能動型網膜インプラント
本発明は、網膜の細胞へ刺激信号を送出する刺激素子（１７）のアレイ（１６）を有し、この刺激素子（１７）が放射線送出素子として設計されていることを特徴とする、眼球内へ埋め込むための能動型網膜インプラント（１０）に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜の細胞へ刺激信号を送出する刺激素子のアレイを有する、眼球内へ埋め込むための能動型網膜インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
このような網膜インプラントは、例えば国際公開第２００５／０００３９５（Ａ１）号パンフレットにより開示されている。
【０００３】
該公知の網膜インプラントは、網膜変性による失明に対処するために使用される。基本的概念としては、超小型の電子刺激チップを患者の眼内へ埋め込み、失われた視力の代わりに神経細胞の電気的興奮を利用するものである。
【０００４】
この種の人工網膜を設計する上で、２つの異なるアプローチが考えられる。
【０００５】
冒頭で述べた国際公開第２００５／０００３９５（Ａ１）号パンフレット、および例えば欧州特許出願公開第０４６０３２０（Ａ２）号明細書に記載されている網膜下のアプローチでは、外網膜と網膜の色素上皮との間に存在する網膜下スペースに刺激チップが埋め込まれ、この刺激チップに組み込まれたフォトダイオードアレイに周囲光が入射すると、神経細胞に対する電気刺激信号に変換される。この刺激信号によって刺激電極アレイが作動し、それによって網膜の神経細胞は、フォトダイオードアレイが「見た」画像情報に相当する空間的に分解された電気刺激信号を刺激として受け取る。
【０００６】
このようにして、該網膜インプラントは、変性した網膜に残った正常な神経細胞、すなわち水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞、さらに場合によっては神経節細胞をも刺激する。フォトダイオードまたはより複雑なエレメントのアレイに入った視認画像は、そのプロセスにおいて、刺激チップ上で電気刺激パターンに変換される。この刺激パターンは、次いで神経細胞の電気刺激となり、これによって内網膜の神経節細胞へ伝達され、そこから視神経によって視覚野へと導かれる。言いかえれば、網膜下のアプローチは、視認画像に相当する神経インパルスを正常な方法で視覚野に供給するために、以前は存在したものの現在では変性または欠損している光受容体の、神経節細胞を備えた天然の回路を利用するものである。したがって、既知のインプラントは、失われた光受容体の代替物であり、光受容体と同様、画像情報を電気刺激パターンに変換する。
【０００７】
これに対し、網膜上のアプローチでは、適切な方法で相互に通信し合う眼外装置と眼内装置から成る装置を利用する。眼外装置は、入射光すなわち画像情報を読み取るためのカメラと、それを刺激パターンとして眼内装置へ送信するための超小型電子回路とを含む。眼内装置は、内網膜の神経細胞に接する刺激電極アレイを含み、これによってそこに位置する神経節細胞を電気的に直接刺激する。
【０００８】
多くの刊行物により、このようなインプラントで必要とされる、刺激電極から接触している細胞への電気刺激信号の送信には、特別な注意が必要であることが開示されている。これは、刺激電極と接触している組織との間の結合が容量性を有するためであり、よって電気刺激に使用できるのは過渡信号のみである。この容量性結合は、眼内の電極と電解質との界面において、電極分極の結果として静電容量（ヘルムホルツの二重層）が形成されるという事実に基づくものである。こうした背景から、刺激信号はパルスとして送信される。
【０００９】
したがって、冒頭で述べた国際公開第２００５／０００３９５号パンフレットによる網膜下インプラントでは、入射光は、約５００μｓのパルス長と好ましくは５０ｍｓのパルス間隔とを有する電圧パルスに変換され、結果として繰り返し周波数は２０Ｈｚとなるが、これは、ちらつきのない視覚を得るのに十分であることが判明している。また、該パルス間隔は、電極の分極を完全に元に戻すためにも十分である。
【００１０】
国際公開第２００７／１２８４０４（Ａ１）号パンフレットでは、電気刺激信号のパルス長および繰り返し周波数を適切に選択することで、いかにして知覚をさらに改善できるかという問題が取り上げられている。そこでは、網膜下インプラントを埋め込んで実施した実験の結果を出発点として、多数の刺激電極を少なくとも２つの刺激電極グループにさらに分割することによって、各グループを時間とともに順次作動させ、刺激信号を送出させることが提案されている。
【００１１】
したがって、見えた画像がそのまま高い繰り返し周波数で刺激電極上に映し出されるわけではなく、少なくとも２つのいわゆる部分画像に分割され、低い繰り返し周波数で交互に刺激電極に伝送される。
【００１２】
例えば、それぞれの繰り返し周波数が５Ｈｚである４つの部分画像が、４分割した刺激電極それぞれから刺激信号として出力される場合、刺激信号すなわちパルスとしての新しい（部分）画像が、それぞれ２０Ｈｚの部分画像周波数で刺激電極から網膜の細胞へと出力される。
【００１３】
これによって空間分解能がわずかに低下するおそれはあるが、ちらつきのない視覚を得るため生理的に必要とされる２０Ｈｚの画像繰り返し周波数は達成される。
【００１４】
刺激電極の数および局所的「密度」にもよるが、結果として所望の空間分解能が達成されるのであれば、このプロセスにおいてより多くの部分画像を使用することも可能である。より多くの部分画像を使用することにより、個々の部分画像の繰り返し周波数をさらに低くすることができる。この場合も、刺激パルスパターンとしての新しい部分画像はやはり５０ｍｓ毎に、すなわち画像繰り返し周波数が２０Ｈｚで出力される。
【００１５】
既知の網膜インプラントのさらなる問題点は、刺激チップにおけるエネルギー供給である。
【００１６】
すなわち、網膜下インプラントにおいても、電気刺激信号を生成するためのエネルギーを有効入射光自体から得ることはできず、補足的な外部エネルギーが必要とされる。この外部エネルギーは、補助的な不可視光を眼内に照射するか、たとえばコイル等を用いて外部から伝送によって供給するか、またはワイヤーを用いて眼内に供給する。
【００１７】
国際公開第２００５／０００３９５（Ａ１）号パンフレットにより公知であるインプラントでは、赤外光の照射または誘導伝送される赤外エネルギーによって電気エネルギーをワイヤレスで供給しており、インプラントを制御するための情報を、この外部から供給される外部エネルギーに含ませてもよい。
【００１８】
しかしながら、ヒトに応用するための十分な質を備えたワイヤレス網膜インプラントは、現時点ではまだ利用可能となっていない。そのため、現在のところ、必要な外部エネルギーがワイヤーを介して供給されるものとして、網膜上インプラントに加えて網膜下インプラントも使用されている。
【００１９】
国際公開第２００７／１２１９０１（Ａ１）号パンフレットには、例えば、外部エネルギーおよび制御信号が眼球内に埋め込まれた刺激チップまでワイヤーによって導かれる網膜下網膜インプラントが記載されている。ここでワイヤーは、インプラントに力が加わることを避けるため、眼球の鞏膜に固定されている。
【００２０】
インプラントでは一般にＤＣ電圧駆動型の集積回路が利用可能である一方、インプラント自体に利用可能なスペースがほとんどないため、公知のインプラントのほとんどにおいて、ＤＣ電圧は直接供給されている。すなわち、ＡＣ電圧を供給する場合、インプラント上に必要となる整流器が、特に必要となる平滑コンデンサのためにあまりにも多くのスペースを要するため、技術的に都合のよい方法でこれを集積回路に実装することができなかった。
【００２１】
しかしながら、ワイヤーによるＤＣ電圧供給は、長期的にはワイヤーを取り巻く組織における電解腐食という経過をたどるため、インプラントに外部エネルギーを供給するこの方法もまた、満足できるものではない。
【００２２】
したがって、国際公開第２００８／０３７３６２（Ａ２）号パンフレットでは、時間平均を取れば組織重量に対してＤＣ電圧成分が少なくともほとんど存在しないような、実質的に方形のＡＣ電圧を少なくとも１つインプラントに供給することが提案されている。このプロセスにおいて、電位レベルは、時間平均を取れば供給電圧にＤＣ電圧成分が少なくともほとんど存在しないように選択することができる。これにより、少なくとも大部分において、厄介な電解腐食を避けることができる。
【００２３】
網膜上の、および特に網膜下の網膜インプラントにおける実質的な技術的課題を解決することを目的とした上記のような有望なアプローチがあるにもかかわらず、現段階で利用可能な網膜インプラントは、いまだ患者を包括的かつ満足に治療するために必要な要件すべてを満たすものとはなっていない。
【００２４】
さらに、網膜上のアプローチおよび／または網膜下のアプローチが、網膜色素変性や加齢黄斑変性などに見られる天然の光受容体を喪失した結果として起こった視覚障害に苦しむ患者すべてにふさわしいかどうかについては、今後の調査を待たなければならない。
【００２５】
米国特許出願公開第５８３６９９６（Ａ）号明細書には、入射した周囲光を電気信号に変換する第１層のフォトダイオードを使用した、異なる網膜インプラントのアプローチが開示されている。この電気信号は、第２層のフォトダイオードで受信される光学信号を送出する発光素子を制御する。この第２のフォトダイオードは、光学信号を網膜の細胞を刺激するために使用される電気刺激信号に変換する。
【００２６】
これによって、電気刺激信号のレベルを網膜に損傷を与えない程度に抑えることを保証する光減衰器が提供される。また、電気刺激信号を網膜細胞に対して直接送出する１層のフォトダイオードのみを使用することも開示されている。
【００２７】
これまでに説明した型の網膜インプラントに代わるものとして、天然の光受容体の喪失に苦しむ患者の遺伝子治療が最近拡大している。このアプローチでは、遺伝子工学的方法を使用して、盲目のあるいは視覚障害のある人々に残された神経細胞へ光受容性細胞質チャネルが導入され、光の照射により神経細胞の電気的活動が調節されて、光覚を導くようになる。
【００２８】
このアプローチは複数の科学グループからの報告に基づくものであり、それらの報告では、細菌中に通常見られる種々のロドプシン誘導体を使用し、光の照射によって神経細胞の細胞膜中にあるイオンチャネルの開確率を制御している。このように修飾を加えた膜貫通性イオンチャネルは、たとえば神経節細胞や双極細胞等、網膜の種々の細胞型に導入することができ、該細胞内で、電気的活動を調節することによって視覚中枢における光覚を導く。
【００２９】
このとき、分光感度の異なるロドプシン誘導体もまたチャネル作製のために使用され、遺伝子組み換え技術によってオン双極細胞またはオフ双極細胞へ導入された該誘導体は、異なるスペクトル光による刺激の結果、明るさをコードするオン双極細胞と暗さをコードするオフ双極細胞を別々に作動させることができる。
【００３０】
しかしながら、このようなロドプシンで制御されるチャネルを備えた神経細胞の電気的活動を調節する目的で光を利用する際に必要とされる光の強度は、天然の光受容体（すなわち杆状体および錐状体）の活性化に必要な光の強度と比べて桁違いに大きい。（Ｌａｇａｌｉらによる“Ｌｉｇｈｔ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｏ ＯＮ ｂｉｐｏｌａｒ ｃｅｌｌｓ ｒｅｓｔｏｒｅ ｖｉｓｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ｖｏｌｕｍｅ １１， ｎｕｍｂｅｒ ６， Ｊｕｎｅ ２００８， ６６７−６７５、および該文献に記載のさらなる参考文献を参照のこと。）
【００３１】
Ｌａｇａｌｉらの報告によれば、このように遺伝的にコードされた神経調節物質を使用した場合、オン双極細胞に少なくとも１０１５光子ｃｍ−２ｓ−１の強度の光が当たれば、光受容体が存在せずとも網膜上のオン経路において光覚が認められた。ここで、５００ｎｍにおける２．５×１０１５光子ｃｍ−２ｓ−１がおよそ１ｍＷｃｍ−２に相当することに注目されたい。
【００３２】
神経節細胞についても同等の値が得られた。これに対し、杆状体および錐状体で必要とされる最小強度は、それぞれわずか１０６光子ｃｍ−２ｓ−１および１０１０光子ｃｍ−２ｓ−１である。
【００３３】
ロドプシンで制御されるチャネルの光感受性を３桁増やすことは可能と思われるが、杆状体や錐状体ほどの感受性や、それに近い感受性は、いかなる状況においても達成することはできない。なぜなら、ロドプシンによって光感受性を付与された網膜の他の細胞は、杆状体や錐状体の有する特別な増幅機構を欠いているからである。
【００３４】
こうした背景の下、本願発明者らは、通常の昼光では、光感受性を付与された神経細胞を空間的に分解された光パターンで刺激することによって相応する光覚を視覚中枢にもたらすには不十分であることを認識した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
上記に鑑み、本発明の基をなす目的は、これらの観察結果を考慮し、従来技術の短所を回避あるいは縮小する網膜インプラントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明によれば、この目的は、冒頭で述べた能動型網膜インプラントの場合、網膜の細胞を光学的に直接刺激するための光学的刺激信号を送出する放射線送出素子として刺激素子が設計されることにより達成される。
【００３７】
このインプラントは、Ｌａｇａｌｉらによって報告（上記引用箇所）されているように、たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって、網膜の神経細胞に光受容性チャネルをあらかじめ付与されている患者に対して提供されるものである。
【００３８】
このような患者において、該新規なインプラントは網膜上または網膜下に挿入され、該インプラントの直接近傍に存在する光感受性を付与された細胞に対し、いわば現場で、空間的に分解された画像情報を以て、基本的に「光学的な方法」で、光学的刺激を与える。
【００３９】
Ｌａｇａｌｉらの刊行物を出発点とすれば、光感受性を付与された神経細胞での光放射の吸収が通常の視覚過程と比較して少ないことから、まずは眼球外で使用する暗視装置に似た装置が提供されるだろう。該暗視装置とは、入射光パターンを増幅して十分な明るさの光パターンを形成し、次いでそれを、水晶体を介した結像という自然の手段によって眼底の細胞集団上に描画するものである。この外部装置の増幅力は、ほぼ任意に引き上げられるよう設計できる可能性がある。
【００４０】
しかしながら本発明者らは、先の認識に基づき、外付け「光増幅器」の使用によって本発明の新規な解決法では生じることのない根本的な短所が生じることから、その使用を的確に回避した。
【００４１】
光感受性を付与された神経細胞を外部から刺激する際に要する光エネルギーは非常に高いため、外付けの光増幅器の使用は、光毒性反応による直接的な、または熱の発生による間接的な眼球損傷が起こる恐れがあるという短所を本質的に伴う。
【００４２】
本発明者らは、眼球上の光学条件、特に立体角の制限による損失により、外付けの放射線送出素子アレイ、たとえばＬＥＤフィールドから送出される放射線では、その０．０２％すら網膜に到達しないことを確認した。
【００４３】
網膜の可視スペクトル許容放射線照度が最大２００ｍＷ／ｃｍ２であり、被照射面が３ｍｍ×３ｍｍであるとすれば、放射電力としては１８ｍＷに相当し、ＬＥＤアレイは１２０Ｗという放射電力を出さなければならない。技術的な観点からは可能に思われるが、この方法は、眼球、特に場合によっては残っている最後の光受容体に対し、予測できない損傷を与える危険性を伴う。さらに、このような装置は、サイズおよびエネルギー消費の点から、使用が制限される。
【００４４】
これに対し、埋め込み型ＬＥＤアレイは、部分空間に照射された個々のＬＥＤ光の全パワーを使用して網膜に光を当てる。したがって、「光学的」な損失はない。
【００４５】
しかしながら、電気から光への現場変換において損失があり、これが網膜に対する熱負荷の一因となる。この損失は、利用する技術や送出される放射線の波長によって異なる。この損失は９０〜９５％になることもあるが、現在利用可能な高効率ＬＥＤやＯＬＥＤにおいては、わずか５０％となることもある。
【００４６】
網膜の許容最大熱負荷が２００ｍＷ／ｃｍ２であるとすれば、照射面が３ｍｍ×３ｍｍであるＬＥＤアレイにおける許容電力はせいぜい１〜２ｍＷである。適切な熱伝導面によって眼球内で熱出力の消散が配分されるのであれば、この値は大幅に増加させることができる。
【００４７】
光パワーが１ｍＷである３ｍｍ×３ｍｍの照射面は、５００ｎｍではおよそ２７×１０１５光子ｃｍ−２ｓ−１に相当する。Ｌａｇａｌｉらの報告によれば、光受容体の非存在下で、修飾された神経細胞によって網膜のオン経路に光覚が記録されるのに少なくとも１０１５光子ｃｍ−２ｓ−１という光強度が必要とされているので、この光強度は、そのおよそ２７倍に当たる。これにより、大きな安全域が提供される。
【００４８】
したがって、この新規なインプラントによれば、網膜や残存する光受容体に（さらなる）損傷を与える危険性も問題もなく、必要な光強度が得られる。
【００４９】
したがって、この新規なインプラントは、外付けの光増幅器と比較して顕著な長所を提供しつつ、勝らずとも同程度の刺激を与えることができる。
【００５０】
さらに、網膜下インプラントでは、網膜と密に接触する小さな照射面を提供でき、これによって、光感受性を付与された（以下本文中、「修飾された」とも言う）神経細胞における非線形の挙動、たとえば刺激閾値、が考慮される。この場合、国際公開第２００７／１２８４０４（Ａ１）号パンフレットに開示されている純粋な電気刺激で知られているように、時間オフセットされ重ね合わせられる部分画像を利用することも可能である。該文献については冒頭で述べたが、その開示内容は参照により本発明に含まれる。
【００５１】
このような部分画像では、各画像の単位面積当たりの光強度をより高くすることができ、それによって網膜の許容最大熱負荷を超えることなく、修飾された個々の神経細胞は十分な光強度で刺激される。外付けの光増幅器の使用においては、これは不可能であった。
【００５２】
この新規なインプラントのさらなる長所は、ヒトに対して実際に使用する際、残存する光受容体、場合によっては損傷を受けずに完全なまま残っている光受容体を損傷しないということである。これに対し、外付け光増幅器を使用する場合、照射光パワーが高いために、これらの残っている光受容体が損傷を受ける危険性があり、医学的観点、および特に倫理的観点から容認できない。
【００５３】
また、以下で説明するが、この新規なインプラントが網膜に直接接触することによるさらなる長所が存在する。
【００５４】
このようにして、発明の基をなす目的は完全に達成される。
【００５５】
一実施形態によれば、好ましくは、入射周囲光を変換して放射線送出素子アレイを制御するための空間的に分解された電気信号とする画像受信機が提供される。
【００５６】
したがって、この空間的に分解された電気信号は、該アレイを作動させるのに必要な画像情報を含んでおり、該アレイは画像受信機によって光学画像として「見えた」画像を再送出し、修飾された神経細胞を光学的に刺激する。
【００５７】
ここで、画像受信機は、眼球外に配置される外付け画像受信機として設計することができる。
【００５８】
ここで、既知の網膜上インプラントの場合と同様に外部で記録され、さらに処理された画像情報は、ワイヤーを介して、またはワイヤレスで、電気信号の形態でインプラントに送信される。該インプラントでは、これらの信号は場合によってはさらなる処理を受け、「内部画像」として放射線送出素子アレイによって再送出され、修飾された神経細胞を照射する。
【００５９】
ここで、外付け画像受信機、電子処理装置および眼球への「データ送信」の設計詳細は、（場合によっては適切な改変を伴って）既知の網膜上のインプラントから取り入れることができる。
【００６０】
あるいは、画像受信機を埋め込み可能な画像増幅器として設計することもでき、これは同様に眼球内へ埋め込まれる。
【００６１】
したがって、この場合、画像受信機と「画像送信」アレイとが眼球内へ埋め込まれる。このような設計は一見したところ型破りに思われるが、照射光による眼球損傷の危険性を伴うことなく、驚くべきことに、外付け光増幅器の場合に見られる照射光による眼球損傷の危険性を伴うことなく、修飾された神経細胞を興奮させるために必要な放射エネルギーを提供することができる。
【００６２】
しかしながら、この代替法は、さらなる大きな長所につながる。
【００６３】
すなわち、眼球外に配置される光増幅器や画像受信機の場合、物体を捕捉する際に重要な機能を果たす眼球の動きは利用できない。したがって、眼位が異なっても、患者の頭部が動かない限り、患者は常に同じ画像を見ることになる。これは患者を混乱させ、また本発明者らの認識するところでは、インプラントの使用を減らすことにもなっている。眼球運動の検出および利用を意図した、いわゆる眼球追従制御の使用は、外付け画像受信機において既に提案されているが、このアプローチは非常に複雑であることが分かっている。また、十分な精度が得られるか否かに関して、利用可能な経験は未だ存在しない。
【００６４】
しかしながら、画像受信機も眼球内へ埋め込むのであれば、患者は画像を見て物体を走査する際、自然の眼球運動および頭部の動きを従来通りに利用することができる。
【００６５】
このとき、埋め込むフォトダイオードのアレイ、制御・処理用電子デバイスおよび眼球へのエネルギー伝達の設計詳細は、（場合によっては適切な改変を伴って）冒頭で述べた網膜下インプラントから取り入れることができ、この理由から、上述の知的財産権の開示は、参照により本願に含まれる。
【００６６】
この場合、画像受信機および放射線送出素子のアレイは、別個の構成要素であることが好ましい。
【００６７】
この場合、該構成要素は、放射線送出素子のアレイから放射される散乱光が画像受信機に直接入射してその場で電気に変換され、それによって正のフィードバックがもたらされる事態が起こらないように眼内に配置されることが有利である。この問題は、光増幅器や画像受信機が外付けである場合には生じない。
【００６８】
したがって、画像受信機を埋め込んだ場合の散乱光問題は、たとえば画像受信機と画像送信機とを空間的に離れた別個の構成要素として埋め込むことによって解決できる。これによって、散乱光問題を見越した眼内における幾何学的配置が提供される。
【００６９】
このとき、該２つの構成要素いずれもが好ましくは柔軟性を有する支持体上または支持体を介して配置されていることが好ましい。
【００７０】
このとき、画像受信機は、たとえば網膜上に配置することができる。ここで、支持体を網膜の端で網膜下に導くことにより、画像送信機を画像受信機の下にまたは隣接するように配置することができる。
【００７１】
一方、画像受信機および放射線送出素子のアレイが支持体上または支持体を介して互いに隣接して配置されることが好ましい。
【００７２】
この場合、幾何学的な近接の結果として、画像送信機からの散乱光が画像受信機に直接到達し得ないことが有利であり、これによって散乱光問題は軽減される。
【００７３】
好ましくはフィルムである支持体は、画像送信機と画像受信機とが互いに隣接するよう、網膜下腔に配置される。このとき、画像送信機と画像受信機は約１０°離して配置される。患者はプリズム収差のような知覚を得ることになるが、これはプリズム眼鏡または簡単な斜視手術によって矯正できる。
【００７４】
また、画像受信機と放射線送出素子のアレイが、一方が他方の上になるよう配置されることも好ましい。
【００７５】
この場合、大きいほうのチップの上に小さいほうのチップを、たとえばフリップチップボンディング等により配置できる。ここでは、プリズム収差の問題は生じないか、生じたとしても先に述べた他の代替法で見られるほど顕著なものではない。なぜなら、２つの構成要素が上下に配置されているからである。
【００７６】
このインプラントは、網膜下または網膜上に挿入できる。
【００７７】
網膜上インプラントの場合には、画像受信機／フォトダイオードと電子デバイスとをシリコンチップの上面に配置し、画像送信機を含むたとえばＧａＡｌＡｓ等でできたさらなるチップを下面に配置できる。２つのチップは接触により相互に接続される。
【００７８】
網膜を通り抜けた照射光はわずかながらも散乱光の一因となりうるが、この場合のさらなる長所は、その一部が自然の色素層に吸収されることである。
【００７９】
これらの代替法において、画像送信器は光を発生させる技術（ＧａＡｓ、ＩｎＰ、ＧａＰ）を、画像受信機は光を電気に変換してさらなる電子的処理を行う技術（Ｓｉ）を最適に利用して、それぞれ別個のチップとして設計できることは、いずれの場合にも全体として有利である。
【００８０】
一方、画像受信機と放射線送出素子のアレイとが１つのチップに組み込まれる形で配置されることも好ましい。
【００８１】
たとえば、この組み込みは、高効率かつ安定な光源をシリコンに組み込んだ、いわゆるＯＬＥＤによって可能になる。ＶｏｇｅｌおよびＡｍｅｌｕｎｇによる“ＯＬＥＤ ｏｎ ＣＭＯＳ” Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ １／２００９，５４−５８を参照のこと。
【００８２】
この場合、この新規なチップは、２つのチップすなわち２つの構成要素からなるインプラントよりも容易に埋め込みができる点で有利であり、また画像送信機と画像受信機の関連するピクセル同士が互いに直接接触するよう隣接させてあるいは上下に配置することができるため、プリズム収差の問題も生じない。
【００８３】
この実施形態では、該新規なインプラントは、２つの相反する機能自体を特に有利な方法で組み合わせている。カメラチップのように画像を記録し、同時に同じ場所で対応する画像を高輝度かつピクセル単位の高精度で再放出する。
【００８４】
一般に、特に画像受信機と放射線送出素子のアレイとが異なる電磁スペクトル領域で作動する場合、放射線送出素子は可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射を行うことが好ましい。
【００８５】
これによって「見えた画像」と「送出された画像」のスペクトルが分離され、上述の散乱光問題がさらに軽減される。
【００８６】
このとき、画像受信機が可視スペクトル領域での電磁放射を、また放射線送出素子アレイが可視スペクトル領域外、好ましくは近赤外領域での電磁放射を行うことが特に好ましい。
【００８７】
このとき、画像受信機が通常の周囲光の記録および処理を行う一方、画像送信機によって送出された画像が不可視であるため、患者の眼球が外からわかるような「光り方」をしない点で有利である。
【００８８】
この場合、放射線送出素子は、発光ダイオード、たとえばＧａＡｌＡｓ系赤外発光ＬＥＤまたは有機系ＬＥＤ（ＯＬＥＤ）であることが好ましい。
【００８９】
一般に、画像受信機が光学フィルターを備え、該フィルターが放射線送出素子アレイから送出された電磁放射のスペクトルを遮断することが、さらに好ましい。
【００９０】
この手段によっても散乱光問題は軽減されるが、それは、見えた画像と送出された画像とのスペクトル分離がさらに進むからである。
【００９１】
さらにまた、放射線送出素子アレイ内の素子が互いに間隔をあけて配置され、異なる集団に属する神経細胞が別々に反応することが好ましい。
【００９２】
ここで、アレイは、寸法がたとえば３ｍｍ×３ｍｍであり、マトリックス状に配置された、たとえば４０×４０または１００×１００のＬＥＤを支持する。
【００９３】
別の実施形態によれば、画像受信機および放射線送出素子のアレイは時間オフセットで作動する。
【００９４】
この手段によっても、画像の記録が画像の送出から時間的に分離されるという点で、散乱光問題が軽減される。この分離は、ピクセル、列、または画像単位で実施できる。まず、光学画像の記録および処理が行われ、次いで画像受信機が「受信停止」に切り替えられ、処理された画像が画像送信機により送出される。
【００９５】
さらにまた、放射線送出素子のアレイは、異なるスペクトル放射を行う素子を含むことが好ましい。
【００９６】
この場合、それぞれ分光感度が異なるロドプシンによって修飾された直接に隣接する細胞集団を別々に作動させることができ、これによって見えた画像の分解能および／またはコントラストを上げられることが有利である。
【００９７】
さらに、放射線送出素子アレイの素子が規定された幾何学的配置で提供されることが好ましい。
【００９８】
この配置は、最適化された認識を保証する種々のパターンを生成できるように、行と列を有するマトリックスの形態またはビームの形態であってもよい。
【００９９】
一般に、素子は互いに、たとえば５０ｎｍずつ離れて配置されることが好ましい。
【０１００】
上述したように、この新規なインプラントは、Ｌａｇａｌｉらによって報告（上記引用箇所）されているように、たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって、網膜の神経細胞に光受容性チャネルを付与されている患者用に提供されるものである。当然、この新規な網膜インプラントと修飾された神経細胞とは、そのプロセスにおいて、特に分光感度に関して、互いに適合していなければならない。
【０１０１】
本発明によれば、修飾された神経細胞の特性を試験し改善するために、たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体のための試験装置が提供される。該試験装置は、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体をその上で培養するための微小電極アレイ、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を使用して、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体に対する空間分解型の電磁放射を行うための放射線送出素子アレイ、空間分解型の電磁放射を行うための放射線送出素子アレイを作動させるための駆動デバイス、ならびに放射線送出素子アレイによる照射を受けて、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体から微小電極に向けて送出される信号を検知し評価するための評価ユニットを備える。
【０１０２】
このような微小電極アレイは自体既知である。ＭＥＡと呼ばれ、たとえば独国、Ａｓｐｅｎｈａｕｓｔｒａｓｅ ２１，７２７７０ ＲｅｕｔｌｉｎｇｅｎのＭｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＭＣＳ ＧｍｂＨなどから商業的に入手可能である。
【０１０３】
ＭＥＡは、たとえば、Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅｓ ｕｎｄ Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎの、独国特許出願公開第１９５２９３７１（Ａ１）号明細書、独国特許出願公開第１９７１２３０９（Ａ１）号明細書、欧州特許出願公開第１３０９８５６（Ａ１）号明細書、および独国特許出願公開第１９５４９７３１（Ａ１）号明細書に開示されており、それぞれの開示内容は、参照により本願に含まれる。
【０１０４】
培養した拍動心筋細胞のＱＴ間隔を測定するための、このようなＭＥＡの使用は、たとえば国際公開第２００４／０６７７３４号パンフレットに記載されており、その開示内容は、参照により本願に含まれる。
【０１０５】
ＭＥＡ上で細胞の培養および操作を行うことが可能であり、評価ユニットによって、細胞から送出される電気信号を検出し評価することができる。本発明において、光受容性チャネルを備えた、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体は、このようなＭＥＡ上で培養され、そのプロセスにおいて、放射線送出素子アレイによって空間分解型の電磁放射による照射を受ける。
【０１０６】
このアレイは駆動デバイスによって電気的に作動させることができ、前記新規な網膜インプラントの放射線送出素子アレイも使用することができる。ここで、該新規な網膜インプラントの画像受信機も、駆動デバイスとして利用することができる。
【０１０７】
光受容性チャネルおよび／または放射線送出素子アレイの機能および／または効率の測定およびモニタリングは、場合によっては画像受信機との連携により、測定された信号に基づいて実施できる。
【０１０８】
このように、該新規な試験装置により、生体外でかつ動物実験を行うことなく、細胞の修飾および／または該新規な網膜インプラントまたはその必須構成要素の最適化を行うことができる。
【０１０９】
ここで、放射線送出素子アレイは、細胞、細胞培養物および／または器官型細胞凝集体の上方に配置することも、また微小電極アレイに組み込むこともできる。
【０１１０】
上記に鑑み、本発明はさらに、たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体がその上で培養される、微小電極アレイ、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を使用して、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体に対する空間分解型の電磁放射を行う請求項１〜１８のいずれかに記載の網膜インプラント、ならびに該網膜インプラントが照射を受けた際、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体から微小電極に向けて送出される信号を検知し評価するための評価ユニット、を備えた網膜インプラント用試験装置に関する。
【０１１１】
上記に鑑み、本発明のさらなる目的は、治療の必要な患者を治療する方法に関し、該方法は、盲目のあるいは視覚障害のある人々の少なくとも片眼の神経細胞へ光受容性チャネルを導入し、光の照射により神経細胞の電気的活動を調節できるようにする工程、およびそのような処置を施した眼球内に前記新規な網膜インプラントを埋め込む工程を含む。
【０１１２】
この方法において、分光感度の異なるロドプシンまたはロドプシン誘導体を使用して、光で作動するチャネルを遺伝子組み換え技術によってオン双極細胞およびオフ双極細胞内に作製することが好ましく、たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって網膜の神経細胞が光受容性チャネルを備えることが好ましい。
【０１１３】
神経細胞のそのような修飾を達成するために、Ｌａｇａｌｉらによって開示（上記引用箇所）された技術を使用することができる。
【０１１４】
さらなる利点が、本明細書および添付の図面から導かれる。
【０１１５】
上述した特徴および以下で説明する特徴が、個々に挙げた組合せに限定されず、本発明の範囲から逸脱することなく他の組合せまたは単独で使用できることは理解されるであろう。
【０１１６】
本発明の一実施形態を図面によって例示し、以下でより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】本発明の新規な網膜インプラントの第１の実施形態の略図であるが、図の縮尺は正確ではない。
【図２】本発明の新規な網膜インプラントの第２の実施形態の略図であるが、図の縮尺は正確ではない。
【図３】図２の網膜インプラントが挿入されたヒトの眼球の略図であるが、同様に図の縮尺は正確ではない。
【図４】本発明の新規な網膜インプラントの第３の実施形態の略図であるが、図の縮尺は正確ではない。
【図５】図４の網膜インプラントが挿入されたヒトの眼球の略図であるが、同様に図の縮尺は正確ではない。
【図６】画像受信機および刺激素子のアレイの配置における、さらなる２つの実施形態を示す。
【図７】光受容性チャネルを備えた細胞、細胞培養物および／または器官型細胞凝集体用の試験装置の第１の実施形態を示す。
【図８】光受容性チャネルを備えた細胞、細胞培養物および／または器官型細胞凝集体用の試験装置の第２の実施形態を示す。
【図９】本発明の新規な網膜インプラント用の試験装置の一実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
図１は、能動型網膜インプラント１０の第１の実施形態を概略的に示したものであるが、寸法は縮尺に忠実ではない。
【０１１９】
ワイヤー１１は、網膜インプラント１０を供給ユニット１２および画像受信機１３に接続するために使用され、該画像受信機１３上には、たとえばフォトダイオードとして設計される画素セル１５のアレイ１４が配置されている。放射線送出刺激素子１７のアレイ１６は網膜インプラント１０の上に配置され、光学刺激信号を出力する。たとえば、刺激素子１７は発光ダイオード（ＬＥＤ）として設計されている。
【０１２０】
供給ユニット１２は網膜インプラント１０に電気エネルギーおよび場合によっては制御信号を供給するが、該信号は網膜インプラントに種々の機能を設定したり影響を与えたりするために使用できる。
【０１２１】
画像受信機１３は、その画素セル１４を使用して入射周囲光を空間的に分解された電気信号に変換するが、該信号は網膜インプラント１０へと導かれ、そこで放射線送出刺激素子１７により光学信号に再変換され、網膜に存在する修飾された細胞を光学的に直接刺激するために使用される。
【０１２２】
したがって、網膜インプラント１０は、Ｌａｇａｌｉらによって報告（上記引用箇所）されているように、たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって、網膜の神経細胞に光受容性チャネルをあらかじめ付与されている患者に対して提供される。
【０１２３】
このような患者において、該網膜インプラント１０は網膜上または網膜下に挿入され、該インプラントの直接近傍に存在する光感受性を付与された細胞に対し、いわば現場で、空間的に分解された画像情報を以て、基本的に「光学的な方法」で刺激を与える。
【０１２４】
固定クリップ１８は、インプラント１０を埋め込む対象の人の眼球の鞏膜にワイヤー１１を取り付けるために、ワイヤー１１上に配置されている。これによって、網膜インプラント１０に対して、機械的負荷および／またはその変位につながるような力が加わることを回避できる。
【０１２５】
図１の網膜インプラント１０の場合、画像受信機１３は、眼球外に、たとえば患者がかけた眼鏡に配置される。該網膜インプラント１０は、たとえば網膜上に埋め込まれるが、様々な刊行物から知られているように、エネルギー、制御信号および画像情報をワイヤレスで送信することもできる。
【０１２６】
しかしながら、好ましい実施形態では、画像受信機１３は埋め込み可能に設計されており、網膜インプラント１０自体と同様、眼球内に埋め込まれる。この場合の配置を図２に示す。ここで画像受信機１３は網膜インプラント１０に隣接して配置され、両者はワイヤー１９によって接続されている。
【０１２７】
この配置の結果、外付け光増幅器の場合に見られる照射光による眼球損傷の危険性を伴うことなく、修飾された神経細胞を興奮させるために必要な放射エネルギーを提供することができる。これは、通常の周囲光でも、画像受信機１３の画素セルによって空間的に分解された画像信号に十分に変換されることによる。次いで、該画像信号が放射線送出（刺激）素子１７によって光学画像信号に再変換されるが、ここで必要とされる電気エネルギーは、制御ユニットからワイヤー１１によって、またはたとえば誘導等のワイヤレスな手段によって供給される。
【０１２８】
この場合さらに、画像受信機も眼球内へ埋め込むため、患者は画像を見て物体を走査する際、自然の眼球運動および頭部の動きを従来通りに利用することができる。
【０１２９】
埋め込むフォトダイオードのアレイ、制御・処理用電子デバイスおよび眼球へのエネルギー伝達の設計詳細は、（場合によっては適切な改変を伴って）冒頭で述べた網膜下インプラントから取り入れることができる。
【０１３０】
図２の網膜インプラント１０および画像受信機１３は、ヒトの眼球２０内への埋め込みを目的として設計されたものであるが、図３ではこれを非常に簡略化して示している。単純化のために、水晶体２１、ならびにインプラント１０および画像受信機１３が埋め込まれた網膜２２のみを示す。
【０１３１】
このプロセスにおいて、網膜インプラント１０および画像受信機１３は、色素上皮と光受容体層との間に形成されたいわゆる網膜下スペースに挿入されることが好ましい。光受容体層が変性または喪失している場合、該網膜下スペースは、色素上皮と、双極細胞および水平細胞の層との間に形成される。ここで、網膜インプラント１０は、図２に示した刺激素子１７から網膜２２の細胞上に光学刺激信号の放出ができるように配置される。
【０１３２】
矢印２３で示され、その光路が２４で見られる可視光は、水晶体２１を通って画像受信機１３に導かれる。ここで可視光２３は電気信号に変換され、これが網膜インプラント１０へと導かれ、ここで光学的刺激信号に変換される。
【０１３３】
図２に示すように、このプロセスにおいて、網膜インプラント１０と画像受信機１３とは互いに隣接して配置することができ、両者を、たとえばそれぞれ異なる技術を利用した別個のユニットとして設計することができる。この場合、２つのインプラント１０および１３は、同じ１枚のフィルム上に互いに隣接するようあるいは上下に位置するよう配置することができる。
【０１３４】
散乱光によるフィードバックを避けるために、画像受信機１３は、網膜インプラント１０によって放射された光が画像受信機１３上にフィードバックされないような幾何学的配置にすることができる。またこの目的のために、画像受信機１３が可視スペクトル領域の光で作動する一方、放射線送出素子１７は可視スペクトル外、好ましくは近赤外領域で放射線送出を行うよう配置できる。
【０１３５】
あるいは、またはさらに、画像受信機１３が図３に示す光学フィルター２５を備えていてもよく、該フィルターは網膜インプラント１０から送出された光学的放射線を遮断する。これによっても散乱光問題は軽減されるが、それは、見えた画像と送出された画像とのスペクトル分離がさらに進むからである。
【０１３６】
このプロセスにおいて、画像受信機１３および放射線送出素子１７のアレイ１６は、インプラント１０および１３が時間オフセットで作動するように、駆動することができる。
【０１３７】
この手段によっても、画像の記録が画像の送出から時間的に分離されるという点で、散乱光問題は軽減される。この分離は、ピクセル、列、または画像単位で実施できる。まず、光学画像の記録および処理が行われ、次いで画像受信機が「受信停止」に切り替えられ、処理された画像が画像送信機により送出される。
【０１３８】
この場合、放射線送出素子１７のアレイ１６は、異なるスペクトル放射を行う素子を含むことができる。したがって、それぞれ分光感度が異なるロドプシンによって修飾された直接に隣接する細胞集団を別々に作動させることができ、これによって見えた画像の分解能および／またはコントラストを上げることができる。
【０１３９】
ここで素子１７は、互いから５０ｎｍずつ間隔をおいて、規定された幾何学的配置で提供される。図２ではこの素子間の距離をａで示す。
【０１４０】
この配置は、最適化された認識を保証する種々のパターンを生成できるように、図１および２に見られるような行と列を有するマトリックスの形態またはビームの形態であってもよい。
【０１４１】
図３はさらに、ワイヤー１１が眼球の側方から外部へ導かれ、固定クリップ１８によって鞏膜の外側に固定され、外部の供給ユニット１２に接続されている様子を示す。
【０１４２】
供給ユニット１２は、眼球外で、たとえば患者の頭蓋骨に固定される（これ以上の詳細は示さない）。供給ユニット１２は、インプラント１０および画像受信機１３へ電気エネルギーを送るが、同時にインプラントの機能に影響を及ぼし得る制御信号を、たとえば国際公開第２００５／０００３９５（Ａ１）号パンフレットに記載の方法で送信する。該文献については冒頭で述べたが、その開示内容は参照により本願に含まれる。
【０１４３】
この場合、国際公開第２００８／０３７３６２号パンフレットに記載されているように、該エネルギーは、時間平均を取れば組織重量との関連においてＤＣ電圧成分がほとんど存在しないような実質的に方形のＡＣ電圧を介して供給することができる。該文献については冒頭で述べたが、その開示内容もまた参照により本願の内容となる。
【０１４４】
図１、図２、および図３において、各寸法、特に網膜インプラント１０、画像受信機１３、固定クリップ１８、および外部供給ユニット１２の寸法が原寸に比例したものではなく、互いの比率も正確なものではないことに言及しておくべきであろう。
【０１４５】
また、画像受信機１３および網膜インプラント１０は、図４に概略的に示すように、チップ２６に組み込むよう設計することもできる。たとえば、この組み込みは、高効率かつ安定な光源をシリコンに組み込んだ、いわゆるＯＬＥＤによって可能になる。ＶｏｇｅｌおよびＡｍｅｌｕｎｇ（上記引用箇所）を参照のこと。
【０１４６】
チップ２６は、２つのチップすなわち２つの構成要素からなるインプラントよりも容易に埋め込むことができ、また画像送信機と画像受信機の関連するピクセル同士が互いに直接接触するよう隣接させてあるいは上下に配置することができるため、プリズム収差の問題も生じない。
【０１４７】
この実施形態では、該新規なインプラントは、２つの相反する機能自体を特に有利な方法で組み合わせている。カメラチップのように画像を記録し、同時に同じ場所で対応する画像を高輝度かつピクセル単位の高精度で再放出する。
【０１４８】
チップ２６はフィルム２７を有し、該フィルム上にはまず入力段２８が見られ、該入力段にはワイヤー１１を介して外部からエネルギーが供給される。入力段２８はユニット２９に接続され、該ユニットはこの場合多数の画素セル１７を有し、該画素セルは入射可視光を電気信号に変換するものであり、該電気信号は次いで各画素セル１７の隣に示した放射線送出刺激素子１５によって、光学的刺激パターンとして網膜の神経細胞へと送出される。
【０１４９】
出力段３１は、画素セル１７により生成した有用信号を処理し、それに対応する光学的刺激信号を生成する。該刺激信号は、次いで刺激素子１５へと送り返される。
【０１５０】
これに関連して、図４がチップ２６の論理設計を再現する単なる概略図であることに言及しておくべきであろう。個々の構成要素の実際の幾何学的配置に関しては、たとえば、各画素セル１７がその直接近傍に出力段を有する場合がある。
【０１５１】
チップ２６は、３２で示す外部アースによって、該インプラントが挿入されている組織に接続されている。さらに、内部の電気的アース３３も示されているが、これは本実施形態においては外部アース３２に接続されていない。
【０１５２】
これまで説明してきたワイヤー接続によるエネルギー供給の代わりに、チップ２６へのエネルギー供給は、図５に概略的に示すように、赤外線を利用してもよい。
【０１５３】
チップ２６は患者の眼球２０内に埋め込まれるが、その水晶体２１および網膜２２の概略を図３に示す。可視光２３は、水晶体２１を通過した後、光学上よく知られた法則に従って眼球内へ入る。可視光２３の光路を、参照符号２４により概略的に示す。
【０１５４】
参照符号３４は、３つの典型的な赤外レーザーダイオードを示したものである。これらは、眼球２０内へ目標を定めて赤外放射線の形態でエネルギーを送るために使用することができる。赤外線は、参照符号３５で示している。３つの赤外レーザーダイオード３４を用いた図は、異なる光路を示すために、この場合の典型的な例として選択したものである。
【０１５５】
ここに示した実施形態では、インプラント全体には、可視光２３の機能として網膜細胞を光学的に刺激するために使用される実際の刺激チップ２６、および刺激チップからオフセットされている放射線受信機３７が含まれる。刺激チップ２６と放射線受信機３７とは、電気的に相互に接続されており、この図では線３８がその役目を果たしている。放射線受信機３７はエネルギー変換器（光起電力素子）として作動し、赤外レーザーダイオード３４を用いて照射される赤外放射線３５を吸収し、その機能として刺激チップ２６にエネルギーを供給する。
【０１５６】
刺激チップ２６と放射線受信機３７との空間的分離、および該放射線受信機へと目標を定めた赤外放射線の照射により、既に刺激チップ２６と放射線受信機３７との顕著な分離が達成されている。このような分離は、赤外放射の結果として刺激チップ２６に存在する画素セル１５の過熱を防止する上で望ましい。
【０１５７】
さらに、赤外放射線３５が眼球２０内へ照射される際、空間分離がなされていてもなお刺激チップ２６に到達する散乱光成分が存在する。赤外放射線３５が水晶体２１から出る際の屈折の結果生じる散乱光３９は、２つの顕著な散乱源がある場合の典型例として示している。さらなる散乱光４１は、放射線受信機３７の表面における反射を示す。さらに、眼球２０の硝子体内で反射が繰り返し生じる場合があり、刺激チップ２６は、様々な原因による様々な方向からの赤外散乱放射線にさらされる。したがって、国際公開第２００４／０６７０８８（Ａ１）号パンフレットに詳細に記載されているように、刺激チップ２６は、入射可視光２３からの不可視散乱放射線（赤外放射線）３５の分離を可能にするような分離手段を備えている。該文献の開示内容も、参照により本願の内容となる。
【０１５８】
また図６は、画像受信機１３と刺激素子のアレイ１６を有する網膜インプラント１０との配置における、さらなる２つの実施形態を示す。
【０１５９】
図６の上図では、２つのインプラント１０および１３は柔軟性フィルム２７によって相互に接続されている。この場合、画像受信機は網膜上に、またアレイ１６は網膜下に配置される。
【０１６０】
図６の下図では、画像受信機１３が、それよりも大きなインプラント１０の上に配置されているが、逆にインプラント１０が、それよりも大きな画像受信機１３の上に配置されていてもよい。
【０１６１】
いずれの場合も、インプラント１０および１３には、供給ユニット１２からエネルギーと制御信号とが供給されるが、図５のような独立した放射線受信機３７を備えることもできる。
【０１６２】
図７は、たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１のための試験装置５０を示す。
【０１６３】
該試験装置５０は、微小電極５３のアレイ５２を含み、該アレイ上で、細胞、細胞培養物および／または器官型細胞凝集体５１の培養が行われる。
【０１６４】
放射線送出素子５５のアレイ５４は、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１の上方に配置される。該アレイは、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１に接していてもよく、それらに対し、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外電磁放射線の空間分解型照射を行うことができる。
【０１６５】
さらに、多芯線５７を介して、空間分解型電磁放射線を送出するための放射線送出素子５５のアレイ５４を作動させる駆動デバイス５６が提供される。このアレイ５４は上述したアレイ１６と同様に設計し作動させることができ、この場合、該駆動デバイスを、上述の画像受信機１３と同様に設計し作動させることができる。
【０１６６】
評価ユニット５８は、多芯線５９を介してアレイ５２に接続され、アレイ５４による照射を受けた細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１から微小電極５３へ送出される信号の検出および評価を行う。
【０１６７】
図８において、放射線送出素子５５を微小電極５３のアレイ５２に組み込むことによって、放射依存の励磁と電気信号の送出とを局所的に行うことができる。
【０１６８】
これによって、光受容性チャネルおよび／またはアレイ５４の機能を、生体外で試験し最適化することが可能となる。
【０１６９】
したがって、上記の図６と同様、図９は本発明の新規な網膜インプラント１０用の試験装置を示す。
【０１７０】
インプラント１０による、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外電磁放射線の空間分解型照射を受ける細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１は、図７および図８で開示される微小電極のアレイ５２上で培養されるが、ここでアレイ１６は画像受信機１３によって駆動される。
【０１７１】
評価ユニット５８は、画像受信機１３の照射およびそれに対応するアレイ１６から微小電極への電磁放射線送出の間、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１から送出される信号の検出および評価を行うために使用される。
【０１７２】
このように、網膜インプラント１０は、対応して修飾された細胞とともに、生体外で試験し最適化することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、網膜の細胞へ刺激信号を送出する刺激素子のアレイを有する、眼球内へ埋め込むための能動型網膜インプラントに関する。
【背景技術】
【０００２】
このような網膜インプラントは、例えば国際公開第２００５／０００３９５（Ａ１）号パンフレットにより開示されている。
【０００３】
該公知の網膜インプラントは、網膜変性による失明に対処するために使用される。基本的概念としては、超小型の電子刺激チップを患者の眼内へ埋め込み、失われた視力の代わりに神経細胞の電気的興奮を利用するものである。
【０００４】
この種の人工網膜を設計する上で、２つの異なるアプローチが考えられる。
【０００５】
冒頭で述べた国際公開第２００５／０００３９５（Ａ１）号パンフレット、および例えば欧州特許出願公開第０４６０３２０（Ａ２）号明細書に記載されている網膜下のアプローチでは、外網膜と網膜の色素上皮との間に存在する網膜下スペースに刺激チップが埋め込まれ、この刺激チップに組み込まれたフォトダイオードアレイに周囲光が入射すると、神経細胞に対する電気刺激信号に変換される。この刺激信号によって刺激電極アレイが作動し、それによって網膜の神経細胞は、フォトダイオードアレイが「見た」画像情報に相当する空間的に分解された電気刺激信号を刺激として受け取る。
【０００６】
このようにして、該網膜インプラントは、変性した網膜に残った正常な神経細胞、すなわち水平細胞、双極細胞、アマクリン細胞、さらに場合によっては神経節細胞をも刺激する。フォトダイオードまたはより複雑なエレメントのアレイに入った視認画像は、そのプロセスにおいて、刺激チップ上で電気刺激パターンに変換される。この刺激パターンは、次いで神経細胞の電気刺激となり、これによって内網膜の神経節細胞へ伝達され、そこから視神経によって視覚野へと導かれる。言いかえれば、網膜下のアプローチは、視認画像に相当する神経インパルスを正常な方法で視覚野に供給するために、以前は存在したものの現在では変性または欠損している光受容体の、神経節細胞を備えた天然の回路を利用するものである。したがって、既知のインプラントは、失われた光受容体の代替物であり、光受容体と同様、画像情報を電気刺激パターンに変換する。
【０００７】
これに対し、網膜上のアプローチでは、適切な方法で相互に通信し合う眼外装置と眼内装置から成る装置を利用する。眼外装置は、入射光すなわち画像情報を読み取るためのカメラと、それを刺激パターンとして眼内装置へ送信するための超小型電子回路とを含む。眼内装置は、内網膜の神経細胞に接する刺激電極アレイを含み、これによってそこに位置する神経節細胞を電気的に直接刺激する。
【０００８】
多くの刊行物により、このようなインプラントで必要とされる、刺激電極から接触している細胞への電気刺激信号の送信には、特別な注意が必要であることが開示されている。これは、刺激電極と接触している組織との間の結合が容量性を有するためであり、よって電気刺激に使用できるのは過渡信号のみである。この容量性結合は、眼内の電極と電解質との界面において、電極分極の結果として静電容量（ヘルムホルツの二重層）が形成されるという事実に基づくものである。こうした背景から、刺激信号はパルスとして送信される。
【０００９】
したがって、冒頭で述べた国際公開第２００５／０００３９５号パンフレットによる網膜下インプラントでは、入射光は、約５００μｓのパルス長と好ましくは５０ｍｓのパルス間隔とを有する電圧パルスに変換され、結果として繰り返し周波数は２０Ｈｚとなるが、これは、ちらつきのない視覚を得るのに十分であることが判明している。また、該パルス間隔は、電極の分極を完全に元に戻すためにも十分である。
【００１０】
国際公開第２００７／１２８４０４（Ａ１）号パンフレットでは、電気刺激信号のパルス長および繰り返し周波数を適切に選択することで、いかにして知覚をさらに改善できるかという問題が取り上げられている。そこでは、網膜下インプラントを埋め込んで実施した実験の結果を出発点として、多数の刺激電極を少なくとも２つの刺激電極グループにさらに分割することによって、各グループを時間とともに順次作動させ、刺激信号を送出させることが提案されている。
【００１１】
したがって、見えた画像がそのまま高い繰り返し周波数で刺激電極上に映し出されるわけではなく、少なくとも２つのいわゆる部分画像に分割され、低い繰り返し周波数で交互に刺激電極に伝送される。
【００１２】
例えば、それぞれの繰り返し周波数が５Ｈｚである４つの部分画像が、４分割した刺激電極それぞれから刺激信号として出力される場合、刺激信号すなわちパルスとしての新しい（部分）画像が、それぞれ２０Ｈｚの部分画像周波数で刺激電極から網膜の細胞へと出力される。
【００１３】
これによって空間分解能がわずかに低下するおそれはあるが、ちらつきのない視覚を得るため生理的に必要とされる２０Ｈｚの画像繰り返し周波数は達成される。
【００１４】
刺激電極の数および局所的「密度」にもよるが、結果として所望の空間分解能が達成されるのであれば、このプロセスにおいてより多くの部分画像を使用することも可能である。より多くの部分画像を使用することにより、個々の部分画像の繰り返し周波数をさらに低くすることができる。この場合も、刺激パルスパターンとしての新しい部分画像はやはり５０ｍｓ毎に、すなわち画像繰り返し周波数が２０Ｈｚで出力される。
【００１５】
既知の網膜インプラントのさらなる問題点は、刺激チップにおけるエネルギー供給である。
【００１６】
すなわち、網膜下インプラントにおいても、電気刺激信号を生成するためのエネルギーを有効入射光自体から得ることはできず、補足的な外部エネルギーが必要とされる。この外部エネルギーは、補助的な不可視光を眼内に照射するか、たとえばコイル等を用いて外部から伝送によって供給するか、またはワイヤーを用いて眼内に供給する。
【００１７】
国際公開第２００５／０００３９５（Ａ１）号パンフレットにより公知であるインプラントでは、赤外光の照射または誘導伝送される赤外エネルギーによって電気エネルギーをワイヤレスで供給しており、インプラントを制御するための情報を、この外部から供給される外部エネルギーに含ませてもよい。
【００１８】
しかしながら、ヒトに応用するための十分な質を備えたワイヤレス網膜インプラントは、現時点ではまだ利用可能となっていない。そのため、現在のところ、必要な外部エネルギーがワイヤーを介して供給されるものとして、網膜上インプラントに加えて網膜下インプラントも使用されている。
【００１９】
国際公開第２００７／１２１９０１（Ａ１）号パンフレットには、例えば、外部エネルギーおよび制御信号が眼球内に埋め込まれた刺激チップまでワイヤーによって導かれる網膜下網膜インプラントが記載されている。ここでワイヤーは、インプラントに力が加わることを避けるため、眼球の鞏膜に固定されている。
【００２０】
インプラントでは一般にＤＣ電圧駆動型の集積回路が利用可能である一方、インプラント自体に利用可能なスペースがほとんどないため、公知のインプラントのほとんどにおいて、ＤＣ電圧は直接供給されている。すなわち、ＡＣ電圧を供給する場合、インプラント上に必要となる整流器が、特に必要となる平滑コンデンサのためにあまりにも多くのスペースを要するため、技術的に都合のよい方法でこれを集積回路に実装することができなかった。
【００２１】
しかしながら、ワイヤーによるＤＣ電圧供給は、長期的にはワイヤーを取り巻く組織における電解腐食という経過をたどるため、インプラントに外部エネルギーを供給するこの方法もまた、満足できるものではない。
【００２２】
したがって、国際公開第２００８／０３７３６２（Ａ２）号パンフレットでは、時間平均を取れば組織重量に対してＤＣ電圧成分が少なくともほとんど存在しないような、実質的に方形のＡＣ電圧を少なくとも１つインプラントに供給することが提案されている。このプロセスにおいて、電位レベルは、時間平均を取れば供給電圧にＤＣ電圧成分が少なくともほとんど存在しないように選択することができる。これにより、少なくとも大部分において、厄介な電解腐食を避けることができる。
【００２３】
網膜上の、および特に網膜下の網膜インプラントにおける実質的な技術的課題を解決することを目的とした上記のような有望なアプローチがあるにもかかわらず、現段階で利用可能な網膜インプラントは、いまだ患者を包括的かつ満足に治療するために必要な要件すべてを満たすものとはなっていない。
【００２４】
さらに、網膜上のアプローチおよび／または網膜下のアプローチが、網膜色素変性や加齢黄斑変性などに見られる天然の光受容体を喪失した結果として起こった視覚障害に苦しむ患者すべてにふさわしいかどうかについては、今後の調査を待たなければならない。
【００２５】
米国特許出願公開第５８３６９９６（Ａ）号明細書には、入射した周囲光を電気信号に変換する第１層のフォトダイオードを使用した、異なる網膜インプラントのアプローチが開示されている。この電気信号は、第２層のフォトダイオードで受信される光学信号を送出する発光素子を制御する。この第２のフォトダイオードは、光学信号を網膜の細胞を刺激するために使用される電気刺激信号に変換する。
【００２６】
これによって、電気刺激信号のレベルを網膜に損傷を与えない程度に抑えることを保証する光減衰器が提供される。また、電気刺激信号を網膜細胞に対して直接送出する１層のフォトダイオードのみを使用することも開示されている。
【００２７】
これまでに説明した型の網膜インプラントに代わるものとして、天然の光受容体の喪失に苦しむ患者の遺伝子治療が最近拡大している。このアプローチでは、遺伝子工学的方法を使用して、盲目のあるいは視覚障害のある人々に残された神経細胞へ光受容性細胞質チャネルが導入され、光の照射により神経細胞の電気的活動が調節されて、光覚を導くようになる。
【００２８】
このアプローチは複数の科学グループからの報告に基づくものであり、それらの報告では、細菌中に通常見られる種々のロドプシン誘導体を使用し、光の照射によって神経細胞の細胞膜中にあるイオンチャネルの開確率を制御している。このように修飾を加えた膜貫通性イオンチャネルは、たとえば神経節細胞や双極細胞等、網膜の種々の細胞型に導入することができ、該細胞内で、電気的活動を調節することによって視覚中枢における光覚を導く。
【００２９】
このとき、分光感度の異なるロドプシン誘導体もまたチャネル作製のために使用され、遺伝子組み換え技術によってオン双極細胞またはオフ双極細胞へ導入された該誘導体は、異なるスペクトル光による刺激の結果、明るさをコードするオン双極細胞と暗さをコードするオフ双極細胞を別々に作動させることができる。
【００３０】
しかしながら、このようなロドプシンで制御されるチャネルを備えた神経細胞の電気的活動を調節する目的で光を利用する際に必要とされる光の強度は、天然の光受容体（すなわち杆状体および錐状体）の活性化に必要な光の強度と比べて桁違いに大きい。（Ｌａｇａｌｉらによる“Ｌｉｇｈｔ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｏ ＯＮ ｂｉｐｏｌａｒ ｃｅｌｌｓ ｒｅｓｔｏｒｅ ｖｉｓｕａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｒｅｔｉｎａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ”，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ， ｖｏｌｕｍｅ １１， ｎｕｍｂｅｒ ６， Ｊｕｎｅ ２００８， ６６７−６７５、および該文献に記載のさらなる参考文献を参照のこと。）
【００３１】
Ｌａｇａｌｉらの報告によれば、このように遺伝的にコードされた神経調節物質を使用した場合、オン双極細胞に少なくとも１０１５光子ｃｍ−２ｓ−１の強度の光が当たれば、光受容体が存在せずとも網膜上のオン経路において光覚が認められた。ここで、５００ｎｍにおける２．５×１０１５光子ｃｍ−２ｓ−１がおよそ１ｍＷｃｍ−２に相当することに注目されたい。
【００３２】
神経節細胞についても同等の値が得られた。これに対し、杆状体および錐状体で必要とされる最小強度は、それぞれわずか１０６光子ｃｍ−２ｓ−１および１０１０光子ｃｍ−２ｓ−１である。
【００３３】
ロドプシンで制御されるチャネルの光感受性を３桁増やすことは可能と思われるが、杆状体や錐状体ほどの感受性や、それに近い感受性は、いかなる状況においても達成することはできない。なぜなら、ロドプシンによって光感受性を付与された網膜の他の細胞は、杆状体や錐状体の有する特別な増幅機構を欠いているからである。
【００３４】
こうした背景の下、本願発明者らは、通常の昼光では、光感受性を付与された神経細胞を空間的に分解された光パターンで刺激することによって相応する光覚を視覚中枢にもたらすには不十分であることを認識した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３５】
上記に鑑み、本発明の基をなす目的は、これらの観察結果を考慮し、従来技術の短所を回避あるいは縮小する網膜インプラントを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３６】
本発明によれば、この目的は、冒頭で述べた能動型網膜インプラントの場合、網膜の細胞を光学的に直接刺激するための光学的刺激信号を送出する放射線送出素子として刺激素子が設計されることにより達成される。
【００３７】
このインプラントは、Ｌａｇａｌｉらによって報告（上記引用箇所）されているように、たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって、網膜の神経細胞に光受容性チャネルをあらかじめ付与されている患者に対して提供されるものである。
【００３８】
このような患者において、該新規なインプラントは網膜上または網膜下に挿入され、該インプラントの直接近傍に存在する光感受性を付与された細胞に対し、いわば現場で、空間的に分解された画像情報を以て、基本的に「光学的な方法」で、光学的刺激を与える。
【００３９】
Ｌａｇａｌｉらの刊行物を出発点とすれば、光感受性を付与された神経細胞での光放射の吸収が通常の視覚過程と比較して少ないことから、まずは眼球外で使用する暗視装置に似た装置が提供されるだろう。該暗視装置とは、入射光パターンを増幅して十分な明るさの光パターンを形成し、次いでそれを、水晶体を介した結像という自然の手段によって眼底の細胞集団上に描画するものである。この外部装置の増幅力は、ほぼ任意に引き上げられるよう設計できる可能性がある。
【００４０】
しかしながら本発明者らは、先の認識に基づき、外付け「光増幅器」の使用によって本発明の新規な解決法では生じることのない根本的な短所が生じることから、その使用を的確に回避した。
【００４１】
光感受性を付与された神経細胞を外部から刺激する際に要する光エネルギーは非常に高いため、外付けの光増幅器の使用は、光毒性反応による直接的な、または熱の発生による間接的な眼球損傷が起こる恐れがあるという短所を本質的に伴う。
【００４２】
本発明者らは、眼球上の光学条件、特に立体角の制限による損失により、外付けの放射線送出素子アレイ、たとえばＬＥＤフィールドから送出される放射線では、その０．０２％すら網膜に到達しないことを確認した。
【００４３】
網膜の可視スペクトル許容放射線照度が最大２００ｍＷ／ｃｍ２であり、被照射面が３ｍｍ×３ｍｍであるとすれば、放射電力としては１８ｍＷに相当し、ＬＥＤアレイは１２０Ｗという放射電力を出さなければならない。技術的な観点からは可能に思われるが、この方法は、眼球、特に場合によっては残っている最後の光受容体に対し、予測できない損傷を与える危険性を伴う。さらに、このような装置は、サイズおよびエネルギー消費の点から、使用が制限される。
【００４４】
これに対し、埋め込み型ＬＥＤアレイは、部分空間に照射された個々のＬＥＤ光の全パワーを使用して網膜に光を当てる。したがって、「光学的」な損失はない。
【００４５】
しかしながら、電気から光への現場変換において損失があり、これが網膜に対する熱負荷の一因となる。この損失は、利用する技術や送出される放射線の波長によって異なる。この損失は９０〜９５％になることもあるが、現在利用可能な高効率ＬＥＤやＯＬＥＤにおいては、わずか５０％となることもある。
【００４６】
網膜の許容最大熱負荷が２００ｍＷ／ｃｍ２であるとすれば、照射面が３ｍｍ×３ｍｍであるＬＥＤアレイにおける許容電力はせいぜい１〜２ｍＷである。適切な熱伝導面によって眼球内で熱出力の消散が配分されるのであれば、この値は大幅に増加させることができる。
【００４７】
光パワーが１ｍＷである３ｍｍ×３ｍｍの照射面は、５００ｎｍではおよそ２７×１０１５光子ｃｍ−２ｓ−１に相当する。Ｌａｇａｌｉらの報告によれば、光受容体の非存在下で、修飾された神経細胞によって網膜のオン経路に光覚が記録されるのに少なくとも１０１５光子ｃｍ−２ｓ−１という光強度が必要とされているので、この光強度は、そのおよそ２７倍に当たる。これにより、大きな安全域が提供される。
【００４８】
したがって、この新規なインプラントによれば、網膜や残存する光受容体に（さらなる）損傷を与える危険性も問題もなく、必要な光強度が得られる。
【００４９】
したがって、この新規なインプラントは、外付けの光増幅器と比較して顕著な長所を提供しつつ、勝らずとも同程度の刺激を与えることができる。
【００５０】
さらに、網膜下インプラントでは、網膜と密に接触する小さな照射面を提供でき、これによって、光感受性を付与された（以下本文中、「修飾された」とも言う）神経細胞における非線形の挙動、たとえば刺激閾値、が考慮される。この場合、国際公開第２００７／１２８４０４（Ａ１）号パンフレットに開示されている純粋な電気刺激で知られているように、時間オフセットされ重ね合わせられる部分画像を利用することも可能である。該文献については冒頭で述べたが、その開示内容は参照により本発明に含まれる。
【００５１】
このような部分画像では、各画像の単位面積当たりの光強度をより高くすることができ、それによって網膜の許容最大熱負荷を超えることなく、修飾された個々の神経細胞は十分な光強度で刺激される。外付けの光増幅器の使用においては、これは不可能であった。
【００５２】
この新規なインプラントのさらなる長所は、ヒトに対して実際に使用する際、残存する光受容体、場合によっては損傷を受けずに完全なまま残っている光受容体を損傷しないということである。これに対し、外付け光増幅器を使用する場合、照射光パワーが高いために、これらの残っている光受容体が損傷を受ける危険性があり、医学的観点、および特に倫理的観点から容認できない。
【００５３】
また、以下で説明するが、この新規なインプラントが網膜に直接接触することによるさらなる長所が存在する。
【００５４】
このようにして、発明の基をなす目的は完全に達成される。
【００５５】
一実施形態によれば、好ましくは、入射周囲光を変換して放射線送出素子アレイを制御するための空間的に分解された電気信号とする画像受信機が提供される。
【００５６】
したがって、この空間的に分解された電気信号は、該アレイを作動させるのに必要な画像情報を含んでおり、該アレイは画像受信機によって光学画像として「見えた」画像を再送出し、修飾された神経細胞を光学的に刺激する。
【００５７】
ここで、画像受信機は、眼球外に配置される外付け画像受信機として設計することができる。
【００５８】
ここで、既知の網膜上インプラントの場合と同様に外部で記録され、さらに処理された画像情報は、ワイヤーを介して、またはワイヤレスで、電気信号の形態でインプラントに送信される。該インプラントでは、これらの信号は場合によってはさらなる処理を受け、「内部画像」として放射線送出素子アレイによって再送出され、修飾された神経細胞を照射する。
【００５９】
ここで、外付け画像受信機、電子処理装置および眼球への「データ送信」の設計詳細は、（場合によっては適切な改変を伴って）既知の網膜上のインプラントから取り入れることができる。
【００６０】
あるいは、画像受信機を埋め込み可能な画像増幅器として設計することもでき、これは同様に眼球内へ埋め込まれる。
【００６１】
したがって、この場合、画像受信機と「画像送信」アレイとが眼球内へ埋め込まれる。このような設計は一見したところ型破りに思われるが、照射光による眼球損傷の危険性を伴うことなく、驚くべきことに、外付け光増幅器の場合に見られる照射光による眼球損傷の危険性を伴うことなく、修飾された神経細胞を興奮させるために必要な放射エネルギーを提供することができる。
【００６２】
しかしながら、この代替法は、さらなる大きな長所につながる。
【００６３】
すなわち、眼球外に配置される光増幅器や画像受信機の場合、物体を捕捉する際に重要な機能を果たす眼球の動きは利用できない。したがって、眼位が異なっても、患者の頭部が動かない限り、患者は常に同じ画像を見ることになる。これは患者を混乱させ、また本発明者らの認識するところでは、インプラントの使用を減らすことにもなっている。眼球運動の検出および利用を意図した、いわゆる眼球追従制御の使用は、外付け画像受信機において既に提案されているが、このアプローチは非常に複雑であることが分かっている。また、十分な精度が得られるか否かに関して、利用可能な経験は未だ存在しない。
【００６４】
しかしながら、画像受信機も眼球内へ埋め込むのであれば、患者は画像を見て物体を走査する際、自然の眼球運動および頭部の動きを従来通りに利用することができる。
【００６５】
このとき、埋め込むフォトダイオードのアレイ、制御・処理用電子デバイスおよび眼球へのエネルギー伝達の設計詳細は、（場合によっては適切な改変を伴って）冒頭で述べた網膜下インプラントから取り入れることができ、この理由から、上述の知的財産権の開示は、参照により本願に含まれる。
【００６６】
この場合、画像受信機および放射線送出素子のアレイは、別個の構成要素であることが好ましい。
【００６７】
この場合、該構成要素は、放射線送出素子のアレイから放射される散乱光が画像受信機に直接入射してその場で電気に変換され、それによって正のフィードバックがもたらされる事態が起こらないように眼内に配置されることが有利である。この問題は、光増幅器や画像受信機が外付けである場合には生じない。
【００６８】
したがって、画像受信機を埋め込んだ場合の散乱光問題は、たとえば画像受信機と画像送信機とを空間的に離れた別個の構成要素として埋め込むことによって解決できる。これによって、散乱光問題を見越した眼内における幾何学的配置が提供される。
【００６９】
このとき、該２つの構成要素いずれもが好ましくは柔軟性を有する支持体上または支持体を介して配置されていることが好ましい。
【００７０】
このとき、画像受信機は、たとえば網膜上に配置することができる。ここで、支持体を網膜の端で網膜下に導くことにより、画像送信機を画像受信機の下にまたは隣接するように配置することができる。
【００７１】
一方、画像受信機および放射線送出素子のアレイが支持体上または支持体を介して互いに隣接して配置されることが好ましい。
【００７２】
この場合、幾何学的な近接の結果として、画像送信機からの散乱光が画像受信機に直接到達し得ないことが有利であり、これによって散乱光問題は軽減される。
【００７３】
好ましくはフィルムである支持体は、画像送信機と画像受信機とが互いに隣接するよう、網膜下腔に配置される。このとき、画像送信機と画像受信機は約１０°離して配置される。患者はプリズム収差のような知覚を得ることになるが、これはプリズム眼鏡または簡単な斜視手術によって矯正できる。
【００７４】
また、画像受信機と放射線送出素子のアレイが、一方が他方の上になるよう配置されることも好ましい。
【００７５】
この場合、大きいほうのチップの上に小さいほうのチップを、たとえばフリップチップボンディング等により配置できる。ここでは、プリズム収差の問題は生じないか、生じたとしても先に述べた他の代替法で見られるほど顕著なものではない。なぜなら、２つの構成要素が上下に配置されているからである。
【００７６】
このインプラントは、網膜下または網膜上に挿入できる。
【００７７】
網膜上インプラントの場合には、画像受信機／フォトダイオードと電子デバイスとをシリコンチップの上面に配置し、画像送信機を含むたとえばＧａＡｌＡｓ等でできたさらなるチップを下面に配置できる。２つのチップは接触により相互に接続される。
【００７８】
網膜を通り抜けた照射光はわずかながらも散乱光の一因となりうるが、この場合のさらなる長所は、その一部が自然の色素層に吸収されることである。
【００７９】
これらの代替法において、画像送信器は光を発生させる技術（ＧａＡｓ、ＩｎＰ、ＧａＰ）を、画像受信機は光を電気に変換してさらなる電子的処理を行う技術（Ｓｉ）を最適に利用して、それぞれ別個のチップとして設計できることは、いずれの場合にも全体として有利である。
【００８０】
一方、画像受信機と放射線送出素子のアレイとが１つのチップに組み込まれる形で配置されることも好ましい。
【００８１】
たとえば、この組み込みは、高効率かつ安定な光源をシリコンに組み込んだ、いわゆるＯＬＥＤによって可能になる。ＶｏｇｅｌおよびＡｍｅｌｕｎｇによる“ＯＬＥＤ ｏｎ ＣＭＯＳ” Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ １／２００９，５４−５８を参照のこと。
【００８２】
この場合、この新規なチップは、２つのチップすなわち２つの構成要素からなるインプラントよりも容易に埋め込みができる点で有利であり、また画像送信機と画像受信機の関連するピクセル同士が互いに直接接触するよう隣接させてあるいは上下に配置することができるため、プリズム収差の問題も生じない。
【００８３】
この実施形態では、該新規なインプラントは、２つの相反する機能自体を特に有利な方法で組み合わせている。カメラチップのように画像を記録し、同時に同じ場所で対応する画像を高輝度かつピクセル単位の高精度で再放出する。
【００８４】
一般に、特に画像受信機と放射線送出素子のアレイとが異なる電磁スペクトル領域で作動する場合、放射線送出素子は可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射を行うことが好ましい。
【００８５】
これによって「見えた画像」と「送出された画像」のスペクトルが分離され、上述の散乱光問題がさらに軽減される。
【００８６】
このとき、画像受信機が可視スペクトル領域での電磁放射を、また放射線送出素子アレイが可視スペクトル領域外、好ましくは近赤外領域での電磁放射を行うことが特に好ましい。
【００８７】
このとき、画像受信機が通常の周囲光の記録および処理を行う一方、画像送信機によって送出された画像が不可視であるため、患者の眼球が外からわかるような「光り方」をしない点で有利である。
【００８８】
この場合、放射線送出素子は、発光ダイオード、たとえばＧａＡｌＡｓ系赤外発光ＬＥＤまたは有機系ＬＥＤ（ＯＬＥＤ）であることが好ましい。
【００８９】
一般に、画像受信機が光学フィルターを備え、該フィルターが放射線送出素子アレイから送出された電磁放射のスペクトルを遮断することが、さらに好ましい。
【００９０】
この手段によっても散乱光問題は軽減されるが、それは、見えた画像と送出された画像とのスペクトル分離がさらに進むからである。
【００９１】
さらにまた、放射線送出素子アレイ内の素子が互いに間隔をあけて配置され、異なる集団に属する神経細胞が別々に反応することが好ましい。
【００９２】
ここで、アレイは、寸法がたとえば３ｍｍ×３ｍｍであり、マトリックス状に配置された、たとえば４０×４０または１００×１００のＬＥＤを支持する。
【００９３】
別の実施形態によれば、画像受信機および放射線送出素子のアレイは時間オフセットで作動する。
【００９４】
この手段によっても、画像の記録が画像の送出から時間的に分離されるという点で、散乱光問題が軽減される。この分離は、ピクセル、列、または画像単位で実施できる。まず、光学画像の記録および処理が行われ、次いで画像受信機が「受信停止」に切り替えられ、処理された画像が画像送信機により送出される。
【００９５】
さらにまた、放射線送出素子のアレイは、異なるスペクトル放射を行う素子を含むことが好ましい。
【００９６】
この場合、それぞれ分光感度が異なるロドプシンによって修飾された直接に隣接する細胞集団を別々に作動させることができ、これによって見えた画像の分解能および／またはコントラストを上げられることが有利である。
【００９７】
さらに、放射線送出素子アレイの素子が規定された幾何学的配置で提供されることが好ましい。
【００９８】
この配置は、最適化された認識を保証する種々のパターンを生成できるように、行と列を有するマトリックスの形態またはビームの形態であってもよい。
【００９９】
一般に、素子は互いに、たとえば５０ｎｍずつ離れて配置されることが好ましい。
【０１００】
上述したように、この新規なインプラントは、Ｌａｇａｌｉらによって報告（上記引用箇所）されているように、たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって、網膜の神経細胞に光受容性チャネルを付与されている患者用に提供されるものである。当然、この新規な網膜インプラントと修飾された神経細胞とは、そのプロセスにおいて、特に分光感度に関して、互いに適合していなければならない。
【０１０１】
本発明によれば、修飾された神経細胞の特性を試験し改善するために、たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体のための試験装置が提供される。該試験装置は、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体をその上で培養するための微小電極アレイ、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を使用して、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体に対する空間分解型の電磁放射を行うための放射線送出素子アレイ、空間分解型の電磁放射を行うための放射線送出素子アレイを作動させるための駆動デバイス、ならびに放射線送出素子アレイによる照射を受けて、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体から微小電極に向けて送出される信号を検知し評価するための評価ユニットを備える。
【０１０２】
このような微小電極アレイは自体既知である。ＭＥＡと呼ばれ、たとえば独国、Ａｓｐｅｎｈａｕｓｔｒａｓｅ ２１，７２７７０ ＲｅｕｔｌｉｎｇｅｎのＭｕｌｔｉｃｈａｎｎｅｌ Ｓｙｓｔｅｍｓ ＭＣＳ ＧｍｂＨなどから商業的に入手可能である。
【０１０３】
ＭＥＡは、たとえば、Ｎａｔｕｒｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆｔｌｉｃｈｅｓ ｕｎｄ Ｍｅｄｉｚｉｎｉｓｃｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｒｅｕｔｌｉｎｇｅｎの、独国特許出願公開第１９５２９３７１（Ａ１）号明細書、独国特許出願公開第１９７１２３０９（Ａ１）号明細書、欧州特許出願公開第１３０９８５６（Ａ１）号明細書、および独国特許出願公開第１９５４９７３１（Ａ１）号明細書に開示されており、それぞれの開示内容は、参照により本願に含まれる。
【０１０４】
培養した拍動心筋細胞のＱＴ間隔を測定するための、このようなＭＥＡの使用は、たとえば国際公開第２００４／０６７７３４号パンフレットに記載されており、その開示内容は、参照により本願に含まれる。
【０１０５】
ＭＥＡ上で細胞の培養および操作を行うことが可能であり、評価ユニットによって、細胞から送出される電気信号を検出し評価することができる。本発明において、光受容性チャネルを備えた、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体は、このようなＭＥＡ上で培養され、そのプロセスにおいて、放射線送出素子アレイによって空間分解型の電磁放射による照射を受ける。
【０１０６】
このアレイは駆動デバイスによって電気的に作動させることができ、前記新規な網膜インプラントの放射線送出素子アレイも使用することができる。ここで、該新規な網膜インプラントの画像受信機も、駆動デバイスとして利用することができる。
【０１０７】
光受容性チャネルおよび／または放射線送出素子アレイの機能および／または効率の測定およびモニタリングは、場合によっては画像受信機との連携により、測定された信号に基づいて実施できる。
【０１０８】
このように、該新規な試験装置により、生体外でかつ動物実験を行うことなく、細胞の修飾および／または該新規な網膜インプラントまたはその必須構成要素の最適化を行うことができる。
【０１０９】
ここで、放射線送出素子アレイは、細胞、細胞培養物および／または器官型細胞凝集体の上方に配置することも、また微小電極アレイに組み込むこともできる。
【０１１０】
上記に鑑み、本発明はさらに、たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体がその上で培養される、微小電極アレイ、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を使用して、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体に対する空間分解型の電磁放射を行う請求項１〜１８のいずれかに記載の網膜インプラント、ならびに該網膜インプラントが照射を受けた際、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体から微小電極に向けて送出される信号を検知し評価するための評価ユニット、を備えた網膜インプラント用試験装置に関する。
【０１１１】
上記に鑑み、本発明のさらなる目的は、治療の必要な患者を治療する方法に関し、該方法は、盲目のあるいは視覚障害のある人々の少なくとも片眼の神経細胞へ光受容性チャネルを導入し、光の照射により神経細胞の電気的活動を調節できるようにする工程、およびそのような処置を施した眼球内に前記新規な網膜インプラントを埋め込む工程を含む。
【０１１２】
この方法において、分光感度の異なるロドプシンまたはロドプシン誘導体を使用して、光で作動するチャネルを遺伝子組み換え技術によってオン双極細胞およびオフ双極細胞内に作製することが好ましく、たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって網膜の神経細胞が光受容性チャネルを備えることが好ましい。
【０１１３】
神経細胞のそのような修飾を達成するために、Ｌａｇａｌｉらによって開示（上記引用箇所）された技術を使用することができる。
【０１１４】
さらなる利点が、本明細書および添付の図面から導かれる。
【０１１５】
上述した特徴および以下で説明する特徴が、個々に挙げた組合せに限定されず、本発明の範囲から逸脱することなく他の組合せまたは単独で使用できることは理解されるであろう。
【０１１６】
本発明の一実施形態を図面によって例示し、以下でより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【０１１７】
【図１】本発明の新規な網膜インプラントの第１の実施形態の略図であるが、図の縮尺は正確ではない。
【図２】本発明の新規な網膜インプラントの第２の実施形態の略図であるが、図の縮尺は正確ではない。
【図３】図２の網膜インプラントが挿入されたヒトの眼球の略図であるが、同様に図の縮尺は正確ではない。
【図４】本発明の新規な網膜インプラントの第３の実施形態の略図であるが、図の縮尺は正確ではない。
【図５】図４の網膜インプラントが挿入されたヒトの眼球の略図であるが、同様に図の縮尺は正確ではない。
【図６】画像受信機および刺激素子のアレイの配置における、さらなる２つの実施形態を示す。
【図７】光受容性チャネルを備えた細胞、細胞培養物および／または器官型細胞凝集体用の試験装置の第１の実施形態を示す。
【図８】光受容性チャネルを備えた細胞、細胞培養物および／または器官型細胞凝集体用の試験装置の第２の実施形態を示す。
【図９】本発明の新規な網膜インプラント用の試験装置の一実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【０１１８】
図１は、能動型網膜インプラント１０の第１の実施形態を概略的に示したものであるが、寸法は縮尺に忠実ではない。
【０１１９】
ワイヤー１１は、網膜インプラント１０を供給ユニット１２および画像受信機１３に接続するために使用され、該画像受信機１３上には、たとえばフォトダイオードとして設計される画素セル１５のアレイ１４が配置されている。放射線送出刺激素子１７のアレイ１６は網膜インプラント１０の上に配置され、光学刺激信号を出力する。たとえば、刺激素子１７は発光ダイオード（ＬＥＤ）として設計されている。
【０１２０】
供給ユニット１２は網膜インプラント１０に電気エネルギーおよび場合によっては制御信号を供給するが、該信号は網膜インプラントに種々の機能を設定したり影響を与えたりするために使用できる。
【０１２１】
画像受信機１３は、その画素セル１４を使用して入射周囲光を空間的に分解された電気信号に変換するが、該信号は網膜インプラント１０へと導かれ、そこで放射線送出刺激素子１７により光学信号に再変換され、網膜に存在する修飾された細胞を光学的に直接刺激するために使用される。
【０１２２】
したがって、網膜インプラント１０は、Ｌａｇａｌｉらによって報告（上記引用箇所）されているように、たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって、網膜の神経細胞に光受容性チャネルをあらかじめ付与されている患者に対して提供される。
【０１２３】
このような患者において、該網膜インプラント１０は網膜上または網膜下に挿入され、該インプラントの直接近傍に存在する光感受性を付与された細胞に対し、いわば現場で、空間的に分解された画像情報を以て、基本的に「光学的な方法」で刺激を与える。
【０１２４】
固定クリップ１８は、インプラント１０を埋め込む対象の人の眼球の鞏膜にワイヤー１１を取り付けるために、ワイヤー１１上に配置されている。これによって、網膜インプラント１０に対して、機械的負荷および／またはその変位につながるような力が加わることを回避できる。
【０１２５】
図１の網膜インプラント１０の場合、画像受信機１３は、眼球外に、たとえば患者がかけた眼鏡に配置される。該網膜インプラント１０は、たとえば網膜上に埋め込まれるが、様々な刊行物から知られているように、エネルギー、制御信号および画像情報をワイヤレスで送信することもできる。
【０１２６】
しかしながら、好ましい実施形態では、画像受信機１３は埋め込み可能に設計されており、網膜インプラント１０自体と同様、眼球内に埋め込まれる。この場合の配置を図２に示す。ここで画像受信機１３は網膜インプラント１０に隣接して配置され、両者はワイヤー１９によって接続されている。
【０１２７】
この配置の結果、外付け光増幅器の場合に見られる照射光による眼球損傷の危険性を伴うことなく、修飾された神経細胞を興奮させるために必要な放射エネルギーを提供することができる。これは、通常の周囲光でも、画像受信機１３の画素セルによって空間的に分解された画像信号に十分に変換されることによる。次いで、該画像信号が放射線送出（刺激）素子１７によって光学画像信号に再変換されるが、ここで必要とされる電気エネルギーは、制御ユニットからワイヤー１１によって、またはたとえば誘導等のワイヤレスな手段によって供給される。
【０１２８】
この場合さらに、画像受信機も眼球内へ埋め込むため、患者は画像を見て物体を走査する際、自然の眼球運動および頭部の動きを従来通りに利用することができる。
【０１２９】
埋め込むフォトダイオードのアレイ、制御・処理用電子デバイスおよび眼球へのエネルギー伝達の設計詳細は、（場合によっては適切な改変を伴って）冒頭で述べた網膜下インプラントから取り入れることができる。
【０１３０】
図２の網膜インプラント１０および画像受信機１３は、ヒトの眼球２０内への埋め込みを目的として設計されたものであるが、図３ではこれを非常に簡略化して示している。単純化のために、水晶体２１、ならびにインプラント１０および画像受信機１３が埋め込まれた網膜２２のみを示す。
【０１３１】
このプロセスにおいて、網膜インプラント１０および画像受信機１３は、色素上皮と光受容体層との間に形成されたいわゆる網膜下スペースに挿入されることが好ましい。光受容体層が変性または喪失している場合、該網膜下スペースは、色素上皮と、双極細胞および水平細胞の層との間に形成される。ここで、網膜インプラント１０は、図２に示した刺激素子１７から網膜２２の細胞上に光学刺激信号の放出ができるように配置される。
【０１３２】
矢印２３で示され、その光路が２４で見られる可視光は、水晶体２１を通って画像受信機１３に導かれる。ここで可視光２３は電気信号に変換され、これが網膜インプラント１０へと導かれ、ここで光学的刺激信号に変換される。
【０１３３】
図２に示すように、このプロセスにおいて、網膜インプラント１０と画像受信機１３とは互いに隣接して配置することができ、両者を、たとえばそれぞれ異なる技術を利用した別個のユニットとして設計することができる。この場合、２つのインプラント１０および１３は、同じ１枚のフィルム上に互いに隣接するようあるいは上下に位置するよう配置することができる。
【０１３４】
散乱光によるフィードバックを避けるために、画像受信機１３は、網膜インプラント１０によって放射された光が画像受信機１３上にフィードバックされないような幾何学的配置にすることができる。またこの目的のために、画像受信機１３が可視スペクトル領域の光で作動する一方、放射線送出素子１７は可視スペクトル外、好ましくは近赤外領域で放射線送出を行うよう配置できる。
【０１３５】
あるいは、またはさらに、画像受信機１３が図３に示す光学フィルター２５を備えていてもよく、該フィルターは網膜インプラント１０から送出された光学的放射線を遮断する。これによっても散乱光問題は軽減されるが、それは、見えた画像と送出された画像とのスペクトル分離がさらに進むからである。
【０１３６】
このプロセスにおいて、画像受信機１３および放射線送出素子１７のアレイ１６は、インプラント１０および１３が時間オフセットで作動するように、駆動することができる。
【０１３７】
この手段によっても、画像の記録が画像の送出から時間的に分離されるという点で、散乱光問題は軽減される。この分離は、ピクセル、列、または画像単位で実施できる。まず、光学画像の記録および処理が行われ、次いで画像受信機が「受信停止」に切り替えられ、処理された画像が画像送信機により送出される。
【０１３８】
この場合、放射線送出素子１７のアレイ１６は、異なるスペクトル放射を行う素子を含むことができる。したがって、それぞれ分光感度が異なるロドプシンによって修飾された直接に隣接する細胞集団を別々に作動させることができ、これによって見えた画像の分解能および／またはコントラストを上げることができる。
【０１３９】
ここで素子１７は、互いから５０ｎｍずつ間隔をおいて、規定された幾何学的配置で提供される。図２ではこの素子間の距離をａで示す。
【０１４０】
この配置は、最適化された認識を保証する種々のパターンを生成できるように、図１および２に見られるような行と列を有するマトリックスの形態またはビームの形態であってもよい。
【０１４１】
図３はさらに、ワイヤー１１が眼球の側方から外部へ導かれ、固定クリップ１８によって鞏膜の外側に固定され、外部の供給ユニット１２に接続されている様子を示す。
【０１４２】
供給ユニット１２は、眼球外で、たとえば患者の頭蓋骨に固定される（これ以上の詳細は示さない）。供給ユニット１２は、インプラント１０および画像受信機１３へ電気エネルギーを送るが、同時にインプラントの機能に影響を及ぼし得る制御信号を、たとえば国際公開第２００５／０００３９５（Ａ１）号パンフレットに記載の方法で送信する。該文献については冒頭で述べたが、その開示内容は参照により本願に含まれる。
【０１４３】
この場合、国際公開第２００８／０３７３６２号パンフレットに記載されているように、該エネルギーは、時間平均を取れば組織重量との関連においてＤＣ電圧成分がほとんど存在しないような実質的に方形のＡＣ電圧を介して供給することができる。該文献については冒頭で述べたが、その開示内容もまた参照により本願の内容となる。
【０１４４】
図１、図２、および図３において、各寸法、特に網膜インプラント１０、画像受信機１３、固定クリップ１８、および外部供給ユニット１２の寸法が原寸に比例したものではなく、互いの比率も正確なものではないことに言及しておくべきであろう。
【０１４５】
また、画像受信機１３および網膜インプラント１０は、図４に概略的に示すように、チップ２６に組み込むよう設計することもできる。たとえば、この組み込みは、高効率かつ安定な光源をシリコンに組み込んだ、いわゆるＯＬＥＤによって可能になる。ＶｏｇｅｌおよびＡｍｅｌｕｎｇ（上記引用箇所）を参照のこと。
【０１４６】
チップ２６は、２つのチップすなわち２つの構成要素からなるインプラントよりも容易に埋め込むことができ、また画像送信機と画像受信機の関連するピクセル同士が互いに直接接触するよう隣接させてあるいは上下に配置することができるため、プリズム収差の問題も生じない。
【０１４７】
この実施形態では、該新規なインプラントは、２つの相反する機能自体を特に有利な方法で組み合わせている。カメラチップのように画像を記録し、同時に同じ場所で対応する画像を高輝度かつピクセル単位の高精度で再放出する。
【０１４８】
チップ２６はフィルム２７を有し、該フィルム上にはまず入力段２８が見られ、該入力段にはワイヤー１１を介して外部からエネルギーが供給される。入力段２８はユニット２９に接続され、該ユニットはこの場合多数の画素セル１７を有し、該画素セルは入射可視光を電気信号に変換するものであり、該電気信号は次いで各画素セル１７の隣に示した放射線送出刺激素子１５によって、光学的刺激パターンとして網膜の神経細胞へと送出される。
【０１４９】
出力段３１は、画素セル１７により生成した有用信号を処理し、それに対応する光学的刺激信号を生成する。該刺激信号は、次いで刺激素子１５へと送り返される。
【０１５０】
これに関連して、図４がチップ２６の論理設計を再現する単なる概略図であることに言及しておくべきであろう。個々の構成要素の実際の幾何学的配置に関しては、たとえば、各画素セル１７がその直接近傍に出力段を有する場合がある。
【０１５１】
チップ２６は、３２で示す外部アースによって、該インプラントが挿入されている組織に接続されている。さらに、内部の電気的アース３３も示されているが、これは本実施形態においては外部アース３２に接続されていない。
【０１５２】
これまで説明してきたワイヤー接続によるエネルギー供給の代わりに、チップ２６へのエネルギー供給は、図５に概略的に示すように、赤外線を利用してもよい。
【０１５３】
チップ２６は患者の眼球２０内に埋め込まれるが、その水晶体２１および網膜２２の概略を図３に示す。可視光２３は、水晶体２１を通過した後、光学上よく知られた法則に従って眼球内へ入る。可視光２３の光路を、参照符号２４により概略的に示す。
【０１５４】
参照符号３４は、３つの典型的な赤外レーザーダイオードを示したものである。これらは、眼球２０内へ目標を定めて赤外放射線の形態でエネルギーを送るために使用することができる。赤外線は、参照符号３５で示している。３つの赤外レーザーダイオード３４を用いた図は、異なる光路を示すために、この場合の典型的な例として選択したものである。
【０１５５】
ここに示した実施形態では、インプラント全体には、可視光２３の機能として網膜細胞を光学的に刺激するために使用される実際の刺激チップ２６、および刺激チップからオフセットされている放射線受信機３７が含まれる。刺激チップ２６と放射線受信機３７とは、電気的に相互に接続されており、この図では線３８がその役目を果たしている。放射線受信機３７はエネルギー変換器（光起電力素子）として作動し、赤外レーザーダイオード３４を用いて照射される赤外放射線３５を吸収し、その機能として刺激チップ２６にエネルギーを供給する。
【０１５６】
刺激チップ２６と放射線受信機３７との空間的分離、および該放射線受信機へと目標を定めた赤外放射線の照射により、既に刺激チップ２６と放射線受信機３７との顕著な分離が達成されている。このような分離は、赤外放射の結果として刺激チップ２６に存在する画素セル１５の過熱を防止する上で望ましい。
【０１５７】
さらに、赤外放射線３５が眼球２０内へ照射される際、空間分離がなされていてもなお刺激チップ２６に到達する散乱光成分が存在する。赤外放射線３５が水晶体２１から出る際の屈折の結果生じる散乱光３９は、２つの顕著な散乱源がある場合の典型例として示している。さらなる散乱光４１は、放射線受信機３７の表面における反射を示す。さらに、眼球２０の硝子体内で反射が繰り返し生じる場合があり、刺激チップ２６は、様々な原因による様々な方向からの赤外散乱放射線にさらされる。したがって、国際公開第２００４／０６７０８８（Ａ１）号パンフレットに詳細に記載されているように、刺激チップ２６は、入射可視光２３からの不可視散乱放射線（赤外放射線）３５の分離を可能にするような分離手段を備えている。該文献の開示内容も、参照により本願の内容となる。
【０１５８】
また図６は、画像受信機１３と刺激素子のアレイ１６を有する網膜インプラント１０との配置における、さらなる２つの実施形態を示す。
【０１５９】
図６の上図では、２つのインプラント１０および１３は柔軟性フィルム２７によって相互に接続されている。この場合、画像受信機は網膜上に、またアレイ１６は網膜下に配置される。
【０１６０】
図６の下図では、画像受信機１３が、それよりも大きなインプラント１０の上に配置されているが、逆にインプラント１０が、それよりも大きな画像受信機１３の上に配置されていてもよい。
【０１６１】
いずれの場合も、インプラント１０および１３には、供給ユニット１２からエネルギーと制御信号とが供給されるが、図５のような独立した放射線受信機３７を備えることもできる。
【０１６２】
図７は、たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１のための試験装置５０を示す。
【０１６３】
該試験装置５０は、微小電極５３のアレイ５２を含み、該アレイ上で、細胞、細胞培養物および／または器官型細胞凝集体５１の培養が行われる。
【０１６４】
放射線送出素子５５のアレイ５４は、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１の上方に配置される。該アレイは、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１に接していてもよく、それらに対し、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外電磁放射線の空間分解型照射を行うことができる。
【０１６５】
さらに、多芯線５７を介して、空間分解型電磁放射線を送出するための放射線送出素子５５のアレイ５４を作動させる駆動デバイス５６が提供される。このアレイ５４は上述したアレイ１６と同様に設計し作動させることができ、この場合、該駆動デバイスを、上述の画像受信機１３と同様に設計し作動させることができる。
【０１６６】
評価ユニット５８は、多芯線５９を介してアレイ５２に接続され、アレイ５４による照射を受けた細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１から微小電極５３へ送出される信号の検出および評価を行う。
【０１６７】
図８において、放射線送出素子５５を微小電極５３のアレイ５２に組み込むことによって、放射依存の励磁と電気信号の送出とを局所的に行うことができる。
【０１６８】
これによって、光受容性チャネルおよび／またはアレイ５４の機能を、生体外で試験し最適化することが可能となる。
【０１６９】
したがって、上記の図６と同様、図９は本発明の新規な網膜インプラント１０用の試験装置を示す。
【０１７０】
インプラント１０による、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外電磁放射線の空間分解型照射を受ける細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１は、図７および図８で開示される微小電極のアレイ５２上で培養されるが、ここでアレイ１６は画像受信機１３によって駆動される。
【０１７１】
評価ユニット５８は、画像受信機１３の照射およびそれに対応するアレイ１６から微小電極への電磁放射線送出の間、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体５１から送出される信号の検出および評価を行うために使用される。
【０１７２】
このように、網膜インプラント１０は、対応して修飾された細胞とともに、生体外で試験し最適化することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
網膜（２２）の細胞へ刺激信号を送出する刺激素子（１７）のアレイ（１６）を有し、この刺激素子（１７）が放射線送出素子として設計されていることを特徴とする、眼球（２０）内へ埋め込むための能動型網膜インプラント。
【請求項２】
入射周囲光（２３）を空間的に分解された電気信号へと変換する画像受信機（１３）を有し、該電気信号が放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）を制御することを特徴とする、請求項１に記載の網膜インプラント。
【請求項３】
画像受信機（１３）が眼球（２０）外に配置される外付け画像受信機（１３）として設計されていることを特徴とする、請求項２に記載の網膜インプラント。
【請求項４】
画像受信機（１３）が埋め込み可能な画像増幅器（１３）として設計されていることを特徴とする、請求項２に記載の網膜インプラント。
【請求項５】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが互いから分離された構成要素であることを特徴とする、請求項４に記載の網膜インプラント。
【請求項６】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが好ましくは柔軟性を有する支持体（２７）上または該支持体を介して配置されていることを特徴とする、請求項５に記載の網膜インプラント。
【請求項７】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが支持体（２７）上または該支持体を介して互いに隣接して配置されていることを特徴とする、請求項６に記載の網膜インプラント。
【請求項８】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが一方が他方の上になるよう配置されていることを特徴とする、請求項５に記載の網膜インプラント。
【請求項９】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが１つのチップ（２６）に組み込まれる形で配置されていることを特徴とする、請求項５に記載の網膜インプラント。
【請求項１０】
放射線送出素子（１７）が可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を送出することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１１】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが異なる電磁スペクトル領域で作動することを特徴とする、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１２】
画像受信機（１３）が可視スペクトル領域での電磁放射を、また放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）が可視スペクトル領域外、好ましくは近赤外領域での電磁放射を行うことを特徴とする、請求項１１に記載の網膜インプラント。
【請求項１３】
放射線送出素子（１７）が発光ダイオード、好ましくは有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１４】
画像受信機（１３）が光学フィルター（２５）を備え、該フィルターによって放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）から送出された電磁放射線スペクトルが遮断されることを特徴とする、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１５】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが時間オフセットで作動することを特徴とする、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１６】
放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）が異なるスペクトル放射を行う素子（１７）を含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１７】
放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）において素子（１７）が規定された幾何学的配置で提供されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１８】
放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）において素子（１７）が互いに間隔をあけて配置され、異なる集団に属する神経細胞が別々に反応することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１９】
たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）のための試験装置であって、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）をその上で培養するための微小電極（５３）のアレイ（５２）、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を使用して、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）に対する空間分解型の電磁放射を行うための放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）、空間分解型の電磁放射線を送出するための放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）を作動させるための駆動デバイス（５６）、ならびに放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）による照射を受けて、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）から微小電極（５３）に向けて送出される信号を検知し評価するための評価ユニット（５８）を含む試験装置。
【請求項２０】
放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）が細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）の上方に配置されていることを特徴とする、請求項１９に記載の試験装置。
【請求項２１】
放射線送出素子（５５）のアレイが微小電極（５３）のアレイ（５２）に組み込まれていることを特徴とする、請求項１９に記載の試験装置。
【請求項２２】
放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）が請求項１〜１８のいずれか１項に記載のアレイ（１６）であることを特徴とする、請求項１９に記載の試験装置。
【請求項２３】
駆動デバイス（５６）が請求項１〜１８のいずれか１項に記載の画像受信機（１３）であることを特徴とする、請求項２２に記載の試験装置。
【請求項２４】
網膜インプラント（１０）のための試験装置であって、たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）をその上で培養するための微小電極（５３）のアレイ（５２）、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を使用して、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）に対する空間分解型の電磁放射を行うための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の網膜インプラント（１０）、ならびに網膜インプラント（１０）が照射を受けた際に、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）から微小電極（５３）に向けて送出される信号を検知し評価するための評価ユニット（５８）を含むことを特徴とする試験装置。
【請求項２５】
治療の必要な患者を治療する方法であって、盲目のあるいは視覚障害のある人々の少なくとも片眼の神経細胞へ光受容性チャネルを導入し、光の照射により神経細胞の電気的活動を調節できるようにする工程、およびそのような処置を施した眼球内に請求項１〜１８のいずれか１項に記載の網膜インプラントを埋め込む工程を含む方法。
【請求項２６】
分光感度の異なるロドプシンまたはロドプシン誘導体を使用して、光で作動するチャネルを遺伝子組み換え技術によってオン双極細胞およびオフ双極細胞内に作製することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって、網膜の神経細胞に光受容性チャネルが付与されていることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【請求項１】
網膜（２２）の細胞へ刺激信号を送出する刺激素子（１７）のアレイ（１６）を有し、この刺激素子（１７）が放射線送出素子として設計されていることを特徴とする、眼球（２０）内へ埋め込むための能動型網膜インプラント。
【請求項２】
入射周囲光（２３）を空間的に分解された電気信号へと変換する画像受信機（１３）を有し、該電気信号が放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）を制御することを特徴とする、請求項１に記載の網膜インプラント。
【請求項３】
画像受信機（１３）が眼球（２０）外に配置される外付け画像受信機（１３）として設計されていることを特徴とする、請求項２に記載の網膜インプラント。
【請求項４】
画像受信機（１３）が埋め込み可能な画像増幅器（１３）として設計されていることを特徴とする、請求項２に記載の網膜インプラント。
【請求項５】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが互いから分離された構成要素であることを特徴とする、請求項４に記載の網膜インプラント。
【請求項６】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが好ましくは柔軟性を有する支持体（２７）上または該支持体を介して配置されていることを特徴とする、請求項５に記載の網膜インプラント。
【請求項７】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが支持体（２７）上または該支持体を介して互いに隣接して配置されていることを特徴とする、請求項６に記載の網膜インプラント。
【請求項８】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが一方が他方の上になるよう配置されていることを特徴とする、請求項５に記載の網膜インプラント。
【請求項９】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが１つのチップ（２６）に組み込まれる形で配置されていることを特徴とする、請求項５に記載の網膜インプラント。
【請求項１０】
放射線送出素子（１７）が可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を送出することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１１】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが異なる電磁スペクトル領域で作動することを特徴とする、請求項２〜１０のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１２】
画像受信機（１３）が可視スペクトル領域での電磁放射を、また放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）が可視スペクトル領域外、好ましくは近赤外領域での電磁放射を行うことを特徴とする、請求項１１に記載の網膜インプラント。
【請求項１３】
放射線送出素子（１７）が発光ダイオード、好ましくは有機発光ダイオード（ＯＬＥＤ）であることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１４】
画像受信機（１３）が光学フィルター（２５）を備え、該フィルターによって放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）から送出された電磁放射線スペクトルが遮断されることを特徴とする、請求項２〜１３のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１５】
画像受信機（１３）と放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）とが時間オフセットで作動することを特徴とする、請求項２〜１４のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１６】
放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）が異なるスペクトル放射を行う素子（１７）を含むことを特徴とする、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１７】
放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）において素子（１７）が規定された幾何学的配置で提供されることを特徴とする、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１８】
放射線送出素子（１７）のアレイ（１６）において素子（１７）が互いに間隔をあけて配置され、異なる集団に属する神経細胞が別々に反応することを特徴とする、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の網膜インプラント。
【請求項１９】
たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）のための試験装置であって、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）をその上で培養するための微小電極（５３）のアレイ（５２）、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を使用して、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）に対する空間分解型の電磁放射を行うための放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）、空間分解型の電磁放射線を送出するための放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）を作動させるための駆動デバイス（５６）、ならびに放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）による照射を受けて、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）から微小電極（５３）に向けて送出される信号を検知し評価するための評価ユニット（５８）を含む試験装置。
【請求項２０】
放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）が細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）の上方に配置されていることを特徴とする、請求項１９に記載の試験装置。
【請求項２１】
放射線送出素子（５５）のアレイが微小電極（５３）のアレイ（５２）に組み込まれていることを特徴とする、請求項１９に記載の試験装置。
【請求項２２】
放射線送出素子（５５）のアレイ（５４）が請求項１〜１８のいずれか１項に記載のアレイ（１６）であることを特徴とする、請求項１９に記載の試験装置。
【請求項２３】
駆動デバイス（５６）が請求項１〜１８のいずれか１項に記載の画像受信機（１３）であることを特徴とする、請求項２２に記載の試験装置。
【請求項２４】
網膜インプラント（１０）のための試験装置であって、たとえばチャネルロドプシン−２発現用のベクター、場合によってはウイルスベクターの導入等によって光受容性チャネルを備えた細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）をその上で培養するための微小電極（５３）のアレイ（５２）、可視スペクトル内および／または可視スペクトル外の電磁放射線を使用して、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）に対する空間分解型の電磁放射を行うための請求項１〜１８のいずれか１項に記載の網膜インプラント（１０）、ならびに網膜インプラント（１０）が照射を受けた際に、細胞、細胞培養物、および／または器官型細胞凝集体（５１）から微小電極（５３）に向けて送出される信号を検知し評価するための評価ユニット（５８）を含むことを特徴とする試験装置。
【請求項２５】
治療の必要な患者を治療する方法であって、盲目のあるいは視覚障害のある人々の少なくとも片眼の神経細胞へ光受容性チャネルを導入し、光の照射により神経細胞の電気的活動を調節できるようにする工程、およびそのような処置を施した眼球内に請求項１〜１８のいずれか１項に記載の網膜インプラントを埋め込む工程を含む方法。
【請求項２６】
分光感度の異なるロドプシンまたはロドプシン誘導体を使用して、光で作動するチャネルを遺伝子組み換え技術によってオン双極細胞およびオフ双極細胞内に作製することを特徴とする、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
たとえばチャネルロドプシン−２の発現のための（ウイルス）ベクターの導入等によって、網膜の神経細胞に光受容性チャネルが付与されていることを特徴とする、請求項２６に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２０１２−５２０６９７（Ｐ２０１２−５２０６９７Ａ）
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５０００９９（Ｐ２０１２−５０００９９）
【出願日】平成２２年２月２４日（２０１０．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００１１２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０５７２８
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５０７１３０１６３）レティーナ インプラント アーゲー (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年９月１０日（２０１２．９．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月２４日（２０１０．２．２４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／００１１２６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１０５７２８
【国際公開日】平成２２年９月２３日（２０１０．９．２３）
【出願人】（５０７１３０１６３）レティーナ インプラント アーゲー (4)
【Ｆターム（参考）】
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