肥満の処置のためのプロスタグランジン化合物
有効量のプロスタグランジン化合物、特に式(I)の化合物を含む肥満の処置用組成物を提供する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は肥満の処置のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満はその原因によって２つの群、即ち、一次性肥満(単純性肥満)および二次性肥満 (症候性肥満)に分類される。一次性肥満の原因には、過剰のエネルギー摂取、不十分なエネルギー消費および熱産生の低下が含まれる。今日、一次性肥満は肥満の診断症例の大多数を占める。一次性肥満の進行と持続は様々な健康上の問題を引き起こしうる。
【０００３】
二次性肥満は特定の基礎疾患によって引き起こされ、肥満であるとも診断される。二次性肥満の例としては、内分泌性肥満、視床下部性肥満、遺伝性肥満および薬物誘導性肥満が挙げられる。
【０００４】
肥満は健康にとっての危険因子である。それは、循環系に対する緊張、代謝異常、例えば、糖尿病、肝臓-または胆管-系障害、呼吸障害および骨と関節に対する過剰の加重を誘導しうる。
【０００５】
肥満の処置に用いられる治療アプローチとしては、食餌療法、運動療法、行動療法、心理療法および薬物療法が挙げられる。食餌療法は栄養制限食によって総カロリー摂取量を減らすことにより体重を減少させる。しかしこの方法の結果、安静代謝率が落ちることがよくあり、これによっていったん患者が体重を落としてもそれを維持することが困難となる。運動療法はエネルギー消費を増加させるだけでなく、安静代謝率も上昇させ、インスリン抵抗性を正常化させ、体脂肪を効率よく減少させることが出来る。運動療法の大きな問題は長期にわたって治療を継続することが困難なことである。行動療法および心理療法は食餌療法および／または運動療法を補助するために行われるが、なかなか十分な効果は得られない。
【０００６】
薬物療法に用いられる肥満治療薬の例としては、食欲抑制剤、例えば、マジンドール、フェンフルラミン、フルオキセチンおよびコレシストキニン、消化管吸収を減少させる薬剤、例えば、アカルボース、ボグリボースおよびリポスタチン（lipostatin）、脂肪蓄積を阻害する薬剤、例えば、ナフェノピン（nafenopin）、ヒドロキシシュウ酸およびイミダゾールアセトフェン、および代謝促進剤、例えばβ3受容体刺激薬が挙げられる。しかし、かかる従来の肥満治療薬は薬物依存等の有害な副作用を引き起こすことがあり、かかる薬剤を投与された患者は短期間でその薬剤に抵抗性となりうる。したがって、従来用いられていた肥満治療薬は長期間継続する治療には好適ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
副作用がないか、副作用が少なく、患者に負荷を与えることなく長期にわたって継続使用できる有効な抗肥満薬の開発が当該技術分野において望まれていた。
【０００８】
プロスタグランジン類（以後ＰＧ（類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１クラスのメンバーである。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
【０００９】
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【００１０】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がα配置である）およびβ（水酸基がβ配置である）に分類される。
【００１１】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
【００１２】
しかし、どのようにしてプロスタグランジン化合物が肥満に対して作用するかは知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は哺乳類対象における肥満の処置方法に関し、該方法は有効量のプロスタグランジン化合物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む。
【００１４】
本発明はさらに哺乳類対象における肥満の処置用の医薬組成物に関し、該組成物は有効量のプロスタグランジン化合物を含む。
【００１５】
さらに、本発明は、哺乳類対象における肥満の処置用の医薬組成物の製造におけるプロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明のＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１７】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）においてＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。炭素数がα鎖上で増加する場合、カルボキシル基（Ｃ−１）の代わりに２位において対応する置換基を有する置換化合物として命名する。同様に炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から順次番号を抹消して命名する。また、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記基本骨格（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
【００１８】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−あるいは１１−デヒドロキシ−ＰＧ化合物と称する。
【００１９】
前述のように、ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様に、α鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００２０】
アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖が延長された化合物、それらの生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００２１】
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、特にメチル基、エチル基が挙げられる。１６位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。１７位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。２０位の好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１１位にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のＰＧ類の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００２２】
さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。
【００２３】
本発明において用いられる好適な化合物は下記式（Ｉ）で表される：
【化２】
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは
【化３】
または単結合
（ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基］。
【００２４】
本発明において用いられる好ましい化合物は、式（II）で表される：
【化４】
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は１または複数の二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは
【化５】
または単結合
（ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基］。
【００２５】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２６】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、特に１〜８の炭化水素基である。
【００２７】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２８】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２９】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００３０】
「低級アルキレン」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の二価飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００３１】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３２】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００３３】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３４】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３５】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香族炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、ハロ（低級）アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００３６】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００３７】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれる。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３８】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３９】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００４０】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００４１】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００４２】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００４３】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基を意味し、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００４４】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソを含み、特にＭがヒドロキシでＬがオキソであるいわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものを含む。
【００４５】
好ましいＡは、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
【００４６】
好ましいＸ１およびＸ２の例は、フッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称されるものを含む。
【００４７】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０であり、好ましくは炭素原子数６〜１０の炭化水素残基である。脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００４８】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００４９】
好ましいＲａは、１−１０炭素原子、より好ましくは１−８炭素原子を有する炭化水素である。Ｒａは１の炭素原子を有する１または２の側鎖を有していてもよい。
【００５０】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）における環、および、α−および／またはω−鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００５１】
本発明において、１３と１４位が飽和し、１５位がケト（＝Ｏ）であるＰＧ化合物は、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００５２】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、化合物は互変異性体、二環式化合物を含むことが確認されている。
【００５３】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明においてはこれら両者を含むものとする。
【００５４】
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物には、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体が含まれる。
【００５５】
二環式化合物は下記式(III)で表される：
【化６】
[式中、Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｘ１’およびＸ２’は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｙは、
【化７】
（ここでＲ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４’およびＲ５’が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；そして、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい、
Ｒ２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基；
Ｒ３’は、水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。
【００５６】
本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００５７】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物、または光学異性体、その混合物、ラセミ混合物、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００５８】
本発明において用いられる化合物の一部は米国特許第５０７３５６９号、５１６６１７４号、５２２１７６３号、５２１２３２４号、５７３９１６１号、および６２４２４８５号（これらの引用文献は引用により本出願にその内容が含まれる）に開示された方法によって製造し得る。
【００５９】
本発明によると、本発明に用いる化合物を投与することによって、哺乳類対象を処置することができる。対象はヒトを含むいかなる哺乳類であってもよい。化合物は全身的に投与しても局所的に投与してもよい。通常、化合物は、経口投与、静脈注射（点滴を含む）、皮下投与、直腸内投与、膣内投与、経皮投与などの方法で投与される。投与量は動物の種類、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与経路、処置期間等により変化するが、１日１〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合、１日当たり０．００１〜１０００μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１００μｇ／ｋｇ、もっとも好ましくは０．１〜１０μｇ／ｋｇの投与量で満足な効果が得られる。
【００６０】
化合物は、常套手段における投与に好適な医薬組成物として製剤するのが好ましい。組成物は、経口投与薬、注射薬、点滴薬、外用薬、座薬および膣座薬等として好適なものとすればよい。
【００６１】
本発明の組成物は生理学的に許容される添加剤と併用しても良い。添加剤はプロスタグランジン化合物と併用される成分を含み、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）、安定剤が挙げられる。これらの添加剤は当該技術分野で周知であり、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
【００６２】
本発明の組成物中の上記化合物の量は薬剤の形態にもよるが、通常０．００００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．０００１〜１．０重量％、もっとも好ましくは０．００１〜０．１重量％である。
【００６３】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性成分を、少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することにより調製される。組成物は、例えば滑沢剤、崩壊剤、安定剤などの不活性な希釈剤以外の添加剤をさらに含んでいても良い。錠剤および丸剤は所望により腸溶性または胃溶性のフィルムで被覆しても良い。また、２以上の層で被覆してもよい。更に、徐放性物質に吸着させてもよく、マイクロカプセル剤としてもよい。さらにゼラチンのような容易に崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。さらに脂肪酸またはそのモノ、ジ、トリグリセリドなどの適当な溶媒に溶解させてソフトカプセルとしても良い。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
【００６４】
経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。この組成物は一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤などの添加剤を含有していてもよい。
【００６５】
本発明の組成物としては、スプレー剤の形態としてもよく、これは１またはそれ以上の活性成分を含み、それ自体公知の方法により処方される。
【００６６】
本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
【００６７】
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート等が挙げられる。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような添加剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。これら注射用組成物はまた無菌の粉末組成物として提供し、使用前に無菌の注射用溶媒に溶解させることもできる。
【００６８】
本発明による外用薬としては、軟膏剤、クリーム、ローション、スプレーなど皮膚、耳鼻咽喉科の分野などで用いられる全ての外用製剤を含む。
【００６９】
別の形態は坐薬または膣坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する常套の基剤に活性成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
【００７０】
本発明において、「処置」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００７１】
更に、本発明の医薬組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【００７２】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７３】
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１を被験物質として用いた。24μｇの被験物質を含む経口投与用被験カプセルと被験カプセルと同一の不活性成分からできたプラセボカプセルを調製した。
【００７４】
ボランティアを４群に分けた。被験群にはそれぞれ毎日24、48および72μｇの被験物質を与え、対照群にはプラセボを与えた。すべてのボランティアに各食事の前に毎日１カプセル、２１位日間服用するよう指示した(朝、昼および夕方)。被験群I(27名のボランティア)には朝に被験カプセルを与え、昼と夕方はプラセボカプセルを与えることにより、毎日24μｇの被験物質を与えた;被験群II(32名のボランティア)には朝と夕方に被験カプセルを与え、昼にプラセボカプセルを与えることにより、毎日48μgの被験物質を与えた;被験群III(32名のボランティア)には１日３回被験カプセルを与えることにより毎日72μｇの被験物質を与えた。対照群(33名のボランティア)には毎回プラセボカプセルを与えた。ボランティアには食事前に８オンスの水と共に各カプセルを服用するよう指示した。体重を投与開始前と投与開始の三週間後に測定した。
【００７５】
図１は投与開始前の値からの投与開始３週間後の各群における体重の変化を示す。図１に示すように、すべての被験群において体重の減少が観察されたのに対し、対照群においては増加が観察された。被験群の体重は用量依存的に減少した。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図1は実施例の結果を表す。
【技術分野】
【０００１】
本発明は肥満の処置のための方法および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肥満はその原因によって２つの群、即ち、一次性肥満(単純性肥満)および二次性肥満 (症候性肥満)に分類される。一次性肥満の原因には、過剰のエネルギー摂取、不十分なエネルギー消費および熱産生の低下が含まれる。今日、一次性肥満は肥満の診断症例の大多数を占める。一次性肥満の進行と持続は様々な健康上の問題を引き起こしうる。
【０００３】
二次性肥満は特定の基礎疾患によって引き起こされ、肥満であるとも診断される。二次性肥満の例としては、内分泌性肥満、視床下部性肥満、遺伝性肥満および薬物誘導性肥満が挙げられる。
【０００４】
肥満は健康にとっての危険因子である。それは、循環系に対する緊張、代謝異常、例えば、糖尿病、肝臓-または胆管-系障害、呼吸障害および骨と関節に対する過剰の加重を誘導しうる。
【０００５】
肥満の処置に用いられる治療アプローチとしては、食餌療法、運動療法、行動療法、心理療法および薬物療法が挙げられる。食餌療法は栄養制限食によって総カロリー摂取量を減らすことにより体重を減少させる。しかしこの方法の結果、安静代謝率が落ちることがよくあり、これによっていったん患者が体重を落としてもそれを維持することが困難となる。運動療法はエネルギー消費を増加させるだけでなく、安静代謝率も上昇させ、インスリン抵抗性を正常化させ、体脂肪を効率よく減少させることが出来る。運動療法の大きな問題は長期にわたって治療を継続することが困難なことである。行動療法および心理療法は食餌療法および／または運動療法を補助するために行われるが、なかなか十分な効果は得られない。
【０００６】
薬物療法に用いられる肥満治療薬の例としては、食欲抑制剤、例えば、マジンドール、フェンフルラミン、フルオキセチンおよびコレシストキニン、消化管吸収を減少させる薬剤、例えば、アカルボース、ボグリボースおよびリポスタチン（lipostatin）、脂肪蓄積を阻害する薬剤、例えば、ナフェノピン（nafenopin）、ヒドロキシシュウ酸およびイミダゾールアセトフェン、および代謝促進剤、例えばβ3受容体刺激薬が挙げられる。しかし、かかる従来の肥満治療薬は薬物依存等の有害な副作用を引き起こすことがあり、かかる薬剤を投与された患者は短期間でその薬剤に抵抗性となりうる。したがって、従来用いられていた肥満治療薬は長期間継続する治療には好適ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
副作用がないか、副作用が少なく、患者に負荷を与えることなく長期にわたって継続使用できる有効な抗肥満薬の開発が当該技術分野において望まれていた。
【０００８】
プロスタグランジン類（以後ＰＧ（類）として示す）はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１クラスのメンバーである。天然に存在するＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
【化１】
【０００９】
一方天然ＰＧ類の幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然ＰＧ類は５員環部分の構造特性によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
下付１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
下付２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
下付３：５，６−、１３，１４−および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【００１０】
さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水酸基がα配置である）およびβ（水酸基がβ配置である）に分類される。
【００１１】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は血管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが知られている。また、ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子宮収縮、黄体退行および気管収縮特性を有することが知られている。
【００１２】
しかし、どのようにしてプロスタグランジン化合物が肥満に対して作用するかは知られていない。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の概要）
本発明は哺乳類対象における肥満の処置方法に関し、該方法は有効量のプロスタグランジン化合物をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む。
【００１４】
本発明はさらに哺乳類対象における肥満の処置用の医薬組成物に関し、該組成物は有効量のプロスタグランジン化合物を含む。
【００１５】
さらに、本発明は、哺乳類対象における肥満の処置用の医薬組成物の製造におけるプロスタグランジン化合物の使用に関する。
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本発明のＰＧ化合物の命名に際しては、前記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。
【００１７】
前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、式（Ａ）においてＰＧ化合物の基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向かって順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消して命名する。炭素数がα鎖上で増加する場合、カルボキシル基（Ｃ−１）の代わりに２位において対応する置換基を有する置換化合物として命名する。同様に炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から順次番号を抹消して命名する。また、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関しては、特に断りのない限り、上記基本骨格（Ａ）の有する立体配置に従うものとする。
【００１８】
また、例えばＰＧＤ、ＰＧＥ、ＰＧＦは、９位および／または１１位に水酸基を有するＰＧ化合物をいうが、本発明では、９位および／または１１位の水酸基に代えて他の基を有するものも包含する。これらの化合物を命名する場合、９−デヒドロキシ−９−置換−ＰＧ化合物あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換−ＰＧ化合物の形で命名する。なお、水酸基の代わりに水素を有するＰＧ化合物は、単に９−あるいは１１−デヒドロキシ−ＰＧ化合物と称する。
【００１９】
前述のように、ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行うが、上記化合物がプロスタグランジンと類似の部分構造を有する場合には、簡略化のため「ＰＧ」の略名を利用することがある。この場合、α鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちα鎖の骨格炭素数が９であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−ＰＧ化合物と命名する。同様に、α鎖の骨格炭素数が１１であるＰＧ化合物は、２−デカルボキシ−２−（４−カルボキシブチル）−ＰＧ化合物と命名する。また、ω鎖の骨格炭素数が２個延長されたＰＧ化合物、すなわちω鎖の骨格炭素数が１０であるＰＧ化合物は、２０−エチル−ＰＧ化合物と命名する。なお、命名はこれをＩＵＰＡＣ命名法に基づいて行うことも可能である。
【００２０】
アナログ（置換体を含む）または誘導体の例は、上記ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、α鎖が延長された化合物、それらの生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１８位、１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である。
【００２１】
本発明において３位、１７位、１８位および／または１９位の好適な置換基としては、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、特にメチル基、エチル基が挙げられる。１６位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。１７位の好適な置換基としては、メチル、エチル等の低級アルキル、ヒドロキシ、塩素、フッ素等のハロゲン原子、およびトリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシが挙げられる。２０位の好適な置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の好適な置換基としては、塩素、フッ素などのハロゲン原子を含む。６位の好適な置換基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１１位にヒドロキシ基、低級アルキルまたはヒドロキシ（低級）アルキル置換基を有する場合のＰＧ類の立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかまわない。
【００２２】
さらに、上記アナログまたは誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有する化合物であってもよい。
【００２３】
本発明において用いられる好適な化合物は下記式（Ｉ）で表される：
【化２】
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは
【化３】
または単結合
（ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基］。
【００２４】
本発明において用いられる好ましい化合物は、式（II）で表される：
【化４】
[式中、ＬおよびＭは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ただし、ＬおよびＭの基のうちの少なくとも１つは、水素以外の基であり、５員環は１または複数の二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは
【化５】
または単結合
（ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ３は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基］。
【００２５】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２６】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくは炭素原子数１〜１０、特に１〜８の炭化水素基である。
【００２７】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２８】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２９】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００３０】
「低級アルキレン」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の二価飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
【００３１】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３２】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルが挙げられる。「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００３３】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３４】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３５】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香族炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、ハロ（低級）アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００３６】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００３７】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれる。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３８】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３９】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００４０】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００４１】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル；オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル；エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテル等のヒドロキシ（低級）アルキルエーテル；メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル；例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３,４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール(低級)アルキルエーテルが挙げられる。
【００４２】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル；ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル；エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステル等のヒドロキシ（低級）アルキルエステル；メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステル；および例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル；ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００４３】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ''（式中、Ｒ’およびＲ''はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基を意味し、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド；アニリド、トルイジド等のアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００４４】
好ましいＬおよびＭの例は、ヒドロキシ、オキソを含み、特にＭがヒドロキシでＬがオキソであるいわゆるＰＧＥタイプと称される５員環構造を有するものを含む。
【００４５】
好ましいＡは、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
【００４６】
好ましいＸ１およびＸ２の例は、フッ素であり、いわゆる１６，１６−ジフルオロタイプと称されるものを含む。
【００４７】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０であり、好ましくは炭素原子数６〜１０の炭化水素残基である。脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい。
【００４８】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、および、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−。
【００４９】
好ましいＲａは、１−１０炭素原子、より好ましくは１−８炭素原子を有する炭化水素である。Ｒａは１の炭素原子を有する１または２の側鎖を有していてもよい。
【００５０】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）における環、および、α−および／またはω−鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの配置を有する化合物と非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００５１】
本発明において、１３と１４位が飽和し、１５位がケト（＝Ｏ）であるＰＧ化合物は、１１位のヒドロキシと１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００５２】
例えば、Ｘ１およびＸ２の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子の場合、化合物は互変異性体、二環式化合物を含むことが確認されている。
【００５３】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、本発明においてはこれら両者を含むものとする。
【００５４】
さらに、本発明に用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物には、二環式化合物およびそのアナログまたは誘導体が含まれる。
【００５５】
二環式化合物は下記式(III)で表される：
【化６】
[式中、Ａは、−ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはそれらの官能性誘導体；
Ｘ１’およびＸ２’は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｙは、
【化７】
（ここでＲ４’およびＲ５’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４’およびＲ５’が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；そして、脂肪族炭化水素における少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄で置換されていてもよい、
Ｒ２’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基；
Ｒ３’は、水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、アリールまたは複素環基］。
【００５６】
本発明に用いられる化合物は、異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００５７】
本発明においては、個々の互変異性体、その混合物、または光学異性体、その混合物、ラセミ混合物、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００５８】
本発明において用いられる化合物の一部は米国特許第５０７３５６９号、５１６６１７４号、５２２１７６３号、５２１２３２４号、５７３９１６１号、および６２４２４８５号（これらの引用文献は引用により本出願にその内容が含まれる）に開示された方法によって製造し得る。
【００５９】
本発明によると、本発明に用いる化合物を投与することによって、哺乳類対象を処置することができる。対象はヒトを含むいかなる哺乳類であってもよい。化合物は全身的に投与しても局所的に投与してもよい。通常、化合物は、経口投与、静脈注射（点滴を含む）、皮下投与、直腸内投与、膣内投与、経皮投与などの方法で投与される。投与量は動物の種類、年令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与経路、処置期間等により変化するが、１日１〜４分割用量または持続形態で全身投与する場合、１日当たり０．００１〜１０００μｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜１００μｇ／ｋｇ、もっとも好ましくは０．１〜１０μｇ／ｋｇの投与量で満足な効果が得られる。
【００６０】
化合物は、常套手段における投与に好適な医薬組成物として製剤するのが好ましい。組成物は、経口投与薬、注射薬、点滴薬、外用薬、座薬および膣座薬等として好適なものとすればよい。
【００６１】
本発明の組成物は生理学的に許容される添加剤と併用しても良い。添加剤はプロスタグランジン化合物と併用される成分を含み、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、滑沢剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基材、座薬用基材、エアゾール剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、保存剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性素材（例えばシクロデキストリン、生体内分解高分子など）、安定剤が挙げられる。これらの添加剤は当該技術分野で周知であり、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから適宜選択すればよい。
【００６２】
本発明の組成物中の上記化合物の量は薬剤の形態にもよるが、通常０．００００１〜１０．０重量％、より好ましくは０．０００１〜１．０重量％、もっとも好ましくは０．００１〜０．１重量％である。
【００６３】
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性成分を、少なくとも１つの不活性な希釈剤と混合することにより調製される。組成物は、例えば滑沢剤、崩壊剤、安定剤などの不活性な希釈剤以外の添加剤をさらに含んでいても良い。錠剤および丸剤は所望により腸溶性または胃溶性のフィルムで被覆しても良い。また、２以上の層で被覆してもよい。更に、徐放性物質に吸着させてもよく、マイクロカプセル剤としてもよい。さらにゼラチンのような容易に崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよい。さらに脂肪酸またはそのモノ、ジ、トリグリセリドなどの適当な溶媒に溶解させてソフトカプセルとしても良い。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
【００６４】
経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。この組成物は一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤などの添加剤を含有していてもよい。
【００６５】
本発明の組成物としては、スプレー剤の形態としてもよく、これは１またはそれ以上の活性成分を含み、それ自体公知の方法により処方される。
【００６６】
本発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。
【００６７】
非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート等が挙げられる。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような添加剤を含んでいてもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。これら注射用組成物はまた無菌の粉末組成物として提供し、使用前に無菌の注射用溶媒に溶解させることもできる。
【００６８】
本発明による外用薬としては、軟膏剤、クリーム、ローション、スプレーなど皮膚、耳鼻咽喉科の分野などで用いられる全ての外用製剤を含む。
【００６９】
別の形態は坐薬または膣坐薬である。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する常套の基剤に活性成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。
【００７０】
本発明において、「処置」の語は、予防、治療、症状の軽減、症状の減退、進行停止等、あらゆる管理が含まれる。
【００７１】
更に、本発明の医薬組成物においては、本発明の目的に反しない限り、他の薬理活性成分を適宜含有させることもできる。
【００７２】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、これは本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００７３】
１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−ＰＧＥ１を被験物質として用いた。24μｇの被験物質を含む経口投与用被験カプセルと被験カプセルと同一の不活性成分からできたプラセボカプセルを調製した。
【００７４】
ボランティアを４群に分けた。被験群にはそれぞれ毎日24、48および72μｇの被験物質を与え、対照群にはプラセボを与えた。すべてのボランティアに各食事の前に毎日１カプセル、２１位日間服用するよう指示した(朝、昼および夕方)。被験群I(27名のボランティア)には朝に被験カプセルを与え、昼と夕方はプラセボカプセルを与えることにより、毎日24μｇの被験物質を与えた;被験群II(32名のボランティア)には朝と夕方に被験カプセルを与え、昼にプラセボカプセルを与えることにより、毎日48μgの被験物質を与えた;被験群III(32名のボランティア)には１日３回被験カプセルを与えることにより毎日72μｇの被験物質を与えた。対照群(33名のボランティア)には毎回プラセボカプセルを与えた。ボランティアには食事前に８オンスの水と共に各カプセルを服用するよう指示した。体重を投与開始前と投与開始の三週間後に測定した。
【００７５】
図１は投与開始前の値からの投与開始３週間後の各群における体重の変化を示す。図１に示すように、すべての被験群において体重の減少が観察されたのに対し、対照群においては増加が観察された。被験群の体重は用量依存的に減少した。
【図面の簡単な説明】
【００７６】
【図１】図1は実施例の結果を表す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量のプロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む、哺乳類対象における肥満の処置方法。
【請求項２】
該プロスタグランジン化合物が下記一般式（Ｉ）によって示される化合物である請求項１に記載の方法：
【化１】
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは
【化２】
または単結合
（ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基］。
【請求項３】
該プロスタグランジン化合物が１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
１日当たり１〜４回の全身投与または１日当たり０．０１〜１００μｇ／ｋｇの量の連続投与を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
投与が１日当たり０．１〜１０μｇ／ｋｇの量である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
活性成分としてプロスタグランジン化合物を含む肥満の処置用組成物。
【請求項１５】
肥満の処置薬の製造のためのプロスタグランジン化合物の使用。
【請求項１】
有効量のプロスタグランジン化合物を対象に投与することを含む、哺乳類対象における肥満の処置方法。
【請求項２】
該プロスタグランジン化合物が下記一般式（Ｉ）によって示される化合物である請求項１に記載の方法：
【化１】
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は少なくとも１つの二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｂは、単結合、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−または−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−；
Ｚは
【化２】
または単結合
（ここでＲ４およびＲ５は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ（低級）アルキルであり、ただし、Ｒ４およびＲ５が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはない）；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも１の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ（低級）アルキル；シクロ（低級）アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基］。
【請求項３】
該プロスタグランジン化合物が１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項７】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項８】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項９】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンＥ化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１６，１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
該プロスタグランジン化合物が１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−プロスタグランジンＥ１化合物または１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６，１６−ジフルオロ−１８−メチル−プロスタグランジンＥ１化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
１日当たり１〜４回の全身投与または１日当たり０．０１〜１００μｇ／ｋｇの量の連続投与を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
投与が１日当たり０．１〜１０μｇ／ｋｇの量である請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
活性成分としてプロスタグランジン化合物を含む肥満の処置用組成物。
【請求項１５】
肥満の処置薬の製造のためのプロスタグランジン化合物の使用。
【図１】
【公表番号】特表２００６−５０６３８１（Ｐ２００６−５０６３８１Ａ）
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５４６４３３（Ｐ２００４−５４６４３３）
【出願日】平成１５年１０月２２日（２００３．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１３４５３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７２６８
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年２月２３日（２００６．２．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２２日（２００３．１０．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００３／０１３４５３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０３７２６８
【国際公開日】平成１６年５月６日（２００４．５．６）
【出願人】（５０１１３１２７６）スキャンポ・アーゲー (37)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｕｃａｍｐｏ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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