは、例えば創傷浸出液である水分除去のための吸収材として機能し、それはまた有益な過剰な水分の基礎濃度も提供する。
【００４３】
高濃度ゲルをはじめとする水和ヒドロゲルの水取り込み能力は、相当量の浸出液を除去することによって、包帯材が創傷治癒を助けることができるようにし、その過程で膨張する。注意深く調合された即座に水和するゲルを使用することで、助けにならない乾燥状態に創傷が至るのを防止する。即座の水和はまた、包帯材と創傷の間の水性液界面の迅速な形成を確実にし、したがってさもなければ包帯材を取り替るべき時に、それを容易に持ち上げるのを妨げる接着を防止する。創傷と包帯材の間の良好な水性液界面はまた、ゲルで運ばれる有益な製品が、全ての利用できる表面を通じて創傷中に入れるようにするのにも重要である。
【００４４】
水和ヒドロゲル材料は典型的に材料の固体層、シートまたはフィルムの形態であり、典型的に架橋されており、機械的強化構造物に組み込まれてもよい。層、シートまたはフィルムのサイズと形状は、意図される包帯材の使用に適合するように選択できる。０．０５〜５ｍｍ、好ましくは０．５〜３ｍｍの範囲の厚さが特に適切である。
【００４５】
あるいは、水和ヒドロゲルは、いかなる固定形態または形状も有さず、ノズルを通して絞り出すことをはじめとして、三次元に変形および成形できる、固定された形態または形状を有さない非晶質ゲルの形態であってもよい。非晶質ゲルは典型的に架橋されておらず、または低い架橋レベルを有する。剪断減粘性非晶質ゲルを使用してもよい。このようなゲルは剪断応力をかけると（例えばノズルを通して注ぎ出すまたは絞り出すと）液体であるが、静止時には固化する。したがってゲルは、例えば典型的に約３ｍｍ径のノズルがあるピストンおよびシリンダーを含む圧縮管またはシリンジ様計量分配装置から分注されてもよい、注入できるまたは絞れる構成要素の形態であってもよい。このようなゲルは表層の形態で、または利用可能空間を充填して創面に接触する完全に順応性のゲルとして創腔内に適用されてもよい。
【００４６】
非晶質ゲル調合物の典型的な例は、１５％ｗ／ｗ ＡＭＰＳ（ナトリウム塩）、０．１９％ポリエチレングリコールジアクリレート、および０．０１％ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトンを分析等級ＤＩ水で１００％容積に満たしたものである。試薬を完全に混合して溶解し、次におよそ１００ｍＷ／ｃｍ２を送達するＵＶ−Ａ灯を使用して３０〜６０秒間重合し、必要なヒドロゲルを形成する。これはプラスチックシリンジ内に収容されてもよく、次にそれから表層として、または創腔を充填するために、シリンジから標的部位に非晶質ゲルを分注してもよい。
【００４７】
好ましい実施態様では、包帯材は非晶質である２つの構成要素を含む。構成要素は、例えばゲル、半固体、クリーム、ローション、または例えば水溶液などの液体の形態であることができる。水和ヒドロゲルは、上で考察したように好都合に用いられてもよい。
【００４８】
２つの非晶質構成要素は、身体表面に包帯材を適用することが所望されるまで離しておかれる。好都合にはそれらは、それを通じて非晶質構成要素を送達できるノズルを有する容器内に包装される。好ましくは２つの構成要素は、好ましくは双方の構成要素を同時に送達するように作動可能である、２区画計量分配装置内に包装される。
【００４９】
包帯材は任意に、既知の様式で包帯材をヒトまたは動物の皮膚に接着するための被覆または外層を含み、またはそれと共に使用される。
【００５０】
本発明に係る包帯材は様々な異なるサイズと形状で製造でき、身体部位上への効率的な適用を可能にする。
【００５１】
包帯材構成要素は、例えば二重チャンバープラスチック管またはラミネートアルミ箔包装などの無菌密封水不浸透性包装内に、使用前に適切に保存される。
【００５２】
使用時には、１つまたは複数の包帯材構成要素をそれらの包装から取り出して、例えば美容または治療的目的で処置される皮膚領域上などのヒトまたは動物の皮膚の上で例えば適切に混合する。包帯材は、皮膚への適用前にまたは適用中に活性化されてもよい。包帯材はまた、経皮送達のためのアジュバントとして使用されてもよい。
【００５３】
例示として以下の実施例で、添付図面を参照して本発明についてさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】酸性化された亜硝酸塩（３０ｍＭ）のｐＨに対するヒドロキノン（３０ｍＭ）の効果を示すｐＨ対時間（分）のグラフである。亜硝酸塩は塩酸の添加（最終濃度１０ｍＭ）によって酸性化された。ｐＨはヒドロキノンの添加前、およびヒドロキノンの添加に続く指定の時点で測定された。
【図２】酸性化された亜硝酸塩（３０ｍＭ）のｐＨに対するヒドロキノン（３０ｍＭ）の効果を示すｐＨ対時間（分）のグラフである。亜硝酸塩は塩酸の添加（最終濃度４ｍＭ）によって酸性化された。ｐＨはヒドロキノンの添加前、およびヒドロキノンの添加に続く指定の時点で測定された。
【実施例】
【００５５】
材料と方法
化学薬品およびその他の材料
水（導電率＜１０μＳｃｍ−１；分析試薬等級、ＦｉｓｈｅｒまたはＳａｎｙｏ Ｆｉｓｔｒｅｅｍ ＭｕｌｔｉＰｕｒｅのどちらか）
亜硝酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ製（Ｓ２２５２）
チオグリセロール、Ｆｌｕｋａ製（８８６４１）
ヒドロキノン、Ｓｉｇｍａ製（Ｈ９００３）
塩酸、Ｆｉｓｈｅｒ製（Ｊ／４３１０／１７）
水溶液中のＳ−ニトロソチオール濃度の測定
次の試薬を調製した。
試薬１：Ｎａ−リン酸緩衝液（ｐＨ７．４、０．１Ｍ）
試薬２：Ｇｒｉｅｓｓ試薬：２ｍＬのＤＭＳＯに溶解された２０ｍｇのＮ−（１−ナフチル）エチレンジアミン二塩酸塩（ＮＡＤＤ）＋５００ｍｇのスルファニルアミド（注記：この溶液は感光性であり、できる限り暗所に保存すること）
試薬３：ＤＭＳＯ中の塩化第二水銀（１０ｍＭ）（５ｍＬのＤＭＳＯ中に１３．５８ｍｇのＨｇＣｌ２）
次に下述の通りである６段階の手順が続いた。
１．５ｍＬの試薬１をプラスチックキュベットに分注する。
２００μＬのサンプル（すなわちその中でＧＳＮＯ濃度を判定するサンプル）を添加する。
１．１７ｍＬのＤＩ水を添加する。
１００μＬの試薬２を添加する。
３０μＬの試薬３を添加して溶液をよく混合する。
得られた混合物の吸光度を４９６ｎｍで１０分間読み取る。
【００５６】
ニトロソチオールの濃度は、ニトロソチオールのモル吸収係数＝およそ１０，０００Ｍ−１ｃｍ−１を使用して、吸光度の読み取りから推定できる。
実施例１：ヒドロキノンおよび緩衝されていない亜硝酸ナトリウムの酸性化溶液を含有する混合物中の酸化窒素発生に起因するｐＨの変化
ｐＨは、ヒドロキノン（すなわちモデル非チオール還元性化合物）の不在下および存在下の双方において、酸性化された亜硝酸塩溶液中で測定された。亜硝酸塩を塩酸の添加によって酸性化し、１０ｍＭ（図１）または４ｍＭ（図２）の最終濃度を得た。反応混合物を酸性化するのに１０ｍＭ塩酸を使用した場合、ｐＨは還元剤の不在下でおよそ３．８に保たれた。対照的にヒドロキノンの存在はｐＨの約５．０への迅速な増大をもたらし、さらなる緩慢な増大がそれに続いた。混合物を酸性化するのに４ｍＭ塩酸を使用した場合は、最初のｐＨがより高かった（約４．２）こと以外は、同様のｐＨプロフィールが観察された（図２）。どちらの場合もｐＨの増大は、混合物中の酸化窒素の形成を反映する混合物中の気泡形成を伴った。還元剤の不在下では、気泡形成は観察されなかった。
【００５７】
本実施例は、ｐＫａが約１〜４の緩衝液の不在下で、酸化窒素発生系がそのｐＨを調節する能力を実証する。実際の酸化窒素発生速度は、系の酸性化の度合いによって調節できる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（治療的または美容目的で）皮膚の処置のためにヒトまたは動物の体の部分に適用される皮膚包帯材に関し、特に（しかし排他的でなく）損傷した皮膚、特に皮膚病変、すなわち傷害または疾患に起因するかどうかに関わらず、皮膚潰瘍、火傷、切創、刺し傷、裂傷、鈍的外傷、座瘡病変、吹出物などをはじめとする、皮膚表面のあらゆる断絶を処置するための創傷包帯に関する。「皮膚包帯材」という用語は、薬剤の経皮送達との関わりで使用するためのパッチ、プラスター、絆創膏、およびガーゼなどの包帯材を包含する。本用語はまた、非晶質のまたは液体形態の材料を含む。本用語は、内部および外部組織をはじめとする身体表面一般、特に頭皮をはじめとする皮膚に適用される包帯材を包含する。本発明は酸化窒素（ＮＯ）の有益な特性に基づく。
【背景技術】
【０００２】
通常の状態では、酸化窒素（ＮＯ）は短寿命の不安定なガス状物質である。その不安定性は窒素の不対電子に起因する。不対電子がある不安定な物質として、酸化窒素はフリーラジカルと表現できる。しかしその寿命がほぼミリ秒程度である典型的なフリーラジカル（例えばヒドロキシルラジカルまたは超酸化物）と比較して、酸化窒素は比較的安定している。典型的にその生成の数秒以内に、それはより安定した化学種に転化される。したがって例えばガス状酸化窒素が空気に接触すると、それは次のように酸素と迅速に反応して二酸化窒素を発生させる。
【０００３】
【化１】
【０００４】
条件によって、例えば純粋なガス状態では、ＮＯは大量の損失なしに非常に長期間保存できる。ＮＯは非常に疎水性が高い化合物であり、したがってその水への溶解度は限定的である。通常の状態で達成可能な水への最大溶解度はおよそ１．７ｍＭであり、溶解度は酸素と同様である。溶解酸素による溶解酸化窒素の酸化は、水溶液中で起きる。それでもなお溶解したＮＯとＯ２の速度定数および低濃度からして、この反応は酸素濃度が非常に高い気体状態におけるよりも迅速さにかなり劣る。
【０００５】
酸化窒素は亜硝酸の化学的還元によって生成できる。多数の異なる還元剤が亜硝酸を還元するのに使用でき、生理学的に許容可能なこのような還元剤の例としては、ヨウ化物アニオン、アスコルビン酸、ブチル化キノン、トコフェロールなどが挙げられる。亜硝酸はｐＫａが３．４の弱酸である。これはｐＨ３．４で、亜硝酸が亜硝酸（ＨＮＯ２）と亜硝酸塩（ＮＯ２−）の等モル混合物として存在することを意味する。より高いｐＨでは平衡状態は亜硝酸アニオンの方にシフトし、より低いｐＨでは平衡状態は亜硝酸の方にシフトする。亜硝酸のみが酸化窒素を化学的に還元できるので、亜硝酸塩を酸化窒素に転化する効率はｐＨの低下と共に増大する。したがってｐＨ６ではこのような転化の速度は微々たるものであるが、それはｐＨ５では緩慢に進行し、ｐＨ＜４、特にｐＨ＜３では非常に迅速に進行する。
【０００６】
酸性環境において亜硝酸塩と反応する還元剤の特別な部類は、チオールである。酸性環境中でのチオールと亜硝酸塩との反応は、その他の還元剤の場合のように、亜硝酸還元および酸化窒素の即時発生をもたらさない。その代わりにチオールは、酸性条件下で亜硝酸塩から発生される別の化学種である、ニトロソニウムカチオン（ＮＯ＋）によってニトロシル化される。
【０００７】
酸化窒素は生体組織中で多数の効果を有する。これらの効果の機序は、ほとんど常に酸化窒素と、鍵酵素およびその他のタンパク質の金属構成要素（典型的に鉄）、またはチオール基のどちらかとの相互作用に基づく。特定の酵素次第で、このような相互作用はタンパク質の活性化または阻害のどちらかをもたらすことができる。酵素活性化に基づく効果の例は、血管拡張効果である。酸化窒素はグアニル酸環化酵素のヘム鉄に結合し、それは立体構造変化をもたらして酵素の触媒部位が露出する。これはＧＴＰのｃＧＭＰへの触媒転化をもたらす。この転化は、タンパク質のホスホリル化と筋肉弛緩（血管拡張）をもたらす、反応カスケード全体を惹起する。酸化窒素による酵素または成長因子の活性化に基づくその他の効果としては、細胞分裂（増殖）と細胞成熟の刺激、細胞分化と細胞受容体形成の刺激、血管新生、創傷中の線維芽細胞形成、そしてそれによるコラーゲン形成の増強などが挙げられる。
【０００８】
酸化窒素の局所送達は、創傷治癒、皮膚または爪感染症の処置、性的機能不全などをはじめとする、様々な治療的または美容用途において、非常に有用な特徴となることができる。
【０００９】
米国特許第６，１０３，２７５号明細書は酸化窒素を治療的に適用する方法を開示し、この方法は、身体部位において亜硝酸塩、還元剤、およびｐＫａが１〜４の酸を一緒にするステップを含む。
【００１０】
この方法を使用すべきｐＨ範囲は規定されていない。しかし緩衝液構成要素が酸と称されるという事実は、これらの化合物が主にプロトン化形態で存在することを示唆するかもしれず、したがって組成物のｐＨは実質的に４よりも低くあるべきである。ｐＫａが１〜４である酸の存在は、必要なｐＨにおける調合物の良好な緩衝能力を確実にする。このような酸の組み込みは、亜硝酸塩から酸化窒素への転化の連続的効率が維持されるようなレベルにｐＨが維持されることを確実にするのに便利な方法ではあるものの、系にこれらの酸を導入することには不都合がある。ｐＨ１〜４に強力に緩衝化されるあらゆる局所適用に対する皮膚の長期曝露は潜在的に有害であり、回避されるべきである。
【００１１】
その他の酸化窒素放出系についても開示されている。例えば米国特許第６，７０９，６８１号明細書は微生物感染症を処置する方法を開示し、この方法は酸性化剤と亜硝酸塩源とを混合するステップを含む。原理上はこの方法は、米国特許第６，１０３，２７５号明細書で開示されるもの、すなわち亜硝酸塩源とｐＫａが１〜４の酸とを混合する方法と、非常に良く似ている。重要なことには、米国特許第６，７０９，６８１号明細書で開示される調合物中の強力還元剤の不在は、調合物中の十分な還元力を確実にしない。したがって酸化窒素の発生は、次の機序に従った二酸化窒素の直接的発生を伴う。
【００１２】
【化２】
【００１３】
二酸化窒素は良好な抗微生物性を発揮するかもしれないが、血管拡張性を有さず、また細胞増殖を活性化することもできない。したがって還元剤を組み込むことで、二酸化窒素の直接的発生を停止させることが一般に望ましい。
【００１４】
米国特許出願公開第２００３０１２８１６号明細書は、酸化窒素または酸化窒素調節化合物がマクロマーから放出され、マクロマーが水溶性領域、細胞接着性リガンド、および重合性領域からなる群から選択される１つ以上の領域をさらに含む、少なくとも１つの酸化窒素保有領域または酸化窒素調節化合物を有するマクロマーを含む、生体適合性の重合可能なマクロマー組成物を開示する。開示されるマクロマーには、アクリロイル−ＰＥＧ−Ｃｙｓ−ＮＯマクロマー、アクリロイル−ＰＥＧ−Ｌｙｓ５−ＮＯマクロマー、ＰＥＧ−ＤＥＴＡ−ＮＯマクロマー、ＰＶＡ−ＮＨ２−ＮＯマクロマー、ＰＶＡ−Ｃｙｓ−ＮＯマクロマー、およびＰＶＡ−ＮＯ−ｂＦＧＦマクロマーが含まれる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、プロトン源を含む第１の構成要素、亜硝酸塩を含む第２の構成要素を含み、第１および第２の構成要素が、一緒にされて皮膚部位に適用された際に、亜硝酸塩が反応して酸化窒素を発生し、皮膚と接する包帯材のｐＨを酸性値からより中性の値に増大させるように、非チオール還元剤を含む、皮膚包帯材に関する。
【００１６】
亜硝酸塩が３．４のｐＫａ（２５℃）を有する化合物であることは、理解されるであろう。したがって亜硝酸塩は系内で緩衝液の役割を果たすことができ、ｐＨを約３〜４の範囲内に維持できる。
【００１７】
２つの構成要素を一緒にして皮膚部位に適用した後、亜硝酸塩は酸性環境に入って酸化窒素発生が開始する。重要なことには、酸性ｐＨは亜硝酸塩それ自体によって維持される。酸化窒素の発生が進行して亜硝酸塩濃度が低下するにつれて、系内の緩衝能力は低下する。同時にプロトンは、亜硝酸塩の酸化窒素への転化中に消費される。したがって亜硝酸塩転化が完了に向けて進行するにつれて、活性化系のｐＨは中性値近くに増大する。したがって系はｐＨの自己調節を示し、ひとたび酸化窒素の十分な蓄積が達成されたら、局所適用のより穏やかなｐＨを確実にする。
【００１８】
このような自己調節は、系の２つの構成要素中の活性物質の濃度次第で、比較的迅速に、またはよりゆっくりと起きることができる。重要なことには、このような自己調節の速度は、亜硝酸塩の酸化窒素への転化速度に比例する。
【００１９】
したがって典型的に皮膚上で使用される包帯材は酸化窒素供与体として機能し、処置される皮膚上またはその近傍に酸化窒素が放出される。これは、酸性で強力に緩衝化される包帯材適用に身体部位（皮膚、創傷など）が長期曝露するのを回避しながら、達成できる。
【００２０】
迅速な酸化窒素のバーストが必要ならば、活性化直後の組成物のｐＨは恐らく３．５前後と比較的低いが、低ｐＨのために亜硝酸塩は酸化窒素に迅速に転化されて、迅速なｐＨ増大がもたらされる。亜硝酸塩のより漸進的な転化が必要ならば、活性化直後の組成物のｐＨは過度に酸性である必要はなく（恐らく４〜４．５の間）、より中性のｐＨ値に向けたシフトはより漸進的である。
【００２１】
例えば局在的な血管拡張および結果的な血流量増大を達成するために、酸化窒素の迅速な発生が必要とされる場合、活性化直後の調合物のｐＨは、亜硝酸塩が酸化窒素に効率的に転化するようでなくてはならない。この反応が迅速に進行するにつれて、ｐＨは中性値近くに上昇する。このようなｐＨの増大は亜硝酸塩の酸化窒素への転化を減速または停止させるが、ほとんどの亜硝酸塩は既に転化されているので、このような反応はもはや必要でない。したがって包帯材は自己調節機能を発揮する。
【００２２】
したがって亜硝酸塩が反応して酸化窒素を形成するにつれて、包帯材のｐＨは増大する。したがって包帯材のｐＨは、亜硝酸が反応するにつれて５未満から５超に増大してもよく、好ましくはそれは４未満から６超に増大する。
【００２３】
亜硝酸塩が１〜４のｐＫａを有する唯一の構成要素であることもまた望ましい。したがって好ましくは包帯材は、１〜４のｐＫａを有するいかなる追加的材料も含まない。
【００２４】
典型的に第１の構成要素は酸性であり、好ましくは２〜５、より好ましくは３〜４の範囲のｐＨを有する。第２の構成要素は５〜１２、好ましくは６〜１１、より好ましくは７〜１０の範囲のｐＨを有してもよい。例えば７〜１２の範囲のｐＫａを有する少量の緩衝液が、包帯材を基準にして例えば０．０１％〜０．２％の濃度で任意に第２の構成要素中に存在してｐＨを維持する。
【００２５】
必要とされる酸化窒素生成速度および必要とされるｐＨプロフィールを達成するのに要する亜硝酸塩、還元剤、およびプロトン源緩衝液の適切な量は、実験によって容易に判定できる。
【００２６】
プロトン源は、比較的低濃度の強酸に由来することができ、第１の構成要素にｐＨ２．０〜３．５を提供する。例えば塩酸を第１の構成要素に組み込むことができ、０．５ｍＭ〜１０ｍＭの濃度で使用できる。
【００２７】
プロトン源として強酸を使用することの１つの不都合は、その中にこのような強酸が含有される構成要素の比較的低いｐＨである（例えば１０ｍＭ塩酸が使用される場合はｐＨが約２）。活性化に続いて組成物のｐＨは中性値に増大するが、亜硝酸塩の緩衝能力のために、活性化前の構成要素の１つのｐＨが非常に低いことは、用途によってはなおも潜在的問題になり得る。
【００２８】
したがって、好ましくはプロトン源は、ｐＫａが４．５〜７．０、好ましくは５〜６、最も好ましくは約５．５の緩衝液を含む。このような緩衝液が、包帯材の第１の構成要素に導入される。上で考察したように第１の構成要素のｐＨは、好ましくは３〜４の値を有する。このｐＨでは非常に高比率の緩衝液がプロトン化形態で存在し、したがって有用なプロトン源（またはレザバー）の役割を果たすことができる。
【００２９】
この緩衝液の緩衝能力は、約３〜４のｐＨでは最小であるので、活性化に続いて、組成物中では亜硝酸塩が優勢な緩衝液である。プロトンの消費を伴う、亜硝酸塩の酸化窒素への転化が進行するにつれて、亜硝酸塩の緩衝能力は減少しｐＨが増大する。プロトン源緩衝液（例えばｐＫａ約５．５）の緩衝への寄与は初期段階では最小であるが、それはｐＨが亜硝酸塩の酸化窒素への転化がかなり非効率的になる４．５を超えて、あまりにも激しく上昇するのを防止する。ｐＨはほとんどの亜硝酸塩が転化された場合にのみこれらのレベルに達し、その時点では酸化窒素の蓄積が達成されるので、低いｐＨはもはや必要でない。
【００３０】
したがってプロトン交換の観点から亜硝酸塩（ｐＫａ３．４）とプロトン源緩衝液（ｐＫａ約５．５）の間に協調があり、穏やかなｐＨ環境を維持しながら亜硝酸塩の効率的な転化を確実にする。
【００３１】
プロトン源緩衝液は、添加剤の形態で調合物に添加できる。好都合には、それはポリマー支持体の一部として組み込むことができる。好ましいポリマー支持体は、ｐＫａ５〜６の解離基を含有するポリアクリル酸ベースのポリマーを含む。
【００３２】
さらなる可能性として、活性化に際して包帯材中で、例えばオキシダーゼ酵素／基質系からプロトンを発生させてもよい。オキシダーゼ酵素は適切な基質と酸素との反応を触媒して過酸化水素および酸を生成し、それは解離してプロトンを生じる。好ましいオキシダーゼ／基質系は、グルコースオキシダーゼおよびグルコースである。グルコースオキシダーゼは酸素によるグルコースの酸化を触媒して、過酸化水素およびグルコン酸を生成する。グルコン酸は解離してグルコン酸アニオンおよびプロトンを生じ、したがってプロトン源の役割を果たすことができる。
【００３３】
【化３】
【００３４】
酵素および対応する基質は、包帯材の活性化前に接触しないように、好都合には（上で論じた第１および第２の構成要素に相当するまたは異なる）別々の包帯材構成要素中に組み込まれる。しかし包帯材の活性化に際して、酵素および基質は連絡して接触しプロトンの発生がもたらされる。
【００３５】
ｐＫａが約１〜４の酸ではない非チオール還元剤が、好ましくは本発明の還元剤として使用される。還元剤は、第１の構成要素、第２の構成要素、および／または第３の構成要素中に存在してもよい。適切な還元剤の例としては、ヨウ化物アニオン、ブチル化ヒドロキノン、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびβ−カロテンが挙げられる。
【００３６】
還元剤は、包帯材を基準にして典型的に０．１％〜５％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する。
各包帯材構成要素は、好都合にはモノマーマトリックスの形態またはポリマーマトリックスの形態のどちらかである、キャリアまたは支持体を含む。各包帯材構成要素は、液体、非晶質ゲルの形態、または例えばシート、スラブまたは乾燥フィルムの形態などの層の形態であることができる。
【００３７】
上で考察したように特に都合よい支持体は、５〜６の間のｐＫａを有する解離基を含有するポリアクリル酸ベースのポリマーである。
【００３８】
キャリアまたは支持体は、好都合には水和ヒドロゲルを含む。水和ヒドロゲルは、水和形態にある１つ以上の水ベースのまたは水性のゲルを意味する。水和ヒドロゲルはまた、創傷部位から滲出する水およびその他の物質を吸収する役割を果たすことができ、創傷部位からこのような物質を除去することで、包帯材が有益で有用な機能を果たせるようにする。水和ヒドロゲルはまた、使用時に機能して創傷部位を湿潤に保ち治癒を助ける、水分源も提供する。
【００３９】
適切な水和ヒドロゲルは、国際公開第０３／０９０８００号パンフレットで開示されている。水和ヒドロゲルは、好都合には親水性ポリマー材料を含む。適切な親水性ポリマー材料としては、ポリ２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸（ｐｏｌｙ−ＡＭＰＳ）および／またはそれらの塩類（例えば国際公開第０１／９６４２２号パンフレットで述べられているような）と、例えば多糖類ガムのような多糖類、特にキサンタンガム（例えばＫｅｌｔｒｏｌの商標の下に入手できる）と、様々な糖類と、ポリカルボン酸（例えばＩＳＰ ＥｕｒｏｐｅからＧａｎｔｒｅｚ ＡＮ−１６９ ＢＦの商標の下に入手できる）と、ポリ（メチルビニルエーテル−ｃｏ−マレイン酸無水物）（例えばＧａｎｔｒｅｚ ＡＮ １３９の商標の下に入手でき２０，０００〜４０，０００の範囲の分子量を有する）と、ポリビニルピロリドン（例えばＰＶＰ Ｋ−３０およびＰＶＰ Ｋ−９０として知られている市販等級の形態の）と、ポリエチレンオキシド（例えばＰｏｌｙｏｘ ＷＳＲ−３０１の商標の下に入手できる）と、ポリビニルアルコール（例えばＥｌｖａｎｏｌの商標の下に入手できる）と、架橋ポリアクリルポリマー（例えばＣａｒｂｏｐｏｌ ＥＺ−１の商標の下に入手できる）と、ヒドロキシプロピルセルロース（例えばＫｌｕｃｅｌ ＥＥＦの商標の下に入手できる）およびカルボキシメチルセルロースナトリウム（例えばＣｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｇｕｍ ７ＬＦの商標の下に入手できる）およびヒドロキシエチルセルロース（例えばＮａｔｒｏｓｏｌ ２５０ ＬＲの商標の下に入手できる）をはじめとするセルロースおよび変性セルロースをはじめとする、例えばＦｉｒｓｔ Ｗａｔｅｒ Ｌｔｄ．から独自仕様のヒドロゲルの形態で提供されるようなポリアクリレートおよびメタクリレートが挙げられる。
【００４０】
親水性ポリマー材料の混合物をゲル中で使用してもよい。
親水性ポリマー材料の水和ヒドロゲル中では、親水性ポリマー材料は、ゲル総重量を基準として、望ましくは少なくとも１％、好ましくは少なくとも２％、より好ましくは少なくとも５％、なおもより好ましくは少なくとも１０％、または少なくとも２０％、望ましくは少なくとも２５％、そしてなおもより望ましくは少なくとも３０重量％の濃度で存在する。ゲル総重量を基準として約４０重量％までのさらに多くの量を使用してもよい。
【００４１】
ゲル総重量の約３０重量％の量のｐｏｌｙ−ＡＭＰＳおよび／またはそれらの塩類の水和ヒドロゲルの使用によって、良好な結果が得られている。
【００４２】
比較的高濃度（少なくとも２重量％）の親水性ポリマー材料を含むゲルを使用することにより、ゲルは包帯材の使用において特に効果的に機能でき、例えば創傷との接触中に血清浸出液からの水を吸収する。ゲルは水性系であるので、包帯材の使用は、創傷の望ましくない全体的乾燥を誘発する効果を有さない。これは包帯材の使用中に、皮膚周囲の閉鎖環境内で水蒸気圧が保たれるためである。したがってゲルは、例えば創傷浸出液である水分除去のための吸収材として機能し、それはまた有益な過剰な水分の基礎濃度も提供する。
【００４３】
高濃度ゲルをはじめとする水和ヒドロゲルの水取り込み能力は、相当量の浸出液を除去することによって、包帯材が創傷治癒を助けることができるようにし、その過程で膨張する。注意深く調合された即座に水和するゲルを使用することで、助けにならない乾燥状態に創傷が至るのを防止する。即座の水和はまた、包帯材と創傷の間の水性液界面の迅速な形成を確実にし、したがってさもなければ包帯材を取り替るべき時に、それを容易に持ち上げるのを妨げる接着を防止する。創傷と包帯材の間の良好な水性液界面はまた、ゲルで運ばれる有益な製品が、全ての利用できる表面を通じて創傷中に入れるようにするのにも重要である。
【００４４】
水和ヒドロゲル材料は典型的に材料の固体層、シートまたはフィルムの形態であり、典型的に架橋されており、機械的強化構造物に組み込まれてもよい。層、シートまたはフィルムのサイズと形状は、意図される包帯材の使用に適合するように選択できる。０．０５〜５ｍｍ、好ましくは０．５〜３ｍｍの範囲の厚さが特に適切である。
【００４５】
あるいは、水和ヒドロゲルは、いかなる固定形態または形状も有さず、ノズルを通して絞り出すことをはじめとして、三次元に変形および成形できる、固定された形態または形状を有さない非晶質ゲルの形態であってもよい。非晶質ゲルは典型的に架橋されておらず、または低い架橋レベルを有する。剪断減粘性非晶質ゲルを使用してもよい。このようなゲルは剪断応力をかけると（例えばノズルを通して注ぎ出すまたは絞り出すと）液体であるが、静止時には固化する。したがってゲルは、例えば典型的に約３ｍｍ径のノズルがあるピストンおよびシリンダーを含む圧縮管またはシリンジ様計量分配装置から分注されてもよい、注入できるまたは絞れる構成要素の形態であってもよい。このようなゲルは表層の形態で、または利用可能空間を充填して創面に接触する完全に順応性のゲルとして創腔内に適用されてもよい。
【００４６】
非晶質ゲル調合物の典型的な例は、１５％ｗ／ｗ ＡＭＰＳ（ナトリウム塩）、０．１９％ポリエチレングリコールジアクリレート、および０．０１％ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトンを分析等級ＤＩ水で１００％容積に満たしたものである。試薬を完全に混合して溶解し、次におよそ１００ｍＷ／ｃｍ２を送達するＵＶ−Ａ灯を使用して３０〜６０秒間重合し、必要なヒドロゲルを形成する。これはプラスチックシリンジ内に収容されてもよく、次にそれから表層として、または創腔を充填するために、シリンジから標的部位に非晶質ゲルを分注してもよい。
【００４７】
好ましい実施態様では、包帯材は非晶質である２つの構成要素を含む。構成要素は、例えばゲル、半固体、クリーム、ローション、または例えば水溶液などの液体の形態であることができる。水和ヒドロゲルは、上で考察したように好都合に用いられてもよい。
【００４８】
２つの非晶質構成要素は、身体表面に包帯材を適用することが所望されるまで離しておかれる。好都合にはそれらは、それを通じて非晶質構成要素を送達できるノズルを有する容器内に包装される。好ましくは２つの構成要素は、好ましくは双方の構成要素を同時に送達するように作動可能である、２区画計量分配装置内に包装される。
【００４９】
包帯材は任意に、既知の様式で包帯材をヒトまたは動物の皮膚に接着するための被覆または外層を含み、またはそれと共に使用される。
【００５０】
本発明に係る包帯材は様々な異なるサイズと形状で製造でき、身体部位上への効率的な適用を可能にする。
【００５１】
包帯材構成要素は、例えば二重チャンバープラスチック管またはラミネートアルミ箔包装などの無菌密封水不浸透性包装内に、使用前に適切に保存される。
【００５２】
使用時には、１つまたは複数の包帯材構成要素をそれらの包装から取り出して、例えば美容または治療的目的で処置される皮膚領域上などのヒトまたは動物の皮膚の上で例えば適切に混合する。包帯材は、皮膚への適用前にまたは適用中に活性化されてもよい。包帯材はまた、経皮送達のためのアジュバントとして使用されてもよい。
【００５３】
例示として以下の実施例で、添付図面を参照して本発明についてさらに詳しく説明する。
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】酸性化された亜硝酸塩（３０ｍＭ）のｐＨに対するヒドロキノン（３０ｍＭ）の効果を示すｐＨ対時間（分）のグラフである。亜硝酸塩は塩酸の添加（最終濃度１０ｍＭ）によって酸性化された。ｐＨはヒドロキノンの添加前、およびヒドロキノンの添加に続く指定の時点で測定された。
【図２】酸性化された亜硝酸塩（３０ｍＭ）のｐＨに対するヒドロキノン（３０ｍＭ）の効果を示すｐＨ対時間（分）のグラフである。亜硝酸塩は塩酸の添加（最終濃度４ｍＭ）によって酸性化された。ｐＨはヒドロキノンの添加前、およびヒドロキノンの添加に続く指定の時点で測定された。
【実施例】
【００５５】
材料と方法
化学薬品およびその他の材料
水（導電率＜１０μＳｃｍ−１；分析試薬等級、ＦｉｓｈｅｒまたはＳａｎｙｏ Ｆｉｓｔｒｅｅｍ ＭｕｌｔｉＰｕｒｅのどちらか）
亜硝酸ナトリウム、Ｓｉｇｍａ製（Ｓ２２５２）
チオグリセロール、Ｆｌｕｋａ製（８８６４１）
ヒドロキノン、Ｓｉｇｍａ製（Ｈ９００３）
塩酸、Ｆｉｓｈｅｒ製（Ｊ／４３１０／１７）
水溶液中のＳ−ニトロソチオール濃度の測定
次の試薬を調製した。
試薬１：Ｎａ−リン酸緩衝液（ｐＨ７．４、０．１Ｍ）
試薬２：Ｇｒｉｅｓｓ試薬：２ｍＬのＤＭＳＯに溶解された２０ｍｇのＮ−（１−ナフチル）エチレンジアミン二塩酸塩（ＮＡＤＤ）＋５００ｍｇのスルファニルアミド（注記：この溶液は感光性であり、できる限り暗所に保存すること）
試薬３：ＤＭＳＯ中の塩化第二水銀（１０ｍＭ）（５ｍＬのＤＭＳＯ中に１３．５８ｍｇのＨｇＣｌ２）
次に下述の通りである６段階の手順が続いた。
１．５ｍＬの試薬１をプラスチックキュベットに分注する。
２００μＬのサンプル（すなわちその中でＧＳＮＯ濃度を判定するサンプル）を添加する。
１．１７ｍＬのＤＩ水を添加する。
１００μＬの試薬２を添加する。
３０μＬの試薬３を添加して溶液をよく混合する。
得られた混合物の吸光度を４９６ｎｍで１０分間読み取る。
【００５６】
ニトロソチオールの濃度は、ニトロソチオールのモル吸収係数＝およそ１０，０００Ｍ−１ｃｍ−１を使用して、吸光度の読み取りから推定できる。
実施例１：ヒドロキノンおよび緩衝されていない亜硝酸ナトリウムの酸性化溶液を含有する混合物中の酸化窒素発生に起因するｐＨの変化
ｐＨは、ヒドロキノン（すなわちモデル非チオール還元性化合物）の不在下および存在下の双方において、酸性化された亜硝酸塩溶液中で測定された。亜硝酸塩を塩酸の添加によって酸性化し、１０ｍＭ（図１）または４ｍＭ（図２）の最終濃度を得た。反応混合物を酸性化するのに１０ｍＭ塩酸を使用した場合、ｐＨは還元剤の不在下でおよそ３．８に保たれた。対照的にヒドロキノンの存在はｐＨの約５．０への迅速な増大をもたらし、さらなる緩慢な増大がそれに続いた。混合物を酸性化するのに４ｍＭ塩酸を使用した場合は、最初のｐＨがより高かった（約４．２）こと以外は、同様のｐＨプロフィールが観察された（図２）。どちらの場合もｐＨの増大は、混合物中の酸化窒素の形成を反映する混合物中の気泡形成を伴った。還元剤の不在下では、気泡形成は観察されなかった。
【００５７】
本実施例は、ｐＫａが約１〜４の緩衝液の不在下で、酸化窒素発生系がそのｐＨを調節する能力を実証する。実際の酸化窒素発生速度は、系の酸性化の度合いによって調節できる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロトン源を含む第１の構成要素、亜硝酸塩を含む第２の構成要素を含み、前記第１および第２の構成要素が、一緒にされて皮膚部位に適用された際に、亜硝酸塩が反応して酸化窒素を発生し、皮膚と接する包帯材のｐＨを酸性値からより中性の値に増大させるように、非チオール還元剤を含む、皮膚包帯材。
【請求項２】
前記第１の構成要素のｐＨが２．０〜５．０である、請求項１に記載の皮膚包帯材。
【請求項３】
１．０〜４．０のｐＫａを有するいかなる追加的材料も含まない、請求項１または請求項２に記載の皮膚包帯材。
【請求項４】
前記プロトン源が４．５〜７．０のｐＫａを有する緩衝液を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項５】
亜硝酸塩が反応して酸化窒素または酸化窒素供与体を発生するにつれて、皮膚と接する包帯材のｐＨが５．０未満から５．０超に増大する請求項１〜４のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項６】
前記第２の構成要素のｐＨが５．０〜１２．０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項７】
前記第１および第２の構成要素が非晶質である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項８】
前記第１の構成要素および／または第２の構成要素がポリマー支持体を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項９】
前記第１の構成要素がポリアクリル酸ベースのポリマー支持体を含む、請求項８に記載の皮膚包帯材。
【請求項１】
プロトン源を含む第１の構成要素、亜硝酸塩を含む第２の構成要素を含み、前記第１および第２の構成要素が、一緒にされて皮膚部位に適用された際に、亜硝酸塩が反応して酸化窒素を発生し、皮膚と接する包帯材のｐＨを酸性値からより中性の値に増大させるように、非チオール還元剤を含む、皮膚包帯材。
【請求項２】
前記第１の構成要素のｐＨが２．０〜５．０である、請求項１に記載の皮膚包帯材。
【請求項３】
１．０〜４．０のｐＫａを有するいかなる追加的材料も含まない、請求項１または請求項２に記載の皮膚包帯材。
【請求項４】
前記プロトン源が４．５〜７．０のｐＫａを有する緩衝液を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項５】
亜硝酸塩が反応して酸化窒素または酸化窒素供与体を発生するにつれて、皮膚と接する包帯材のｐＨが５．０未満から５．０超に増大する請求項１〜４のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項６】
前記第２の構成要素のｐＨが５．０〜１２．０である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項７】
前記第１および第２の構成要素が非晶質である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項８】
前記第１の構成要素および／または第２の構成要素がポリマー支持体を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の皮膚包帯材。
【請求項９】
前記第１の構成要素がポリアクリル酸ベースのポリマー支持体を含む、請求項８に記載の皮膚包帯材。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１０−５３５５６５（Ｐ２０１０−５３５５６５Ａ）
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１９５２５（Ｐ２０１０−５１９５２５）
【出願日】平成２０年７月１４日（２００８．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０５６４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１９４９８
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５０４３９４８４７）インセンス・リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＥＮＳＥ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月２５日（２０１０．１１．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月１４日（２００８．７．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／０５０５６４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１９４９８
【国際公開日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【出願人】（５０４３９４８４７）インセンス・リミテッド (4)
【氏名又は名称原語表記】ＩＮＳＥＮＳＥ ＬＩＭＩＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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