細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラム
【課題】細胞の増殖速度または微生物のバイオマス産生等に基づく生産量と、複数の擾乱およびその生起確率を考慮した増殖抑制または生産量の低下等から計算される、当該生産量等がどの程度変動するかについての変動値と、を含むポートフォリオを、イールドリスク空間上にマップすることで、最適な細胞または微生物の組合せを選択することができる細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラムを提供することを課題とする。
【解決手段】本発明は、測定データに基づく細胞またはバイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を細胞または条件ごとに設定し、設定された生産量および変動値に基づいて、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出し、最適化手法を用いて、可変範囲における最適な組み合わせを算出する。
【解決手段】本発明は、測定データに基づく細胞またはバイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を細胞または条件ごとに設定し、設定された生産量および変動値に基づいて、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出し、最適化手法を用いて、可変範囲における最適な組み合わせを算出する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来のバイオインフォティクス手法において、細胞等の培養データを解析する技術が開示されている。
【０００３】
例えば、非特許文献１および非特許文献２に記載の解析手法においては、一定の培養条件下で培養されたがん細胞に対する抗癌剤の感度であるＧＩ５０（５０％ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）およびクラスター分析を用いて分析する技術が開示されている。
【０００４】
また、従来の投資理論において、資産を分散投資する方法が開示されている。
【０００５】
例えば、非特許文献３に記載の現代投資理論で使われるポートフォリオ選択においては、複数の投資オプションを組み合わせることによって投資のリスクを低減させる方法が開示されている。具体的には、現代投資理論においては、一般的に期待リターン（収益）の高い金融商品は高いリスクを伴い、収益の低い金融商品はリスクも少ないため、期待リターンとリスク（標準偏差で示されるリターンのばらつき）との間にはトレードオフが存在すると考えられている。そこで、当該ポートフォリオ選択においては、投資家等が複数の金融商品を購入する際に、各々違う期待収益率とリスクを有している金融商品（投資商品）に関して、望ましい収益率と受容できるリスクとをもつ最適の組み合わせ（ポートフォリオ）を探す方法が開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｎａｋａｔｓｕ Ｎ， Ｙｏｓｈｉｄａ Ｙ， Ｙａｍａｚａｋｉ Ｋ， Ｎａｋａｍｕｒａ Ｔ， Ｄａｎ Ｓ， Ｆｕｋｕｉ Ｙ， Ｙａｍｏｒｉ Ｔ． Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｕｓｉｎｇ ｃＤＮＡ ａｒｒａｙｓ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００５ Ｍａｒ；４（３）：３９９−４１２．
【非特許文献２】Ｄａｎ Ｓ， Ｔｓｕｎｏｄａ Ｔ， Ｋｉｔａｈａｒａ Ｏ， Ｙａｎａｇａｗａ Ｒ， Ｚｅｍｂｕｔｓｕ Ｈ， Ｋａｔａｇｉｒｉ Ｔ， Ｙａｍａｚａｋｉ Ｋ， Ｎａｋａｍｕｒａ Ｙ， Ｙａｍｏｒｉ Ｔ． Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ５５ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ３９ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００２ Ｆｅｂ １５；６２（４）：１１３９−４７．
【非特許文献３】Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ， Ｈ．Ｍ． （１９９１） Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ： ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｖｅｓｔｍｅｎｔｓ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、非特許文献１および非特許文献２に記載の解析手法においては、生体内の多様な環境とは違う固定された培養条件で培養されたがん細胞ごとに、抗癌剤の投与を行い、増殖抑制の有無を調べていた。そのため、当該解析手法においては、当該固定された培養条件にフィット（過剰適応）した細胞だけが増殖して選択的に残り、それ以外の細胞は継代にしたがって減少していた。従って、当該解析手法においては、抗癌剤のスクリーニングの際に、様々な環境で安定的にがんを抑制する抗癌剤または抗癌剤の組合せを特定することが難しいという問題点を有していた。
【０００８】
また、非特許文献３に記載の従来のポートフォリオ選択においては、あくまで金融商品の合理的な分散投資に関する方法であり、生体情報への適用は考慮されていないため、生体情報を単純にポートフォリオ選択に組み込んだとしても最適な細胞等の組み合わせを決定することはできないという問題点を有していた。
【０００９】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたもので、細胞の増殖速度または微生物のバイオマス産生等に基づく生産量と、複数の擾乱およびその生起確率を考慮した増殖抑制または生産量の低下等から計算される、当該生産量等がどの程度変動するかについての変動値と、を含むポートフォリオを、イールドリスク空間上にマップすることで、最適な細胞または微生物の組合せを選択することができる細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような目的を達成するため、本発明の細胞選択装置は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置であって、上記記憶部は、複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、を備え、上記制御部は、上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定手段と、上記設定手段により設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出手段と、最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化手段と、を備えたことを特徴とする。
【００１１】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記変動値は、上記生産量の標準偏差であることを特徴とする。
【００１２】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記可変範囲算出手段は、上記生産量および上記変動値に基づき、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出することを特徴とする。
【００１３】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記最適化手段は、最適化手法を用いて、上記可変範囲における一定の上記変動値の下で上記生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い上記組み合わせを算出することを特徴とする。
【００１４】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記最適化手法は、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、適切な確率的および解析的最適化手法であることを特徴とする。
【００１５】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記複数の細胞は、複数の種類の上記細胞であることを特徴とする。
【００１６】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記複数の細胞は、単一の種類の複数の上記細胞であることを特徴とする。
【００１７】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記細胞は、微生物であることを特徴とする。
【００１８】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記細胞は、がん細胞であることを特徴とする。
【００１９】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記測定データは、上記細胞の増殖を５０％に抑制する化合物の濃度であるＧＩ５０であり、上記生産量は、上記ＧＩ５０の逆数であることを特徴とする。
【００２０】
また、本発明の細胞選択方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置において実行される細胞選択方法であって、上記記憶部は、複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、を備え、上記制御部において実行される、上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定ステップと、上記設定ステップにて設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出ステップと、最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化ステップと、を含むことを特徴とする。
【００２１】
また、本発明のプログラムは、記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置に実行させるためのプログラムであって、上記記憶部は、複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、を備え、上記制御部において、上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定ステップと、上記設定ステップにて設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出ステップと、最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化ステップと、を実行させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００２２】
この発明によれば、測定データに基づく細胞またはバイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を細胞または条件ごとに設定し、設定された生産量および変動値に基づいて、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出し、最適化手法を用いて、可変範囲における最適な組み合わせを算出するので、抗生物質およびバイオエタノール等のバイオマス生産において、条件が変動しやすいプラントでの最適な微生物の組み合わせを見つけることができ、効率的なバイオマス生産の運用をすることができるという効果を奏する。また、抗癌剤等の薬剤のスクリーニングにおいて、個体間および体内環境等の多様な差異に関係なくがんを効率的に抑制する新薬の開発を行うことができるという効果を奏する。
【００２３】
また、この発明によれば、変動値は、生産量の標準偏差であるので、細胞の増殖速度やバイオマス生産量のばらつきを数値化することができるという効果を奏する。
【００２４】
また、この発明によれば、生産量および変動値に基づき、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出するので、細胞株間の相関および反相関を考慮したポートフォリオ選択可能領域を設定することができるという効果を奏する。
【００２５】
また、この発明によれば、最適化手法を用いて、可変範囲における一定の変動値の下で生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い組み合わせを算出するので、一定のリスク下で理論上もっとも効率的な生産を行う細胞等の組み合わせに近い細胞等の組み合わせを選択することができるという効果を奏する。
【００２６】
また、この発明によれば、最適化手法は、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、適切な確率的および解析的最適化法であるので、汎用的な計算方法を用いることで、処理時間を短縮することができるという効果を奏する。
【００２７】
また、この発明によれば、複数の細胞は、複数の種類の細胞であるので、遺伝的多様性をもつがん細胞群等に対して効率的に増殖抑制させる抗癌剤等のスクリーニングに利用できるという効果を奏する。
【００２８】
また、この発明によれば、複数の細胞は、単一の種類の複数の細胞であるので、特定の細胞を効率的に増殖させる条件等の組み合わせを特定することができるという効果を奏する。
【００２９】
また、この発明によれば、細胞は、微生物であるので、抗生物質やバイオエタノール等の生産に活用することができるという効果を奏する。
【００３０】
また、この発明によれば、細胞は、がん細胞であるので、抗癌剤の開発に活用することができるという効果を奏する。
【００３１】
また、この発明によれば、測定データは、細胞の増殖を５０％に抑制する化合物の濃度であるＧＩ５０であり、生産量は、ＧＩ５０の逆数であるので、汎用的な指標を用いることにより、自前の測定データが少ない場合でも今まで世界中で蓄積されたデータを用いることで最適な細胞または抗癌剤の組み合わせを特定することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、本実施の形態の基本原理を示すフローチャートである。
【図２】図２は、本実施の形態におけるイールドリスク空間の一例を示した図である。
【図３】図３は、本実施の形態における各細胞の生産量およびポートフォリオに対する期待イールドの確率分布の一例を示した図である。
【図４】図４は、本実施の形態における無差別曲線の一例を示した図である。
【図５】図５は、本実施の形態における無差別曲線の一例を示した図である。
【図６】図６は、本実施の形態が適用される本細胞選択装置の構成の一例を示すブロック図である。
【図７】図７は、本実施の形態における細胞選択装置の処理の一例を示すフローチャートである。
【図８】図８は、本実施の形態における細胞選択装置の処理の一例を示すフローチャートである。
【図９】図９は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の増加率の変化の一例を示した図である。
【図１０】図１０は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の増加率の変化の一例を示した図である。
【図１１】図１１は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の増加率の変化の一例を示した図である。
【図１２】図１２は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の状態変化の一例を示した図である。
【図１３】図１３は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の状態変化の一例を示した図である。
【図１４】図１４は、本実施の形態における測定データの一例を示す図である。
【図１５】図１５は、本実施の形態における細胞の多点サンプリングの一例を示す概念図である。
【図１６】図１６は、本実施の形態におけるイールドリスク空間への投射の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下に、本発明にかかる細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラムの実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。
【００３４】
特に以下の実施の形態においては、本発明を製薬およびバイオマス生産に適用した例について説明するが、この場合に限られず、細胞培養を用いる全ての技術分野において、同様に適用することができる。
【００３５】
［本発明の実施の形態の概要］
以下、本発明の実施の形態の概要について図１〜図５を参照して説明し、その後、本実施の形態の構成および処理等について詳細に説明する。図１は、本実施の形態の基本原理を示すフローチャートである。
【００３６】
本実施の形態は、概略的に、以下の基本的特徴を有する。すなわち、本実施の形態の細胞選択装置の制御部は、図１に示すように、記憶部に記憶された複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データに基づく細胞またはバイオマスの生産量（イールド）、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値（リスク）を細胞または条件ごとに設定する（ステップＳＡ−１）。ここで、変動値は、生産量の標準偏差であってもよい。また、制御部１０２は、更に、生産量を各々の培養条件における擾乱および細胞の生起確率を想定して設定してもよい。
【００３７】
そして、本細胞選択装置の制御部は、ステップＳＡ−１にて設定した生産量（イールド）および変動値（リスク）に基づいて、複数の細胞または条件の組み合わせ（ポートフォリオ）を作った場合の生産量（イールド）および変動値（リスク）の可変範囲（ポートフォリオ選択可能領域）を算出する（ステップＳＡ−２）。ここで、制御部１０２は、生産量および変動値に基づき、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出してもよい。また、制御部１０２は、生産量および変動値に基づき、細胞間の相関および反相関を共分散の計算方法を用いて計算し、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出してもよい。また、複数の細胞は、複数の種類の細胞であってもよく、単一の種類の複数の細胞であってもよい。
【００３８】
そして、本細胞選択装置の制御部は、最適化手法を用いて、可変範囲（ポートフォリオ選択可能領域）における最適な細胞または条件の組み合わせを算出（ポートフォリオ選択）し（ステップＳＡ−３）、処理を終了する。ここで、制御部１０２は、最適化手法を用いて、可変範囲における一定の変動値の下で生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い組み合わせを算出してもよい。また、最適化手法は、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、その他の適切な確率的および解析的最適化手法であってもよい。
【００３９】
ここで、図２乃至図５を参照して、ポートフォリオ選択の基本概念について説明する。図２は、本実施の形態におけるイールドリスク空間の一例を示した図である。図３は、本実施の形態における各細胞の生産量およびポートフォリオに対する期待イールドの確率分布の一例を示した図である。図４は、本実施の形態における無差別曲線の一例を示した図である。図５は、本実施の形態における無差別曲線の一例を示した図である。
【００４０】
図２に示すように、どのような細胞の組合せ（ポートフォリオ）も、イールドリスク空間上にマップすることにより、ポートフォリオの選択を可視化することができる。ここで、イールド（パフォーマンス）は、細胞の生産量として示され、リスクは、生産量の変動として示される。
【００４１】
ここで、図３に示すように、期待イールドは、各々の細胞Ａ、ＢおよびＣのイールド、および、細胞の組み合わせであるポートフォリオ（ポートフォリオＸ、ＹおよびＺ）のイールドの統計分散からの期待値から求められる。
【００４２】
また、図２に戻り、このように求められた細胞Ａ、ＢおよびＣのイールドおよびリスクは、イールドリスク空間上で点Ａ、ＢおよびＣとして表すことができる。そして、図２において、点Ａ、ＢおよびＣの各組み合わせ（ポートフォリオ）は、イールドリスク空間上において、外縁に有効フロンティアを含む可変範囲（ポートフォリオ選択可能領域）として求めることができる。
【００４３】
ここで、例えば、図２において、ポートフォリオＸは、有効フロンティア上のポートフォリオＹおよびポートフォリオＺに対して劣っている。すなわち、ポートフォリオＹは、同じリスクにおいてポートフォリオＸよりも高い期待イールドを有している（つまり、ポートフォリオＸは、同じリスクで期待イールドが低い）。また、ポートフォリオＺは、同じ期待イールドでポートフォリオＸよりも少ないリスクとなっている（つまり、ポートフォリオＸは、同じ期待イールドでリスクが高い）。
【００４４】
ここで、有効フロンティアとは、一定のリスク下で期待イールドを最大化する最適な組み合わせの細胞からなるイールドリスク空間上での点の集合であり、有効フロンティア上から外れている細胞の組み合わせは、有効フロンティア上にある組み合わせに対して劣るものとなる。しかしながら、有効フロンティア上では、期待イールドの変化は、直ちにリスクの変化へと直結しているため、リスクと期待イールドとのトレードオフは、有効フロンティア上にある最適化されたポートフォリオに生じる。また、理論的には、有効フロンティア上に無いどのようなポートフォリオも、リスクの増大無しに期待イールドを最大化すること、または、期待イールドの低下無しにリスクを低減させることができる。例えば、図２に示すポートフォリオＸから伸びる矢印のように、ポートフォリオＸも、再編成する事で有効フロンティアに近づけることが可能である。
【００４５】
更に、図４および図５に示すように、イールドリスク空間上に、特定にリスク選好下での等効用の点の集合である無差別曲線を定義することにより、ポートフォリオの価値評価（最適化）を行うことができる。これにより、有効フロンティア上にあり、且つ、無差別曲線上にあるポートフォリオの選択をすることができる。つまり、図４に示すリスク回避型無差別曲線を用いることで、リスクを回避しながら期待イールドを最大化しようとする場合のポートフォリオ選択をすることができる。また、図５に示すリスク中立型無差別曲線を用いることで、期待イールドの最大化のみに着目した場合のポートフォリオ選択をすることができる。
【００４６】
以上で、本実施の形態の概要の説明を終える。
【００４７】
［細胞選択装置１００の構成］
次に、本細胞選択装置１００の構成について図６を参照して説明する。図６は、本実施の形態が適用される本細胞選択装置１００の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本実施の形態に関係する部分のみを概念的に示している。
【００４８】
図６において細胞選択装置１００は、概略的に、制御部１０２と記憶部１０６とを備える。ここで、制御部１０２は、細胞選択装置１００の全体を統括的に制御するＣＰＵ等である。また、記憶部１０６は、各種のデータベースやテーブルなどを格納する装置である。これら細胞選択装置１００の各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。更に、この細胞選択装置１００は、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネットワークに通信可能に接続されていてもよい。
【００４９】
記憶部１０６に格納される各種のデータベースやテーブル（測定データベース１０６ａ）は、固定ディスク装置等のストレージ手段である。例えば、記憶部１０６は、各種処理に用いる各種のプログラム、テーブル、ファイル、データベース、および、ウェブページ等を格納する。
【００５０】
これら記憶部１０６の各構成要素のうち、測定データベース１０６ａは、複数の条件（培養条件および擾乱等）で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データ（例えば、複数の条件下で培養された各細胞の、各々の条件下での増殖速度またはバイオマス産生などのイールド（生産量）として採用したい指標等）を細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段である。ここで、細胞は、微生物であってもよい。また、細胞は、がん細胞であってもよい。また、測定データは、細胞の増殖を５０％に抑制する化合物の濃度であるＧＩ５０であってもよい。
【００５１】
また、図６において、制御部１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラムや、各種の処理手順等を規定したプログラム、および、所要データを格納するための内部メモリを有する。そして、制御部１０２は、これらのプログラム等により、種々の処理を実行するための情報処理を行う。制御部１０２は、機能概念的に、設定部１０２ａ、可変範囲算出部１０２ｂ、および、最適化部１０２ｃを備える。
【００５２】
このうち、設定部１０２ａは、測定データベース１０６ａに記憶された測定データに基づく細胞またはバイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を細胞または条件ごとに設定する設定手段である。ここで、変動値は、生産量の標準偏差であってもよい。また、生産量は、ＧＩ５０の逆数であってもよい。また、設定部１０２ａは、更に、生産量を各々の培養条件における擾乱および細胞の生起確率を想定して設定してもよい。
【００５３】
また、可変範囲算出部１０２ｂは、設定部１０２ａにより設定された生産量および変動値に基づいて、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出手段である。ここで、可変範囲算出部１０２ｂは、生産量および変動値に基づき、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出してもよい。また、可変範囲算出部１０２ｂは、生産量および変動値に基づき、細胞間の相関および反相関を共分散の計算方法を用いて計算し、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出してもよい。また、複数の細胞は、複数の種類の細胞であってもよく、単一の種類の複数の細胞であってもよい。
【００５４】
また、最適化部１０２ｃは、最適化手法を用いて、可変範囲における最適な組み合わせを算出する最適化手段である。ここで、最適化部１０２ｃは、最適化手法を用いて、可変範囲における一定の変動値の下で生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い組み合わせを算出してもよい。また、最適化手法は、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、任意の確率的および解析的最適化法であってもよい。
【００５５】
［細胞選択装置１００の処理］
次に、このように構成された本実施の形態における本システムの処理の一例について、以下に図７乃至図１６を参照して詳細に説明する。
【００５６】
［処理１（バイオマス生産）］
まず、本実施の形態におけるバイオマス生産における細胞選択装置１００の処理の詳細について図７を参照して説明する。図７は、本実施の形態における細胞選択装置１００の処理の一例を示すフローチャートである。
【００５７】
図７に示すように、設定部１０２ａは、測定データベース１０６ａに記憶された測定データに含まれる複数の条件（培養条件および擾乱等）で培養された微生物（サブグループ）ごとのバイオマス（エタノール、および抗生物質等）の生産量を、測定データベース１０６ａから取得し、当該生産量（の平均値）をイールドとしてサブグループごとに設定する（ステップＳＢ−１）。ここで、測定データベース１０６ａに記憶された測定データは、複数の遺伝的背景を有する微生物（サブグループ）を別々に、想定される（単一または複数の）条件下で培養したバイオマスの生産量であってもよい。また、測定データベース１０６ａに記憶された測定データは、培養過程において、想定される培養条件の変動を同定し、各々の想定出現確率を想定する場合に、各々の条件に対応した複数の培養条件において測定されたバイオマスの生産量であってもよい。
【００５８】
そして、設定部１０２ａは、ステップＳＢ−１にて取得したバイオマスの生産量の変動に関する標準偏差を算出し、リスクとしてサブグループごとに設定する（ステップＳＢ−２）。
【００５９】
そして、設定部１０２ａは、ステップＳＢ−１にて設定したイールドおよびステップＳＢ−２にて設定したリスクをサブグループの座標として、イールドリスク空間に投射（マップ）する（ステップＳＢ−３）。
【００６０】
そして、可変範囲算出部１０２ｂは、ステップＳＢ−３にて設定部１０２ａによりイールドリスク空間に投射されたサブグループごとの座標に基づき、サブグループ間の相関および反相関を共分散の計算方法を用いて計算し、複数のサブグループの組み合わせ（ポートフォリオ）の可変範囲（ポートフォリオ選択可能領域）を算出する（ステップＳＢ−４）。
【００６１】
そして、最適化部１０２ｃは、別途定義する無差別曲線をイールドリスク空間で用いた最適化（例えば、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、または、最小二乗法等）を行うことで、ステップＳＢ−４にて算出されたポートフォリオ選択可能領域における有効フロンティアに最も近い最大効用となるサブグループの組み合わせ（ポートフォリオ）と比率とを算出する（ステップＳＢ−５）。これにより、このバイオマス・プラントにおける最適運用条件（例えば、安定的に生産量を確保するために、どの様な微生物をどの様な割合でタンク中において培養するか等）を設定することができ、培養条件が変動するプラントの最適運用に効果がある。
【００６２】
［処理２（抗癌剤のスクリーニング）］
次に、抗癌剤のスクリーニングにおける細胞選択装置１００の処理の詳細について図８乃至図１６を参照して説明する。図８は、本実施の形態における細胞選択装置１００の処理の一例を示すフローチャートである。
【００６３】
図８に示すように、抗癌剤のスクリーニングにおいて、設定部１０２ａは、測定データベース１０６ａに記憶された複数の条件（例えば、抗癌剤の投与などの培養条件および擾乱等）で培養されたがん細胞の増殖に関する測定データ（がん細胞の増殖を５０％に抑制する抗癌剤の濃度であるＧＩ５０）に基づき、当該ＧＩ５０の逆数（の平均値）をがん細胞の増殖抑制効率として細胞ごとに算出し、生産量（イールド）としてがん細胞ごとまたは抗癌剤ごとに設定する（ステップＳＣ−１）。ここで、イールド（生産量）は、抗癌剤のミリグラムあたりの抑制効率、すなわち、抗癌剤の最大許容濃度に対する投与濃度に対する増殖抑制効率等であってもよい。
【００６４】
ここで、図９乃至図１６を参照して、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データの一例について説明する。
【００６５】
通常、抗癌剤のスクリーニングの場合、がん細胞は、体内の環境とは違う固定された培養条件で培養されている。従って、がん細胞は、その固定された培養条件にフィットしている細胞が最も増殖するため、このような条件に適したがん細胞に対して効果を有する化合物を新薬候補として開発を進めても、実際の臨床では期待と違う結果になる可能性がある。そこで、本実施の形態における測定データとしては、この培養条件への過剰適応を防止するために、複数の条件擾乱を想定し、それらをある確率で実際に培養したがん細胞の測定データを用いてもよい。これにより、本実施の形態におけるがん細胞の測定データは、培養条件に過剰適応した測定データのみとはならず、適切な抗癌剤のスクリーニングが可能となる。ここで、当該条件擾乱としては、日周周期に依存するＮＡＤＰ、ＡＴＰ、およびグルコース等の因子の変動、ならびに、周期性の遺伝子発現の変化等であってもよい。これらの条件擾乱は、細胞培養において、培地の組成の変更、および、細胞へのＲＮＡｉの導入などいろいろな手法で近似することができる。
【００６６】
ここで、図９乃至図１３を参照して、本実施の形態における条件擾乱の細胞培養に与える影響について説明する。図９乃至図１１は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の増加率の変化の一例を示した図である。図１２および図１３は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の状態変化の一例を示した図である。
【００６７】
図９に示すように、例えば、サブタイプＡの細胞は、擾乱無しの状態で培養された場合、細胞全体の平均増加率に対して約１．４倍の増加率であり、擾乱１下で培養された場合、約０．５倍の増加率であり、擾乱２下で培養された場合、約０．８倍の増加率であり、擾乱３下で培養された場合、約０．３倍の増加率であり、擾乱４下で培養された場合、約０．７倍の増加率であった。また、図１０に示すように、例えば、サブタイプＢの細胞は、擾乱無しの状態で培養された場合、細胞全体の平均増加率に対して約１．１倍の増加率であり、擾乱１下で培養された場合、約０．９倍の増加率であり、擾乱２下で培養された場合、約０．５倍の増加率であり、擾乱３下で培養された場合、約１．３倍の増加率であり、擾乱４下で培養された場合、約０．６倍の増加率であった。また、図１１に示すように、例えば、同種の細胞のうちサブタイプＣの細胞は、擾乱無しの状態で培養された場合、細胞全体の平均増加率に対して約１．５倍の増加率であり、擾乱１下で培養された場合、約０．５倍の増加率であり、擾乱２下で培養された場合、約０．２倍の増加率であり、擾乱３下で培養された場合、約０．２倍の増加率であり、擾乱４下で培養された場合、約０．３倍の増加率であった。
【００６８】
ここで、図９において増加率が上昇した細胞群と減少した細胞群をさらに詳しく調べたところ、図１２に示すように、擾乱無しの状態で培養されたサブタイプＡの細胞は、細胞死した細胞が無く、分裂期にある細胞の数が非分裂期にある細胞の数を上回っていた。一方、図１３に示すように、擾乱４下で培養されたサブタイプＡの細胞は、細胞死した細胞が無く、細胞死した細胞および非分裂期にある細胞の数が、分裂期にある細胞の数を上回っていた。このように、図９から図１３に示すように、同種の異なるサブタイプの細胞だけでなく同一の遺伝的変異をもつ細胞間でも、擾乱により増殖速度等に変化が生じることがわかる。
【００６９】
そこで、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データとしては、各々のがん細胞株に対して複数の条件擾乱の下で培養し、各々の条件擾乱において抗癌剤を添加して増殖速度を測定したデータ、および、各々の条件擾乱下におけるＧＩ５０を測定したデータを用いてもよい。例えば、実環境のいくつかの断片をＣ種の擾乱の下で、抗癌剤なし、および、Ｎ種の抗癌剤（候補化合物）をＤ種類の濃度での投与下において培養した場合、Ｃ＊（１＋Ｎ＊Ｄ）種類の培養を行うことができる。それにより、細胞のＧＩ５０は、抗癌剤無しの培養結果を参照データとして、Ｃ＊Ｎ＊Ｄ種類算出することができる。なお、本実施の形態において抗癌剤投与の際に、想定される擾乱が想定確率で引き起こされるとするならば、ＧＩ５０が小さく、リスク（標準偏差）が少ない抗癌剤が最も望まれることになる。このように、実際の体内環境に近い擾乱の組み合わせとその出現確率を設定する事で、候補となる抗癌剤から、最も実環境での効果が大きいと想定させる化合物を予測することができる。
【００７０】
そして、設定部１０２ａは、Ｃ種類の培養条件が一定の確率で出現する場合、その設定でイールドを計算してもよい。さらに、設定部１０２ａは、この出現確率が変動するケースを複数想定し、各々のケースに関して、イールドを計算してもよい。
【００７１】
更に、図１４および図１５を参照して、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データの一例について説明する。図１４は、本実施の形態における測定データの一例を示す図である。図１５は、本実施の形態における細胞の多点サンプリングの一例を示す概念図である。
【００７２】
がん細胞についての様々な研究により、一人の患者の腫瘍の中であっても遺伝的に多様ながん細胞が混在していることがわかっている（Ｂａｉｓｓｅ Ｂ， Ｂｏｕｚｏｕｒｅｎｅ Ｈ， Ｓａｒａｇａ ＥＰ， Ｂｏｓｍａｎ ＦＴ， Ｂｅｎｈａｔｔａｒ Ｊ． Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２００１ Ａｕｇ １；９３（３）：３４６−５２．）。そのため、ひとつの抗癌剤では、そのなかの特定の変異を有するがん細胞に効果があっても、他の変異を有している癌細胞には効果が見られない、すなわち、当該抗癌剤に対して耐性を有する場合がある。したがって、この様な状態で抗癌剤を投与した場合、癌の遺伝的多様性により、抗癌剤下で増殖が維持できる癌が大きな比率を占めるようになる。そこで、このような癌の遺伝的多様性に対応する方法としては、別の抗癌剤を使用する事、すなわち、複数の抗癌剤を混合して使用することが必要となる。
【００７３】
そこで、図１４に示すように、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データとしては、例えば、抗癌剤１乃至抗癌剤ｎ（ｎ：自然数）を、ＨＢＣ４、ＢＳＹ１、ＨＢＣ５、および、ＭＣＦ７等を含むｍ（ｍ：自然数）種類のがん細胞に投与した際の例えば対数でスケール変換したＧＩ５０（７．０４、８．６９、７，９２、および７．８６等）が用いられてもよい。また、図１４に示すように、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データとしては、抗癌剤１乃至ｎ（ｎ：自然数）を、ＨＢＣ４、ＢＳＹ１、ＨＢＣ５、および、ＭＣＦ７等を含むｍ（ｍ：自然数）種類のがん細胞に投与した際の例えば対数でスケール変換したＧＩ５０の逆数（０．１４２０４５４５５、０．１１５０７４７９９、０．１２６２６２６２６、および０．１２７２２６４６３等）が用いられてもよい。図１４の場合、がん細胞の種類自体が違う例であるが、一つの腫瘍の塊に混在する遺伝的に多様ながん細胞においても、何らかのマーカーを利用して細胞クラスター毎に分離培養を行い、算出された当該細胞クラスターの対数変換したＧＩ５０等を、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データとして用いてもよい。
【００７４】
なお、設定部１０２ａは、対数変換したＧＩ５０の逆数の平均値（０．１２７６）を抗癌剤１のイールド（増殖抑制効率）として設定し、対数変換したＧＩ５０の標準偏差（０．０１１）を抗癌剤１のリスクとして設定してもよい。
【００７５】
なお、本実施形態において、例えば、抗癌剤１で、各々のがん細胞サブグループに対する増殖抑制効率が設定部１０２ａにより設定されたときに、抗癌剤２は、逆の増殖抑制効率のパターンを有する抗癌剤２が設定部１０２ａにより設定され、後述する最適化部１０２ｃにより最適な組み合わせとして選択された場合、同時に使用することにより一様に癌細胞の増殖を抑制する抗癌剤の設計が可能となる。このような計算は、臨床現場での薬剤選択に利用する事が可能であると同時に、製薬企業が、現在市場に存在する、または、開発中の抗癌剤に対して、組み合わせで投与することを推薦する抗癌剤としてスクリーン条件として計算する事も可能である。
【００７６】
また、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データを採取する細胞株は、患者のがん細胞の多様性を何らかの形で調査することで、そこで同定されたがん細胞サブグループと、最も類似の薬剤応答をする標準的がん細胞株を、代理のスクリーニング利用細胞（サロゲート細胞）として選択してもよい。例えば、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データを採取する細胞株は、図１５に示すように、外科的に摘出された腫瘍やニードル・バイオプシーなどで多点サンプリングされたサンプルからその小区画を各々スクリーング（例えば、薬剤に基づくスクリーニング等）および遺伝子解析（例えば、シークエンシングおよび発現プロファイル解析等）などを行い、その結果から、既知のがん細胞株で最も似た応答をするものをサロゲート細胞株として選択してもよい。
【００７７】
図８に戻り、設定部１０２ａは、ステップＳＣ−１にて設定したイールドがどの程度変動するかを示す標準偏差を細胞ごとに算出し、変動値（リスク）として設定する（ステップＳＣ−２）。ここで、設定部１０２ａは、期待イールドとイールド変動に関する標準偏差の算出を、各々の培養条件に関する確率密度として計算してもよい。
【００７８】
そして、設定部１０２ａは、ステップＳＣ−１にて設定したイールドおよびステップＳＣ−２にて設定したリスクを細胞または抗癌剤の座標として、イールドリスク空間に投射（マップ）する（ステップＳＣ−３）。
【００７９】
ここで、図１６を参照して、本実施の形態におけるイールドリスク空間への投射の一例について説明する。図１６は、本実施の形態におけるイールドリスク空間への投射の一例を示す図である。
【００８０】
図１６に示すように、設定部１０２ａは、培養条件１乃至３における図９乃至図１１に示した擾乱なしおよび擾乱（Ｐ）１乃至４でのサブタイプＡ、Ｂ、およびＣの細胞ごとの増加率と、培養条件１から３における擾乱なしおよび擾乱（Ｐ）１から４の生起確率とに基づき、培養条件１から３におけるサブタイプＡ、Ｂ、およびＣの細胞のイールドおよびリスクをイールドリスク空間に投射している。
【００８１】
図８に戻り、可変範囲算出部１０２ｂは、設定部１０２ａにより投射されたイールドリスク空間における座標に基づき、複数の細胞または抗癌剤の組み合わせ（ポートフォリオ）の可変範囲であるポートフォリオ選択可能領域を算出する（ステップＳＣ−４）。
【００８２】
そして、最適化部１０２ｃは、予め定めた無差別曲線を利用した最適化手法を用いて、可変範囲における最適な組み合わせ（ポートフォリオ）を算出し、どの条件（抗癌剤の投与）で培養されたがん細胞の組み合わせが最も効果的であるか等を特定し、複数の抗癌剤のなかで最適な抗癌剤の組み合わせを選択し（ステップＳＣ−５）、処理を終了する。これにより、製薬企業等のユーザは、どの候補化合物を継続開発の対象にするかを決定することができる。
【００８３】
［他の実施の形態］
さて、これまで本発明の実施の形態について説明したが、本発明は、上述した実施の形態以外にも、特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。
【００８４】
例えば、細胞選択装置１００がスタンドアローンの形態で処理を行う場合を一例に説明したが、細胞選択装置１００は、クライアント端末（細胞選択装置１００とは別筐体である）からの要求に応じて処理を行い、その処理結果を当該クライアント端末に返却するようにしてもよい。
【００８５】
また、実施の形態において説明した各処理のうち、自動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
【００８６】
このほか、上記文献中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各処理の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
【００８７】
また、細胞選択装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
【００８８】
例えば、細胞選択装置１００の各装置が備える処理機能、特に制御部１０２にて行われる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現してもよく、また、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現してもよい。尚、プログラムは、後述する記録媒体に記録されており、必要に応じて細胞選択装置１００に機械的に読み取られる。すなわち、ＲＯＭまたはＨＤなどの記憶部１０６などには、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）として協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭにロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御部を構成する。
【００８９】
また、このコンピュータプログラムは、細胞選択装置１００に対して任意のネットワークを介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記憶されていてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
【００９０】
また、本発明に係るプログラムを、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納してもよく、また、プログラム製品として構成することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、メモリーカード、ＵＳＢメモリ、ＳＤカード、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ、および、Ｂｌｕ−ｒａｙ Ｄｉｓｃ等の任意の「可搬用の物理媒体」を含むものとする。
【００９１】
また、「プログラム」とは、任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードやバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施の形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成、読み取り手順、あるいは、読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
【００９２】
記憶部１０６に格納される各種のデータベース等（測定データベース１０６ａ）は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、および、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラム、テーブル、データベース、および、ウェブページ用ファイル等を格納する。
【００９３】
また、細胞選択装置１００は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション等の情報処理装置として構成してもよく、また、該情報処理装置に任意の周辺装置を接続して構成してもよい。また、細胞選択装置１００は、該情報処理装置に本発明の方法を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
【００９４】
更に、装置の分散・統合の具体的形態は図示するものに限られず、その全部または一部を、各種の付加等に応じて、または、機能負荷に応じて、任意の単位で機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。すなわち、上述した実施形態を任意に組み合わせて実施してもよく、実施形態を選択的に実施してもよい。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
以上詳述に説明したように、本発明によれば、細胞の増殖速度または微生物のバイオマス産生等に基づく生産量と、複数の擾乱およびその生起確率を考慮した増殖抑制または生産量の低下等から計算される、当該生産量等がどの程度変動するかについての変動値と、を含むポートフォリオを、イールドリスク空間上にマップすることで、最適な細胞または微生物の組合せを選択することができる細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラムを提供することができる。
【符号の説明】
【００９６】
１００ 細胞選択装置
１０２ 制御部
１０２ａ 設定部
１０２ｂ 可変範囲算出部
１０２ｃ 最適化部
１０６ 記憶部
１０６ａ 測定データベース
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来のバイオインフォティクス手法において、細胞等の培養データを解析する技術が開示されている。
【０００３】
例えば、非特許文献１および非特許文献２に記載の解析手法においては、一定の培養条件下で培養されたがん細胞に対する抗癌剤の感度であるＧＩ５０（５０％ Ｇｒｏｗｔｈ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）およびクラスター分析を用いて分析する技術が開示されている。
【０００４】
また、従来の投資理論において、資産を分散投資する方法が開示されている。
【０００５】
例えば、非特許文献３に記載の現代投資理論で使われるポートフォリオ選択においては、複数の投資オプションを組み合わせることによって投資のリスクを低減させる方法が開示されている。具体的には、現代投資理論においては、一般的に期待リターン（収益）の高い金融商品は高いリスクを伴い、収益の低い金融商品はリスクも少ないため、期待リターンとリスク（標準偏差で示されるリターンのばらつき）との間にはトレードオフが存在すると考えられている。そこで、当該ポートフォリオ選択においては、投資家等が複数の金融商品を購入する際に、各々違う期待収益率とリスクを有している金融商品（投資商品）に関して、望ましい収益率と受容できるリスクとをもつ最適の組み合わせ（ポートフォリオ）を探す方法が開示されている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｎａｋａｔｓｕ Ｎ， Ｙｏｓｈｉｄａ Ｙ， Ｙａｍａｚａｋｉ Ｋ， Ｎａｋａｍｕｒａ Ｔ， Ｄａｎ Ｓ， Ｆｕｋｕｉ Ｙ， Ｙａｍｏｒｉ Ｔ． Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｅｎｅｓ ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｂｙ ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｕｓｉｎｇ ｃＤＮＡ ａｒｒａｙｓ． Ｍｏｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． ２００５ Ｍａｒ；４（３）：３９９−４１２．
【非特許文献２】Ｄａｎ Ｓ， Ｔｓｕｎｏｄａ Ｔ， Ｋｉｔａｈａｒａ Ｏ， Ｙａｎａｇａｗａ Ｒ， Ｚｅｍｂｕｔｓｕ Ｈ， Ｋａｔａｇｉｒｉ Ｔ， Ｙａｍａｚａｋｉ Ｋ， Ｎａｋａｍｕｒａ Ｙ， Ｙａｍｏｒｉ Ｔ． Ａｎ ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ｄａｔａｂａｓｅ ｏｆ ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ５５ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ３９ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００２ Ｆｅｂ １５；６２（４）：１１３９−４７．
【非特許文献３】Ｍａｒｋｏｗｉｔｚ， Ｈ．Ｍ． （１９９１） Ｐｏｒｔｆｏｌｉｏ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ： ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ ｄｉｖｅｒｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｖｅｓｔｍｅｎｔｓ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、非特許文献１および非特許文献２に記載の解析手法においては、生体内の多様な環境とは違う固定された培養条件で培養されたがん細胞ごとに、抗癌剤の投与を行い、増殖抑制の有無を調べていた。そのため、当該解析手法においては、当該固定された培養条件にフィット（過剰適応）した細胞だけが増殖して選択的に残り、それ以外の細胞は継代にしたがって減少していた。従って、当該解析手法においては、抗癌剤のスクリーニングの際に、様々な環境で安定的にがんを抑制する抗癌剤または抗癌剤の組合せを特定することが難しいという問題点を有していた。
【０００８】
また、非特許文献３に記載の従来のポートフォリオ選択においては、あくまで金融商品の合理的な分散投資に関する方法であり、生体情報への適用は考慮されていないため、生体情報を単純にポートフォリオ選択に組み込んだとしても最適な細胞等の組み合わせを決定することはできないという問題点を有していた。
【０００９】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたもので、細胞の増殖速度または微生物のバイオマス産生等に基づく生産量と、複数の擾乱およびその生起確率を考慮した増殖抑制または生産量の低下等から計算される、当該生産量等がどの程度変動するかについての変動値と、を含むポートフォリオを、イールドリスク空間上にマップすることで、最適な細胞または微生物の組合せを選択することができる細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
このような目的を達成するため、本発明の細胞選択装置は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置であって、上記記憶部は、複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、を備え、上記制御部は、上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定手段と、上記設定手段により設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出手段と、最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化手段と、を備えたことを特徴とする。
【００１１】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記変動値は、上記生産量の標準偏差であることを特徴とする。
【００１２】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記可変範囲算出手段は、上記生産量および上記変動値に基づき、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出することを特徴とする。
【００１３】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記最適化手段は、最適化手法を用いて、上記可変範囲における一定の上記変動値の下で上記生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い上記組み合わせを算出することを特徴とする。
【００１４】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記最適化手法は、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、適切な確率的および解析的最適化手法であることを特徴とする。
【００１５】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記複数の細胞は、複数の種類の上記細胞であることを特徴とする。
【００１６】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記複数の細胞は、単一の種類の複数の上記細胞であることを特徴とする。
【００１７】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記細胞は、微生物であることを特徴とする。
【００１８】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記細胞は、がん細胞であることを特徴とする。
【００１９】
また、本発明の細胞選択装置は、上記記載の細胞選択装置において、上記測定データは、上記細胞の増殖を５０％に抑制する化合物の濃度であるＧＩ５０であり、上記生産量は、上記ＧＩ５０の逆数であることを特徴とする。
【００２０】
また、本発明の細胞選択方法は、記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置において実行される細胞選択方法であって、上記記憶部は、複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、を備え、上記制御部において実行される、上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定ステップと、上記設定ステップにて設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出ステップと、最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化ステップと、を含むことを特徴とする。
【００２１】
また、本発明のプログラムは、記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置に実行させるためのプログラムであって、上記記憶部は、複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、を備え、上記制御部において、上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定ステップと、上記設定ステップにて設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出ステップと、最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化ステップと、を実行させることを特徴とする。
【発明の効果】
【００２２】
この発明によれば、測定データに基づく細胞またはバイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を細胞または条件ごとに設定し、設定された生産量および変動値に基づいて、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出し、最適化手法を用いて、可変範囲における最適な組み合わせを算出するので、抗生物質およびバイオエタノール等のバイオマス生産において、条件が変動しやすいプラントでの最適な微生物の組み合わせを見つけることができ、効率的なバイオマス生産の運用をすることができるという効果を奏する。また、抗癌剤等の薬剤のスクリーニングにおいて、個体間および体内環境等の多様な差異に関係なくがんを効率的に抑制する新薬の開発を行うことができるという効果を奏する。
【００２３】
また、この発明によれば、変動値は、生産量の標準偏差であるので、細胞の増殖速度やバイオマス生産量のばらつきを数値化することができるという効果を奏する。
【００２４】
また、この発明によれば、生産量および変動値に基づき、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出するので、細胞株間の相関および反相関を考慮したポートフォリオ選択可能領域を設定することができるという効果を奏する。
【００２５】
また、この発明によれば、最適化手法を用いて、可変範囲における一定の変動値の下で生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い組み合わせを算出するので、一定のリスク下で理論上もっとも効率的な生産を行う細胞等の組み合わせに近い細胞等の組み合わせを選択することができるという効果を奏する。
【００２６】
また、この発明によれば、最適化手法は、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、適切な確率的および解析的最適化法であるので、汎用的な計算方法を用いることで、処理時間を短縮することができるという効果を奏する。
【００２７】
また、この発明によれば、複数の細胞は、複数の種類の細胞であるので、遺伝的多様性をもつがん細胞群等に対して効率的に増殖抑制させる抗癌剤等のスクリーニングに利用できるという効果を奏する。
【００２８】
また、この発明によれば、複数の細胞は、単一の種類の複数の細胞であるので、特定の細胞を効率的に増殖させる条件等の組み合わせを特定することができるという効果を奏する。
【００２９】
また、この発明によれば、細胞は、微生物であるので、抗生物質やバイオエタノール等の生産に活用することができるという効果を奏する。
【００３０】
また、この発明によれば、細胞は、がん細胞であるので、抗癌剤の開発に活用することができるという効果を奏する。
【００３１】
また、この発明によれば、測定データは、細胞の増殖を５０％に抑制する化合物の濃度であるＧＩ５０であり、生産量は、ＧＩ５０の逆数であるので、汎用的な指標を用いることにより、自前の測定データが少ない場合でも今まで世界中で蓄積されたデータを用いることで最適な細胞または抗癌剤の組み合わせを特定することができるという効果を奏する。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、本実施の形態の基本原理を示すフローチャートである。
【図２】図２は、本実施の形態におけるイールドリスク空間の一例を示した図である。
【図３】図３は、本実施の形態における各細胞の生産量およびポートフォリオに対する期待イールドの確率分布の一例を示した図である。
【図４】図４は、本実施の形態における無差別曲線の一例を示した図である。
【図５】図５は、本実施の形態における無差別曲線の一例を示した図である。
【図６】図６は、本実施の形態が適用される本細胞選択装置の構成の一例を示すブロック図である。
【図７】図７は、本実施の形態における細胞選択装置の処理の一例を示すフローチャートである。
【図８】図８は、本実施の形態における細胞選択装置の処理の一例を示すフローチャートである。
【図９】図９は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の増加率の変化の一例を示した図である。
【図１０】図１０は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の増加率の変化の一例を示した図である。
【図１１】図１１は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の増加率の変化の一例を示した図である。
【図１２】図１２は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の状態変化の一例を示した図である。
【図１３】図１３は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の状態変化の一例を示した図である。
【図１４】図１４は、本実施の形態における測定データの一例を示す図である。
【図１５】図１５は、本実施の形態における細胞の多点サンプリングの一例を示す概念図である。
【図１６】図１６は、本実施の形態におけるイールドリスク空間への投射の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
以下に、本発明にかかる細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラムの実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、この実施の形態によりこの発明が限定されるものではない。
【００３４】
特に以下の実施の形態においては、本発明を製薬およびバイオマス生産に適用した例について説明するが、この場合に限られず、細胞培養を用いる全ての技術分野において、同様に適用することができる。
【００３５】
［本発明の実施の形態の概要］
以下、本発明の実施の形態の概要について図１〜図５を参照して説明し、その後、本実施の形態の構成および処理等について詳細に説明する。図１は、本実施の形態の基本原理を示すフローチャートである。
【００３６】
本実施の形態は、概略的に、以下の基本的特徴を有する。すなわち、本実施の形態の細胞選択装置の制御部は、図１に示すように、記憶部に記憶された複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データに基づく細胞またはバイオマスの生産量（イールド）、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値（リスク）を細胞または条件ごとに設定する（ステップＳＡ−１）。ここで、変動値は、生産量の標準偏差であってもよい。また、制御部１０２は、更に、生産量を各々の培養条件における擾乱および細胞の生起確率を想定して設定してもよい。
【００３７】
そして、本細胞選択装置の制御部は、ステップＳＡ−１にて設定した生産量（イールド）および変動値（リスク）に基づいて、複数の細胞または条件の組み合わせ（ポートフォリオ）を作った場合の生産量（イールド）および変動値（リスク）の可変範囲（ポートフォリオ選択可能領域）を算出する（ステップＳＡ−２）。ここで、制御部１０２は、生産量および変動値に基づき、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出してもよい。また、制御部１０２は、生産量および変動値に基づき、細胞間の相関および反相関を共分散の計算方法を用いて計算し、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出してもよい。また、複数の細胞は、複数の種類の細胞であってもよく、単一の種類の複数の細胞であってもよい。
【００３８】
そして、本細胞選択装置の制御部は、最適化手法を用いて、可変範囲（ポートフォリオ選択可能領域）における最適な細胞または条件の組み合わせを算出（ポートフォリオ選択）し（ステップＳＡ−３）、処理を終了する。ここで、制御部１０２は、最適化手法を用いて、可変範囲における一定の変動値の下で生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い組み合わせを算出してもよい。また、最適化手法は、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、その他の適切な確率的および解析的最適化手法であってもよい。
【００３９】
ここで、図２乃至図５を参照して、ポートフォリオ選択の基本概念について説明する。図２は、本実施の形態におけるイールドリスク空間の一例を示した図である。図３は、本実施の形態における各細胞の生産量およびポートフォリオに対する期待イールドの確率分布の一例を示した図である。図４は、本実施の形態における無差別曲線の一例を示した図である。図５は、本実施の形態における無差別曲線の一例を示した図である。
【００４０】
図２に示すように、どのような細胞の組合せ（ポートフォリオ）も、イールドリスク空間上にマップすることにより、ポートフォリオの選択を可視化することができる。ここで、イールド（パフォーマンス）は、細胞の生産量として示され、リスクは、生産量の変動として示される。
【００４１】
ここで、図３に示すように、期待イールドは、各々の細胞Ａ、ＢおよびＣのイールド、および、細胞の組み合わせであるポートフォリオ（ポートフォリオＸ、ＹおよびＺ）のイールドの統計分散からの期待値から求められる。
【００４２】
また、図２に戻り、このように求められた細胞Ａ、ＢおよびＣのイールドおよびリスクは、イールドリスク空間上で点Ａ、ＢおよびＣとして表すことができる。そして、図２において、点Ａ、ＢおよびＣの各組み合わせ（ポートフォリオ）は、イールドリスク空間上において、外縁に有効フロンティアを含む可変範囲（ポートフォリオ選択可能領域）として求めることができる。
【００４３】
ここで、例えば、図２において、ポートフォリオＸは、有効フロンティア上のポートフォリオＹおよびポートフォリオＺに対して劣っている。すなわち、ポートフォリオＹは、同じリスクにおいてポートフォリオＸよりも高い期待イールドを有している（つまり、ポートフォリオＸは、同じリスクで期待イールドが低い）。また、ポートフォリオＺは、同じ期待イールドでポートフォリオＸよりも少ないリスクとなっている（つまり、ポートフォリオＸは、同じ期待イールドでリスクが高い）。
【００４４】
ここで、有効フロンティアとは、一定のリスク下で期待イールドを最大化する最適な組み合わせの細胞からなるイールドリスク空間上での点の集合であり、有効フロンティア上から外れている細胞の組み合わせは、有効フロンティア上にある組み合わせに対して劣るものとなる。しかしながら、有効フロンティア上では、期待イールドの変化は、直ちにリスクの変化へと直結しているため、リスクと期待イールドとのトレードオフは、有効フロンティア上にある最適化されたポートフォリオに生じる。また、理論的には、有効フロンティア上に無いどのようなポートフォリオも、リスクの増大無しに期待イールドを最大化すること、または、期待イールドの低下無しにリスクを低減させることができる。例えば、図２に示すポートフォリオＸから伸びる矢印のように、ポートフォリオＸも、再編成する事で有効フロンティアに近づけることが可能である。
【００４５】
更に、図４および図５に示すように、イールドリスク空間上に、特定にリスク選好下での等効用の点の集合である無差別曲線を定義することにより、ポートフォリオの価値評価（最適化）を行うことができる。これにより、有効フロンティア上にあり、且つ、無差別曲線上にあるポートフォリオの選択をすることができる。つまり、図４に示すリスク回避型無差別曲線を用いることで、リスクを回避しながら期待イールドを最大化しようとする場合のポートフォリオ選択をすることができる。また、図５に示すリスク中立型無差別曲線を用いることで、期待イールドの最大化のみに着目した場合のポートフォリオ選択をすることができる。
【００４６】
以上で、本実施の形態の概要の説明を終える。
【００４７】
［細胞選択装置１００の構成］
次に、本細胞選択装置１００の構成について図６を参照して説明する。図６は、本実施の形態が適用される本細胞選択装置１００の構成の一例を示すブロック図であり、該構成のうち本実施の形態に関係する部分のみを概念的に示している。
【００４８】
図６において細胞選択装置１００は、概略的に、制御部１０２と記憶部１０６とを備える。ここで、制御部１０２は、細胞選択装置１００の全体を統括的に制御するＣＰＵ等である。また、記憶部１０６は、各種のデータベースやテーブルなどを格納する装置である。これら細胞選択装置１００の各部は任意の通信路を介して通信可能に接続されている。更に、この細胞選択装置１００は、ルータ等の通信装置および専用線等の有線または無線の通信回線を介して、ネットワークに通信可能に接続されていてもよい。
【００４９】
記憶部１０６に格納される各種のデータベースやテーブル（測定データベース１０６ａ）は、固定ディスク装置等のストレージ手段である。例えば、記憶部１０６は、各種処理に用いる各種のプログラム、テーブル、ファイル、データベース、および、ウェブページ等を格納する。
【００５０】
これら記憶部１０６の各構成要素のうち、測定データベース１０６ａは、複数の条件（培養条件および擾乱等）で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データ（例えば、複数の条件下で培養された各細胞の、各々の条件下での増殖速度またはバイオマス産生などのイールド（生産量）として採用したい指標等）を細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段である。ここで、細胞は、微生物であってもよい。また、細胞は、がん細胞であってもよい。また、測定データは、細胞の増殖を５０％に抑制する化合物の濃度であるＧＩ５０であってもよい。
【００５１】
また、図６において、制御部１０２は、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）等の制御プログラムや、各種の処理手順等を規定したプログラム、および、所要データを格納するための内部メモリを有する。そして、制御部１０２は、これらのプログラム等により、種々の処理を実行するための情報処理を行う。制御部１０２は、機能概念的に、設定部１０２ａ、可変範囲算出部１０２ｂ、および、最適化部１０２ｃを備える。
【００５２】
このうち、設定部１０２ａは、測定データベース１０６ａに記憶された測定データに基づく細胞またはバイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を細胞または条件ごとに設定する設定手段である。ここで、変動値は、生産量の標準偏差であってもよい。また、生産量は、ＧＩ５０の逆数であってもよい。また、設定部１０２ａは、更に、生産量を各々の培養条件における擾乱および細胞の生起確率を想定して設定してもよい。
【００５３】
また、可変範囲算出部１０２ｂは、設定部１０２ａにより設定された生産量および変動値に基づいて、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出手段である。ここで、可変範囲算出部１０２ｂは、生産量および変動値に基づき、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出してもよい。また、可変範囲算出部１０２ｂは、生産量および変動値に基づき、細胞間の相関および反相関を共分散の計算方法を用いて計算し、複数の細胞または条件を組み合わせた場合の生産量および変動値の可変範囲を算出してもよい。また、複数の細胞は、複数の種類の細胞であってもよく、単一の種類の複数の細胞であってもよい。
【００５４】
また、最適化部１０２ｃは、最適化手法を用いて、可変範囲における最適な組み合わせを算出する最適化手段である。ここで、最適化部１０２ｃは、最適化手法を用いて、可変範囲における一定の変動値の下で生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い組み合わせを算出してもよい。また、最適化手法は、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、任意の確率的および解析的最適化法であってもよい。
【００５５】
［細胞選択装置１００の処理］
次に、このように構成された本実施の形態における本システムの処理の一例について、以下に図７乃至図１６を参照して詳細に説明する。
【００５６】
［処理１（バイオマス生産）］
まず、本実施の形態におけるバイオマス生産における細胞選択装置１００の処理の詳細について図７を参照して説明する。図７は、本実施の形態における細胞選択装置１００の処理の一例を示すフローチャートである。
【００５７】
図７に示すように、設定部１０２ａは、測定データベース１０６ａに記憶された測定データに含まれる複数の条件（培養条件および擾乱等）で培養された微生物（サブグループ）ごとのバイオマス（エタノール、および抗生物質等）の生産量を、測定データベース１０６ａから取得し、当該生産量（の平均値）をイールドとしてサブグループごとに設定する（ステップＳＢ−１）。ここで、測定データベース１０６ａに記憶された測定データは、複数の遺伝的背景を有する微生物（サブグループ）を別々に、想定される（単一または複数の）条件下で培養したバイオマスの生産量であってもよい。また、測定データベース１０６ａに記憶された測定データは、培養過程において、想定される培養条件の変動を同定し、各々の想定出現確率を想定する場合に、各々の条件に対応した複数の培養条件において測定されたバイオマスの生産量であってもよい。
【００５８】
そして、設定部１０２ａは、ステップＳＢ−１にて取得したバイオマスの生産量の変動に関する標準偏差を算出し、リスクとしてサブグループごとに設定する（ステップＳＢ−２）。
【００５９】
そして、設定部１０２ａは、ステップＳＢ−１にて設定したイールドおよびステップＳＢ−２にて設定したリスクをサブグループの座標として、イールドリスク空間に投射（マップ）する（ステップＳＢ−３）。
【００６０】
そして、可変範囲算出部１０２ｂは、ステップＳＢ−３にて設定部１０２ａによりイールドリスク空間に投射されたサブグループごとの座標に基づき、サブグループ間の相関および反相関を共分散の計算方法を用いて計算し、複数のサブグループの組み合わせ（ポートフォリオ）の可変範囲（ポートフォリオ選択可能領域）を算出する（ステップＳＢ−４）。
【００６１】
そして、最適化部１０２ｃは、別途定義する無差別曲線をイールドリスク空間で用いた最適化（例えば、パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、または、最小二乗法等）を行うことで、ステップＳＢ−４にて算出されたポートフォリオ選択可能領域における有効フロンティアに最も近い最大効用となるサブグループの組み合わせ（ポートフォリオ）と比率とを算出する（ステップＳＢ−５）。これにより、このバイオマス・プラントにおける最適運用条件（例えば、安定的に生産量を確保するために、どの様な微生物をどの様な割合でタンク中において培養するか等）を設定することができ、培養条件が変動するプラントの最適運用に効果がある。
【００６２】
［処理２（抗癌剤のスクリーニング）］
次に、抗癌剤のスクリーニングにおける細胞選択装置１００の処理の詳細について図８乃至図１６を参照して説明する。図８は、本実施の形態における細胞選択装置１００の処理の一例を示すフローチャートである。
【００６３】
図８に示すように、抗癌剤のスクリーニングにおいて、設定部１０２ａは、測定データベース１０６ａに記憶された複数の条件（例えば、抗癌剤の投与などの培養条件および擾乱等）で培養されたがん細胞の増殖に関する測定データ（がん細胞の増殖を５０％に抑制する抗癌剤の濃度であるＧＩ５０）に基づき、当該ＧＩ５０の逆数（の平均値）をがん細胞の増殖抑制効率として細胞ごとに算出し、生産量（イールド）としてがん細胞ごとまたは抗癌剤ごとに設定する（ステップＳＣ−１）。ここで、イールド（生産量）は、抗癌剤のミリグラムあたりの抑制効率、すなわち、抗癌剤の最大許容濃度に対する投与濃度に対する増殖抑制効率等であってもよい。
【００６４】
ここで、図９乃至図１６を参照して、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データの一例について説明する。
【００６５】
通常、抗癌剤のスクリーニングの場合、がん細胞は、体内の環境とは違う固定された培養条件で培養されている。従って、がん細胞は、その固定された培養条件にフィットしている細胞が最も増殖するため、このような条件に適したがん細胞に対して効果を有する化合物を新薬候補として開発を進めても、実際の臨床では期待と違う結果になる可能性がある。そこで、本実施の形態における測定データとしては、この培養条件への過剰適応を防止するために、複数の条件擾乱を想定し、それらをある確率で実際に培養したがん細胞の測定データを用いてもよい。これにより、本実施の形態におけるがん細胞の測定データは、培養条件に過剰適応した測定データのみとはならず、適切な抗癌剤のスクリーニングが可能となる。ここで、当該条件擾乱としては、日周周期に依存するＮＡＤＰ、ＡＴＰ、およびグルコース等の因子の変動、ならびに、周期性の遺伝子発現の変化等であってもよい。これらの条件擾乱は、細胞培養において、培地の組成の変更、および、細胞へのＲＮＡｉの導入などいろいろな手法で近似することができる。
【００６６】
ここで、図９乃至図１３を参照して、本実施の形態における条件擾乱の細胞培養に与える影響について説明する。図９乃至図１１は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の増加率の変化の一例を示した図である。図１２および図１３は、本実施の形態における異なる擾乱による細胞の状態変化の一例を示した図である。
【００６７】
図９に示すように、例えば、サブタイプＡの細胞は、擾乱無しの状態で培養された場合、細胞全体の平均増加率に対して約１．４倍の増加率であり、擾乱１下で培養された場合、約０．５倍の増加率であり、擾乱２下で培養された場合、約０．８倍の増加率であり、擾乱３下で培養された場合、約０．３倍の増加率であり、擾乱４下で培養された場合、約０．７倍の増加率であった。また、図１０に示すように、例えば、サブタイプＢの細胞は、擾乱無しの状態で培養された場合、細胞全体の平均増加率に対して約１．１倍の増加率であり、擾乱１下で培養された場合、約０．９倍の増加率であり、擾乱２下で培養された場合、約０．５倍の増加率であり、擾乱３下で培養された場合、約１．３倍の増加率であり、擾乱４下で培養された場合、約０．６倍の増加率であった。また、図１１に示すように、例えば、同種の細胞のうちサブタイプＣの細胞は、擾乱無しの状態で培養された場合、細胞全体の平均増加率に対して約１．５倍の増加率であり、擾乱１下で培養された場合、約０．５倍の増加率であり、擾乱２下で培養された場合、約０．２倍の増加率であり、擾乱３下で培養された場合、約０．２倍の増加率であり、擾乱４下で培養された場合、約０．３倍の増加率であった。
【００６８】
ここで、図９において増加率が上昇した細胞群と減少した細胞群をさらに詳しく調べたところ、図１２に示すように、擾乱無しの状態で培養されたサブタイプＡの細胞は、細胞死した細胞が無く、分裂期にある細胞の数が非分裂期にある細胞の数を上回っていた。一方、図１３に示すように、擾乱４下で培養されたサブタイプＡの細胞は、細胞死した細胞が無く、細胞死した細胞および非分裂期にある細胞の数が、分裂期にある細胞の数を上回っていた。このように、図９から図１３に示すように、同種の異なるサブタイプの細胞だけでなく同一の遺伝的変異をもつ細胞間でも、擾乱により増殖速度等に変化が生じることがわかる。
【００６９】
そこで、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データとしては、各々のがん細胞株に対して複数の条件擾乱の下で培養し、各々の条件擾乱において抗癌剤を添加して増殖速度を測定したデータ、および、各々の条件擾乱下におけるＧＩ５０を測定したデータを用いてもよい。例えば、実環境のいくつかの断片をＣ種の擾乱の下で、抗癌剤なし、および、Ｎ種の抗癌剤（候補化合物）をＤ種類の濃度での投与下において培養した場合、Ｃ＊（１＋Ｎ＊Ｄ）種類の培養を行うことができる。それにより、細胞のＧＩ５０は、抗癌剤無しの培養結果を参照データとして、Ｃ＊Ｎ＊Ｄ種類算出することができる。なお、本実施の形態において抗癌剤投与の際に、想定される擾乱が想定確率で引き起こされるとするならば、ＧＩ５０が小さく、リスク（標準偏差）が少ない抗癌剤が最も望まれることになる。このように、実際の体内環境に近い擾乱の組み合わせとその出現確率を設定する事で、候補となる抗癌剤から、最も実環境での効果が大きいと想定させる化合物を予測することができる。
【００７０】
そして、設定部１０２ａは、Ｃ種類の培養条件が一定の確率で出現する場合、その設定でイールドを計算してもよい。さらに、設定部１０２ａは、この出現確率が変動するケースを複数想定し、各々のケースに関して、イールドを計算してもよい。
【００７１】
更に、図１４および図１５を参照して、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データの一例について説明する。図１４は、本実施の形態における測定データの一例を示す図である。図１５は、本実施の形態における細胞の多点サンプリングの一例を示す概念図である。
【００７２】
がん細胞についての様々な研究により、一人の患者の腫瘍の中であっても遺伝的に多様ながん細胞が混在していることがわかっている（Ｂａｉｓｓｅ Ｂ， Ｂｏｕｚｏｕｒｅｎｅ Ｈ， Ｓａｒａｇａ ＥＰ， Ｂｏｓｍａｎ ＦＴ， Ｂｅｎｈａｔｔａｒ Ｊ． Ｉｎｔｒａｔｕｍｏｒ ｇｅｎｅｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｉｔｙ ｉｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｕｍａｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ． Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２００１ Ａｕｇ １；９３（３）：３４６−５２．）。そのため、ひとつの抗癌剤では、そのなかの特定の変異を有するがん細胞に効果があっても、他の変異を有している癌細胞には効果が見られない、すなわち、当該抗癌剤に対して耐性を有する場合がある。したがって、この様な状態で抗癌剤を投与した場合、癌の遺伝的多様性により、抗癌剤下で増殖が維持できる癌が大きな比率を占めるようになる。そこで、このような癌の遺伝的多様性に対応する方法としては、別の抗癌剤を使用する事、すなわち、複数の抗癌剤を混合して使用することが必要となる。
【００７３】
そこで、図１４に示すように、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データとしては、例えば、抗癌剤１乃至抗癌剤ｎ（ｎ：自然数）を、ＨＢＣ４、ＢＳＹ１、ＨＢＣ５、および、ＭＣＦ７等を含むｍ（ｍ：自然数）種類のがん細胞に投与した際の例えば対数でスケール変換したＧＩ５０（７．０４、８．６９、７，９２、および７．８６等）が用いられてもよい。また、図１４に示すように、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データとしては、抗癌剤１乃至ｎ（ｎ：自然数）を、ＨＢＣ４、ＢＳＹ１、ＨＢＣ５、および、ＭＣＦ７等を含むｍ（ｍ：自然数）種類のがん細胞に投与した際の例えば対数でスケール変換したＧＩ５０の逆数（０．１４２０４５４５５、０．１１５０７４７９９、０．１２６２６２６２６、および０．１２７２２６４６３等）が用いられてもよい。図１４の場合、がん細胞の種類自体が違う例であるが、一つの腫瘍の塊に混在する遺伝的に多様ながん細胞においても、何らかのマーカーを利用して細胞クラスター毎に分離培養を行い、算出された当該細胞クラスターの対数変換したＧＩ５０等を、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データとして用いてもよい。
【００７４】
なお、設定部１０２ａは、対数変換したＧＩ５０の逆数の平均値（０．１２７６）を抗癌剤１のイールド（増殖抑制効率）として設定し、対数変換したＧＩ５０の標準偏差（０．０１１）を抗癌剤１のリスクとして設定してもよい。
【００７５】
なお、本実施形態において、例えば、抗癌剤１で、各々のがん細胞サブグループに対する増殖抑制効率が設定部１０２ａにより設定されたときに、抗癌剤２は、逆の増殖抑制効率のパターンを有する抗癌剤２が設定部１０２ａにより設定され、後述する最適化部１０２ｃにより最適な組み合わせとして選択された場合、同時に使用することにより一様に癌細胞の増殖を抑制する抗癌剤の設計が可能となる。このような計算は、臨床現場での薬剤選択に利用する事が可能であると同時に、製薬企業が、現在市場に存在する、または、開発中の抗癌剤に対して、組み合わせで投与することを推薦する抗癌剤としてスクリーン条件として計算する事も可能である。
【００７６】
また、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データを採取する細胞株は、患者のがん細胞の多様性を何らかの形で調査することで、そこで同定されたがん細胞サブグループと、最も類似の薬剤応答をする標準的がん細胞株を、代理のスクリーニング利用細胞（サロゲート細胞）として選択してもよい。例えば、本実施の形態における測定データベース１０６ａに記憶された測定データを採取する細胞株は、図１５に示すように、外科的に摘出された腫瘍やニードル・バイオプシーなどで多点サンプリングされたサンプルからその小区画を各々スクリーング（例えば、薬剤に基づくスクリーニング等）および遺伝子解析（例えば、シークエンシングおよび発現プロファイル解析等）などを行い、その結果から、既知のがん細胞株で最も似た応答をするものをサロゲート細胞株として選択してもよい。
【００７７】
図８に戻り、設定部１０２ａは、ステップＳＣ−１にて設定したイールドがどの程度変動するかを示す標準偏差を細胞ごとに算出し、変動値（リスク）として設定する（ステップＳＣ−２）。ここで、設定部１０２ａは、期待イールドとイールド変動に関する標準偏差の算出を、各々の培養条件に関する確率密度として計算してもよい。
【００７８】
そして、設定部１０２ａは、ステップＳＣ−１にて設定したイールドおよびステップＳＣ−２にて設定したリスクを細胞または抗癌剤の座標として、イールドリスク空間に投射（マップ）する（ステップＳＣ−３）。
【００７９】
ここで、図１６を参照して、本実施の形態におけるイールドリスク空間への投射の一例について説明する。図１６は、本実施の形態におけるイールドリスク空間への投射の一例を示す図である。
【００８０】
図１６に示すように、設定部１０２ａは、培養条件１乃至３における図９乃至図１１に示した擾乱なしおよび擾乱（Ｐ）１乃至４でのサブタイプＡ、Ｂ、およびＣの細胞ごとの増加率と、培養条件１から３における擾乱なしおよび擾乱（Ｐ）１から４の生起確率とに基づき、培養条件１から３におけるサブタイプＡ、Ｂ、およびＣの細胞のイールドおよびリスクをイールドリスク空間に投射している。
【００８１】
図８に戻り、可変範囲算出部１０２ｂは、設定部１０２ａにより投射されたイールドリスク空間における座標に基づき、複数の細胞または抗癌剤の組み合わせ（ポートフォリオ）の可変範囲であるポートフォリオ選択可能領域を算出する（ステップＳＣ−４）。
【００８２】
そして、最適化部１０２ｃは、予め定めた無差別曲線を利用した最適化手法を用いて、可変範囲における最適な組み合わせ（ポートフォリオ）を算出し、どの条件（抗癌剤の投与）で培養されたがん細胞の組み合わせが最も効果的であるか等を特定し、複数の抗癌剤のなかで最適な抗癌剤の組み合わせを選択し（ステップＳＣ−５）、処理を終了する。これにより、製薬企業等のユーザは、どの候補化合物を継続開発の対象にするかを決定することができる。
【００８３】
［他の実施の形態］
さて、これまで本発明の実施の形態について説明したが、本発明は、上述した実施の形態以外にも、特許請求の範囲に記載した技術的思想の範囲内において種々の異なる実施の形態にて実施されてよいものである。
【００８４】
例えば、細胞選択装置１００がスタンドアローンの形態で処理を行う場合を一例に説明したが、細胞選択装置１００は、クライアント端末（細胞選択装置１００とは別筐体である）からの要求に応じて処理を行い、その処理結果を当該クライアント端末に返却するようにしてもよい。
【００８５】
また、実施の形態において説明した各処理のうち、自動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を手動的に行うこともでき、あるいは、手動的に行われるものとして説明した処理の全部または一部を公知の方法で自動的に行うこともできる。
【００８６】
このほか、上記文献中や図面中で示した処理手順、制御手順、具体的名称、各処理の登録データや検索条件等のパラメータを含む情報、画面例、データベース構成については、特記する場合を除いて任意に変更することができる。
【００８７】
また、細胞選択装置１００に関して、図示の各構成要素は機能概念的なものであり、必ずしも物理的に図示の如く構成されていることを要しない。
【００８８】
例えば、細胞選択装置１００の各装置が備える処理機能、特に制御部１０２にて行われる各処理機能については、その全部または任意の一部を、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ Ｕｎｉｔ）および当該ＣＰＵにて解釈実行されるプログラムにて実現してもよく、また、ワイヤードロジックによるハードウェアとして実現してもよい。尚、プログラムは、後述する記録媒体に記録されており、必要に応じて細胞選択装置１００に機械的に読み取られる。すなわち、ＲＯＭまたはＨＤなどの記憶部１０６などには、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）として協働してＣＰＵに命令を与え、各種処理を行うためのコンピュータプログラムが記録されている。このコンピュータプログラムは、ＲＡＭにロードされることによって実行され、ＣＰＵと協働して制御部を構成する。
【００８９】
また、このコンピュータプログラムは、細胞選択装置１００に対して任意のネットワークを介して接続されたアプリケーションプログラムサーバに記憶されていてもよく、必要に応じてその全部または一部をダウンロードすることも可能である。
【００９０】
また、本発明に係るプログラムを、コンピュータ読み取り可能な記録媒体に格納してもよく、また、プログラム製品として構成することもできる。ここで、この「記録媒体」とは、メモリーカード、ＵＳＢメモリ、ＳＤカード、フレキシブルディスク、光磁気ディスク、ＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ、および、Ｂｌｕ−ｒａｙ Ｄｉｓｃ等の任意の「可搬用の物理媒体」を含むものとする。
【００９１】
また、「プログラム」とは、任意の言語や記述方法にて記述されたデータ処理方法であり、ソースコードやバイナリコード等の形式を問わない。なお、「プログラム」は必ずしも単一的に構成されるものに限られず、複数のモジュールやライブラリとして分散構成されるものや、ＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ）に代表される別個のプログラムと協働してその機能を達成するものをも含む。なお、実施の形態に示した各装置において記録媒体を読み取るための具体的な構成、読み取り手順、あるいは、読み取り後のインストール手順等については、周知の構成や手順を用いることができる。
【００９２】
記憶部１０６に格納される各種のデータベース等（測定データベース１０６ａ）は、ＲＡＭ、ＲＯＭ等のメモリ装置、ハードディスク等の固定ディスク装置、フレキシブルディスク、および、光ディスク等のストレージ手段であり、各種処理やウェブサイト提供に用いる各種のプログラム、テーブル、データベース、および、ウェブページ用ファイル等を格納する。
【００９３】
また、細胞選択装置１００は、既知のパーソナルコンピュータ、ワークステーション等の情報処理装置として構成してもよく、また、該情報処理装置に任意の周辺装置を接続して構成してもよい。また、細胞選択装置１００は、該情報処理装置に本発明の方法を実現させるソフトウェア（プログラム、データ等を含む）を実装することにより実現してもよい。
【００９４】
更に、装置の分散・統合の具体的形態は図示するものに限られず、その全部または一部を、各種の付加等に応じて、または、機能負荷に応じて、任意の単位で機能的または物理的に分散・統合して構成することができる。すなわち、上述した実施形態を任意に組み合わせて実施してもよく、実施形態を選択的に実施してもよい。
【産業上の利用可能性】
【００９５】
以上詳述に説明したように、本発明によれば、細胞の増殖速度または微生物のバイオマス産生等に基づく生産量と、複数の擾乱およびその生起確率を考慮した増殖抑制または生産量の低下等から計算される、当該生産量等がどの程度変動するかについての変動値と、を含むポートフォリオを、イールドリスク空間上にマップすることで、最適な細胞または微生物の組合せを選択することができる細胞選択装置、細胞選択方法、および、プログラムを提供することができる。
【符号の説明】
【００９６】
１００ 細胞選択装置
１０２ 制御部
１０２ａ 設定部
１０２ｂ 可変範囲算出部
１０２ｃ 最適化部
１０６ 記憶部
１０６ａ 測定データベース
【特許請求の範囲】
【請求項１】
記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置であって、
上記記憶部は、
複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、
を備え、
上記制御部は、
上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定手段と、
上記設定手段により設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出手段と、
最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化手段と、
を備えたことを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項２】
請求項１に記載の細胞選択装置において、
上記変動値は、
上記生産量の標準偏差であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項３】
請求項１または２に記載の細胞選択装置において、
上記可変範囲算出手段は、
上記生産量および上記変動値に基づき、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出することを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記最適化手段は、
最適化手法を用いて、上記可変範囲における一定の上記変動値の下で上記生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い上記組み合わせを算出することを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記最適化手法は、
パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、適切な確率的および解析的最適化法であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記複数の細胞は、
複数の種類の上記細胞であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項７】
請求項１乃至５のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記複数の細胞は、
単一の種類の複数の上記細胞であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記細胞は、
微生物であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項９】
請求項１乃至７のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記細胞は、
がん細胞であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記測定データは、
上記細胞の増殖を５０％に抑制する化合物の濃度であるＧＩ５０であり、
上記生産量は、
上記ＧＩ５０の逆数であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項１１】
記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置において実行される細胞選択方法であって、
上記記憶部は、
複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、
を備え、
上記制御部において実行される、
上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定ステップと、
上記設定ステップにて設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出ステップと、
最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化ステップと、
を含むことを特徴とする、細胞選択方法。
【請求項１２】
記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置に実行させるためのプログラムであって、
上記記憶部は、
複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、
を備え、
上記制御部において、
上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定ステップと、
上記設定ステップにて設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出ステップと、
最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化ステップと、
を実行させるためのプログラム。
【請求項１】
記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置であって、
上記記憶部は、
複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、
を備え、
上記制御部は、
上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定手段と、
上記設定手段により設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出手段と、
最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化手段と、
を備えたことを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項２】
請求項１に記載の細胞選択装置において、
上記変動値は、
上記生産量の標準偏差であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項３】
請求項１または２に記載の細胞選択装置において、
上記可変範囲算出手段は、
上記生産量および上記変動値に基づき、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を共分散に基づいて算出することを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項４】
請求項１乃至３のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記最適化手段は、
最適化手法を用いて、上記可変範囲における一定の上記変動値の下で上記生産量を最大化する有効フロンティアに最も近い上記組み合わせを算出することを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項５】
請求項１乃至４のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記最適化手法は、
パレート最適化、遺伝的アルゴリズム、最小二乗法、または、適切な確率的および解析的最適化法であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項６】
請求項１乃至５のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記複数の細胞は、
複数の種類の上記細胞であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項７】
請求項１乃至５のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記複数の細胞は、
単一の種類の複数の上記細胞であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項８】
請求項１乃至７のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記細胞は、
微生物であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項９】
請求項１乃至７のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記細胞は、
がん細胞であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項１０】
請求項１乃至９のいずれか一つに記載の細胞選択装置において、
上記測定データは、
上記細胞の増殖を５０％に抑制する化合物の濃度であるＧＩ５０であり、
上記生産量は、
上記ＧＩ５０の逆数であることを特徴とする、細胞選択装置。
【請求項１１】
記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置において実行される細胞選択方法であって、
上記記憶部は、
複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、
を備え、
上記制御部において実行される、
上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定ステップと、
上記設定ステップにて設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出ステップと、
最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化ステップと、
を含むことを特徴とする、細胞選択方法。
【請求項１２】
記憶部と制御部とを少なくとも備えた細胞選択装置に実行させるためのプログラムであって、
上記記憶部は、
複数の条件で培養された細胞の増殖またはバイオマスの生産に関する測定データを上記細胞ごとに記憶する測定データ記憶手段、
を備え、
上記制御部において、
上記測定データ記憶手段に記憶された上記測定データに基づく上記細胞または上記バイオマスの生産量、および、当該生産量がどの程度変動するかを示す変動値を上記細胞または上記条件ごとに設定する設定ステップと、
上記設定ステップにて設定された上記生産量および上記変動値に基づいて、複数の上記細胞または上記条件を組み合わせた場合の上記生産量および上記変動値の可変範囲を算出する可変範囲算出ステップと、
最適化手法を用いて、上記可変範囲における最適な上記組み合わせを算出する最適化ステップと、
を実行させるためのプログラム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【公開番号】特開２０１１−２５７８８８（Ｐ２０１１−２５７８８８Ａ）
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−１３０５１３（Ｐ２０１０−１３０５１３）
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【特許番号】特許第４７１７１４９号（Ｐ４７１７１４９）
【特許公報発行日】平成２３年７月６日（２０１１．７．６）
【出願人】（５０６０８６７９７）独立行政法人沖縄科学技術研究基盤整備機構 (10)
【出願人】（５０２４２４５２８）特定非営利活動法人システム・バイオロジー研究機構 (4)
【公開日】平成２３年１２月２２日（２０１１．１２．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年６月７日（２０１０．６．７）
【特許番号】特許第４７１７１４９号（Ｐ４７１７１４９）
【特許公報発行日】平成２３年７月６日（２０１１．７．６）
【出願人】（５０６０８６７９７）独立行政法人沖縄科学技術研究基盤整備機構 (10)
【出願人】（５０２４２４５２８）特定非営利活動法人システム・バイオロジー研究機構 (4)
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