第２高調波発生（ＳＨＧ）技術を用いた、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のための診断撮像
【課題】加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）を治療するシステムを提供する。
【解決手段】加齢黄斑変性を治療するシステムは、病変組織部分をマーキングする非中心対称分子を有する薬剤を含む。光学アセンブリは、それぞれが約２μｍ×２μｍ×２０μｍのボリューム寸法を有する、病変組織部分における複数の焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせる。比較的小さいボリュームの各焦点に光子が多く集中することによって、２つの光子は、極めて短時間（例えば、１０−１３秒）にマーキング剤における単一分子と相互作用する。結果的に生じる励起電子状態（例えば、３ｅＶ）は、病変組織を死滅させるように酸素を変換するようマーキング剤を誘導するのに十分である。さらに、光子と、マーキング剤における非中心対称分子との相互作用は、イメージング用に用いることができる第２高調波発生（ＳＨＧ）応答を引き起こすことになる。
【解決手段】加齢黄斑変性を治療するシステムは、病変組織部分をマーキングする非中心対称分子を有する薬剤を含む。光学アセンブリは、それぞれが約２μｍ×２μｍ×２０μｍのボリューム寸法を有する、病変組織部分における複数の焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせる。比較的小さいボリュームの各焦点に光子が多く集中することによって、２つの光子は、極めて短時間（例えば、１０−１３秒）にマーキング剤における単一分子と相互作用する。結果的に生じる励起電子状態（例えば、３ｅＶ）は、病変組織を死滅させるように酸素を変換するようマーキング剤を誘導するのに十分である。さらに、光子と、マーキング剤における非中心対称分子との相互作用は、イメージング用に用いることができる第２高調波発生（ＳＨＧ）応答を引き起こすことになる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、現在係属中である、２００６年５月２５日に出願した出願番号第１１／４２０，４１４号の一部継続である。出願番号第１１／４２０，４１４号の内容は、本明細書に参照により組み入れられる。
【０００２】
本発明は、概して、人の眼の網膜における病気の治療に関する。より詳細には、本発明は、加齢黄斑変性の光学診断及び光学治療に関する。本発明は、限定されないが、特に、人の眼の網膜における加齢黄斑変性の治療のための、二光子励起の利用を特徴とする光線力学的療法のためのシステム及び方法として有用である。
【背景技術】
【０００３】
加齢黄斑変性すなわちＡＭＤは、人の眼の網膜の中央部分にある黄斑の変性状態である。具体的には、ＡＭＤは、読書や車の運転などの「まっすぐに前を向く」行動に必要な、鮮明な中央の視野をぼやけさせる。ＡＭＤは、新生血管（「ウェット」）ＡＭＤ、又は、非新生血管（「ドライ」）ＡＭＤとして分類されることがある。最も一般的な形態の病気であるドライＡＭＤは、黄斑の感光性細胞が徐々に壊れる場合に生じる。他方、ウェットＡＭＤは、眼の黄斑の下にある血液及び液体の滲出に起因するため、「ウェット」ＡＭＤという用語がある。黄斑の下にある液体が増えると、黄斑は、眼の後ろの正常位置から持ち上げられる。この結果、黄斑は、ずれるにつれて損傷を受ける。
【０００４】
ウェットＡＭＤは、ドライＡＭＤに比べると極めて稀であるものの、進行したＡＭＤと考えられる。現在のところ、ウェットＡＭＤに対する治療の選択肢は限られており、治療薬は有効ではない。ウェットＡＭＤの治療に関しては、利用可能な第１の選択肢は、光凝固法である。光凝固法におけるプロセスの間、血管を閉塞又は破壊するために、漏れやすい血管にレーザー・ビームが送られる。残念なことにこの外科的手法では、周辺の正常組織に対する二次的損傷が相当にあり得る。さらに、この形態のレーザー手術は、一つには病気の重篤度や段階に応じて、限られた数のウェットＡＭＤ患者に対して利用可能であるに過ぎない。
【０００５】
ウェットＡＭＤに対する第２の治療の選択肢は、光線力学的療法すなわち「ＰＤＴ」である。ＰＤＴでは、病変した網膜組織の部分を、薬剤又は「マーキング」剤を用いてマーキングすることが必要になる。マーキング剤は、大抵の場合は患者の血流に注入され、患者の血管系を通って病変組織に付着する。このマーキング剤は、次にレーザー光で照らされると、酸素を変換し、変換された酸素が、「マーキングされた」組織を死滅させるようにする。
【０００６】
しかし、光線力学的療法を実施するための最も一般的な方法には、複数の制約がある。第１に、病変組織のマーキングは、多くの場合不正確である。より具体的には、マーキング剤によって一部の病変部位が見逃される可能性がある一方で、正常組織の部位が間違ってマーキングされる恐れがある。また、光線力学的療法に通常用いられる照射光は、約６３０ｎｍの波長を有する。この波長における光の使用は、低吸収の可能性と、広範な深さ（例えば、２ｍｍ）の吸収とをもたらす。このような低吸収の可能性は、病変組織を非効率に、また不完全に死滅させることにつながる。また、広範な深さの吸収は、病変組織だけでなく、正常な組織まで死滅させることにつながり、望ましくない。上記の制約に加えて、多くのレーザー・システムに対する点広がり関数（「ＰＳＦ」）は不十分である。ＰＳＦは、所与の光ビームに対して実現可能な、焦点における最小ボリュームと定義することができ、多くのレーザー・システムの場合、可能な最小のＰＳＦは、６μｍ×６μｍ×２００μｍのオーダーである。特に、６μｍ×６μｍ×２００μｍのＰＳＦは、ＡＭＤの病変組織部分の平均サイズに比べると、比較的大きいと考えられる。したがって、マーキング部分の正確なイメージングと、以降の治療とは困難となる。これらの制約の影響は、従来の光線力学的療法では長い時間（例えば、９０秒）にわたる網膜全体の照射が必要となることである。この手法は、病変した網膜組織だけでなく正常組織が、マーキング剤のある部位において死滅するという結果になる。
【０００７】
さらに、レーザー・システムに向けた現行技術を考えると、補償光学（ａｄａｐｔｉｖｅ ｏｐｔｉｃｓ）の発展によって、患者の目の中にレーザー・ビームの焦点を極めて正確に合わせることが可能である。より具体的には、補償光学によって、レーザー・ビームのＰＳＦを約２μｍ×２μｍ×２０μｍに低減することが可能である。レーザー・ビームの焦点を正確に合わせることによって、より集中したレーザー・エネルギーが、より小さいボリュームの中に供給される。より小さいボリュームの中における、より多くのエネルギーは、網膜における、より効率的で、より安全な照射につながる。さらに、手術道具として、超高速で、極めて短いパルス・レーザーを同時に開発することによって、網膜組織の小さい部分をより効率的に照射するために用いられる、長い波長のレーザー・ビームがもたらされた。例えば、８００ｎｍのオーダーの波長を有するフェムト秒（ｆｓ）レーザーは、現在では外科手術で頻繁に用いられている。
【０００８】
補償光学とフェムト秒レーザーにおける用途の１つは、本発明と同じ譲受人に譲渡された、Ｂｉｌｌｅによる「Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｎｄｕｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｅｙｅ」という名称の、発行済みの米国特許第７，５１０，２８３号に開示されている第２高調波発生（「ＳＨＧ」）イメージングである。ＳＨＧイメージングの場合、補償光学は、約２μｍ×２μｍ×２０μｍのＰＳＦを有する眼の焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせるために用いられる。組織における小さいボリュームの中に光子をより集中させることによって、２つの赤色の光子が角膜組織に吸収され、単一の青色の光子に変換される。複数の青色の光子は、角膜組織の画像を作るために用いられる応答信号を構成する。
【０００９】
ｆｓレーザーと補償光学の利用によって実現される、関連する利点は、指定時間にわたる、照射される組織部分に当たる光子数における著しい増加である。ＡＭＤの治療では、マーキングされた組織部分に光子が当たる周期性が、光線力学的治療の効果に影響を与える。例えば、マーキングされた病変組織部分に当たる単一の光子は、約１．５ｅＶの電子状態を有し得るに過ぎない。しかし、１．５ｅＶの電子状態は、組織の破壊を引き起こすように色素分子に酸素を変換させるには不十分であることがある。しかし、極めて短い時間間隔（例えば、１０−１３秒）内に、マーキング剤又は「色素」分子の中で２つの光子が相互作用すると、色素分子に対する２つの光子の効果は加算的となる。このプロセスは、二光子励起として知られている。これが起こると、極めて短い時間間隔にわたって相互作用する２つの光子の加算的効果によって、約３ｅＶの励起電子状態が生じる。重要なことには、３ｅＶの電子状態は、周囲のマーキングされた組織を死滅させるように色素分子に酸素を変換させるのに十分である。
【００１０】
レーザー・ビームに対する低減したＰＳＦ（例えば、２μｍ×２μｍ×２０μｍ）を生み出す能力と、極めて短い持続時間（例えば、≒１００ｆｓ）のレーザー・パルスを発生させる能力とによって、異なる２つの光学的現象の発生が可能となる。これらの現象は、ａ）二光子励起蛍光と、ｂ）第２高調波発生（ＳＨＧ）である。これらの独立した現象は、両方ともＰＳＦにおける２つの赤色の光子の衝突に起因しており、それらの現象は、異なる場所で同時に起こり得る。ウェットＡＭＤにおける特定の場合には、二光子励起蛍光の現象は、治療目的に対して有用であることが示されている。他方、ウェットＡＭＤの性質によって、ＳＨＧ現象も診断目的に対して有用となり得る。
【００１１】
ウェットＡＭＤの場合、特にＳＨＧに関しては、いくつかのさらなる要因に注目すべきである。これらの要因には、ａ）網膜における病変組織部位の解剖学的状態と、ｂ）病変組織部位を特定するために用いられるマーキング剤を作るのに使われる成分とが含まれる。第１の要因（解剖学的状態）に関しては、上記で示されたように、ウェットＡＭＤは、網膜における黄斑の下の血液及び液体の蓄積によって特徴づけられる。特に、これは、病変組織がなければ黄斑に血液が流れないようにする、いわゆる血液脳関門が、病変組織によって損なわれるために生じる。言い換えれば、病変組織は血液脳関門を破壊し、この破壊によって、病変組織に血液が流れ、その血液が病変組織に染み込むことが可能になる。マーキング剤は、患者の血流によって運ばれるため、結果的に、病変組織における血液の蓄積部位まで運ばれ得る。しかし、これは、正常組織の場合には異なる。正常組織は、血液脳関門をむしろ維持することによって、黄斑の正常組織にマーキング剤が流れないようにする。このように、マーキング剤は、黄斑の病変組織だけを効果的にマーキングする。
【００１２】
上記で示されたように、レーザー・ビームが、極めて短い持続時間のパルス（≒１００ｆｓ）を有し、また非常に小さいＰＳＦ（２μｍ×２μｍ×２０μｍ）に焦点を合わせている場合、ＳＨＧの発生が可能である。しかし、ウェットＡＭＤの場合、ＳＨＧ現象の発生のために非常に重要となる別の要因がある。具体的には、このさらなる要因は、マーキング剤の中に非中心対称分子が存在する必要があることを含む。例えば、このためには、ベルテポルフィンの分子が適している。この場合、このさらなる要因は、診断ツールとして有用となるＳＨＧの分極効果を可能にする非中心対称分子の存在である。
【００１３】
繰り返すと、これらの非中心対称分子は、非対称中心分子を含む、血液によって運ばれるマーキング剤と共に、マーキング剤によって、ウェットＡＭＤを引き起こしている病変組織部位に血管系を通して運ばれ得る。病変組織部位に対しては、極めて短い持続時間のレーザー・パルスを、マーキング剤中のＰＳＦに焦点を合わせて送ることができる。次に２つのことが起きる。第１に、ＰＳＦにおける二光子励起蛍光によって、病変組織を死滅させるためにマーキング剤が酸素を変換することになる。第２に、レーザー・パルスの中の２つの赤色の光子が、マーキング剤の中の非中心対称分子に同時に当たると、ＰＳＦの中でＳＨＧが発生し得る。後者の現象は、病変組織を死滅させることになる酸素変換が起きている場所を、診断の上で特定するために用いることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第７，５１０，２８３号
【特許文献２】米国特許第６，２２０，７０７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記に鑑みて、本発明の目的は、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）、具体的には「ウェット」ＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。本発明の別の目的は、光線力学的療法用に二光子励起を誘導するために、補償光学系と、超高速で極めて短いパルス・レーザーとを利用する、ウェットＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。本発明のさらに別の目的は、病変組織部分の正確なイメージングを含む、ウェットＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。本発明の別の目的は、ＰＳＦの中の病変組織をマーキング剤に死滅させつつ、同時に、そのＰＳＦの位置を視覚化するために、レーザー・ビームの焦点であるＰＳＦにおけるＳＨＧ応答をもたらす非中心対称分子を有するマーキング剤を取り入れる、「ウェット」ＡＭＤを治療するための方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、ＰＤＴ中における、周囲の正常な網膜組織に対する二次的損傷を最小にする、ウェットＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。本発明のさらに別の目的は、使いやすく、製造が比較的簡単であり、また比較的コスト効果の高い、ウェットＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
人の眼の網膜における加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）の病気を治療するためのシステムは、病変した網膜組織部分をマーキングするための薬剤又は「マーキング」剤を含む。このようなマーキング剤の１つは、ベルテポルフィンである。さらに、本発明のシステムは、レーザー・ビームを発生させるためのレーザー源を含む。このレーザー・ビームは、約８００ｎｍの波長、約２００〜８００フェムト秒の範囲におけるパルス持続時間、及び約１ｎＪのパルス・エネルギーを有するフェムト秒のレーザー・ビームであることが好ましい。光学アセンブリは、病変した網膜組織部分における焦点にレーザー・ビームを向けて、その焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせるために、レーザー源と協力して動作する。さらに、この光学アセンブリは、眼の光軸の配置を検出するための波面センサを含むことができる。いかなる場合においても、光学アセンブリは、補償光学系を含むことになる。より具体的には、光学アセンブリの補償光学系には、レーザー・ビームを、病変組織部分における隣接する焦点の間で移動させるための走査部、レーザー・ビームを補償し、そのビームを走査部に送るためのアクティブ・ミラー、及び、病変した網膜組織における焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせるための複数の集束レンズが含まれる。
【００１７】
本発明の目的のために、アクティブ・ミラーは、Ｊ．Ｂｉｌｌｅに発行された「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ａｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｍｉｒｒｏｒ ｔｏ Ｍｉｍｉｃ ａ Ｗａｖｅｆｒｏｎｔ」という名称の米国特許第６，２２０，７０７号に開示されている種類のものであることが好ましい。本発明によって考えられている通り、アクティブ・ミラーは、レーザー・ビームがアクティブ・ミラーから反射して走査部に向けて送られる時にそのレーザー・ビームを補償するように、ビーム経路上に配置される。当業者によって理解されるように、レーザー・ビームの補償は、ビームが眼を通る時にそのビームに導入される収差を考慮するために必要となる。より具体的には、レーザー・ビームがある所定の角度で眼に当たり、次に角膜を通過する時にそれぞれの隣接する光線に影響を及ぼす個々の位相ずれを最小にするために、補償が必要となる。レーザー源及び光学アセンブリの両方と電子的に通信しているコンピュータ・コントローラは、アクティブ・ミラーにおける個々の面の動きを指示することによってビームを補償する。
【００１８】
上記で開示されたレーザー源及び光学アセンブリに加えて、本発明のシステムは、病変組織の画像を生成するための撮像部を含む。この画像を生成するために、第２高調波発生（ＳＨＧ）イメージングによって発生する応答信号が用いられる。さらに、この応答信号を撮像部に送るために、ビーム・スプリッタが、撮像部と光学的に位置合わせされている。画像データを受信して処理するために、コンピュータ・コントローラは、撮像部と電子的に通信している。
【００１９】
本発明における動作では、病変した網膜組織部分の画像は、ＳＨＧイメージングによって作られる。具体的には、波面センサは、病変した組織部分の焦点にレーザー・ビームが送られる時に、光軸の配置を確認する。本発明によって想定されている通り、この焦点は、約２μｍ×２μｍ×２０μｍのＰＳＦを有する。レーザー・ビームが焦点を照射すると、病変組織の画像を生成するために撮像部によって用いられる応答信号が発生する。次に、画像はコンピュータ・コントローラに電子的に伝えられ、それ以降、このデータは、次のＰＤＴ治療の間にレーザー・ビームの焦点をより正確に合わせるために用いられる。
【００２０】
病変組織のイメージングが完了すると、多くの場合は患者の腕にマーキング剤を注入することによって、患者の血流にマーキング剤が導入される。注入後、マーキング剤は、患者の血管系を通り、ＡＭＤによって損傷を受けた網膜部位に集まることによって、それらの部位を治療用にマーキングする。病変組織のイメージングとマーキングに続き、レーザー・ビームは、病変組織のボリュームにおける焦点に、焦点が合わせられる。具体的には、レーザー・ビームは、ビーム経路に沿って送られ、アクティブ・ミラーで反射する。上記で開示されたように、アクティブ・ミラーは、レーザー・ビームを補償し、そのビームを走査部に向けて送る。レーザー・ビームは、アクティブ・ミラーから反射すると、走査部と集束レンズを通り、網膜における焦点に焦点を合わせる。走査部は、最初の焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせた後、所定の走査パターンに従って複数の焦点を照射するようにビームを動かす。より具体的には、それぞれの焦点は、約１パルス／１０−１３秒の割合で、約５フェムト秒のレーザー・パルスで照射される。この照射の割合で、比較的小さいＰＳＦの中に、より集中した光子が与えられると、二光子励起が起こる。二光子励起の間、マーキング剤における色素分子は、病変組織を死滅させるように酸素を変換する。ビームの走査が続く場合、色素分子は酸素の変換を続け、それによって多くの病変組織を死滅させる。照射は、病変組織部分が効果的に破壊されるまで続く。本発明のシステムは、上記で開示されたように、病変組織部分における小さいボリュームが効果的に照射され、周囲の正常組織に悪影響を及ぼすことなく治療されることを確実なものとする点が理解される。
【００２１】
本発明の別の態様では、システムと方法におけるイメージング機能と治療機能の両方が同時に達成される。この場合、非中心対称分子を含むマーキング剤が提供される。次に、このマーキング剤は、患者の血流に導入され、病変組織に染み込むことができる。解剖学的には、これは、眼の血液脳関門が病変組織によって損なわれている、「ウェット」ＡＭＤの場合に起こり得る。
【００２２】
病変組織にマーキング剤が染み込むと、その病変組織を死滅させるために、病変組織の中の焦点スポットにパルス化レーザー・ビームが焦点を合わせられる。これを行なうために、レーザー・ビームにおける個々のパルスが、約１５０ｆｓ未満のパルス持続時間を有するように生成され、約２μｍ×２μｍ×２０μｍの大きさの点広がり関数（ＰＳＦ）によって特徴づけられる焦点スポットを作るために、補償光学系が用いられる。
【００２３】
本発明のために意図されるように、病変組織のイメージングと治療は、ＰＳＦにおいて同時に行なわれるようになされる。詳細には、レーザー・ビームにおけるパルスの特性と、ＰＳＦの大きさとによって、同じレーザー・パルスにおける光子は、第２高調波発生（ＳＨＧ）、又は、二光子励起蛍光を引き起こす可能性がある。具体的には、マーキング剤における非中心対称分子と相互作用する光子は、第２高調波発生（ＳＨＧ）応答信号を発生させることになる。他方、このレーザー・パルスにおける光子は、励起電子状態を生み出すために、ＰＳＦにおける二光子励起蛍光に向けて相互作用することができる。この場合、ＳＨＧ応答信号を検出することは、病変組織における焦点スポット（ＰＳＦ）の位置決めを確認することになり、二光子励起蛍光によって引き起こされる励起電子状態は、酸素を変換し、それによって病変組織を死滅させるようにマーキング剤を誘導することになる。
【００２４】
本発明の構造及び動作の両方に関して、本発明自体のみならず、本発明における新規性のある特徴は、同様の参照符号が同様の部分を指す、付随する説明に関連して取り込まれている添付図面から最も良く理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】システムの構成要素における相互関係を示す、本発明におけるシステムの概略図である。
【図２】病変した網膜組織部分と、マーキングされた網膜組織部分とにおける３次元焦点の代表図である。
【図３】病変した網膜組織部分と、マーキングされた網膜組織部分とにおける、焦点の上面図における代表図である。
【図４】病変組織だけがマーキングされている部分における３次元焦点の代表図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明によるシステムは、図１に示されており、全体的に１０で示されている。図示されているように、システム１０は、ビーム経路１６に沿ってレーザー・ビーム１４を送るためのレーザー源１２を含む。具体的には、レーザー源１２は、調整可能なフェムト秒（ｆｓ）のレーザー源１２である。より具体的には、レーザー源１２は、約８００ｎｍの波長、約２００〜８００フェムト秒の範囲におけるパルス持続時間、及び、約１ｎＪのパルス・エネルギーを有するレーザー・ビーム１４を発生させる。
【００２７】
光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４の焦点を眼２２の中の焦点２０に合わせるために、レーザー源１２と協力して動作する。本発明によって考えられている通り、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４の焦点をより正確に合わせるための補償光学系を含む。より具体的には、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４がアクティブ・ミラー２４から反射する時にレーザー・ビーム１４を補償するための、レーザー源１２と光学的に位置合わせされたアクティブ・ミラー２４を含む。当業者によって理解され得るように、アクティブ・ミラー２４は、ビーム１４が眼２２の角膜２６を通る時にビーム１４に導入される収差のために、ビーム１４を補償する必要がある。言い換えれば、アクティブ・ミラー２４は、レーザー・ビーム１４が角膜２６を通る時にそれぞれの隣接する光線に悪影響を与える個々の位相ずれを最小とすることによって、レーザー・ビーム１４を補償する必要がある。補償によって、レーザー・ビーム１４は、眼２２の中のより小さい焦点２０に焦点を合わせることが可能となり、それによって、組織の小さいボリュームにおける、光の高い集中がもたらされる。
【００２８】
引き続き図１を参照すると、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４を、病変組織部分３０（図２）における複数の焦点の間で移動させるための走査部２８をさらに含む。走査部２８は、所定のビーム経路１６に沿ってレーザー・ビーム１４の焦点を合わせることが可能な、関連技術において周知である任意の種類のものでもよいことが理解される。図１に示されているように、走査部２８は、レーザー・ビーム１４がアクティブ・ミラー２４から反射する時にそのレーザー・ビーム１４を受信するために、アクティブ・ミラー２４と光学的に位置合わせされている。光学アセンブリ１８は、病変組織部分３０のイメージングと、その後の治療とに先だって、眼２２の光軸３４の配置を検出するための波面センサ３２をさらに含むことが好ましい。走査部２８及び波面センサ３２に加えて、光学アセンブリ１８は、複数の集束レンズを含むが、この集束レンズのレンズ３６ａ及び３６ｂは単に例示である。レンズ３６ａ及び３６ｂは、角膜２６の焦点２０にレーザー・ビーム１４の焦点を合わせるために、走査部２８と光学的に位置合わせされている。
【００２９】
本発明によって考えられている通り、システム１０は、病変組織３０における第２高調波発生イメージング中に生成された戻り信号４０を受信して処理するための撮像デバイス３８を含む。さらに、戻り信号４０を撮像部３８に送るために、ビーム・スプリッタ４２が、アクティブ・ミラー２４及び撮像部３８と光学的に位置合わせされている。図１にさらに示されているように、コンピュータ・コントローラ４４は、光学アセンブリ１８、レーザー源１２、及び撮像部３８と、それぞれ電気ケーブル４６、４８、及び５０を介して電子的に通信している。
【００３０】
上記で開示された本発明の構成要素に加えて、本発明の重要な側面は、病変組織部分３０をマーキングするための薬剤又は「マーキング」剤（図示せず）である。本発明の一実施例では、このマーキング剤はベルテポルフィンである。マーキング剤は、患者の血管系を通り、視神経を介して眼２２に入ることから、患者の血流（図示せず）に導入することができる点が理解される。
【００３１】
本発明の動作においては、本発明のシステム１０は、第１に、ＳＨＧイメージングを用いて病変組織部分３０の画像を生成するために用いられる。具体的には、レーザー源１２は、光学アセンブリ１８、より具体的にはアクティブ・ミラー２４に向けて送られるフェムト秒のレーザー・ビーム１４を発生させる。アクティブ・ミラー２４は、レーザー・ビーム１４がアクティブ・ミラー２４の面５２から反射する時にそのレーザー・ビーム１４を補償するために、コンピュータ・コントローラ４４によってプログラムされている点を理解されたい。重要なことには、コンピュータ・コントローラ４４は、適切にプログラムされるアクティブ・ミラー２４用に、眼２０の光軸３４の正確な配置を知っている必要がある。波面センサ３２は、必要な配置情報を提供することが好ましい。アクティブ・ミラー２４がプログラムされた後、レーザー・ビーム１４は、アクティブ・ミラー２４から反射し、走査部２８を通り、次に集束レンズ３６ａ及び３６ｂの方向に出ていく。レーザー・ビーム１４は、集束レンズ３６ａ及び３６ｂを通るため、病変組織部分３０における所望の焦点２０に焦点が合わせられる。光学アセンブリ１８における補償光学系の利用によって、レーザー・ビーム１４は、約２μｍ×２μｍ×２０μｍのＰＳＦ（図２）を有する焦点２０に正確に焦点が合わせられる。レーザー・ビーム１４は、病変した網膜組織部分３０を照射し、応答信号４０が生成される。この応答信号４０は、光学アセンブリ１８を通って戻り、ビーム・スプリッタ４２によって撮像部３８に送られる。本発明によって考えられている通り、撮像部３８によって生成された画像データは、コンピュータ・コントローラ４４に送信され、このデータは、病変した網膜組織部分３０の場所と大きさを確認するために使われる。
【００３２】
病変した組織部分３０のＳＨＧイメージングが完了すると、患者の血流にマーキング剤が導入される。本発明によって想定されている通り、マーキング剤は眼２２に入り、網膜５４に集まる。図２を参照することによって理解されるように、マーキング剤によって、病変組織部分３０を含む（線５６で画定されている）組織部分の輪郭が描かれる。病変組織部分３０の外側の境界は、線５８によって画定されている。図２に示されているように、マーキング剤によって間違ってマーキングされた正常組織の部位、具体的には、線５６と５８の間における組織部位がある。マーキング剤によるこの「部分的重なり」により、レーザー・ビーム１４によって照射されると、正常組織が間違って破壊される可能性がある。したがって、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４の焦点をイメージング用に合わせるために用いられるのと多くは同じ方法で、レーザー・ビーム１４の焦点をＰＤＴ治療用に焦点２０に正確に合わせるために用いられる。
【００３３】
次にＰＤＴ治療をさらに詳細に考えると、上記で開示されたフェムト秒のレーザー・ビーム１４は、眼２２の網膜５４における焦点２０に焦点が合わせられる。図２に示されているように、レーザー・ビーム１４は、一連の赤色の光子として表すことができ、このうちの光子６０ａ及び６０ｂは例示である。本発明におけるフェムト秒のレーザー源１２及び光学アセンブリ１８を利用することによって、所与の期間にわたって網膜５４の焦点２０に当たる赤色の光子（例えば、６０ａ及び６０ｂ）の集中、すなわち光子の数が、著しく高まる。重要なことには、焦点２０を照射する赤色の光子６０ａ及び６０ｂの集中の高まりによって、２つの光子６０ａ及び６０ｂが、極めて短い時間間隔（例えば、１０−１３秒）内に、マーキング剤における単一の色素分子６２と相互作用することが起こり得る。この２つの光子の相互作用が起こると、単一の色素分子６２に当たる２つの光子６０ａ及び６０ｂの効果は加算的になる。言い換えれば、それぞれの光子６０ａ及び６０ｂは単独で約１．５ｅＶの電子状態を有するが、光子６０ａ及び６０ｂの両方の加算的効果は、約３ｅＶの励起電子状態を生み出すことになる。１．５ｅＶの電子状態は、病変組織部分３０を死滅させるのに必要な酸素変換を誘導するのに不十分であることがある。しかし、３ｅＶの励起電子状態は、色素分子６２と周囲の病変組織３０との間の所望の効果、すなわち、病変組織３０を死滅させる酸素変換を引き起こすのに十分となる。本発明における２つの光子６０ａ及び６０ｂの励起は、病変組織３０の極めて薄い層において、例えば、約５ミクロンの深さ以内で、極めて高いエネルギー吸収の可能性をもたらす。したがって、焦点２０の中における非常に小さいボリュームの病変組織を正確に照射し、３次元的に死滅させることができる。加えて、正常組織部分の二次的損傷は最小となる。
【００３４】
次に図３を参照すると、ビーム経路１６に沿って見られる、病変組織部分３０の上面図が提供されている。本発明によって考えられている通り、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４の焦点を、病変組織部分３０の中の開始点６４に合わせる。走査部２８は、コンピュータ・コントローラ４４によって送信された走査シーケンス６６に従って、最初の焦点２０から、一連の隣接する焦点まで、レーザー・ビーム１４を順次動かす。隣接する焦点のうちの６８ａ、６８ｂ、及び６８ｃは例示である。より具体的には、それぞれの焦点は、約１パルス／１０−１３秒の割合で、約５フェムト秒のレーザー・パルスで照射される。本発明によって考えられている通り、走査シーケンス６６は、病変組織部位３０が効果的に死滅させられるまで続く。
【００３５】
図４では、網膜５４においてマーキングされた部分５６と、病変組織部分３０とが一致している状態が示されている。先に示されたように、これは、眼２２の血液脳関門が病変組織部分３０によって損なわれた場合に起こることになる。この部分５６をマーキングするマーキング剤への非中心対称分子の組み込みと、この一致状態とによって、マーキングされた部分５６のイメージングと、病変組織部分３０における組織の死滅とが、同時に達成され得る。これらの異なる目的のために、パルス化レーザー・ビーム１４は、病変組織部分３０の中の焦点スポット２０に焦点を合わせられる。詳細には、この焦点スポット２０は、約２μｍ×２μｍ×２０μｍの大きさの点広がり関数（ＰＳＦ）によって特徴づけられる。好ましくは、レーザー・ビーム１４における個々のパルスは、約１５０ｆｓ未満のパルス持続時間を有し、レーザー・ビーム１４の波長「λ」は、約８００ｎｍとなる。
【００３６】
本発明に向けて想定されている通り、焦点（ＰＳＦ）２０における、レーザー・ビーム１４のパルス中の光子６０ａ及び６０ｂの相互作用は、２つの独立した現象のどちらかをもたらすことができる。第１に、光子６０ａ及び６０ｂは、ＰＳＦ２０の中で非中心対称分子（例えば、色素分子６２）と相互作用して、第２高調波発生（ＳＨＧ）応答信号を発生させることができる。さらに、この応答信号は、病変組織部分３０の中にあるＰＳＦ２０の位置を特定し、また確認するために、撮像部３８によって使用され得る。第２に、光子６０ａ及び６０ｂは、互いと相互作用して、マーキングされた部分５６の酸素を変換し、病変組織部分３０における病変組織を死滅させることになる励起電子状態（二光子励起蛍光）を生み出すことができる。本発明の場合、これらのすべては、同時に行なわれ得る。
【００３７】
本明細書において詳細に示され、また詳細に開示された、第２高調波発生（ＳＨＧ）技術を用いた加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のための特定の診断撮像は、本明細書において前述の目的を十分に達成することができ、また、本明細書において前述の利点を十分に提供することができるが、それは、本発明における現在のところ好ましい実施例の例示に過ぎず、添付の特許請求の範囲で説明されている構造又は設計以外では、本明細書で示した構造又は設計の細部においていかなる限定も意図されていないことを理解されたい。
【技術分野】
【０００１】
本願は、現在係属中である、２００６年５月２５日に出願した出願番号第１１／４２０，４１４号の一部継続である。出願番号第１１／４２０，４１４号の内容は、本明細書に参照により組み入れられる。
【０００２】
本発明は、概して、人の眼の網膜における病気の治療に関する。より詳細には、本発明は、加齢黄斑変性の光学診断及び光学治療に関する。本発明は、限定されないが、特に、人の眼の網膜における加齢黄斑変性の治療のための、二光子励起の利用を特徴とする光線力学的療法のためのシステム及び方法として有用である。
【背景技術】
【０００３】
加齢黄斑変性すなわちＡＭＤは、人の眼の網膜の中央部分にある黄斑の変性状態である。具体的には、ＡＭＤは、読書や車の運転などの「まっすぐに前を向く」行動に必要な、鮮明な中央の視野をぼやけさせる。ＡＭＤは、新生血管（「ウェット」）ＡＭＤ、又は、非新生血管（「ドライ」）ＡＭＤとして分類されることがある。最も一般的な形態の病気であるドライＡＭＤは、黄斑の感光性細胞が徐々に壊れる場合に生じる。他方、ウェットＡＭＤは、眼の黄斑の下にある血液及び液体の滲出に起因するため、「ウェット」ＡＭＤという用語がある。黄斑の下にある液体が増えると、黄斑は、眼の後ろの正常位置から持ち上げられる。この結果、黄斑は、ずれるにつれて損傷を受ける。
【０００４】
ウェットＡＭＤは、ドライＡＭＤに比べると極めて稀であるものの、進行したＡＭＤと考えられる。現在のところ、ウェットＡＭＤに対する治療の選択肢は限られており、治療薬は有効ではない。ウェットＡＭＤの治療に関しては、利用可能な第１の選択肢は、光凝固法である。光凝固法におけるプロセスの間、血管を閉塞又は破壊するために、漏れやすい血管にレーザー・ビームが送られる。残念なことにこの外科的手法では、周辺の正常組織に対する二次的損傷が相当にあり得る。さらに、この形態のレーザー手術は、一つには病気の重篤度や段階に応じて、限られた数のウェットＡＭＤ患者に対して利用可能であるに過ぎない。
【０００５】
ウェットＡＭＤに対する第２の治療の選択肢は、光線力学的療法すなわち「ＰＤＴ」である。ＰＤＴでは、病変した網膜組織の部分を、薬剤又は「マーキング」剤を用いてマーキングすることが必要になる。マーキング剤は、大抵の場合は患者の血流に注入され、患者の血管系を通って病変組織に付着する。このマーキング剤は、次にレーザー光で照らされると、酸素を変換し、変換された酸素が、「マーキングされた」組織を死滅させるようにする。
【０００６】
しかし、光線力学的療法を実施するための最も一般的な方法には、複数の制約がある。第１に、病変組織のマーキングは、多くの場合不正確である。より具体的には、マーキング剤によって一部の病変部位が見逃される可能性がある一方で、正常組織の部位が間違ってマーキングされる恐れがある。また、光線力学的療法に通常用いられる照射光は、約６３０ｎｍの波長を有する。この波長における光の使用は、低吸収の可能性と、広範な深さ（例えば、２ｍｍ）の吸収とをもたらす。このような低吸収の可能性は、病変組織を非効率に、また不完全に死滅させることにつながる。また、広範な深さの吸収は、病変組織だけでなく、正常な組織まで死滅させることにつながり、望ましくない。上記の制約に加えて、多くのレーザー・システムに対する点広がり関数（「ＰＳＦ」）は不十分である。ＰＳＦは、所与の光ビームに対して実現可能な、焦点における最小ボリュームと定義することができ、多くのレーザー・システムの場合、可能な最小のＰＳＦは、６μｍ×６μｍ×２００μｍのオーダーである。特に、６μｍ×６μｍ×２００μｍのＰＳＦは、ＡＭＤの病変組織部分の平均サイズに比べると、比較的大きいと考えられる。したがって、マーキング部分の正確なイメージングと、以降の治療とは困難となる。これらの制約の影響は、従来の光線力学的療法では長い時間（例えば、９０秒）にわたる網膜全体の照射が必要となることである。この手法は、病変した網膜組織だけでなく正常組織が、マーキング剤のある部位において死滅するという結果になる。
【０００７】
さらに、レーザー・システムに向けた現行技術を考えると、補償光学（ａｄａｐｔｉｖｅ ｏｐｔｉｃｓ）の発展によって、患者の目の中にレーザー・ビームの焦点を極めて正確に合わせることが可能である。より具体的には、補償光学によって、レーザー・ビームのＰＳＦを約２μｍ×２μｍ×２０μｍに低減することが可能である。レーザー・ビームの焦点を正確に合わせることによって、より集中したレーザー・エネルギーが、より小さいボリュームの中に供給される。より小さいボリュームの中における、より多くのエネルギーは、網膜における、より効率的で、より安全な照射につながる。さらに、手術道具として、超高速で、極めて短いパルス・レーザーを同時に開発することによって、網膜組織の小さい部分をより効率的に照射するために用いられる、長い波長のレーザー・ビームがもたらされた。例えば、８００ｎｍのオーダーの波長を有するフェムト秒（ｆｓ）レーザーは、現在では外科手術で頻繁に用いられている。
【０００８】
補償光学とフェムト秒レーザーにおける用途の１つは、本発明と同じ譲受人に譲渡された、Ｂｉｌｌｅによる「Ｈｉｇｈ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｉｍａｇｉｎｇ ｆｏｒ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｎｄｕｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｈｕｍａｎ Ｅｙｅ」という名称の、発行済みの米国特許第７，５１０，２８３号に開示されている第２高調波発生（「ＳＨＧ」）イメージングである。ＳＨＧイメージングの場合、補償光学は、約２μｍ×２μｍ×２０μｍのＰＳＦを有する眼の焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせるために用いられる。組織における小さいボリュームの中に光子をより集中させることによって、２つの赤色の光子が角膜組織に吸収され、単一の青色の光子に変換される。複数の青色の光子は、角膜組織の画像を作るために用いられる応答信号を構成する。
【０００９】
ｆｓレーザーと補償光学の利用によって実現される、関連する利点は、指定時間にわたる、照射される組織部分に当たる光子数における著しい増加である。ＡＭＤの治療では、マーキングされた組織部分に光子が当たる周期性が、光線力学的治療の効果に影響を与える。例えば、マーキングされた病変組織部分に当たる単一の光子は、約１．５ｅＶの電子状態を有し得るに過ぎない。しかし、１．５ｅＶの電子状態は、組織の破壊を引き起こすように色素分子に酸素を変換させるには不十分であることがある。しかし、極めて短い時間間隔（例えば、１０−１３秒）内に、マーキング剤又は「色素」分子の中で２つの光子が相互作用すると、色素分子に対する２つの光子の効果は加算的となる。このプロセスは、二光子励起として知られている。これが起こると、極めて短い時間間隔にわたって相互作用する２つの光子の加算的効果によって、約３ｅＶの励起電子状態が生じる。重要なことには、３ｅＶの電子状態は、周囲のマーキングされた組織を死滅させるように色素分子に酸素を変換させるのに十分である。
【００１０】
レーザー・ビームに対する低減したＰＳＦ（例えば、２μｍ×２μｍ×２０μｍ）を生み出す能力と、極めて短い持続時間（例えば、≒１００ｆｓ）のレーザー・パルスを発生させる能力とによって、異なる２つの光学的現象の発生が可能となる。これらの現象は、ａ）二光子励起蛍光と、ｂ）第２高調波発生（ＳＨＧ）である。これらの独立した現象は、両方ともＰＳＦにおける２つの赤色の光子の衝突に起因しており、それらの現象は、異なる場所で同時に起こり得る。ウェットＡＭＤにおける特定の場合には、二光子励起蛍光の現象は、治療目的に対して有用であることが示されている。他方、ウェットＡＭＤの性質によって、ＳＨＧ現象も診断目的に対して有用となり得る。
【００１１】
ウェットＡＭＤの場合、特にＳＨＧに関しては、いくつかのさらなる要因に注目すべきである。これらの要因には、ａ）網膜における病変組織部位の解剖学的状態と、ｂ）病変組織部位を特定するために用いられるマーキング剤を作るのに使われる成分とが含まれる。第１の要因（解剖学的状態）に関しては、上記で示されたように、ウェットＡＭＤは、網膜における黄斑の下の血液及び液体の蓄積によって特徴づけられる。特に、これは、病変組織がなければ黄斑に血液が流れないようにする、いわゆる血液脳関門が、病変組織によって損なわれるために生じる。言い換えれば、病変組織は血液脳関門を破壊し、この破壊によって、病変組織に血液が流れ、その血液が病変組織に染み込むことが可能になる。マーキング剤は、患者の血流によって運ばれるため、結果的に、病変組織における血液の蓄積部位まで運ばれ得る。しかし、これは、正常組織の場合には異なる。正常組織は、血液脳関門をむしろ維持することによって、黄斑の正常組織にマーキング剤が流れないようにする。このように、マーキング剤は、黄斑の病変組織だけを効果的にマーキングする。
【００１２】
上記で示されたように、レーザー・ビームが、極めて短い持続時間のパルス（≒１００ｆｓ）を有し、また非常に小さいＰＳＦ（２μｍ×２μｍ×２０μｍ）に焦点を合わせている場合、ＳＨＧの発生が可能である。しかし、ウェットＡＭＤの場合、ＳＨＧ現象の発生のために非常に重要となる別の要因がある。具体的には、このさらなる要因は、マーキング剤の中に非中心対称分子が存在する必要があることを含む。例えば、このためには、ベルテポルフィンの分子が適している。この場合、このさらなる要因は、診断ツールとして有用となるＳＨＧの分極効果を可能にする非中心対称分子の存在である。
【００１３】
繰り返すと、これらの非中心対称分子は、非対称中心分子を含む、血液によって運ばれるマーキング剤と共に、マーキング剤によって、ウェットＡＭＤを引き起こしている病変組織部位に血管系を通して運ばれ得る。病変組織部位に対しては、極めて短い持続時間のレーザー・パルスを、マーキング剤中のＰＳＦに焦点を合わせて送ることができる。次に２つのことが起きる。第１に、ＰＳＦにおける二光子励起蛍光によって、病変組織を死滅させるためにマーキング剤が酸素を変換することになる。第２に、レーザー・パルスの中の２つの赤色の光子が、マーキング剤の中の非中心対称分子に同時に当たると、ＰＳＦの中でＳＨＧが発生し得る。後者の現象は、病変組織を死滅させることになる酸素変換が起きている場所を、診断の上で特定するために用いることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】米国特許第７，５１０，２８３号
【特許文献２】米国特許第６，２２０，７０７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
上記に鑑みて、本発明の目的は、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）、具体的には「ウェット」ＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。本発明の別の目的は、光線力学的療法用に二光子励起を誘導するために、補償光学系と、超高速で極めて短いパルス・レーザーとを利用する、ウェットＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。本発明のさらに別の目的は、病変組織部分の正確なイメージングを含む、ウェットＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。本発明の別の目的は、ＰＳＦの中の病変組織をマーキング剤に死滅させつつ、同時に、そのＰＳＦの位置を視覚化するために、レーザー・ビームの焦点であるＰＳＦにおけるＳＨＧ応答をもたらす非中心対称分子を有するマーキング剤を取り入れる、「ウェット」ＡＭＤを治療するための方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、ＰＤＴ中における、周囲の正常な網膜組織に対する二次的損傷を最小にする、ウェットＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。本発明のさらに別の目的は、使いやすく、製造が比較的簡単であり、また比較的コスト効果の高い、ウェットＡＭＤを治療するためのシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
人の眼の網膜における加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）の病気を治療するためのシステムは、病変した網膜組織部分をマーキングするための薬剤又は「マーキング」剤を含む。このようなマーキング剤の１つは、ベルテポルフィンである。さらに、本発明のシステムは、レーザー・ビームを発生させるためのレーザー源を含む。このレーザー・ビームは、約８００ｎｍの波長、約２００〜８００フェムト秒の範囲におけるパルス持続時間、及び約１ｎＪのパルス・エネルギーを有するフェムト秒のレーザー・ビームであることが好ましい。光学アセンブリは、病変した網膜組織部分における焦点にレーザー・ビームを向けて、その焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせるために、レーザー源と協力して動作する。さらに、この光学アセンブリは、眼の光軸の配置を検出するための波面センサを含むことができる。いかなる場合においても、光学アセンブリは、補償光学系を含むことになる。より具体的には、光学アセンブリの補償光学系には、レーザー・ビームを、病変組織部分における隣接する焦点の間で移動させるための走査部、レーザー・ビームを補償し、そのビームを走査部に送るためのアクティブ・ミラー、及び、病変した網膜組織における焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせるための複数の集束レンズが含まれる。
【００１７】
本発明の目的のために、アクティブ・ミラーは、Ｊ．Ｂｉｌｌｅに発行された「Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ ａｎ Ａｃｔｉｖｅ Ｍｉｒｒｏｒ ｔｏ Ｍｉｍｉｃ ａ Ｗａｖｅｆｒｏｎｔ」という名称の米国特許第６，２２０，７０７号に開示されている種類のものであることが好ましい。本発明によって考えられている通り、アクティブ・ミラーは、レーザー・ビームがアクティブ・ミラーから反射して走査部に向けて送られる時にそのレーザー・ビームを補償するように、ビーム経路上に配置される。当業者によって理解されるように、レーザー・ビームの補償は、ビームが眼を通る時にそのビームに導入される収差を考慮するために必要となる。より具体的には、レーザー・ビームがある所定の角度で眼に当たり、次に角膜を通過する時にそれぞれの隣接する光線に影響を及ぼす個々の位相ずれを最小にするために、補償が必要となる。レーザー源及び光学アセンブリの両方と電子的に通信しているコンピュータ・コントローラは、アクティブ・ミラーにおける個々の面の動きを指示することによってビームを補償する。
【００１８】
上記で開示されたレーザー源及び光学アセンブリに加えて、本発明のシステムは、病変組織の画像を生成するための撮像部を含む。この画像を生成するために、第２高調波発生（ＳＨＧ）イメージングによって発生する応答信号が用いられる。さらに、この応答信号を撮像部に送るために、ビーム・スプリッタが、撮像部と光学的に位置合わせされている。画像データを受信して処理するために、コンピュータ・コントローラは、撮像部と電子的に通信している。
【００１９】
本発明における動作では、病変した網膜組織部分の画像は、ＳＨＧイメージングによって作られる。具体的には、波面センサは、病変した組織部分の焦点にレーザー・ビームが送られる時に、光軸の配置を確認する。本発明によって想定されている通り、この焦点は、約２μｍ×２μｍ×２０μｍのＰＳＦを有する。レーザー・ビームが焦点を照射すると、病変組織の画像を生成するために撮像部によって用いられる応答信号が発生する。次に、画像はコンピュータ・コントローラに電子的に伝えられ、それ以降、このデータは、次のＰＤＴ治療の間にレーザー・ビームの焦点をより正確に合わせるために用いられる。
【００２０】
病変組織のイメージングが完了すると、多くの場合は患者の腕にマーキング剤を注入することによって、患者の血流にマーキング剤が導入される。注入後、マーキング剤は、患者の血管系を通り、ＡＭＤによって損傷を受けた網膜部位に集まることによって、それらの部位を治療用にマーキングする。病変組織のイメージングとマーキングに続き、レーザー・ビームは、病変組織のボリュームにおける焦点に、焦点が合わせられる。具体的には、レーザー・ビームは、ビーム経路に沿って送られ、アクティブ・ミラーで反射する。上記で開示されたように、アクティブ・ミラーは、レーザー・ビームを補償し、そのビームを走査部に向けて送る。レーザー・ビームは、アクティブ・ミラーから反射すると、走査部と集束レンズを通り、網膜における焦点に焦点を合わせる。走査部は、最初の焦点にレーザー・ビームの焦点を合わせた後、所定の走査パターンに従って複数の焦点を照射するようにビームを動かす。より具体的には、それぞれの焦点は、約１パルス／１０−１３秒の割合で、約５フェムト秒のレーザー・パルスで照射される。この照射の割合で、比較的小さいＰＳＦの中に、より集中した光子が与えられると、二光子励起が起こる。二光子励起の間、マーキング剤における色素分子は、病変組織を死滅させるように酸素を変換する。ビームの走査が続く場合、色素分子は酸素の変換を続け、それによって多くの病変組織を死滅させる。照射は、病変組織部分が効果的に破壊されるまで続く。本発明のシステムは、上記で開示されたように、病変組織部分における小さいボリュームが効果的に照射され、周囲の正常組織に悪影響を及ぼすことなく治療されることを確実なものとする点が理解される。
【００２１】
本発明の別の態様では、システムと方法におけるイメージング機能と治療機能の両方が同時に達成される。この場合、非中心対称分子を含むマーキング剤が提供される。次に、このマーキング剤は、患者の血流に導入され、病変組織に染み込むことができる。解剖学的には、これは、眼の血液脳関門が病変組織によって損なわれている、「ウェット」ＡＭＤの場合に起こり得る。
【００２２】
病変組織にマーキング剤が染み込むと、その病変組織を死滅させるために、病変組織の中の焦点スポットにパルス化レーザー・ビームが焦点を合わせられる。これを行なうために、レーザー・ビームにおける個々のパルスが、約１５０ｆｓ未満のパルス持続時間を有するように生成され、約２μｍ×２μｍ×２０μｍの大きさの点広がり関数（ＰＳＦ）によって特徴づけられる焦点スポットを作るために、補償光学系が用いられる。
【００２３】
本発明のために意図されるように、病変組織のイメージングと治療は、ＰＳＦにおいて同時に行なわれるようになされる。詳細には、レーザー・ビームにおけるパルスの特性と、ＰＳＦの大きさとによって、同じレーザー・パルスにおける光子は、第２高調波発生（ＳＨＧ）、又は、二光子励起蛍光を引き起こす可能性がある。具体的には、マーキング剤における非中心対称分子と相互作用する光子は、第２高調波発生（ＳＨＧ）応答信号を発生させることになる。他方、このレーザー・パルスにおける光子は、励起電子状態を生み出すために、ＰＳＦにおける二光子励起蛍光に向けて相互作用することができる。この場合、ＳＨＧ応答信号を検出することは、病変組織における焦点スポット（ＰＳＦ）の位置決めを確認することになり、二光子励起蛍光によって引き起こされる励起電子状態は、酸素を変換し、それによって病変組織を死滅させるようにマーキング剤を誘導することになる。
【００２４】
本発明の構造及び動作の両方に関して、本発明自体のみならず、本発明における新規性のある特徴は、同様の参照符号が同様の部分を指す、付随する説明に関連して取り込まれている添付図面から最も良く理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】システムの構成要素における相互関係を示す、本発明におけるシステムの概略図である。
【図２】病変した網膜組織部分と、マーキングされた網膜組織部分とにおける３次元焦点の代表図である。
【図３】病変した網膜組織部分と、マーキングされた網膜組織部分とにおける、焦点の上面図における代表図である。
【図４】病変組織だけがマーキングされている部分における３次元焦点の代表図である。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明によるシステムは、図１に示されており、全体的に１０で示されている。図示されているように、システム１０は、ビーム経路１６に沿ってレーザー・ビーム１４を送るためのレーザー源１２を含む。具体的には、レーザー源１２は、調整可能なフェムト秒（ｆｓ）のレーザー源１２である。より具体的には、レーザー源１２は、約８００ｎｍの波長、約２００〜８００フェムト秒の範囲におけるパルス持続時間、及び、約１ｎＪのパルス・エネルギーを有するレーザー・ビーム１４を発生させる。
【００２７】
光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４の焦点を眼２２の中の焦点２０に合わせるために、レーザー源１２と協力して動作する。本発明によって考えられている通り、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４の焦点をより正確に合わせるための補償光学系を含む。より具体的には、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４がアクティブ・ミラー２４から反射する時にレーザー・ビーム１４を補償するための、レーザー源１２と光学的に位置合わせされたアクティブ・ミラー２４を含む。当業者によって理解され得るように、アクティブ・ミラー２４は、ビーム１４が眼２２の角膜２６を通る時にビーム１４に導入される収差のために、ビーム１４を補償する必要がある。言い換えれば、アクティブ・ミラー２４は、レーザー・ビーム１４が角膜２６を通る時にそれぞれの隣接する光線に悪影響を与える個々の位相ずれを最小とすることによって、レーザー・ビーム１４を補償する必要がある。補償によって、レーザー・ビーム１４は、眼２２の中のより小さい焦点２０に焦点を合わせることが可能となり、それによって、組織の小さいボリュームにおける、光の高い集中がもたらされる。
【００２８】
引き続き図１を参照すると、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４を、病変組織部分３０（図２）における複数の焦点の間で移動させるための走査部２８をさらに含む。走査部２８は、所定のビーム経路１６に沿ってレーザー・ビーム１４の焦点を合わせることが可能な、関連技術において周知である任意の種類のものでもよいことが理解される。図１に示されているように、走査部２８は、レーザー・ビーム１４がアクティブ・ミラー２４から反射する時にそのレーザー・ビーム１４を受信するために、アクティブ・ミラー２４と光学的に位置合わせされている。光学アセンブリ１８は、病変組織部分３０のイメージングと、その後の治療とに先だって、眼２２の光軸３４の配置を検出するための波面センサ３２をさらに含むことが好ましい。走査部２８及び波面センサ３２に加えて、光学アセンブリ１８は、複数の集束レンズを含むが、この集束レンズのレンズ３６ａ及び３６ｂは単に例示である。レンズ３６ａ及び３６ｂは、角膜２６の焦点２０にレーザー・ビーム１４の焦点を合わせるために、走査部２８と光学的に位置合わせされている。
【００２９】
本発明によって考えられている通り、システム１０は、病変組織３０における第２高調波発生イメージング中に生成された戻り信号４０を受信して処理するための撮像デバイス３８を含む。さらに、戻り信号４０を撮像部３８に送るために、ビーム・スプリッタ４２が、アクティブ・ミラー２４及び撮像部３８と光学的に位置合わせされている。図１にさらに示されているように、コンピュータ・コントローラ４４は、光学アセンブリ１８、レーザー源１２、及び撮像部３８と、それぞれ電気ケーブル４６、４８、及び５０を介して電子的に通信している。
【００３０】
上記で開示された本発明の構成要素に加えて、本発明の重要な側面は、病変組織部分３０をマーキングするための薬剤又は「マーキング」剤（図示せず）である。本発明の一実施例では、このマーキング剤はベルテポルフィンである。マーキング剤は、患者の血管系を通り、視神経を介して眼２２に入ることから、患者の血流（図示せず）に導入することができる点が理解される。
【００３１】
本発明の動作においては、本発明のシステム１０は、第１に、ＳＨＧイメージングを用いて病変組織部分３０の画像を生成するために用いられる。具体的には、レーザー源１２は、光学アセンブリ１８、より具体的にはアクティブ・ミラー２４に向けて送られるフェムト秒のレーザー・ビーム１４を発生させる。アクティブ・ミラー２４は、レーザー・ビーム１４がアクティブ・ミラー２４の面５２から反射する時にそのレーザー・ビーム１４を補償するために、コンピュータ・コントローラ４４によってプログラムされている点を理解されたい。重要なことには、コンピュータ・コントローラ４４は、適切にプログラムされるアクティブ・ミラー２４用に、眼２０の光軸３４の正確な配置を知っている必要がある。波面センサ３２は、必要な配置情報を提供することが好ましい。アクティブ・ミラー２４がプログラムされた後、レーザー・ビーム１４は、アクティブ・ミラー２４から反射し、走査部２８を通り、次に集束レンズ３６ａ及び３６ｂの方向に出ていく。レーザー・ビーム１４は、集束レンズ３６ａ及び３６ｂを通るため、病変組織部分３０における所望の焦点２０に焦点が合わせられる。光学アセンブリ１８における補償光学系の利用によって、レーザー・ビーム１４は、約２μｍ×２μｍ×２０μｍのＰＳＦ（図２）を有する焦点２０に正確に焦点が合わせられる。レーザー・ビーム１４は、病変した網膜組織部分３０を照射し、応答信号４０が生成される。この応答信号４０は、光学アセンブリ１８を通って戻り、ビーム・スプリッタ４２によって撮像部３８に送られる。本発明によって考えられている通り、撮像部３８によって生成された画像データは、コンピュータ・コントローラ４４に送信され、このデータは、病変した網膜組織部分３０の場所と大きさを確認するために使われる。
【００３２】
病変した組織部分３０のＳＨＧイメージングが完了すると、患者の血流にマーキング剤が導入される。本発明によって想定されている通り、マーキング剤は眼２２に入り、網膜５４に集まる。図２を参照することによって理解されるように、マーキング剤によって、病変組織部分３０を含む（線５６で画定されている）組織部分の輪郭が描かれる。病変組織部分３０の外側の境界は、線５８によって画定されている。図２に示されているように、マーキング剤によって間違ってマーキングされた正常組織の部位、具体的には、線５６と５８の間における組織部位がある。マーキング剤によるこの「部分的重なり」により、レーザー・ビーム１４によって照射されると、正常組織が間違って破壊される可能性がある。したがって、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４の焦点をイメージング用に合わせるために用いられるのと多くは同じ方法で、レーザー・ビーム１４の焦点をＰＤＴ治療用に焦点２０に正確に合わせるために用いられる。
【００３３】
次にＰＤＴ治療をさらに詳細に考えると、上記で開示されたフェムト秒のレーザー・ビーム１４は、眼２２の網膜５４における焦点２０に焦点が合わせられる。図２に示されているように、レーザー・ビーム１４は、一連の赤色の光子として表すことができ、このうちの光子６０ａ及び６０ｂは例示である。本発明におけるフェムト秒のレーザー源１２及び光学アセンブリ１８を利用することによって、所与の期間にわたって網膜５４の焦点２０に当たる赤色の光子（例えば、６０ａ及び６０ｂ）の集中、すなわち光子の数が、著しく高まる。重要なことには、焦点２０を照射する赤色の光子６０ａ及び６０ｂの集中の高まりによって、２つの光子６０ａ及び６０ｂが、極めて短い時間間隔（例えば、１０−１３秒）内に、マーキング剤における単一の色素分子６２と相互作用することが起こり得る。この２つの光子の相互作用が起こると、単一の色素分子６２に当たる２つの光子６０ａ及び６０ｂの効果は加算的になる。言い換えれば、それぞれの光子６０ａ及び６０ｂは単独で約１．５ｅＶの電子状態を有するが、光子６０ａ及び６０ｂの両方の加算的効果は、約３ｅＶの励起電子状態を生み出すことになる。１．５ｅＶの電子状態は、病変組織部分３０を死滅させるのに必要な酸素変換を誘導するのに不十分であることがある。しかし、３ｅＶの励起電子状態は、色素分子６２と周囲の病変組織３０との間の所望の効果、すなわち、病変組織３０を死滅させる酸素変換を引き起こすのに十分となる。本発明における２つの光子６０ａ及び６０ｂの励起は、病変組織３０の極めて薄い層において、例えば、約５ミクロンの深さ以内で、極めて高いエネルギー吸収の可能性をもたらす。したがって、焦点２０の中における非常に小さいボリュームの病変組織を正確に照射し、３次元的に死滅させることができる。加えて、正常組織部分の二次的損傷は最小となる。
【００３４】
次に図３を参照すると、ビーム経路１６に沿って見られる、病変組織部分３０の上面図が提供されている。本発明によって考えられている通り、光学アセンブリ１８は、レーザー・ビーム１４の焦点を、病変組織部分３０の中の開始点６４に合わせる。走査部２８は、コンピュータ・コントローラ４４によって送信された走査シーケンス６６に従って、最初の焦点２０から、一連の隣接する焦点まで、レーザー・ビーム１４を順次動かす。隣接する焦点のうちの６８ａ、６８ｂ、及び６８ｃは例示である。より具体的には、それぞれの焦点は、約１パルス／１０−１３秒の割合で、約５フェムト秒のレーザー・パルスで照射される。本発明によって考えられている通り、走査シーケンス６６は、病変組織部位３０が効果的に死滅させられるまで続く。
【００３５】
図４では、網膜５４においてマーキングされた部分５６と、病変組織部分３０とが一致している状態が示されている。先に示されたように、これは、眼２２の血液脳関門が病変組織部分３０によって損なわれた場合に起こることになる。この部分５６をマーキングするマーキング剤への非中心対称分子の組み込みと、この一致状態とによって、マーキングされた部分５６のイメージングと、病変組織部分３０における組織の死滅とが、同時に達成され得る。これらの異なる目的のために、パルス化レーザー・ビーム１４は、病変組織部分３０の中の焦点スポット２０に焦点を合わせられる。詳細には、この焦点スポット２０は、約２μｍ×２μｍ×２０μｍの大きさの点広がり関数（ＰＳＦ）によって特徴づけられる。好ましくは、レーザー・ビーム１４における個々のパルスは、約１５０ｆｓ未満のパルス持続時間を有し、レーザー・ビーム１４の波長「λ」は、約８００ｎｍとなる。
【００３６】
本発明に向けて想定されている通り、焦点（ＰＳＦ）２０における、レーザー・ビーム１４のパルス中の光子６０ａ及び６０ｂの相互作用は、２つの独立した現象のどちらかをもたらすことができる。第１に、光子６０ａ及び６０ｂは、ＰＳＦ２０の中で非中心対称分子（例えば、色素分子６２）と相互作用して、第２高調波発生（ＳＨＧ）応答信号を発生させることができる。さらに、この応答信号は、病変組織部分３０の中にあるＰＳＦ２０の位置を特定し、また確認するために、撮像部３８によって使用され得る。第２に、光子６０ａ及び６０ｂは、互いと相互作用して、マーキングされた部分５６の酸素を変換し、病変組織部分３０における病変組織を死滅させることになる励起電子状態（二光子励起蛍光）を生み出すことができる。本発明の場合、これらのすべては、同時に行なわれ得る。
【００３７】
本明細書において詳細に示され、また詳細に開示された、第２高調波発生（ＳＨＧ）技術を用いた加齢黄斑変性（ＡＭＤ）のための特定の診断撮像は、本明細書において前述の目的を十分に達成することができ、また、本明細書において前述の利点を十分に提供することができるが、それは、本発明における現在のところ好ましい実施例の例示に過ぎず、添付の特許請求の範囲で説明されている構造又は設計以外では、本明細書で示した構造又は設計の細部においていかなる限定も意図されていないことを理解されたい。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
病変組織の治療処理中に、前記病変組織を診断によって特定するための方法であって、
患者の血流に、非中心対称分子を含むマーキング剤を導入するステップと、
前記マーキング剤が前記病変組織に染み込むことを可能とするステップと、
前記病変組織の中の焦点スポットにパルス化レーザー・ビームの焦点を合わせるステップであって、前記レーザー・ビームにおける個々のパルスが、約１５０ｆｓ未満のパルス持続時間を有し、前記焦点スポットが、約２μｍ×２μｍ×２０μｍの大きさの点広がり関数（ＰＳＦ）によって特徴づけられ、前記マーキング剤における非中心対称分子と、レーザー・パルスにおける光子との、前記ＰＳＦにおける相互作用が、第２高調波発生（ＳＨＧ）応答信号を発生させる、ステップと、
前記病変組織における前記焦点スポットの位置を確認するために、前記ＳＨＧ応答信号を検出するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記非中心対称分子がベルテポルフィンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記病変組織が、患者の網膜における黄斑である、請求項１に記載の方法。
【請求項１】
病変組織の治療処理中に、前記病変組織を診断によって特定するための方法であって、
患者の血流に、非中心対称分子を含むマーキング剤を導入するステップと、
前記マーキング剤が前記病変組織に染み込むことを可能とするステップと、
前記病変組織の中の焦点スポットにパルス化レーザー・ビームの焦点を合わせるステップであって、前記レーザー・ビームにおける個々のパルスが、約１５０ｆｓ未満のパルス持続時間を有し、前記焦点スポットが、約２μｍ×２μｍ×２０μｍの大きさの点広がり関数（ＰＳＦ）によって特徴づけられ、前記マーキング剤における非中心対称分子と、レーザー・パルスにおける光子との、前記ＰＳＦにおける相互作用が、第２高調波発生（ＳＨＧ）応答信号を発生させる、ステップと、
前記病変組織における前記焦点スポットの位置を確認するために、前記ＳＨＧ応答信号を検出するステップと
を含む、方法。
【請求項２】
前記非中心対称分子がベルテポルフィンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記病変組織が、患者の網膜における黄斑である、請求項１に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図２】
【図３】
【図４】
【公開番号】特開２０１３−８５９５０（Ｐ２０１３−８５９５０Ａ）
【公開日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１７３６７５（Ｐ２０１２−１７３６７５）
【出願日】平成２４年８月６日（２０１２．８．６）
【出願人】（５０８３４５８２９）ハイデルベルク エンジニアリング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (9)
【公開日】平成２５年５月１３日（２０１３．５．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２４年８月６日（２０１２．８．６）
【出願人】（５０８３４５８２９）ハイデルベルク エンジニアリング ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (9)
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