自己免疫疾患および萎縮性胃炎と関連する胃癌を診断するための方法および製品
本発明は、自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを萎縮性胃炎の存在について検査するための方法に関する。萎縮性胃炎を診断するバイオマーカーの組合せは、自己免疫疾患の診断および評価を助けるバイオマーカーのパネルの一部としても働く。本発明は、また、これらの方法で使用される製品に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己免疫疾患および／または萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを検査するための方法および製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
殆どの自己免疫疾患の患者は、胃粘膜の萎縮性胃炎のリスクが高く、それは、胃癌およびいくつかの他の疾患、例えば、ビタミンＢ１２、亜鉛、鉄およびカルシウムの欠乏に関する疾患、および、付随するヘリコバクター・ピロリ（Ｈ.ピロリ）感染の高いリスクを伴う。
【０００３】
萎縮性胃炎は、身体の粘膜を冒す慢性胃炎である。それは、組織学的には、腺細胞の喪失並びに腸型の上皮および線維組織による置き換えを伴う胃粘膜の慢性的炎症を特徴とする。臨床的には、それは、低酸症または無酸症および内因子の喪失を特徴とし、悪性貧血をもたらす。現在使用されている悪性貧血の免疫学的バイオマーカーは、胃壁細胞に対する自己抗体（ＡＧＰＡ）、壁細胞抗原Ｈ,Ｋ−ＡＴＰアーゼに対する自己抗体および内因子に対する自己抗体の存在である。胃炎およびＨ.ピロリ感染を有する患者の約６５％のみが、ＡＧＰＡ陽性である。通常の対象は、ＡＧＰＡの発生率において、２ないし８％の加齢に伴う上昇を示す。それ故に、ＡＧＰＡは、萎縮性胃炎および胃癌などの関連リスク、および、関連する潜在的自己免疫疾患の診断に十分なほど、高感度かつ特異的ではない。
【０００４】
自己免疫疾患の原因は、依然として不明である：豊かさに起因する疾患の例であるか、または、それに誘発されると考えられるものもある。例えば、関節炎と肥満は関連すると知られており、世界保健機関は、関節炎は先進国で最も一般的であると述べている。殆どの自己免疫疾患は、恐らく、複数の事情、例えば、感染により誘発される遺伝的素因などの結果である。完全に自己免疫的原因の疾患には、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群および側頭動脈炎が含まれる。完全または部分的に自己免疫的原因の疾患は、例えば、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎（autoimmune oophororsi）、小児脂肪便症、クローン病、妊娠性類天疱瘡（gestational pemphicoil）、川崎病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オルド（Ord）甲状腺炎、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血およびウェゲナー（Wegener）肉芽腫症である。
【０００５】
これらの自己免疫疾患の殆どは、胃癌およびいくつかの他の疾患、例えば、ヘリコバクター・ピロリおよびビタミンＢ１２、亜鉛、鉄およびカルシウムの欠乏に関連する疾患などの高いリスクを伴う胃粘膜の萎縮性胃炎と共に存在し得る。
【０００６】
従って、症候性または無症候性の自己免疫疾患を有する人々における萎縮性胃炎を明らかにするための、信頼できる診断および検診の方法に対する要望がある。
【０００７】
本発明の目的は、少なくともいくつかの先行技術の問題を解決することである。特に、症候性または無症候性の自己免疫疾患を有するヒトを検査する方法を提供することが、本発明の目的である。さらに、萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを検査する方法を提供することが、本発明の目的である。これらの方法で使用するための製品を提供することも、本発明の目的である。
【０００８】
従って、本発明の１つの目的は、自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトの検査方法を提供することである。より具体的には、本発明の目的は、自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを、萎縮性胃炎の存在について検査するための方法を提供することである。この方法は、少なくとも１つの萎縮性胃炎を示すバイオマーカーの測定を含む。好ましくは、バイオマーカーは、１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される。
【０００９】
本発明の他の目的は、萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを、１つまたは複数の自己免疫疾患の存在について検査する方法を提供することである。この方法は、１つまたは複数の自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーの存在について、そのヒトを検査することを含む。
【００１０】
本発明はまた、１つまたは複数の自己免疫疾患の１つまたは複数のバイオマーカーおよび萎縮性胃炎を示す１つまたは複数のバイオマーカーを含む生物学的サンプルを調査するための、バイオマーカーの組合せを提供する。萎縮性胃炎を示すバイオマーカーは、好ましくは、１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される。
【００１１】
加えて、萎縮性胃炎を明らかにするバイオマーカーの組合せ（パネル）は、１つの自己免疫疾患または複数の自己免疫疾患のバイオマーカーでもあり得る。
【００１２】
パネル全体を、過去の自己免疫状態が未詳の患者に対して：または、自己免疫疾患を有すると分かっているが、他の自己免疫症状および萎縮性胃炎について調べるべき患者において、使用し得る。
【００１３】
本発明による方法は、主に、請求項１に記載のものを特徴とする。
本発明によるバイオマーカーは、主に、請求項８に記載のものを特徴とし、バイオマーカーの組合せは、主に、請求項９に記載のものを特徴とする。
【００１４】
GastroPanel（登録商標）および GastroView （商標）の革新的技術（innovation）。オーストラリアの医師であるBarry J. Marshall および J. Robin Warren は、ヘリコバクター・ピロリの発見、および、胃炎および消化性潰瘍疾患におけるこの新しい細菌の役割の解明で、ノーベル賞を受賞した（１、２）。GastroPanel（登録商標）の革新的技術は、開業医がこれらの重大な知見から以前よりも良好に利益を得ることを可能にする（３−５）。これらの２つの発見は、一体となって、安全、倫理的かつ費用対効果の高い、根拠に基づく予防的な医療の発展を促進する。
【００１５】
Ｈ.ピロリが胃炎の原因として発見されて、フィンランドの胃炎研究グループ（Max Siurala および Pentti Sipponen 教授および共同研究者）の７０年代から８０年代の慢性胃炎および萎縮性胃炎に関する発表は、Marshall および Warren 教授が、感染および胃炎が潰瘍性疾患および胃癌の発症と関連があると認識するのを助けた。このフィンランドの医師の研究成果のみならず、Fransesco DiMario 教授が率いるイタリアの研究グループも、Ｈ.ピロリの胃粘膜に対する有害作用の理解に関連があり、GastroPanel（登録商標）検査の土台をなしている（６−１３）。
【００１６】
従って、GastroPanel（登録商標）検査は、フィンランドの慢性胃炎および関連する胃の疾患に対する研究の伝統、Michael Samloff 教授との共同研究（１１）、そして、Osmo Suovaniemi 教授の革新的技術を基礎とし、それは、世界的にマイクロプレート分析に影響を与え、７０年代から非常に広範かつ成功裏に利用されてきた。彼の革新的技術は、とりわけ、信頼できる安全な非放射性のマイクロタイター免疫アッセイの迅速かつ広範な発展ももたらし、GastroPanel（登録商標） ELISA-試験はそれを基礎とする（１４）。
【００１７】
GastroPanel（登録商標）バイオマーカー。胃内視鏡検査および生検標本検査による比較研究に基づき、GastroPanel（登録商標）の革新的技術のバイオマーカー試験、ペプシノーゲンＩおよびＩＩ（ＰＧＩ、ＰＧＩＩ）、ガストリン−１７（Ｇ−１７）およびＨ.ピロリのＩｇＡ＆ｉｇＧ抗体は、診断パネルを形成するように、互いに補足し合うことが確認された。Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体は、Ｈ.ピロリ感染のマーカーであり；ＰＧＩのレベルおよび比ＰＧＩ／ＰＧＩＩは、胃体の粘膜（corpus mucosa）の機能および構造のマーカーであり；そして、Ｇ−１７のレベル（これは、通常、絶食時の血液サンプルで測定される）は、幽門洞の粘膜（antrum mucosa）の機能および構造のマーカーである。GastroSoft コンピュータープログラムは、GasroPanel（登録商標）の結果の解釈に使用される。完全な利益を得るために、GastroPanel（登録商標）バイオマーカー（ＰＧＩ、ＰＧＩＩ；Ｇ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体）を、同じ血液（血漿）サンプルからパネルとしてアッセイし、場合により GastroSoft を適用して結果の解釈を補助することに留意することが重要である（３）。GastroPanel（登録商標）検査は、安全、倫理的かつ費用対効果の高い、胃腸障害、Ｈ.ピロリ感染および萎縮性胃炎並びに関連するリスクの診断および検診を意図する（１２−２３）。これらのリスクには、胃癌、消化性潰瘍疾患およびビタミンＢ１２、鉄、亜鉛およびカルシウムの欠乏が含まれる。GastroPanel（登録商標）は、また、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）およびその合併症、例えばびらん性食道炎およびバレット食道（それらは、食道癌を導き得る）の発症の評価を助ける。GastroPanel（登録商標）は、萎縮性胃炎の診断および萎縮性胃炎の原因の指摘に適する。ＰＧＩ、ＰＧＩ／ＰＧＩＩおよびＧ−１７レベルに基づいて萎縮性胃炎と診断された患者がＨ.ピロリ感染を有さないか、または有したことがないならば（Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体試験および患者の病歴）、萎縮性胃炎は、自己免疫疾患に起因する可能性が非常に高い。
【００１８】
GastroView（商標）バイオマーカー。Ｈ.ピロリ感染のアッセイ単独では、胃の粘膜の萎縮性胃炎を診断せず、加えて、いくつかのＨ.ピロリ試験は信頼できない（表参照）ことが知られている。GastroView （商標）検査（Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体およびＰＧＩおよびＰＧＩＩ）は、Ｈ.ピロリ感染および血清または血漿中のＰＧＩおよびＰＧＩＩの濃度の信頼できる診断を提供する（４、５）。これは、胃の粘膜全体の機能および構造の情報を提供するには十分ではない。これは、ＰＧＩレベルおよびＰＧＩ／ＰＧＩＩ比は、胃体部の萎縮性胃炎を解明するのみで、胃噴門のものは解明しないからである。しかしながら、絶食していない血液（血漿）サンプルからの２４時間の GastroView（商標）検査の正常な結果は、胃の粘膜が健康である（Ｈ.ピロリ感染も萎縮性胃炎もない）と解明するのに十分である。結果が正常ではなかったら、それは、絶食時の血液（血漿または血清）サンプルの GastroPanel（登録商標）検査による確認およびさらなる検査への強い指示である。
【００１９】
萎縮性胃炎は殆どの場合で遠位の胃から始まり（幽門洞およびその角部（angulus））、そこから胃体部へ上向きに拡大し得るので、GastroPanel（登録商標）検査による幽門洞の粘膜の機能および構造の評価は極めて重要である。低いＧ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体は、幽門洞の萎縮性胃炎のバイオマーカーである。Ｈ.ピロリ感染および低いＧ−１７を有する患者は、萎縮性の幽門洞の胃炎を有し、かつ／または、高い酸の産出および消化性潰瘍疾患の高いリスクを特徴とする、いわゆる前庭部優位胃炎（antral predominant gastritis）を有する。これらの患者は、幽門洞の前癌性病変または早期癌のリスクが高いので、胃内視鏡検査および生検サンプル検査を受けるべきである。そのような患者は、ＧＥＲＤおよびその合併症が起こるリスクも高いことがある。
【００２０】
幽門洞萎縮および高い酸分泌。GastroPanel（登録商標）試験は、通常、絶食時の血漿サンプルで行う（２４）。Ｈ.ピロリ感染および低いＧ−１７を有する患者が侵入性の胃内視鏡検査を受けることを望まない場合、幽門洞の萎縮性胃炎は、絶食時の GastroPanel（登録商標）検査に加えて、血漿中のタンパク質に刺激されるＧ−１７の濃度を分析することにより確認または除外できる。幽門洞萎縮の場合、Ｇ−１７の絶食時レベルはＧ細胞の不在のため低く、タンパク質の刺激はＧ−１７レベルを高められない。胃酸がＧ−１７の分泌を阻害し、高い胃内酸性度のみがある場合、タンパク質の刺激は、明確にＧ−１７の血漿レベルを高める（幽門洞のＧ細胞集団は正常である）。従って、幽門洞の萎縮性胃炎の患者を、その低い絶食時Ｇ−１７濃度が専ら高い酸分泌による患者と区別することが可能である。幽門洞が萎縮していないならば、タンパク質の刺激は、血中のＧ−１７レベルを５,０ｐｍｏｌ／ｌを超えるまで高める。タンパク質に刺激されるＧ−１７濃度が５.０ｐｍｏｌ／ｌより低く、患者がＨ.ピロリ感染を有するならば、患者が幽門洞の粘膜の萎縮性胃炎を有する可能性が非常に高い。
【００２１】
低いＧ−１７、幽門洞萎縮と高い酸分泌の関係は、幽門洞と胃体部の周知の生理的フィードバックメカニズムにより説明される。Ｈ.ピロリ感染がなく、２.０ｐｍｏｌ／ｌより低い絶食時Ｇ−１７値を有し、タンパク質刺激の後にＧ−１７レベルの上昇がある患者は、重篤な胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の合併症（びらん性食道炎およびバレット食道）のリスクにあり得る。このリスクは、絶食時Ｇ−１７レベルが１.０ｐｍｏｌ／ｌ以下である場合、有意に可能性が高い。これらの患者では、ＰＧＩは、正常であるかまたは高い（１９）。
【００２２】
Ｇ−１７の検出およびその後の幽門洞の萎縮性胃炎の早期診断は、胃の幽門洞の胃癌の重大なリスクにある患者を発見する可能性を提供し、消化性潰瘍疾患の特定のリスクにある対象を区別するための手段を与える。胃体部に限定される萎縮性胃炎（低いＰＧＩおよび低いＰＧＩ／ＰＧＩＩ）の診断を、高いＧ−１７により確認することも重要である。これは、ＰＧＩの欠如および結果的な酸分泌の欠如がＧ−１７産生および分泌の増加をもたらす、胃体部と幽門洞との間の生理的フィードバックメカニズムに起因する。他方では、低いＰＧＩ（および／または、低いＰＧＩ／ＰＧＩＩ比）を伴う低い血漿Ｇ−１７レベルは、最高の胃癌のリスクにある患者；即ち、拡大した重篤な萎縮性胃炎を幽門洞と胃体部の両方に有する患者を区別できる。これらの事実および下記のいくつかの他の事実は、ＰＧＩおよびＰＧＩＩと、Ｇ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体の有効な組合せ（GastroPanel（登録商標）の革新的技術）の使用が、いかに極めて重要であるかを立証する。
【００２３】
ガストリン−１７並びに胃癌および消化性潰瘍疾患のリスク。中程度または重度の幽門洞の萎縮性胃炎（低いＧ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体）を有するヒトは、健康なヒトよりも１８倍高い胃癌のリスクを有する。中程度または重度の胃体部の萎縮性胃炎（低いＰＧＩおよび／または低いＰＧＩ／ＰＧＩＩおよび高いＧ−１７）を有するヒトは、健康なヒトよりも５倍「だけ」高い胃癌のリスクを有する。胃体と幽門洞の両方が中程度または重度の萎縮性胃炎を有するならば、癌のリスクは９０倍高い（１０）。この情報は、とりわけ、胃癌のリスクのためにＧ−１７を試験することが、いかに極めて重要（安全、倫理的かつ費用対効果の高い；常法による（lege artis））であるかを認識するのを助ける。
【００２４】
Ｇ−１７は、また、消化性潰瘍疾患のリスクのバイオマーカーでもある。出血性消化性潰瘍は、消化性潰瘍疾患の重度の合併症であり、ＮＳＡＩＤ薬物療法の使用によりますます、フィンランド（人口５２０万人）で２００−３００人／年の命を奪っている。比較のために、約４００−６００人が、年間に進行した胃癌により死亡している。消化性潰瘍疾患のリスクにある人々の GastroPanel（登録商標）による正確な診断は、不必要な合併症から、そして死からさえ、人々を救うであろう。加えて、フィンランドにおける４５歳を超える人々の GastroPanel（登録商標）による検診は、胃癌による不必要な死亡から、年間に２５０−３００人を救うであろうと考えられる（患者は、治療可能な段階で発見され得る）（１１）。
【００２５】
無症候性のＧＥＲＤおよびＮＥＲＤ対ＥＲＤ。GastroPanel（登録商標）検査は、ＧＥＲＤの合併症のリスクにある無症候性の患者（ＧＥＲＤ患者の約３分の１）も同定し、ＧＥＲＤ患者の診断の精度を改善する。胸やけの症状があるＧＥＲＤ患者の中で、Ｇ−１７を含む GastroPanel（登録商標）バイオマーカーのレベルが正常であれば、ＮＥＲＤ（非びらん性逆流症）の可能性が高い。一方、低いＧ−１７レベル（＜１ｐｍｏｌ／ｌ）を除いて GastroPanel（登録商標）が正常であれば、ＥＲＤ（びらん性逆流症）の可能性が高い。ＰＧＩレベルは、高い（１６５μｇ／ｌを超える）ことも高くないこともある。ＥＲＤは、深刻な疾患であり、有効なプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）治療を必要とする。いくつかの場合では、ＥＲＤは、バレット食道に、そして、食道癌にさえ、発展し得る。何人かの著者は、ＮＥＲＤとＥＲＤの鑑別診断への GastroPanel（登録商標）の促進を開始した(Gut 2006; 55 suppl VA 267)。
【００２６】
ＰＰＩ薬物療法の前の GastroPanel（登録商標）検査。患者が萎縮性胃炎および低酸症または無酸症の胃を有さないことを保証するために、GastroPanel（登録商標）検査は、ＰＰＩ薬物療法に先立つ使用に適用可能であり、有用である。加えて、ＰＰＩ処置は、胃癌および出血性消化性潰瘍などの深刻な疾患の症状を緩和でき、従って隠蔽し、それにより、適切な診断と処置を遅らせ得る。
【００２７】
胃体部の萎縮およびＰＰＩによる低酸症。胃体部の萎縮およびＰＰＩにより引き起こされる低酸症は、また、ヒトに、口腔または下部腸管由来の微生物による胃でのコロニー形成を起こしやすくする。最もバランスのとれた食事の一部を形成する炭水化物の消費時に、コロニー化した口内細菌は、胃内での発酵により、発癌性のアセトアルデヒドの産生を誘起できる。胃の低酸症は、胃癌のリスクの増加と強く関連する（２６−２７）。萎縮性胃炎および長期のＰＰＩ療法による腸のカルシウム吸収の減少は、例えば、骨粗鬆症および股関節骨折のリスクの素因となる（２８）。加えて、萎縮性胃炎および胃部分切除などの低酸症状態は、鉄欠乏性貧血の原因であると昔から知られている（２９）。
【００２８】
ビタミンＢ１２の欠乏。未診断の萎縮性胃炎は、しばしば、ビタミンＢ１２欠乏を導き、それは、高齢者の１０％までを冒していると思われる（１８）。ビタミンＢ１２欠乏は、認知症、うつ病および末梢神経障害の発症と関連すると考えられている。全ての組織および細胞で、それは、アテローム性動脈硬化症、心発作および卒中の独立のリスク要因であると考えられているホモシステインの濃度を高める。ビタミンＢ１２欠乏およびその原因は、早期に検出および処置されれば可逆性であるが、残念なことに、これは稀にしか起こらないことである。
【００２９】
GastroPanel（登録商標）の要旨。GastroPanel（登録商標）が胃の粘膜が健康であると示すとき、胃腸障害の症状は、しばしば、胃の粘膜と関連のない機能的胃腸障害または他の疾患により引き起こされている。GastroPanel（登録商標）は、真に胃内視鏡検査を必要とする患者を、緊急には必要としない患者と区別するために使用できる。かくして、限られた内視鏡検査の物資を、より重要な目的のために節約し、合理化することが可能である。５０％ほどの胃腸障害の症状は、特に高齢者において、結腸起源のものであり得る。
【００３０】
加えて、萎縮性胃炎および関連するリスク（胃癌、消化性潰瘍疾患およびビタミンＢ１２、鉄、亜鉛およびカルシウムの欠乏）の患者は、しばしば無症候性であることを考慮することにより、４５歳を超える全人口のGastroPanel（登録商標）検診は、胃内視鏡検査を必要とする個体を発見するのに役立つであろう。これは、現状と比較して必要とされる胃内視鏡検査の総数を殆どまたは全く有意に変化させずに実施し得るが、早期検出および深刻な疾患の処置の有意な改善をもたらすであろう。Ｈ.ピロリおよび萎縮性胃炎の診断に加えて、GastroPanel（登録商標）の結果は、患者のＰＰＩ処置への適合性および必要性、並びに、ＧＥＲＤの合併症のリスクを評価するのに使用できる。
【００３１】
Ｈ.ピロリ１３Ｃ−尿素呼気試験および便中抗原試験の GastroPanel（登録商標）による置き換え。上記の事実は、たとえ現行の「試験および処置」戦略に含まれていても、胃腸障害とＨ.ピロリの患者を１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験により試験すべきではない理由を強調する。それらは、Ｈ.ピロリ感染を検出するだけで他のものは検出せず、継続中のＨ.ピロリ検出の正確な診断においてさえ、信頼できないものである（表および戦略１−５参照）。１３Ｃ−尿素呼気試験および便中抗原試験は、患者が萎縮性胃炎；ＭＡＬＴリンパ腫；または出血性消化性潰瘍疾患を有する場合、または、患者が現在抗生物質またはＰＰＩを受容している場合、４０−５０％の偽陰性の結果を与える（３０−３６）。これらは、信頼できるＨ.ピロリ検出および処置が特に重要であろう場合である。Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体試験の組合せには、これらのタイプの偽陰性の結果がない。
【００３２】
加えて、Ｈ.ピロリ検出のために、GastroPanel（登録商標）検査のＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体試験の組合せを使用する別の理由がある（３７、３８）：「ほぼ全ての感染個体（＞９０％）は、Ｈ.ピロリ−特異的ＩｇＧ抗体を示す。これらの個体の殆ど（約７０％）は、ＩｇＡ抗体も示す。感染個体の約７％はＩｇＡ抗体陽性であるが、ＩｇＧ抗体陰性である；この異常応答の理由は、不明なままである。」
【００３３】
Pasechnikov 教授らは、彼自身の研究および科学文献を参照して、以下の結論を下す（１６）：「文献データおよび我々の研究結果の分析により、以下のように結論付けることが可能である。即ち、「試験および処置」戦略の深刻な医学的および倫理的問題は、１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験を GastroPanel（登録商標）検査で置き換えることにより、簡単かつ経済的に正すことができる。Talley ら（２００４）は、スウェーデンおよび米国などの多くの国で、「試験および処置」戦略のみでは十分ではないと考えられると指摘している（３９）。「試験および処置」戦略のＨ.ピロリ試験は、萎縮性胃炎および関連するリスク、例えば胃癌および前癌性病変を発見せず、それらは、胃内視鏡検査および生検標本検査により確認すべきであり、成功裏に処置されるであろう。結論として、GastroPanel（登録商標）と胃内視鏡検査および生検標本検査は、前癌性病変および早期段階の胃癌の患者を明らかにし、従って、胃癌による不必要な死亡から人々を救う。」（表および戦略１−５参照）。
【００３４】
GastroPanel（登録商標）は、医療過誤およびその結果を回避するのを助ける。１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験の使用は、正しい診断と処置を遅らせ、例えば、誤診された胃癌および出血性消化性潰瘍により、医療過誤および不必要な死亡さえ導き得る。加えて、不正確であり、かつ誤りを導きさえする試験の使用は、保健医療、社会保障、保険会社、雇用主および患者自身に、不必要なコストを負わせる。GastroPanel（登録商標）検査が利用可能である現在、胃腸障害、Ｈ.ピロリ感染および関連するリスク（胃癌、消化性潰瘍疾患およびビタミンＢ１２、鉄、亜鉛、およびカルシウムの欠乏）を伴う萎縮性胃炎の患者の診断および処置において、旧式の試験（１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験）を断念するのが合理的かつ倫理的である。
【００３５】
オピニオンリーダー、研究室および医師は、利用可能である最良の可能な検査および処置を推奨し、与え、使用するという、議論の余地のない権威と責任を有する。今日、正確かつ総合的な、安全かつ倫理的な胃の粘膜の検査において、利用可能な選択肢は２つしかない。これらは、：１）胃内視鏡検査および生検サンプルの組織学的検査、および、２）GastroPanel（登録商標）検査である。
【００３６】
特に、内視鏡検査の物資が不十分である場合、GastroPanel（登録商標）検査は、プライマリケアおよび集団検診に特に好ましい。GastroPanel（登録商標）と胃内視鏡検査を比較すると、少数の生検標本から、常に正確な診断が成されるわけではない。萎縮性胃炎の患者では、血清学的検査陽性（Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体）の結果は、陰性の１３Ｃ−尿素呼気試験および組織学的結果にも拘わらず、継続中のＨ.ピロリ感染を示し得る（３３−３６）。加えて、２人の病理学者の組織学的診断は異なり得る。組織学の品質は、胃腸科医と病理学者の経験と能力に強く依存する。
【００３７】
GastroPanel（登録商標）は、血中で測定されるバイオマーカーが、検査を行う個人に関係なく、胃の粘膜の機能と構造についての客観的情報を与えるので、そのような問題を伴わない。これらのバイオマーカーに警告すべき変化があれば、GastroPanel（登録商標）検査に続き、注意深い胃内視鏡検査を行わなければならない。そのような場合、GastroPanel（登録商標）により提供される情報は非常に役に立つ（２２、４０）。GastroPanel（登録商標）検査は、不必要な胃内視鏡検査を防止し、稀少な内視鏡の物資の使用を適切に、特に結腸直腸癌の検診に向けさせるのを助ける。胃の粘膜が健康であると見出された５０歳以上の胃腸障害の患者は、胃の疼痛および障害のほぼ半数は結腸に関連し得るので、結腸内視鏡検査を受けるべきである。
【００３８】
医療において、良好な診断は適切な処置と連動することが明らかである。実業界および食品医薬品局（ＦＤＡ）の取締者は、ますます、診断の開発と新薬の同時開発を支援することにより、この理解を製品開発に組み込んでいる。この新しい開発および GastroPanel（登録商標）診断と、ＧＥＲＤのＰＰＩ処置との、および、Ｈ.ピロリ感染の抗生物質およびＰＰＩ処置との組合せは、安全、倫理的かつ費用対効果の高い、根拠に基づく予防医療を促進するであろう。
【００３９】
GastroPanel（登録商標）検査は、ＧＥＲＤのＰＰＩ処置のコストの償還の前に、権威者により必要とされるべきである。加えて、GastroPanel（登録商標）検査、または、専門的に実施される胃内視鏡検査および生検標本検査（胃内視鏡検査）による、関連リスクを伴うＨ.ピロリ感染の信頼できる診断は、Ｈ.ピロリ根絶処置のコスト償還の基礎であるべきである。
【００４０】
安全、倫理的かつ費用対効果の高い、根拠に基づく予防医療の開発に対するこの手引きおよび貢献は、実質的に保健医療のコストを低減し、疾患を予防し、福祉を促進し、例えば胃癌および出血性消化性潰瘍による不必要な死亡を救済しさえするであろう。
【００４１】
胃内視鏡検査は、胃腸障害、萎縮性胃炎および胃癌（これは、世界中で２番目に多い癌関連死の原因である）の安全な検診および診断に用いられる唯一の方法であった。萎縮性胃炎および胃癌のリスクをGastroPanel（登録商標）試験で評価した後、研究者たちは、血清ペプシノーゲン、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体は、胃腸障害、萎縮性胃炎および胃癌の検診に効果的に用いることができると結論付けた（１１、１３−１６、２１−２３、４１、４２）。
【００４２】
萎縮性胃炎および関連リスク（胃癌、消化性潰瘍疾患、ビタミンＢ１２、鉄、亜鉛およびカルシウムの欠乏）の検診は、現在、４５歳以上のヒトのケアの標準であると考えられている。その省略は、頻繁に、５０歳以上のヒトの結腸直腸癌検診の省略の場合に考えられてきた、医療過誤による訴訟の原因となろう（４３）。
【００４３】
医療過誤を回避し、人々を例えば胃癌による不必要な死亡から救うために、「試験および処置」戦略の深刻な医療的および倫理的問題を、その１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験を GastroPanel（登録商標）検査で置き換えることにより、簡単かつ経済的に正すべきである（１６）。
【００４４】
表。GastroPanel（登録商標）検査および「試験および処置」戦略の１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験により提供されるデータのまとめ。GastroSoft プログラムは、患者のレポートを供給する。GastroSoft により作成されるレポートは、GastroPanel（登録商標）検査の結果を、胃内視鏡検査および生検検査の結果を比較する臨床研究に基づく（www.biohit.com/gastrosoft）。
【００４５】
「試験および処置」戦略の深刻な医療的および倫理的問題は、その１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験を、GastroView（商標）２４時間検査 (www.gastroview.com, www.gastroprofile.com) または GastroPanel（登録商標）検査 (www.gastropanel.net , www.biohit.com / Diagnostics / Literature）で置き換えることにより、簡単かつ経済的に正すことができる。
【００４６】
【表１】
【００４７】
（１）１３Ｃ−尿素呼気および便中抗原試験は、患者がａ）萎縮性胃炎および関連するリスク、ｂ）ＭＡＬＴリンパ腫、またはｃ）出血性消化性潰瘍疾患を有する場合、または、ｄ）患者が現在抗生物質またはＰＰＩ（プロトンポンプ阻害剤）を受容している場合に、４０−５０％の偽陰性の結果を与える。GastroPanel（登録商標）Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体試験の組合せでは、これらのタイプの偽陰性の結果はない。
（２）胃体部、幽門洞または両方に萎縮性胃炎がないと、胃癌のリスクは非常に低い。しかし、組織学的に観察可能な萎縮性胃炎を伴わないＨ.ピロリ感染が、胃癌および消化性潰瘍疾患を伴う場合がある。
（３）胃体部萎縮のある消化性潰瘍疾患はない（酸がなければ、潰瘍はない）。幽門洞萎縮がないと、消化性潰瘍疾患のリスクは非常に低い。
（４）低いガストリン−１７（１,０ｐｍｏｌ／ｌ未満）を伴う正常（３０−１６０μｇ／ｌ）または高いペプシノーゲンＩおよび／またはペプシノーゲンＩとペプシノーゲンＩＩの比は、高い酸（ＨＣｌ）の産出および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の合併症のリスクを示し得る。
（５）Ｈ.ピロリに関連する萎縮性胃炎の発生率を監視するとき、患者は、適切な時間に、標的化された安全な処置を受けることができる。かくして、薬物療法の必要性および薬物療法の費用および有害作用を低減できる。患者が消化性潰瘍疾患（胃潰瘍または十二指腸潰瘍）と診断されたことがある場合、Ｈ.ピロリ感染を処置しなければならない（６）。それは、患者が萎縮性胃炎を有する場合にも処置すべきである。患者および医師は、他の理由でも、例えば、患者の近親血縁者が胃癌と診断されたことがある場合にも、根絶処置に同意し得る。
（６）報道発表：２００５年ノーベル生理学または医学賞、２００５年１０月３日、Barry Marshall および J. Robin Warren に共同で、彼らの「細菌ヘリコバクター・ピロリおよび胃炎および消化性潰瘍疾患におけるその役割」の発見に対して：−「ヘリコバクター・ピロリを健康な保菌者からも根絶するための抗生物質の無差別使用は、これらの重要な薬物に対する菌耐性の過酷な問題を導くであろう。従って、ヘリコバクター・ピロリに対する処置は、実証された胃潰瘍または十二指腸潰瘍の疾患のない患者においては限定的に使用されるべきである。」http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html
（７）食物由来のカルシウムの適切な吸収は、萎縮性胃炎および長期のＰＰＩ治療において損なわれる正常な酸分泌を必要とする。その後、カルシウムは腸で正常に吸収されず、対象は、骨粗鬆症および股関節骨折のリスクにある。萎縮性胃炎および胃部分切除などの低酸症状態は、鉄欠乏性貧血の原因であると昔から知られている。
（８）処置２ヶ月後の１０−１５μｇ／ｌ未満のペプシノーゲンＩＩレベルは、Ｈ.ピロリの根絶が成功したことを示す。高いレベルのペプシノーゲンＩＩ（１０μｇ／ｌを超える）は、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アスピリン）または強いアルコールの使用に起因する活発なＨ.ピロリ胃炎または炎症を示す。Dig. Liver Dis. 2005 Jul; 37(7):501-8. Epub 2005 Apr 18.
【００４８】
胃癌リスクの評価における GastroPanel（登録商標）の使用の結論。Ｇ−１７の検出およびその後の幽門洞の萎縮性胃炎の早期診断は、胃の幽門洞における胃癌の重大なリスクにある患者を発見する可能性をもたらし、消化性潰瘍疾患の特定のリスクにある対象を区別する手段を与える。胃の胃体部に限定された萎縮性胃炎の診断（低いＰＧＩおよび低いＰＧＩ／ＰＧＩＩ）を、高いＧ−１７により確認することも重要である。これは、ＰＧＩの欠如および結果的な酸分泌の欠如がＧ−１７産生および分泌の増加をもたらす、胃体部と幽門洞との間の生理的フィードバックメカニズムに起因する。他方では、低いＰＧＩ（および／または、低いＰＧＩ／ＰＧＩＩ比）を伴う低い血漿Ｇ−１７レベルは、最高の胃癌のリスクにある患者；即ち、拡大した重篤な萎縮性胃炎を幽門洞と胃体部の両方に有する患者を区別できる。これらの事実および下記のいくつかの他の事実は、ＰＧＩおよびＰＧＩＩと、Ｇ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体との、有効な組合せ（GastroPanel（登録商標）の革新的技術）の使用がいかに極めて重要であるかを立証する。
【００４９】
自己抗体試験と組み合わせた GastroPanel（登録商標）および GastroView （商標）に例として含まれる試験。壁細胞および／または内因子に対する自己抗体および任意の他の自己免疫疾患に対する抗体または任意の他のバイオマーカーなどの追加的試験と共に／その後に／その前に GastroPanel（登録商標）を実施するとき、これらの試験 (GastroPanel（登録商標）および自己免疫バイオマーカーまたは自己免疫バイオマーカーパネルによる）は、自己免疫の場合に相互の結果の確証として役立ち、状態のさらなる特徴解析のための戦略を決定して最良の処置スキームを選択するのを助ける。ヘリコバクター・ピロリの診断が有る場合または無い場合で、ＰＧＩ、ＰＧＩＩおよびガストリン−１７バイオマーカーと、任意の自己免疫疾患の１つのバイオマーカーまたは複数のバイオマーカーとの、バイオマーカーの組合せ（パネル）は、胃癌または前癌性病変または早期癌のリスクを明らかにする。加えて、これらの組合せ（パネル）は、自己免疫疾患を明らかにし、または、例えば、自己免疫疾患において、無症候性および手術不能の胃癌さえも含むそれらのリスクを明らかにし得る。
【００５０】
自己免疫性甲状腺疾患を有する萎縮性胃炎患者の検診のための GastroPanel（登録商標）の有用性
胃体部に限定される萎縮性胃炎は、自己免疫性甲状腺炎並びに他の自己免疫過程と関連すると思われる。逆に、自己免疫性甲状腺炎を有する患者は、胃体部の萎縮性胃炎に冒されていると思われ、次いで、胃の新生物のリスクにあると思われる。６１人のグレーブス病または橋本病の患者群において胃の粘膜の状態を GastroPanel（登録商標）で調査することを目的とする研究は、患者の約２０パーセントが胃体部の萎縮性胃炎を示唆する血清学的なパターンを示すことを立証した。患者の１８％に萎縮があり、２５％に胃炎があり、５７％は正常であった。萎縮を有する患者において：ＰＧＩ＜２５μｇ／Ｌ、Ｇ−１７＞１５ｐｍｏｌ／Ｌ。胃炎を有する患者：ＰＧＩＩ＞１０μｇ／Ｌ、ＩｇＧ−Ｈｐ＞４２Ｕ／Ｌ。正常な患者：２５＜ＰＧＩ＞１００μｇ／Ｌ、ＰＧＩＩ＜１０μｇ／Ｌ、２.５＜Ｇ−１７＞７.５ｐｍｏｌ／Ｌ、ＩｇＧ−Ｈｐ＜４４Ｕ／Ｌ。一般的な集団と比較すると、非常に高い割合が胃体の萎縮性胃炎を有した。生検を用いる上部ＧＩ内視鏡検査は、低いＰＧＩレベルを有する患者の９０％において、萎縮性胃炎の診断を確認した。これらの結果は、自己免疫性甲状腺炎を有する全患者での GastroPanel（登録商標）による検診の動機となる。
【００５１】
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【００６１】
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【技術分野】
【０００１】
本発明は、自己免疫疾患および／または萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを検査するための方法および製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
殆どの自己免疫疾患の患者は、胃粘膜の萎縮性胃炎のリスクが高く、それは、胃癌およびいくつかの他の疾患、例えば、ビタミンＢ１２、亜鉛、鉄およびカルシウムの欠乏に関する疾患、および、付随するヘリコバクター・ピロリ（Ｈ.ピロリ）感染の高いリスクを伴う。
【０００３】
萎縮性胃炎は、身体の粘膜を冒す慢性胃炎である。それは、組織学的には、腺細胞の喪失並びに腸型の上皮および線維組織による置き換えを伴う胃粘膜の慢性的炎症を特徴とする。臨床的には、それは、低酸症または無酸症および内因子の喪失を特徴とし、悪性貧血をもたらす。現在使用されている悪性貧血の免疫学的バイオマーカーは、胃壁細胞に対する自己抗体（ＡＧＰＡ）、壁細胞抗原Ｈ,Ｋ−ＡＴＰアーゼに対する自己抗体および内因子に対する自己抗体の存在である。胃炎およびＨ.ピロリ感染を有する患者の約６５％のみが、ＡＧＰＡ陽性である。通常の対象は、ＡＧＰＡの発生率において、２ないし８％の加齢に伴う上昇を示す。それ故に、ＡＧＰＡは、萎縮性胃炎および胃癌などの関連リスク、および、関連する潜在的自己免疫疾患の診断に十分なほど、高感度かつ特異的ではない。
【０００４】
自己免疫疾患の原因は、依然として不明である：豊かさに起因する疾患の例であるか、または、それに誘発されると考えられるものもある。例えば、関節炎と肥満は関連すると知られており、世界保健機関は、関節炎は先進国で最も一般的であると述べている。殆どの自己免疫疾患は、恐らく、複数の事情、例えば、感染により誘発される遺伝的素因などの結果である。完全に自己免疫的原因の疾患には、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群および側頭動脈炎が含まれる。完全または部分的に自己免疫的原因の疾患は、例えば、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎（autoimmune oophororsi）、小児脂肪便症、クローン病、妊娠性類天疱瘡（gestational pemphicoil）、川崎病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オルド（Ord）甲状腺炎、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血およびウェゲナー（Wegener）肉芽腫症である。
【０００５】
これらの自己免疫疾患の殆どは、胃癌およびいくつかの他の疾患、例えば、ヘリコバクター・ピロリおよびビタミンＢ１２、亜鉛、鉄およびカルシウムの欠乏に関連する疾患などの高いリスクを伴う胃粘膜の萎縮性胃炎と共に存在し得る。
【０００６】
従って、症候性または無症候性の自己免疫疾患を有する人々における萎縮性胃炎を明らかにするための、信頼できる診断および検診の方法に対する要望がある。
【０００７】
本発明の目的は、少なくともいくつかの先行技術の問題を解決することである。特に、症候性または無症候性の自己免疫疾患を有するヒトを検査する方法を提供することが、本発明の目的である。さらに、萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを検査する方法を提供することが、本発明の目的である。これらの方法で使用するための製品を提供することも、本発明の目的である。
【０００８】
従って、本発明の１つの目的は、自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトの検査方法を提供することである。より具体的には、本発明の目的は、自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを、萎縮性胃炎の存在について検査するための方法を提供することである。この方法は、少なくとも１つの萎縮性胃炎を示すバイオマーカーの測定を含む。好ましくは、バイオマーカーは、１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される。
【０００９】
本発明の他の目的は、萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを、１つまたは複数の自己免疫疾患の存在について検査する方法を提供することである。この方法は、１つまたは複数の自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーの存在について、そのヒトを検査することを含む。
【００１０】
本発明はまた、１つまたは複数の自己免疫疾患の１つまたは複数のバイオマーカーおよび萎縮性胃炎を示す１つまたは複数のバイオマーカーを含む生物学的サンプルを調査するための、バイオマーカーの組合せを提供する。萎縮性胃炎を示すバイオマーカーは、好ましくは、１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される。
【００１１】
加えて、萎縮性胃炎を明らかにするバイオマーカーの組合せ（パネル）は、１つの自己免疫疾患または複数の自己免疫疾患のバイオマーカーでもあり得る。
【００１２】
パネル全体を、過去の自己免疫状態が未詳の患者に対して：または、自己免疫疾患を有すると分かっているが、他の自己免疫症状および萎縮性胃炎について調べるべき患者において、使用し得る。
【００１３】
本発明による方法は、主に、請求項１に記載のものを特徴とする。
本発明によるバイオマーカーは、主に、請求項８に記載のものを特徴とし、バイオマーカーの組合せは、主に、請求項９に記載のものを特徴とする。
【００１４】
GastroPanel（登録商標）および GastroView （商標）の革新的技術（innovation）。オーストラリアの医師であるBarry J. Marshall および J. Robin Warren は、ヘリコバクター・ピロリの発見、および、胃炎および消化性潰瘍疾患におけるこの新しい細菌の役割の解明で、ノーベル賞を受賞した（１、２）。GastroPanel（登録商標）の革新的技術は、開業医がこれらの重大な知見から以前よりも良好に利益を得ることを可能にする（３−５）。これらの２つの発見は、一体となって、安全、倫理的かつ費用対効果の高い、根拠に基づく予防的な医療の発展を促進する。
【００１５】
Ｈ.ピロリが胃炎の原因として発見されて、フィンランドの胃炎研究グループ（Max Siurala および Pentti Sipponen 教授および共同研究者）の７０年代から８０年代の慢性胃炎および萎縮性胃炎に関する発表は、Marshall および Warren 教授が、感染および胃炎が潰瘍性疾患および胃癌の発症と関連があると認識するのを助けた。このフィンランドの医師の研究成果のみならず、Fransesco DiMario 教授が率いるイタリアの研究グループも、Ｈ.ピロリの胃粘膜に対する有害作用の理解に関連があり、GastroPanel（登録商標）検査の土台をなしている（６−１３）。
【００１６】
従って、GastroPanel（登録商標）検査は、フィンランドの慢性胃炎および関連する胃の疾患に対する研究の伝統、Michael Samloff 教授との共同研究（１１）、そして、Osmo Suovaniemi 教授の革新的技術を基礎とし、それは、世界的にマイクロプレート分析に影響を与え、７０年代から非常に広範かつ成功裏に利用されてきた。彼の革新的技術は、とりわけ、信頼できる安全な非放射性のマイクロタイター免疫アッセイの迅速かつ広範な発展ももたらし、GastroPanel（登録商標） ELISA-試験はそれを基礎とする（１４）。
【００１７】
GastroPanel（登録商標）バイオマーカー。胃内視鏡検査および生検標本検査による比較研究に基づき、GastroPanel（登録商標）の革新的技術のバイオマーカー試験、ペプシノーゲンＩおよびＩＩ（ＰＧＩ、ＰＧＩＩ）、ガストリン−１７（Ｇ−１７）およびＨ.ピロリのＩｇＡ＆ｉｇＧ抗体は、診断パネルを形成するように、互いに補足し合うことが確認された。Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体は、Ｈ.ピロリ感染のマーカーであり；ＰＧＩのレベルおよび比ＰＧＩ／ＰＧＩＩは、胃体の粘膜（corpus mucosa）の機能および構造のマーカーであり；そして、Ｇ−１７のレベル（これは、通常、絶食時の血液サンプルで測定される）は、幽門洞の粘膜（antrum mucosa）の機能および構造のマーカーである。GastroSoft コンピュータープログラムは、GasroPanel（登録商標）の結果の解釈に使用される。完全な利益を得るために、GastroPanel（登録商標）バイオマーカー（ＰＧＩ、ＰＧＩＩ；Ｇ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体）を、同じ血液（血漿）サンプルからパネルとしてアッセイし、場合により GastroSoft を適用して結果の解釈を補助することに留意することが重要である（３）。GastroPanel（登録商標）検査は、安全、倫理的かつ費用対効果の高い、胃腸障害、Ｈ.ピロリ感染および萎縮性胃炎並びに関連するリスクの診断および検診を意図する（１２−２３）。これらのリスクには、胃癌、消化性潰瘍疾患およびビタミンＢ１２、鉄、亜鉛およびカルシウムの欠乏が含まれる。GastroPanel（登録商標）は、また、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）およびその合併症、例えばびらん性食道炎およびバレット食道（それらは、食道癌を導き得る）の発症の評価を助ける。GastroPanel（登録商標）は、萎縮性胃炎の診断および萎縮性胃炎の原因の指摘に適する。ＰＧＩ、ＰＧＩ／ＰＧＩＩおよびＧ−１７レベルに基づいて萎縮性胃炎と診断された患者がＨ.ピロリ感染を有さないか、または有したことがないならば（Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体試験および患者の病歴）、萎縮性胃炎は、自己免疫疾患に起因する可能性が非常に高い。
【００１８】
GastroView（商標）バイオマーカー。Ｈ.ピロリ感染のアッセイ単独では、胃の粘膜の萎縮性胃炎を診断せず、加えて、いくつかのＨ.ピロリ試験は信頼できない（表参照）ことが知られている。GastroView （商標）検査（Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体およびＰＧＩおよびＰＧＩＩ）は、Ｈ.ピロリ感染および血清または血漿中のＰＧＩおよびＰＧＩＩの濃度の信頼できる診断を提供する（４、５）。これは、胃の粘膜全体の機能および構造の情報を提供するには十分ではない。これは、ＰＧＩレベルおよびＰＧＩ／ＰＧＩＩ比は、胃体部の萎縮性胃炎を解明するのみで、胃噴門のものは解明しないからである。しかしながら、絶食していない血液（血漿）サンプルからの２４時間の GastroView（商標）検査の正常な結果は、胃の粘膜が健康である（Ｈ.ピロリ感染も萎縮性胃炎もない）と解明するのに十分である。結果が正常ではなかったら、それは、絶食時の血液（血漿または血清）サンプルの GastroPanel（登録商標）検査による確認およびさらなる検査への強い指示である。
【００１９】
萎縮性胃炎は殆どの場合で遠位の胃から始まり（幽門洞およびその角部（angulus））、そこから胃体部へ上向きに拡大し得るので、GastroPanel（登録商標）検査による幽門洞の粘膜の機能および構造の評価は極めて重要である。低いＧ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体は、幽門洞の萎縮性胃炎のバイオマーカーである。Ｈ.ピロリ感染および低いＧ−１７を有する患者は、萎縮性の幽門洞の胃炎を有し、かつ／または、高い酸の産出および消化性潰瘍疾患の高いリスクを特徴とする、いわゆる前庭部優位胃炎（antral predominant gastritis）を有する。これらの患者は、幽門洞の前癌性病変または早期癌のリスクが高いので、胃内視鏡検査および生検サンプル検査を受けるべきである。そのような患者は、ＧＥＲＤおよびその合併症が起こるリスクも高いことがある。
【００２０】
幽門洞萎縮および高い酸分泌。GastroPanel（登録商標）試験は、通常、絶食時の血漿サンプルで行う（２４）。Ｈ.ピロリ感染および低いＧ−１７を有する患者が侵入性の胃内視鏡検査を受けることを望まない場合、幽門洞の萎縮性胃炎は、絶食時の GastroPanel（登録商標）検査に加えて、血漿中のタンパク質に刺激されるＧ−１７の濃度を分析することにより確認または除外できる。幽門洞萎縮の場合、Ｇ−１７の絶食時レベルはＧ細胞の不在のため低く、タンパク質の刺激はＧ−１７レベルを高められない。胃酸がＧ−１７の分泌を阻害し、高い胃内酸性度のみがある場合、タンパク質の刺激は、明確にＧ−１７の血漿レベルを高める（幽門洞のＧ細胞集団は正常である）。従って、幽門洞の萎縮性胃炎の患者を、その低い絶食時Ｇ−１７濃度が専ら高い酸分泌による患者と区別することが可能である。幽門洞が萎縮していないならば、タンパク質の刺激は、血中のＧ−１７レベルを５,０ｐｍｏｌ／ｌを超えるまで高める。タンパク質に刺激されるＧ−１７濃度が５.０ｐｍｏｌ／ｌより低く、患者がＨ.ピロリ感染を有するならば、患者が幽門洞の粘膜の萎縮性胃炎を有する可能性が非常に高い。
【００２１】
低いＧ−１７、幽門洞萎縮と高い酸分泌の関係は、幽門洞と胃体部の周知の生理的フィードバックメカニズムにより説明される。Ｈ.ピロリ感染がなく、２.０ｐｍｏｌ／ｌより低い絶食時Ｇ−１７値を有し、タンパク質刺激の後にＧ−１７レベルの上昇がある患者は、重篤な胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の合併症（びらん性食道炎およびバレット食道）のリスクにあり得る。このリスクは、絶食時Ｇ−１７レベルが１.０ｐｍｏｌ／ｌ以下である場合、有意に可能性が高い。これらの患者では、ＰＧＩは、正常であるかまたは高い（１９）。
【００２２】
Ｇ−１７の検出およびその後の幽門洞の萎縮性胃炎の早期診断は、胃の幽門洞の胃癌の重大なリスクにある患者を発見する可能性を提供し、消化性潰瘍疾患の特定のリスクにある対象を区別するための手段を与える。胃体部に限定される萎縮性胃炎（低いＰＧＩおよび低いＰＧＩ／ＰＧＩＩ）の診断を、高いＧ−１７により確認することも重要である。これは、ＰＧＩの欠如および結果的な酸分泌の欠如がＧ−１７産生および分泌の増加をもたらす、胃体部と幽門洞との間の生理的フィードバックメカニズムに起因する。他方では、低いＰＧＩ（および／または、低いＰＧＩ／ＰＧＩＩ比）を伴う低い血漿Ｇ−１７レベルは、最高の胃癌のリスクにある患者；即ち、拡大した重篤な萎縮性胃炎を幽門洞と胃体部の両方に有する患者を区別できる。これらの事実および下記のいくつかの他の事実は、ＰＧＩおよびＰＧＩＩと、Ｇ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体の有効な組合せ（GastroPanel（登録商標）の革新的技術）の使用が、いかに極めて重要であるかを立証する。
【００２３】
ガストリン−１７並びに胃癌および消化性潰瘍疾患のリスク。中程度または重度の幽門洞の萎縮性胃炎（低いＧ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体）を有するヒトは、健康なヒトよりも１８倍高い胃癌のリスクを有する。中程度または重度の胃体部の萎縮性胃炎（低いＰＧＩおよび／または低いＰＧＩ／ＰＧＩＩおよび高いＧ−１７）を有するヒトは、健康なヒトよりも５倍「だけ」高い胃癌のリスクを有する。胃体と幽門洞の両方が中程度または重度の萎縮性胃炎を有するならば、癌のリスクは９０倍高い（１０）。この情報は、とりわけ、胃癌のリスクのためにＧ−１７を試験することが、いかに極めて重要（安全、倫理的かつ費用対効果の高い；常法による（lege artis））であるかを認識するのを助ける。
【００２４】
Ｇ−１７は、また、消化性潰瘍疾患のリスクのバイオマーカーでもある。出血性消化性潰瘍は、消化性潰瘍疾患の重度の合併症であり、ＮＳＡＩＤ薬物療法の使用によりますます、フィンランド（人口５２０万人）で２００−３００人／年の命を奪っている。比較のために、約４００−６００人が、年間に進行した胃癌により死亡している。消化性潰瘍疾患のリスクにある人々の GastroPanel（登録商標）による正確な診断は、不必要な合併症から、そして死からさえ、人々を救うであろう。加えて、フィンランドにおける４５歳を超える人々の GastroPanel（登録商標）による検診は、胃癌による不必要な死亡から、年間に２５０−３００人を救うであろうと考えられる（患者は、治療可能な段階で発見され得る）（１１）。
【００２５】
無症候性のＧＥＲＤおよびＮＥＲＤ対ＥＲＤ。GastroPanel（登録商標）検査は、ＧＥＲＤの合併症のリスクにある無症候性の患者（ＧＥＲＤ患者の約３分の１）も同定し、ＧＥＲＤ患者の診断の精度を改善する。胸やけの症状があるＧＥＲＤ患者の中で、Ｇ−１７を含む GastroPanel（登録商標）バイオマーカーのレベルが正常であれば、ＮＥＲＤ（非びらん性逆流症）の可能性が高い。一方、低いＧ−１７レベル（＜１ｐｍｏｌ／ｌ）を除いて GastroPanel（登録商標）が正常であれば、ＥＲＤ（びらん性逆流症）の可能性が高い。ＰＧＩレベルは、高い（１６５μｇ／ｌを超える）ことも高くないこともある。ＥＲＤは、深刻な疾患であり、有効なプロトンポンプ阻害剤（ＰＰＩ）治療を必要とする。いくつかの場合では、ＥＲＤは、バレット食道に、そして、食道癌にさえ、発展し得る。何人かの著者は、ＮＥＲＤとＥＲＤの鑑別診断への GastroPanel（登録商標）の促進を開始した(Gut 2006; 55 suppl VA 267)。
【００２６】
ＰＰＩ薬物療法の前の GastroPanel（登録商標）検査。患者が萎縮性胃炎および低酸症または無酸症の胃を有さないことを保証するために、GastroPanel（登録商標）検査は、ＰＰＩ薬物療法に先立つ使用に適用可能であり、有用である。加えて、ＰＰＩ処置は、胃癌および出血性消化性潰瘍などの深刻な疾患の症状を緩和でき、従って隠蔽し、それにより、適切な診断と処置を遅らせ得る。
【００２７】
胃体部の萎縮およびＰＰＩによる低酸症。胃体部の萎縮およびＰＰＩにより引き起こされる低酸症は、また、ヒトに、口腔または下部腸管由来の微生物による胃でのコロニー形成を起こしやすくする。最もバランスのとれた食事の一部を形成する炭水化物の消費時に、コロニー化した口内細菌は、胃内での発酵により、発癌性のアセトアルデヒドの産生を誘起できる。胃の低酸症は、胃癌のリスクの増加と強く関連する（２６−２７）。萎縮性胃炎および長期のＰＰＩ療法による腸のカルシウム吸収の減少は、例えば、骨粗鬆症および股関節骨折のリスクの素因となる（２８）。加えて、萎縮性胃炎および胃部分切除などの低酸症状態は、鉄欠乏性貧血の原因であると昔から知られている（２９）。
【００２８】
ビタミンＢ１２の欠乏。未診断の萎縮性胃炎は、しばしば、ビタミンＢ１２欠乏を導き、それは、高齢者の１０％までを冒していると思われる（１８）。ビタミンＢ１２欠乏は、認知症、うつ病および末梢神経障害の発症と関連すると考えられている。全ての組織および細胞で、それは、アテローム性動脈硬化症、心発作および卒中の独立のリスク要因であると考えられているホモシステインの濃度を高める。ビタミンＢ１２欠乏およびその原因は、早期に検出および処置されれば可逆性であるが、残念なことに、これは稀にしか起こらないことである。
【００２９】
GastroPanel（登録商標）の要旨。GastroPanel（登録商標）が胃の粘膜が健康であると示すとき、胃腸障害の症状は、しばしば、胃の粘膜と関連のない機能的胃腸障害または他の疾患により引き起こされている。GastroPanel（登録商標）は、真に胃内視鏡検査を必要とする患者を、緊急には必要としない患者と区別するために使用できる。かくして、限られた内視鏡検査の物資を、より重要な目的のために節約し、合理化することが可能である。５０％ほどの胃腸障害の症状は、特に高齢者において、結腸起源のものであり得る。
【００３０】
加えて、萎縮性胃炎および関連するリスク（胃癌、消化性潰瘍疾患およびビタミンＢ１２、鉄、亜鉛およびカルシウムの欠乏）の患者は、しばしば無症候性であることを考慮することにより、４５歳を超える全人口のGastroPanel（登録商標）検診は、胃内視鏡検査を必要とする個体を発見するのに役立つであろう。これは、現状と比較して必要とされる胃内視鏡検査の総数を殆どまたは全く有意に変化させずに実施し得るが、早期検出および深刻な疾患の処置の有意な改善をもたらすであろう。Ｈ.ピロリおよび萎縮性胃炎の診断に加えて、GastroPanel（登録商標）の結果は、患者のＰＰＩ処置への適合性および必要性、並びに、ＧＥＲＤの合併症のリスクを評価するのに使用できる。
【００３１】
Ｈ.ピロリ１３Ｃ−尿素呼気試験および便中抗原試験の GastroPanel（登録商標）による置き換え。上記の事実は、たとえ現行の「試験および処置」戦略に含まれていても、胃腸障害とＨ.ピロリの患者を１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験により試験すべきではない理由を強調する。それらは、Ｈ.ピロリ感染を検出するだけで他のものは検出せず、継続中のＨ.ピロリ検出の正確な診断においてさえ、信頼できないものである（表および戦略１−５参照）。１３Ｃ−尿素呼気試験および便中抗原試験は、患者が萎縮性胃炎；ＭＡＬＴリンパ腫；または出血性消化性潰瘍疾患を有する場合、または、患者が現在抗生物質またはＰＰＩを受容している場合、４０−５０％の偽陰性の結果を与える（３０−３６）。これらは、信頼できるＨ.ピロリ検出および処置が特に重要であろう場合である。Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体試験の組合せには、これらのタイプの偽陰性の結果がない。
【００３２】
加えて、Ｈ.ピロリ検出のために、GastroPanel（登録商標）検査のＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体試験の組合せを使用する別の理由がある（３７、３８）：「ほぼ全ての感染個体（＞９０％）は、Ｈ.ピロリ−特異的ＩｇＧ抗体を示す。これらの個体の殆ど（約７０％）は、ＩｇＡ抗体も示す。感染個体の約７％はＩｇＡ抗体陽性であるが、ＩｇＧ抗体陰性である；この異常応答の理由は、不明なままである。」
【００３３】
Pasechnikov 教授らは、彼自身の研究および科学文献を参照して、以下の結論を下す（１６）：「文献データおよび我々の研究結果の分析により、以下のように結論付けることが可能である。即ち、「試験および処置」戦略の深刻な医学的および倫理的問題は、１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験を GastroPanel（登録商標）検査で置き換えることにより、簡単かつ経済的に正すことができる。Talley ら（２００４）は、スウェーデンおよび米国などの多くの国で、「試験および処置」戦略のみでは十分ではないと考えられると指摘している（３９）。「試験および処置」戦略のＨ.ピロリ試験は、萎縮性胃炎および関連するリスク、例えば胃癌および前癌性病変を発見せず、それらは、胃内視鏡検査および生検標本検査により確認すべきであり、成功裏に処置されるであろう。結論として、GastroPanel（登録商標）と胃内視鏡検査および生検標本検査は、前癌性病変および早期段階の胃癌の患者を明らかにし、従って、胃癌による不必要な死亡から人々を救う。」（表および戦略１−５参照）。
【００３４】
GastroPanel（登録商標）は、医療過誤およびその結果を回避するのを助ける。１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験の使用は、正しい診断と処置を遅らせ、例えば、誤診された胃癌および出血性消化性潰瘍により、医療過誤および不必要な死亡さえ導き得る。加えて、不正確であり、かつ誤りを導きさえする試験の使用は、保健医療、社会保障、保険会社、雇用主および患者自身に、不必要なコストを負わせる。GastroPanel（登録商標）検査が利用可能である現在、胃腸障害、Ｈ.ピロリ感染および関連するリスク（胃癌、消化性潰瘍疾患およびビタミンＢ１２、鉄、亜鉛、およびカルシウムの欠乏）を伴う萎縮性胃炎の患者の診断および処置において、旧式の試験（１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験）を断念するのが合理的かつ倫理的である。
【００３５】
オピニオンリーダー、研究室および医師は、利用可能である最良の可能な検査および処置を推奨し、与え、使用するという、議論の余地のない権威と責任を有する。今日、正確かつ総合的な、安全かつ倫理的な胃の粘膜の検査において、利用可能な選択肢は２つしかない。これらは、：１）胃内視鏡検査および生検サンプルの組織学的検査、および、２）GastroPanel（登録商標）検査である。
【００３６】
特に、内視鏡検査の物資が不十分である場合、GastroPanel（登録商標）検査は、プライマリケアおよび集団検診に特に好ましい。GastroPanel（登録商標）と胃内視鏡検査を比較すると、少数の生検標本から、常に正確な診断が成されるわけではない。萎縮性胃炎の患者では、血清学的検査陽性（Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体）の結果は、陰性の１３Ｃ−尿素呼気試験および組織学的結果にも拘わらず、継続中のＨ.ピロリ感染を示し得る（３３−３６）。加えて、２人の病理学者の組織学的診断は異なり得る。組織学の品質は、胃腸科医と病理学者の経験と能力に強く依存する。
【００３７】
GastroPanel（登録商標）は、血中で測定されるバイオマーカーが、検査を行う個人に関係なく、胃の粘膜の機能と構造についての客観的情報を与えるので、そのような問題を伴わない。これらのバイオマーカーに警告すべき変化があれば、GastroPanel（登録商標）検査に続き、注意深い胃内視鏡検査を行わなければならない。そのような場合、GastroPanel（登録商標）により提供される情報は非常に役に立つ（２２、４０）。GastroPanel（登録商標）検査は、不必要な胃内視鏡検査を防止し、稀少な内視鏡の物資の使用を適切に、特に結腸直腸癌の検診に向けさせるのを助ける。胃の粘膜が健康であると見出された５０歳以上の胃腸障害の患者は、胃の疼痛および障害のほぼ半数は結腸に関連し得るので、結腸内視鏡検査を受けるべきである。
【００３８】
医療において、良好な診断は適切な処置と連動することが明らかである。実業界および食品医薬品局（ＦＤＡ）の取締者は、ますます、診断の開発と新薬の同時開発を支援することにより、この理解を製品開発に組み込んでいる。この新しい開発および GastroPanel（登録商標）診断と、ＧＥＲＤのＰＰＩ処置との、および、Ｈ.ピロリ感染の抗生物質およびＰＰＩ処置との組合せは、安全、倫理的かつ費用対効果の高い、根拠に基づく予防医療を促進するであろう。
【００３９】
GastroPanel（登録商標）検査は、ＧＥＲＤのＰＰＩ処置のコストの償還の前に、権威者により必要とされるべきである。加えて、GastroPanel（登録商標）検査、または、専門的に実施される胃内視鏡検査および生検標本検査（胃内視鏡検査）による、関連リスクを伴うＨ.ピロリ感染の信頼できる診断は、Ｈ.ピロリ根絶処置のコスト償還の基礎であるべきである。
【００４０】
安全、倫理的かつ費用対効果の高い、根拠に基づく予防医療の開発に対するこの手引きおよび貢献は、実質的に保健医療のコストを低減し、疾患を予防し、福祉を促進し、例えば胃癌および出血性消化性潰瘍による不必要な死亡を救済しさえするであろう。
【００４１】
胃内視鏡検査は、胃腸障害、萎縮性胃炎および胃癌（これは、世界中で２番目に多い癌関連死の原因である）の安全な検診および診断に用いられる唯一の方法であった。萎縮性胃炎および胃癌のリスクをGastroPanel（登録商標）試験で評価した後、研究者たちは、血清ペプシノーゲン、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体は、胃腸障害、萎縮性胃炎および胃癌の検診に効果的に用いることができると結論付けた（１１、１３−１６、２１−２３、４１、４２）。
【００４２】
萎縮性胃炎および関連リスク（胃癌、消化性潰瘍疾患、ビタミンＢ１２、鉄、亜鉛およびカルシウムの欠乏）の検診は、現在、４５歳以上のヒトのケアの標準であると考えられている。その省略は、頻繁に、５０歳以上のヒトの結腸直腸癌検診の省略の場合に考えられてきた、医療過誤による訴訟の原因となろう（４３）。
【００４３】
医療過誤を回避し、人々を例えば胃癌による不必要な死亡から救うために、「試験および処置」戦略の深刻な医療的および倫理的問題を、その１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験を GastroPanel（登録商標）検査で置き換えることにより、簡単かつ経済的に正すべきである（１６）。
【００４４】
表。GastroPanel（登録商標）検査および「試験および処置」戦略の１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験により提供されるデータのまとめ。GastroSoft プログラムは、患者のレポートを供給する。GastroSoft により作成されるレポートは、GastroPanel（登録商標）検査の結果を、胃内視鏡検査および生検検査の結果を比較する臨床研究に基づく（www.biohit.com/gastrosoft）。
【００４５】
「試験および処置」戦略の深刻な医療的および倫理的問題は、その１３Ｃ−尿素呼気試験または便中抗原試験を、GastroView（商標）２４時間検査 (www.gastroview.com, www.gastroprofile.com) または GastroPanel（登録商標）検査 (www.gastropanel.net , www.biohit.com / Diagnostics / Literature）で置き換えることにより、簡単かつ経済的に正すことができる。
【００４６】
【表１】
【００４７】
（１）１３Ｃ−尿素呼気および便中抗原試験は、患者がａ）萎縮性胃炎および関連するリスク、ｂ）ＭＡＬＴリンパ腫、またはｃ）出血性消化性潰瘍疾患を有する場合、または、ｄ）患者が現在抗生物質またはＰＰＩ（プロトンポンプ阻害剤）を受容している場合に、４０−５０％の偽陰性の結果を与える。GastroPanel（登録商標）Ｈ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体試験の組合せでは、これらのタイプの偽陰性の結果はない。
（２）胃体部、幽門洞または両方に萎縮性胃炎がないと、胃癌のリスクは非常に低い。しかし、組織学的に観察可能な萎縮性胃炎を伴わないＨ.ピロリ感染が、胃癌および消化性潰瘍疾患を伴う場合がある。
（３）胃体部萎縮のある消化性潰瘍疾患はない（酸がなければ、潰瘍はない）。幽門洞萎縮がないと、消化性潰瘍疾患のリスクは非常に低い。
（４）低いガストリン−１７（１,０ｐｍｏｌ／ｌ未満）を伴う正常（３０−１６０μｇ／ｌ）または高いペプシノーゲンＩおよび／またはペプシノーゲンＩとペプシノーゲンＩＩの比は、高い酸（ＨＣｌ）の産出および胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）の合併症のリスクを示し得る。
（５）Ｈ.ピロリに関連する萎縮性胃炎の発生率を監視するとき、患者は、適切な時間に、標的化された安全な処置を受けることができる。かくして、薬物療法の必要性および薬物療法の費用および有害作用を低減できる。患者が消化性潰瘍疾患（胃潰瘍または十二指腸潰瘍）と診断されたことがある場合、Ｈ.ピロリ感染を処置しなければならない（６）。それは、患者が萎縮性胃炎を有する場合にも処置すべきである。患者および医師は、他の理由でも、例えば、患者の近親血縁者が胃癌と診断されたことがある場合にも、根絶処置に同意し得る。
（６）報道発表：２００５年ノーベル生理学または医学賞、２００５年１０月３日、Barry Marshall および J. Robin Warren に共同で、彼らの「細菌ヘリコバクター・ピロリおよび胃炎および消化性潰瘍疾患におけるその役割」の発見に対して：−「ヘリコバクター・ピロリを健康な保菌者からも根絶するための抗生物質の無差別使用は、これらの重要な薬物に対する菌耐性の過酷な問題を導くであろう。従って、ヘリコバクター・ピロリに対する処置は、実証された胃潰瘍または十二指腸潰瘍の疾患のない患者においては限定的に使用されるべきである。」http://nobelprize.org/medicine/laureates/2005/press.html
（７）食物由来のカルシウムの適切な吸収は、萎縮性胃炎および長期のＰＰＩ治療において損なわれる正常な酸分泌を必要とする。その後、カルシウムは腸で正常に吸収されず、対象は、骨粗鬆症および股関節骨折のリスクにある。萎縮性胃炎および胃部分切除などの低酸症状態は、鉄欠乏性貧血の原因であると昔から知られている。
（８）処置２ヶ月後の１０−１５μｇ／ｌ未満のペプシノーゲンＩＩレベルは、Ｈ.ピロリの根絶が成功したことを示す。高いレベルのペプシノーゲンＩＩ（１０μｇ／ｌを超える）は、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、アスピリン）または強いアルコールの使用に起因する活発なＨ.ピロリ胃炎または炎症を示す。Dig. Liver Dis. 2005 Jul; 37(7):501-8. Epub 2005 Apr 18.
【００４８】
胃癌リスクの評価における GastroPanel（登録商標）の使用の結論。Ｇ−１７の検出およびその後の幽門洞の萎縮性胃炎の早期診断は、胃の幽門洞における胃癌の重大なリスクにある患者を発見する可能性をもたらし、消化性潰瘍疾患の特定のリスクにある対象を区別する手段を与える。胃の胃体部に限定された萎縮性胃炎の診断（低いＰＧＩおよび低いＰＧＩ／ＰＧＩＩ）を、高いＧ−１７により確認することも重要である。これは、ＰＧＩの欠如および結果的な酸分泌の欠如がＧ−１７産生および分泌の増加をもたらす、胃体部と幽門洞との間の生理的フィードバックメカニズムに起因する。他方では、低いＰＧＩ（および／または、低いＰＧＩ／ＰＧＩＩ比）を伴う低い血漿Ｇ−１７レベルは、最高の胃癌のリスクにある患者；即ち、拡大した重篤な萎縮性胃炎を幽門洞と胃体部の両方に有する患者を区別できる。これらの事実および下記のいくつかの他の事実は、ＰＧＩおよびＰＧＩＩと、Ｇ−１７およびＨ.ピロリＩｇＡ＆ＩｇＧ抗体との、有効な組合せ（GastroPanel（登録商標）の革新的技術）の使用がいかに極めて重要であるかを立証する。
【００４９】
自己抗体試験と組み合わせた GastroPanel（登録商標）および GastroView （商標）に例として含まれる試験。壁細胞および／または内因子に対する自己抗体および任意の他の自己免疫疾患に対する抗体または任意の他のバイオマーカーなどの追加的試験と共に／その後に／その前に GastroPanel（登録商標）を実施するとき、これらの試験 (GastroPanel（登録商標）および自己免疫バイオマーカーまたは自己免疫バイオマーカーパネルによる）は、自己免疫の場合に相互の結果の確証として役立ち、状態のさらなる特徴解析のための戦略を決定して最良の処置スキームを選択するのを助ける。ヘリコバクター・ピロリの診断が有る場合または無い場合で、ＰＧＩ、ＰＧＩＩおよびガストリン−１７バイオマーカーと、任意の自己免疫疾患の１つのバイオマーカーまたは複数のバイオマーカーとの、バイオマーカーの組合せ（パネル）は、胃癌または前癌性病変または早期癌のリスクを明らかにする。加えて、これらの組合せ（パネル）は、自己免疫疾患を明らかにし、または、例えば、自己免疫疾患において、無症候性および手術不能の胃癌さえも含むそれらのリスクを明らかにし得る。
【００５０】
自己免疫性甲状腺疾患を有する萎縮性胃炎患者の検診のための GastroPanel（登録商標）の有用性
胃体部に限定される萎縮性胃炎は、自己免疫性甲状腺炎並びに他の自己免疫過程と関連すると思われる。逆に、自己免疫性甲状腺炎を有する患者は、胃体部の萎縮性胃炎に冒されていると思われ、次いで、胃の新生物のリスクにあると思われる。６１人のグレーブス病または橋本病の患者群において胃の粘膜の状態を GastroPanel（登録商標）で調査することを目的とする研究は、患者の約２０パーセントが胃体部の萎縮性胃炎を示唆する血清学的なパターンを示すことを立証した。患者の１８％に萎縮があり、２５％に胃炎があり、５７％は正常であった。萎縮を有する患者において：ＰＧＩ＜２５μｇ／Ｌ、Ｇ−１７＞１５ｐｍｏｌ／Ｌ。胃炎を有する患者：ＰＧＩＩ＞１０μｇ／Ｌ、ＩｇＧ−Ｈｐ＞４２Ｕ／Ｌ。正常な患者：２５＜ＰＧＩ＞１００μｇ／Ｌ、ＰＧＩＩ＜１０μｇ／Ｌ、２.５＜Ｇ−１７＞７.５ｐｍｏｌ／Ｌ、ＩｇＧ−Ｈｐ＜４４Ｕ／Ｌ。一般的な集団と比較すると、非常に高い割合が胃体の萎縮性胃炎を有した。生検を用いる上部ＧＩ内視鏡検査は、低いＰＧＩレベルを有する患者の９０％において、萎縮性胃炎の診断を確認した。これらの結果は、自己免疫性甲状腺炎を有する全患者での GastroPanel（登録商標）による検診の動機となる。
【００５１】
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを検査する方法であって、
−該ヒトから生物学的サンプルを入手すること；
−１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および、５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを、該生物学的サンプルから定量的に測定し、得られる値をカットオフ値または基準範囲と比較すること、
を含む、方法。
【請求項２】
該サンプル中のペプシノーゲンＩ濃度が下限に近いか、または、基準範囲またはカットオフ値を下回り、かつ、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比が下限に近いか、または、基準範囲またはカットオフ値を下回り、かつ、ガストリン−１７濃度が上限に近いか、または、基準範囲を上回り、これらの値が萎縮性胃炎を示すものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ペプシノーゲンＩ値の基準範囲が３０−１６０μｇ／ｌであり、ペプシノーゲンＩＩの基準範囲が３−２０μｇ／ｌであり、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比が３または３未満であり、ガストリン−１７Ｓ（刺激時）値の基準範囲が５−３０ｐｍｏｌ／ｌであり、ガストリン−１７Ｂ（絶食時）の基準範囲が２−１０ｐｍｏｌ／ｌであり、ＨＰＡＢの基準範囲が０−３０ＥＩＵである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
典型的なバイオマーカーのカットオフ値が、ペプシノーゲンＩ３０μｇ／ｌ、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比３、ガストリン−１７Ｓ（刺激時）値５ｐｍｏｌ／ｌ、ガストリン−１７Ｂ（絶食時）２ｐｍｏｌ／ｌおよびＨＰＡＢ３０ＥＩＵを含む群から選択される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを検査する方法であって、そのヒトを１つまたは複数の自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーの存在について検査することを含む、方法。
【請求項６】
生物学的サンプルが、血液、血清または血漿サンプルである、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
自己免疫疾患が、例えば、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群および側頭動脈炎を含む完全に自己免疫的原因の疾患、および、例えば、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、小児脂肪便症、クローン病、妊娠性類天疱瘡、川崎病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オルド甲状腺炎、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血およびウェゲナー肉芽腫症などの完全または部分的に自己免疫的原因の疾患を含む群から選択される、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを、萎縮性胃炎の存在について検査するための；かつ／または、
萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを、１つまたは複数の自己免疫疾患の存在について検査するための、
１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および、５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される、バイオマーカー。
【請求項９】
−１つまたは複数の自己免疫疾患の１つまたは複数のバイオマーカー、および、
−１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および、５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される、１つまたは複数のバイオマーカー
を含む、生物学的サンプルを研究するためのバイオマーカーの組合せ。
【請求項１】
自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを検査する方法であって、
−該ヒトから生物学的サンプルを入手すること；
−１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および、５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される少なくとも１つのバイオマーカーを、該生物学的サンプルから定量的に測定し、得られる値をカットオフ値または基準範囲と比較すること、
を含む、方法。
【請求項２】
該サンプル中のペプシノーゲンＩ濃度が下限に近いか、または、基準範囲またはカットオフ値を下回り、かつ、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比が下限に近いか、または、基準範囲またはカットオフ値を下回り、かつ、ガストリン−１７濃度が上限に近いか、または、基準範囲を上回り、これらの値が萎縮性胃炎を示すものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ペプシノーゲンＩ値の基準範囲が３０−１６０μｇ／ｌであり、ペプシノーゲンＩＩの基準範囲が３−２０μｇ／ｌであり、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比が３または３未満であり、ガストリン−１７Ｓ（刺激時）値の基準範囲が５−３０ｐｍｏｌ／ｌであり、ガストリン−１７Ｂ（絶食時）の基準範囲が２−１０ｐｍｏｌ／ｌであり、ＨＰＡＢの基準範囲が０−３０ＥＩＵである、請求項１または請求項２に記載の方法。
【請求項４】
典型的なバイオマーカーのカットオフ値が、ペプシノーゲンＩ３０μｇ／ｌ、ＰＧＩ／ＰＧＩＩ比３、ガストリン−１７Ｓ（刺激時）値５ｐｍｏｌ／ｌ、ガストリン−１７Ｂ（絶食時）２ｐｍｏｌ／ｌおよびＨＰＡＢ３０ＥＩＵを含む群から選択される、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを検査する方法であって、そのヒトを１つまたは複数の自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーの存在について検査することを含む、方法。
【請求項６】
生物学的サンプルが、血液、血清または血漿サンプルである、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
自己免疫疾患が、例えば、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、特発性血小板減少性紫斑病、エリテマトーデス、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、関節リウマチ、シェーグレン症候群および側頭動脈炎を含む完全に自己免疫的原因の疾患、および、例えば、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎、小児脂肪便症、クローン病、妊娠性類天疱瘡、川崎病、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、視神経炎、オルド甲状腺炎、悪性貧血、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血およびウェゲナー肉芽腫症などの完全または部分的に自己免疫的原因の疾患を含む群から選択される、請求項１ないし請求項６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
自己免疫疾患を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを、萎縮性胃炎の存在について検査するための；かつ／または、
萎縮性胃炎を示す症状および／またはバイオマーカーを有するヒトを、１つまたは複数の自己免疫疾患の存在について検査するための、
１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および、５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される、バイオマーカー。
【請求項９】
−１つまたは複数の自己免疫疾患の１つまたは複数のバイオマーカー、および、
−１）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７およびヘリコバクター・ピロリ抗体、２）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ガストリン−１７、３）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、ヘリコバクター・ピロリ抗体、４）ペプシノーゲンＩ、ペプシノーゲンＩＩ、ペプシノーゲンＩ／ＩＩ比、および、５）ペプシノーゲンＩを含むバイオマーカーの群から選択される、１つまたは複数のバイオマーカー
を含む、生物学的サンプルを研究するためのバイオマーカーの組合せ。
【公表番号】特表２０１１−５０１１７７（Ｐ２０１１−５０１１７７Ａ）
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３０５００（Ｐ２０１０−５３０５００）
【出願日】平成２０年１０月２７日（２００８．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００８／０５０６０２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３５３７
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０１３９１７３３）
【氏名又は名称原語表記】ＢＩＯＨＩＴ ＯＹＪ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月６日（２０１１．１．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月２７日（２００８．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００８／０５０６０２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０５３５３７
【国際公開日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【出願人】（５０１３９１７３３）
【氏名又は名称原語表記】ＢＩＯＨＩＴ ＯＹＪ
【Ｆターム（参考）】
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